FR2516510A1 - Derives de la (trimethoxy-3,4,5-cinnamoyl)-1-aminocarbonylethyl-4-piperazine substituee utilisables en pharmacie et procede pour leur preparation - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENTION CONCERNE LES DERIVES DE LA TRIMETHOXY-3,4,5-CINNAMOYL-1-AMINOCARBONYLETHYL-4-PIPERAZINE SUBSTITUEE REPRESENTES PAR LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R EST UN GROUPE ALCOYLE A CHAINE DROITE OU RAMIFIEE AYANT DE 1 A 6 ATOMES DE CARBONE OU UN GROUPE CYCLO-ALCOYLE AYANT DE 5 A 7 ATOMES DE CARBONE ET LES SELS D'ADDITION AVEC UN ACIDE PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLE DE CEUX-CI. CES DERIVES SONT UTILISABLES COMME PRINCIPE ACTIF DE MEDICAMENTS A ACTION VASO-DILATATRICE.

Description

Dérivés de la (triméthoxyv-3,4,5-cinnamol-l-aminocarbonléthyl-

4-pipérazine substituée et procédé pour leur pléaration.

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la triméthoxy-3,4,5cinnamoyl)-l-aminocarbonyléthyl-4-pipérazine substituée et les sels d'addition avec un acide acceptables pharmaceutiquement de ceux-ci lesquels présentent une activité vaso-dilatatrice efficace, un procédé pour la préparation

de ceux-ci et les compositions pharmaceutiques en résultant.

La présente invention concerne en particulier de nouveaux

dérivés de la (triméthoxy-3,4,5-cinnanmoyl)-1-aminocarbonyl-

éthyl-4-pipérazine substituée représentés par la formule gé-

nérale (I) CH 30

CH 3 O) -CH=CH-CO -N N-CH-CO-NH-R

CH 30 CH 3

(I) dans laquelle R est un groupe alcoyle à chaîne droite ou

ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cyclo-

alcoyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone et les sels d'addition avec un acide acceptables pharmaceutiquement de ceux-ci, un procédé pour leur préparation et les compositions pharma-

ceutiques en résultant.

De nombreux vaso-dilatateurs ont déjà été recherchés et mis au point mais il existe encore des problèmes qui doivent être améliorés en ce qui concerne les effets comme médicaments

et les effets latéraux.

Par exemple le cinépazide (nom générique, Merck Index, 9 éme Edition, 2282), représenté par la formule (II): CH 30

CH 3 O CH=CH-CO-N N-CH 2-CO-N (I)

CH 30 est bien connu comme vaso-dilatateur et a été largement utilisé

en application clinique.

Cependant, le cinépazide présente comme défaut que, tandis que sa toxicité est faible, son effet comme médicament est

également faible.

Dans le but d'améliorer l'action vaso-dilatatrice du cinépazide représenté par la formule (II), le cinpropazide (nom générique, USAN et le Dictionnaire USP des noms de médicaments, 1982, page 109) représenté par la formule (III):

CH 30 CH

CH O O -CH=CH-CO-N _-CH 2 CO-NH-CH (III)

CH 3 O CH 3

a été préparé Il a été trouvé que la toxicité devient plus

grande lorsque l'effet médicamenteux devient plus puissant.

En conséquence, il a été difficile de l'utiliser pour des

applications cliniques.

A la suite de recherches extensives, il a été trouvé que

de nouveaux dérivés de la (triméthoxy-3,4,5-cinnamoyl)-l-

aminocarbonyl-4-pipérazine substituée représentés par la formule (I) et leurs sels d'addition avec un acide acceptables pharmaceutiquement présentent une toxicité faible et possèdent une activité vaso-dilatatrice efficace, de sorte qu'ils peuvent

être utilisés comme un médicament avec des résultats extrême-

ment favorables.

Dans la formule (I) précédente, les groupes méthyle, éthyle

propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-

butyle, pentyle, hexyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cyclo-

heptile et similaires sont englobés dans le symbole R. Les composés représentés par la formule générale (I) peuvent être convertis en les sels d'addition avec un acide acceptables pharmaceutiquement correspondants d'une manière conventionnelle et la base peut être libérée du sel d'addition avec un acide

ainsi préparé, si celà est nécessaire.

Des exemples des sels d'addition avec un acide acceptables pharmaceutiquement des composés représentés par la formule générale (I) sont des sels d'acide minéraux telsque l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide phosphorique et similaires, et d'acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'acide tartrique et similaires, l'acide maléique et l'acide fumarique étant plus spécialement préférés pour

les sels d'addition d'acide.

Conformément à la présente invention les nouveaux dérivés

de la (triméthoxy-3,4,5-cinnamoyl)-l-aminocarbonyléthyl-4-

pipérazine substituée représentés par la formule générale (I) peuvent être préparés en faisant réagir les dérivés de l'aminocarbonyl-éthyl-lpipérazine substituée représentés par la formule générale (IV):

HN N-CH-CO-NH-R (IV)

k I CH 3 dans laquelle R est tel que défini ci-dessus avec un halogénure de triméthoxy-3,4,5-cinnamoyle représenté par la formule générale (V): CH 30

CH 30 CH=CH-CO-X (V)

CH 30

dans laquelle X est un atome d'halogène, plus spécialement

un atome de chlore ou de brome.

Selon un mode de réalisation particulièrement préférentiel du procédé de la présente invention, une partie d'un dérivé de l'aminocarbonyléthyl-lpipérazine substituée représenté par la formule générale (IV) est mise en réaction avec au

moins une partie, de préférence 1,2 à 1,3 partie, d'un halo-

génure de triméthoxy-3,4,5-cinnamoyle représenté par la formule générale (V) en présence d'au moins 1 partie, de préférence 1,2 à 1,3 partie, d'une base comme agent accepteur d'acide,

dans un solvant organique anhydre inerte.

Comme solvant organique inerte utilisé dans le procédé de la présente invention, tout solvant peut être utilisé sauf

16510

si le solvant inhibe la réaction Des exemples typiques de

solvants convenables sont l'acétone, l'éther, le tétrahydro-

furanne, le dioxane, le benzène, le toluène, le chloroforme

et similaires.

Comme bases agissant comme agent accepteur d'acide dans le procédé de la présente invention, on peut mentionner, par

exemple, la triéthylamine, la pyridine, le carbonate de pota-

sium et similaires.

La réaction peut être conduite a une température entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant

organique utilisé, de préférence à ou à environ la tempé-

rature ambiante.

Les dérivés de l'amiiocarbonylethyl-i-pipérazine substituée représentés par la formule générale (IV), qui peuvent être utilisés comme matériaux de départ pour le procédé de la présente invention, sont tous nouveaux et la preparation

de ceux-ci est décrite dans ce qui suit.

L'halogénure de triméthoxy-3,4,5-cinnamoyle représenté par la formule générale (V) peut être préparé par conversion de l'acide triméthoxy-3,4,5cinnamique en un halogénure acide conformément à un procédé conventionnel, de préférence au moment de l'utilisation Conformément à un autre mode de réalisation du procédé pour préparer les composés cornformes à l'invention, le composé de formule (I) peut être préparé en faisant réagir la (triinéthoxy-3,4,5-cinnamovl)-l-pipérazine représentée par la fôrmule (VI): CHO CH 3 $ -CU=CH-CO-N NH -Vi) Cli O avec un halogénure d'aminocarbonyléthyle représenté par la formule générale (VII): X-CH-CONH-R (Vil) CH 3 dans laquelle le groupe R est tel que défini ci-dessus et X est un atome d'halogène, plus spécialement un atome de chlore ou de brome, en présence d'une base comme agent ac-

cepteur d'acide.

Conformément à un mode de réalisation particulièrement préféren-

tiel du procédé de la présente invention, 1 partie de (tri-

méthoxy-3,4,5-cinnamoyl)-l-pipérazine représentée par la formule générale (VI) est mise en réaction avec au moins 1 partie, de préférence 1,2 à 1,3 partie, d'un halogénure d'aminocarbonyl-éthyle représenté par la formule générale (VII), en présence d'au moins 1 partie, de préférence 1,2 à 1,3 partie, d'une base comme agent accepteur d'acide dans

un solvant organique inerte anhydre.

Comme solvant organique inerte utilisé dans le procédé de la présente invention, tout solvant peut être utilisé sauf si le solvant inhibe la réaction, par exemple, l'acétone, l'éthanol, l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxane, le

benzène, le toluène, le chloroforme et similaires.

Des bases représentatives agissant comme agent de fixation de l'acide qui peuvent être utilisées dans le procédé de la présente invention sont, par exemple, la triéthylamine, la pyridine, le carbonate de potassium et similaires De même la réaction est généralement effectuée à une température entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant organique utilisé, de préférence au point d'ébullition

du solvant organique employé.

La (triméthoxy-3,4,5-cinnamoyl)-1-pipérazine représentée par la formule générale (VI) utilisée comme matériau de départ, est connue et est décrite dans, par exemple, la demande de

brevet japonaise 10282/77.

De même, la majorité des halogènures d'aminocarbonyléthyle représentés par la formule générale (VII) sont connus et décrits dans, par exemple, le Journal de la American Chemical Society, 78, 6123 ( 1956)et sont préparés en faisant réagir le chlorure de chloro-2-propionyle avec l'amine Tous les nouveaux composés sont facilement préparés de la manière conventionnelle. Le composé de la présente invention représenté par la formule générale ( 1) peut être administré par voie orale, par exemple sous la forme de pilules ou de comprimés, dans lesquels il peut être présent ensemble avec les véhicules pharmaceutiques usuels, conventionnellement en combinant les composés de la présente invention avec un véhicule ou un adjuvant usuel tel que le talc, le stéarate de magnésium, l'amidon, le lactose, la gélatine, une quelconque de nombreuses gommes et similaire Ainsi, dans leur forme la plus avantageuse, les compositions de la présente invention contiendront un véhicule pharmaceutique non toxique en plus de l'ingrédient actif de la présente invention Des exemples de véhicules solides sont le lactose, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, l'amidon, le kaolin, l'arabate dicalcique ou similaire Des véhicules liquides représentatifs sont l'huile d'arachide, l'huile de sésame, l'huile d'olive, l'eau ou similaire Les agents actifs de la présente invention peuvent

être administrés de façon convenable dans de telles composi-

tions contenant l'ingrédient actif de manière à se trouver

éventuellement dans la gamme de dosage illustrée ci-après.

Ainsi, une large variété de formes pharmaceutiques convenables pour de nombreux modes d'administration et dosages peuvent

être utilisées Pour l'administration par voie orale, l'in-

grédient actif et les formes pharmaceutiques convenables pour de nombreux modes d'administration et de dosages peuvent être utilisés Pour l'administration orale, l'ingrédient actif et le véhicule pharmaceutique peuvent, par exemple, prendre la forme de granulés, de pilules, de comprimés, de tablettes, d'élixirs, de sirops ou autres suspensions ou émulsions liquides tandis que pour l'administration par voie parentérale, la composition peut être sous la forme d'une solution stérile La méthode d'utilisation des composés de la présente invention comprend une administration interne ou externe d'un composé de la présente invention, de préférence par voie orale ou parentérale et de préférence en mélange avec le véhicule pharmaceutique, par exemple sous la forme de l'une quelconque des compositions ci-dessus, ou comme agent de remplissage dans un comprimé, pour soulager les conditions à traiter et les symptômes de celles-ci dans le corps d'un être vivant A titre d'illustration, le composé peut être utilisé sous une quantité d'environ 10 à environ 300 mg par dose unitaire, de préférence 100 à 200 mg pour une dose par voie orale, tandis que les dosages par voie parentérale sont habituellement plus faibles et usuellement environ la moitié de la dose par voie orale La dose unitaire est de préférence administrée en un nombre convenable de

fois dans la journée, typiquement trois fois.

La dose journalière peut varier en fonction du nombre des administrations Naturellement, une dose clinique convenable doit être ajustée en fonction de la condition, de l'age et du poids du malade et il va sans dire que les activités accrues des composés de la présente invention, ensemble avec leurs effets latéraux réduits, les rendent également convenables pour des utilisations variées et la présente invention ne doit pas, en conséquence, être limitée aux gammes exactes indiquées Le dosage exact, à la fois le dosage unitaire et le dosage journalier, devront naturellement être déterminés

en fonction des principes médicaux établis.

Les dérivés de la (triméthoxy-3,4,5-cinnamoyl)-l-aminocarbonyl-

éthyl-4-pipérazine substituée représentés par la formule

générale (I) et les sels d'addition d'acide acceptables phar-

maceutiquement de ceux-ci présentent une activité vaso-dila-

tatrice efficace et peuvent être utilisées comme un médicament extrèmement favorable L'effet de potentia isation de l'action de l'adénosine est représenté dans le tableau 1 comme un exemple représentant l'activité vaso-dilatatoire efficace des présents composés. Comme médicaments de référence, on a utilisé les médicaments représentés par les formules (I Il et (III) qui présentent

une structure similaire à celle des présents composés.

Il est connu que l'adénosine est une substance présentant une activité vaso-dilatatrice dans le corps (Anerican Journal of Physiology, 204, 317 ( 1963)) et les présents composés possèdent un effet de potentialisation puissant sur l'action

vaso-dilatatrice de l'adénosine.

Cet effet de potentialisation des composés en cause est ex-

trèmement puissant, 4 à 7 fois plus puissant que celui du cinépazide représenté par la formule (II) et 2 à 4 fois plus puissant que celui du cinp-opazide représeî)t par la formule

(III).

Composés essayés: Composé de l'invention 1 (Exemple 3)

CH 30 CH 3

CH 3

CH O X-CH=-CH-CO-N N-CH-CO-NH-C

CH 30 C 1 'CH,

C 3 Composé de l'invention 2 (Exempie 10) cio

CH 3 -CH=CH-CO-M N-4 CH-CO-NH-CH-CH 2-CH 3

3 i

CH 30 H 3 3

Composé de l'invention 3 (Exemple 6)

CII 3

CH 3 00 -3

CH A-0 CH=CH-CO-N N-CH-CC-NH-C-CH 3

.3 CH C

CH CH 3

CH 30 3

Composé de l'invention 4 (Exemple 7) CH 30

CH 3 O CH=CH-CO-N N-CH-CO-NH-

v-I l

3 1

CH 3 O CH 3

Médicament de référence 1 (Cinepazide) CH 30 q CH 30 CH=CH-CO-N N-CH CONj CH 30 Médicament de référence 2 (Cinpropazide)

CH 30 CH 3

CH 30-e-CH-=CH-CO-N N-CH -CO-NH-CH

3 2-

CE 30 CH 3

Expérience: Conformément à la méthode d'Ishida et autres (British Journal of Pharmacology, 68, 343 ( 1980)), le coeur d'un cochon d'inde male pesant 300 à 400 g est isolé et placé dans le bain d'organe. L'extrémité du coeur est connectée avec un transducteur et la tension en résultant est enregistrée avec des échelles équivalentes L'adénosine est ajoutée cumulativement à raison de lx 10-8, 3 x 110-8, lx 10-7, 3 x 10-7, lx 10 6, lxlo 5-, 3 x 15 g/ml et la courbe de la réponse à la dose correspondant à la réduction de la contraction cardiaque par l'adénosine

est obtenue.

La courbe de la réponse à la dose d'adénosine en présence

de lx 10-6 g/ml du composé essayé est obtenue de la même manière.

L'effet de potentialisation des composés essayés est représenté comme la valeur (A) représenté comme suit: Concentration d'adénosine pour une action contactive à 50 % (A) = Concentration d'adénosine en présence du composé essayé pour une action contractive à 50 % Tableau 1 L'effet de potentialisation de l'action de l'adénosine Composés essayés Effet de potentialisation Rapport de l'adénosine d'efficacité Composé 1 12,9 4,3 Composé 2 20 3 6,8 Composé 3 11,8 3,9 Composé 4 10,4 3,5 Référence 1 3,0 1,0 Référence 2 4,8 1,6

l'effet de la référence 1 est défini comme étant 1,0.

Les Exemples suivants sont donnés à titre d'illustration seulement et ne doivent pas être interprétés comme des limitatio de la présente invention, de nombreuses modifications étant

possibles sans sortir du domaine de celle-ci.

Exemple 1

a) (triméthoxy-3,4,5-cinnamoyl)-l-l(éthylaminocarbonyl)-1-

éthyll -4-pipérazine.

17,19 g de chlorure de triméthoxy-3,4,5-cinnamoyle et 6,78 g de triéthylamine sont ajoutés sous refroidissement à la glace à une solution de 9,54 g de l(éthylaminocarbonyl)-l-éthy 13

-1-pipérazine dans 200 ml de chloroforme et la solution résul-

tante est maintenue au repos à la température ambiante pendant

1 heure.

Le solvant est chassé par distillation et un mélange de benzène et d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique est 2 t 651

ajouté au résidu et l'ensemble est secoué.

Les substances insolubles sont éliminées par filtration et

la couche aqueuse est séparée.

La couche aqueuse est rendue alcaline avec du carbonate de

potassium et extraite avec du chloroforme.

La couche de chloroforme est lavée avec de l'eau et déshydra-

tée. Le solvant est chassé par distillation et 17,00 g de cristaux

brun-jaunatres sont obtenus.

La recristallisation à partir d'acétate d'éthyle donne des

écailles incolores, point de fusion 168-169 C.

Spectre IR P (K Br)cm -:

3410 (>NH), 1660 (-CON')

Analyse élémentaire: C 21 H 31 N 305 Calculé: C: 62,20; H: 7,71; N: 10,36

Trouvé: C: 62,02; H: 7,80; N: 10,48.

b) l' l(éthylaminocarbonyl)-l-éthy 13-l-pipérazine est préparée comme suit: 7,96 g de carbonate de potassium et une solution de 7,80 g de Néthyl-chloro-2-propionamide dans 50 m I d'éthanol sont ajoutés à'une solution de 9,92 g de pipérazine dans 100 ml d'éthanol et la solution résultante est chauffée à reflux

pendant 16 heures.

Après achèvement de la réaction, les substances insolubles sont éliminées par filtration et le solvant est chassé par distillation Le résidu est acidifié avec une solution

16510

aqueuse d'acide chlorhydrique, et lavé avec d chnloroformeo La solution résultante est rendue alcaline avec du carbonate

de potassium et lavée à nouveau avec du chlorcoorme.

La couche aqueuse est;s turée avec du carbonate de potassium

et extraite avec du chloroforme.

La couche de chloroforme est d&hydratée.

Le solvant est chassé par distillation et on obtient 9,04 g

d'un liquide jaune pale.

Spectre IR / (fil Y)cm 1

3420 ( NH), 1645 (-CONI,

Exemple 2

a} (triméthoxy-3,4 35-cinnamoyi-l L(propylariino-cmrbonylé-

l-éthyi t-4-pi pérazine.

,00 g de chlorure ae triméthoxy-3 t 415-cinnamoyl at 11 t 77 ml de triéthylamine ont été ajouts sous refroidissement a la

glace à une solution de 16,90 g de l(propylaminocarbonyl)-

1-éthy 13 -l-pipérazine dans 200 ml de chloroforme et brassés

à la température ambiante pendant une demi-heure.

Apres la réaction, le solvant est chassé par distillation et un mélange d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse

d:acide chlorhydrique est ajouté au résidu qui est secoué.

Les substances insolubles sont éliminées par filtration et

la couche aqueuse est séparée.

La couche aqueuse est rendue alcaline avec du carbonate de

potassium et extraite avec du chloroforme La couche de chloro-

forme est lavée avec de l'eau et déshydratée.

Le solvant est chassé par distillation et on obtient 22,50 g

de cristaux brun-jaunâtres.

La recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle donne

des écailles incolores, point de fusion 172-173 C.

Spectre IR &/ (K Br)cm-1:

3400 ( NH), 1660 (-CON)

Analyse élémentaire: C 22 % 33 N 305 Calculé: C: 62,99; H: 7,93; N: 10,02

Trouvé: C: 62,93; H: 8,08; N: 9,88.

b) la l(propylaminocarbonyl)-l-éthyil-l-pipérazine est pré-

parée comme suit: 14,53 g de carbonate de potassium et une solution de 20, 40 g de N-propyl-bromo-2-propionamide dans 10 Oml d'éthanol sont ajoutés à une solution de 18,11 g de pipérazine dans 200 ml d'éthanol et la solution résultante est chauffée à reflux

pendant 2 heures Après achèvement de la réaction, les subs-

tances insolubles sont éliminées par filtration et le solvant

est chassé par distillation.

Le résidu est acidifié avec une solution aqueuse d'acide

chlorhydrique et lavé avec du chloroforme La solution résul-

tante est rendue alcaline avec du carbonate de potassium

et lavée avec de l'acétate d'éthyle.

La couche aqueuse est saturée avec du carbonate de potassium et extraite avec du chloroforme et la couche de chloroforme

est déshydratée.

Le solvant est chassé par distillation et on obtient 16,50 g

de liquide jaune.

Spectre IR ZI (film)cm-1:

3430 ( NH), 1650 (-CON/).

Exemple 3

a) (triméthoxy-3,4,5-cinnamoyl)-1-lCisopropylaminocarbonyl)-

1-éthyl -4-pipérazine.

15,15 g de chlorure de triméthoxy-3,4,5-cinnamoyle et 8,92 ml de triéthylamine sont ajoutés sous refroidissement à la glace et brassage à une solution de 9,80 g d'lisopropylaminocarbonyl) l-éthyll-l-pipérazine dans 200 ml de chloroforme et la solution en résultant est brassée à la température ambiante pendant

1 heure.

Ensuite, la procédure selon l'Exemple 2 a) est répétée et

on obtient 18,60 g de cristaux bruns.

La recristallisation à partir d'acétate d'éthyle donne des

écailles incolores, point de fusion 188-189 C.

Spectre IR U (K Br)cm-l: 3400 (\ NH), 1660 (-CON j) Analyse élémentaire: C 22 H 33 N 305 Calculé: C: 62,99; H/ 7,93; N: 10,02

Trouvé: C: 62,65; H: 8,02; N: 9,89.

b) l' (isopropylaminocarbonyl)-l-éthyll-l-pipérazine est préparée comme suit: 9,70 g de carbonate de potassium et une solution de 10,50 g de Nisopropyl-chloro-2-propionamide dans 70 ml d'éthanol sont ajoutés à une solution de 12,09 g de pipérazine dans 100 ml d'éthanol et la solution en résultant est chauffée au reflux pendant 14 heures Ensuite la procédure selon l'Exemple 2 b) est répétée et on obtient 9,80 g d'un liquide

jaune pâle.

-1 Spectre IR 1/ (film)cm 1

3300 (a NH), 1655 (-CON/).

Exemple 4

(triméthoxy-3,4,5-cinnamoyl)-1 (isopropylaminocarbonyl)-

1-éthyl -4-pipérazine 0,18 g de carbonate de potassium et une solution de 0,33 g de N-isopropyl-bromo-2-propionamide dans 5 ml d'éthanol sont

ajoutés à une solution de 0,40 g de (triméthoxy-3,4,5-cinnamoyl)-

l-pipérazine dans 5 ml d'éthanol et la solution résultante

est chauffée au reflux pendant 15 heures.

Ensuite la procédure selon l'Exemple 2 a) est répétée et

on obtient 0,22 g de cristaux jaune pâle.

La recristallisation à partir d'acétate d'éthyle donne des

écailles incolores, point de fusion 188-189 C.

Ce produit est identique avec le produit obtenu dans l'Exemple

3 a) en ce qui concerne le spectre IR et le spectre RMN.

Exemple 5

a) (triméthoxy-3,4,5-cinnamoyl)-l l(isobutylaminocarbonyl)-

l-éthyll-4-pipérazine. 14,40 g de chlorure de triméthoxy-3,4,5-cinnamoyle sont ajoutés

à une solution de 9,20 g d'l(isobutylaminocarbonyl)-l-éthyl J -

1-pipérazine et 5,70 g de triéthylamine dans 200 ml de chloro-

forme et la solution résultante est maintenue au repos à

la température ambiante pendant 1 heure.

Ensuite, la procédure selon l'Exemple 2 a) est répétée et

* on obtient 15,56 g de liquide brun jaunâtre.

La recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle donne

des écailles incolores, point de fusion 171-173 C.

16 6510

Spectre IR fi (KB 3 r)cm 1.

3410 NH), 1660 {-CON)

Analyse élémen taire: C 23 H N O

231 5 3 -5

Calculé C: 63,72; H 1: 8,-14; N: 9,69 Trouve C: 631,47; 1 H 8,24; N: 2,49. b) 1 '1 (isobutylaminocarbonyl)-1-éthyii-1-pipérazine est préparé comme suit: O 1,38 de carbonate de potassium et une solution de 1,63 g de Nisobutyl chloro-2-propionamide dans l O Oul d 1 éthanoi sont

ajoutés à une solution de 1,729 dc pipérazine dans 15 ï,,i d 1 èthm-

nol et la solution résultante est c'hauffée au re 2 lux pendant 23 heures Ensuite, la procédure cuicn l'Example 2 b)es

i 5 répétée et on obtient 1,86 g de Fluide Jaune.

-l

Spectre IR & (fi;lm)cm-

3320 ( Nl), 1655 (-CON

Exemple 6

a) (trimé thoxy-3, 4, 5-cinnamnoyl - 11 Let rt-butyl"aîi nocarbonyl)-

î.-tyj 4-pipérazine.

0,78 g de chlorure de trinméthioxy'-3,4,5-c innamoyîe est ajouté à une solution de 0,50 g de ltért-,utylaminoearbo'nyl)-l-éthyli 1

-1-pi-pérazine et 0,31 g de triéthylamine dans 15 rnl de chloro-

forme et la solution résultante est brassée Gà la température

ambiante pendant 1 heure.

Ensuite, la procédure selon l'Exemple I a) est répétée et

on obtient 0,93 g de cristaux brun-jaunât-res.

La recristallisation à partir de l'éthanol donne des écailles incolores, point de fusion 202-2031 C. Spectre IR LI (K Br)cm: 3380 (NH), 1660 (-CON y Analyse élémentaire: C 23 H 35 N 305 Calculé: C: 63,72; H: 8,14; N:9,69

Trouvé: C: 63,65; H: 8,22; N: 9,55.

b) la l(tert-butylaminocarbonyl)-l-éthyll-l-pipérazine est préparée comme suit: ,40 g de carbonate de potassium et une solution de 12,26 g de N(tert-butyl)-chloro-2-propionamide dans 50 ml d'éthanol sont ajoutés à une solution de 12,90 g de pipérazine dans ml d'éthanol et la solution résultante est chauffée au

reflux pendant 14,5 heures.

Ensuite, la procédure selon l'Exemple 2 b) est répétée et

on obtient 11,45 g de liquide incolore.

Spectre IR U (film)cm-1:

3330 (a NH), 1660 (-CON/).

Exemple 7

a) (triméthoxy-3,4,5-cinnamoyl)-l l(cyclohexylaminocarbonyl)-

l-éthyll-4-piperazine. 0,64 g de chlorure de triméthoxy-3,4,5-cinnamoyle est ajouté à une solution de 0,50 g de l(cyclohexylaminocarbonyl)-l-éthyl

-1-pipérazine et 0,27 g de triéthylamine dans 15 ml de chloro-

forme et la solution en résultant est maintenue au repos

à la température ambiante pendant 20 minutes.

Ensuite, la procédure selon l'Exemple 1 a) est répétée et

on obtient 0,79 g de cristaux brun-jaunâtres.

La recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle donne des écailles incolores, point de fusion 163-165 e C. Spectre IR LI (K Br)cm-1:

3390 ( NH), 1655 (-CON).

Analyse élémentaire: C 25 H 37 N 305 Calculé: C:65,34; H:8,11; N: 9,14

Trouvé: C: 65,39; H: 8,19; N: 9,19.

b) la l(cyclohexylaminocarbonyl)-l-éthyl 3-l-pipérazine est préparée comme suit: ,52 g de carbonate de potassium et une solution de 17,59 g de N-cyclohexyl-bromo-2-propionamide dans 70 ml d'éthanol sont ajoutés à une solution de 12,94 g de pipérazine dans ml d'éthanol et la solution résultante est chauffée au reflux pendant 3 heures Ensuite, la procédure selon l'Exemple

2 b) est répétée et 13,9 Gg de liquide jaune pâle sont obtenus.

Spectre IR U (film)cm 1,

3300 ( NH), 1645 (-CON-)

Exemple 8

a) (triméthoxy-3,4,5-cinnamoyl)-l Eméthylaminocarbonyl)-

l-éthyll-4-pipérazine.

,40 g de chlorure de triméthoxy-3,4,5-cinnamoyle sont ajoutés sous brassage, à la température ambiante, à une solution de 3,00 g de (méthylaminocarbonyl)-l-éthyl -1-pipérazine dans 40 ml de chloroforme et la solution résultante est brassée

à la température ambiante pendant 30 minutes.

Ensuite, la procédure selon l'Exemple 1 a) est répétée et on obtient 3,37 g de cristaux incolores La recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle donne des cristaux incolores,

point de fusion 172-175 C.

Spectre IR V (K Br)cm:

3280 ( \NH), 1660, 1645 (-CON) Analyse élémentaire: C 20 H 29 N 305 Calculé C: 61,36; il: 7,471 N: 10,73

Trouvé: C: 61,19; H: 7,16; N: 10,63.

b) la lnméthylaminocarbonyl)-l-éthy 13-l-pipérazine est préparée comme suit: 4,00 g de carbonate de potassium et une solution de 3,50 g de Nméthyl-chloro-2-propionamide dans 20 ml d'éthanol sont ajoutés à une solution de 5,00 g de pipérazine dans 40 ml d'éthanol et la solution résultante est chauffée au reflux

pendant 13,5 heures.

Ensuite, la procédure selon l'Exemple 1 b) est répétée et

on obtient 3,44 g d'un liquide jaune pâle.

Spectre IR Li (film)cm-1:

3300 ( NH), 1650 (-CON)

Exemple 9

a) (triméthoxy-3,4,5-cinnamoyl)-l (butylaminocarbonyl)-l-

éthyll-4-pipérazine. 7,23 de chlorure de triméthoxy-3,4,5-cinnamoyle ont été ajoutés sous brassage, à la température ambiante, à une solution de 5, 00 g de l(butylaminocarbonyl)-l-éthyll-l-pipérazine dans ml de chloroforme et la solution résultante a été brassée

à la température ambiante pendant 15 minutes.

Ensuite, la procédure selon l'Exemple 1 a) est répétée et on a obtenu 7, 22 g de cristaux jaune pale La recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle donne des plaquettes jaune

pâle, point de fusion 143,5-144,5 C.

Spectre IR / (K Br)cm:

3410 ( NH), 1650 (-CON/).

Analyse élémentaire: C 23 H 35 N 305 23 3 Calculé; C: 63,72; H: 8,14; N: 9,69

Trouvé: C: 63,73; H: 8,15; N: 9,54.

6510 b) la l(uya-ncroy)léhi lpprzn E est préparée comme suit 19,40 g de carbonate de potassium et une solution de 23,00 g de N-butyl-chloro-2propionar;ide dans 200 ml d'tao sont ajoutés à 12,10 g de pipérazine et la solution résultante

est chauffée au reflux pendant 19,5 heures.

Après achèvement de la réaction, les substances insolubles sont éliminées par filtration et le solvant est chassér par distîllation Le résidu est acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et lave avec du chloroforme La solution résultante est rendue alcaline avec du Car Lonate de potassium

et lavée avec de l'éther.

La couche aqueuse est saturée avec du carbonate de potassium et extraite avec du chloroformçc, La couche de chloroforme

est déshydratée.

Le solvant est chassé par distillation etl on obtient 12,0 Og

d'un liquide jaune.

Spectre IR Z <f ilm)cm

3300 (NE)>, 1660 (-CON,,%

Exemple 10

a) (tr iméthoxy-3, 4,5-cinnamioyl'b -1 r(sec-bnitylamin 4,oca:bonyl) -

1-éthyli pîpérazine.

6,80 qde chlorure de trmtoy 345 cao oant;ajoutés sous brassage, à la température a 7 Iibiaante, à s%àletion de 4,70 g de Lsec-bultylamxn:rocar -OI Yl-4 I'thy Dlperazirle dans Om I de chloroforme et la solution r 2 t:e st brassée

à la température amnbiante j'cendant 30 minut:est.

Ensuite, la procédure seloin l'Exemple 1 a est repëtée et

on obtient 6,80 g de cristaux jaune reàle La recristallisation.

à partir d'acétate d'éthyle donne des écailles jaune pâle, point de fusion 165-1710 C. Spectre IR U (K Br)cm-1:

3260 (NH), 1640 (-CON).

Analyse élémentaire: C 23 H 35 N 305 Calculé: C: 63,72; H: 8,14; N: 9,69

Trouvé: C: 63,62; H: 8,34; N: 9,86.

b) la l(sec-butylaminocarbonyl)-l-éthyl -l-pipérazine est préparée comme suit: 3,80 g de carbonate de potassium et une solution de 4,50 g de N(sec-butyl)-chloro-2-propionamide dans 20 m 1 d'éthanol sont ajoutés à une solution de 4,80 g de pipérazine dans 40 ml d'éthanol et la solution résultante est chauffée à reflux pendant 18 heures Ensuite, la procédure conforme à l'Exemple

9 b) est répétée et on obtient 4,85 g de liquide incolore.

Spectre IR il (film)cm 1:

3320 ( NH), 1660 (-CON).

Exemple 11

a) (triméthoxy-3,4,5-cinnamoyl)-1 lpentylaminocarbonyl)-

1-éethyl -4-pipérazine.

,62 g de chlorure de triméthoxy-3,4,5-cinnamoyle ont été ajoutés sous brassage à la température ambiante à une solution de 4,15 g de l(pentylaminocarbonyl)-l-éthyj -1-pipérazine dans 60 ml de chloroforme et la solution résultante est brassée

à la température ambiante pendant 20 minutes.

Le solvant est chassé par distillation et un mélange d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique

est ajouté au résidu et le tout est secoué.

Les précipités sont recueillis par filtration et ajoutés à un mélange d'une solution aqueuse de carbonate de potassium

et de chloroforme et la solution résultante est secouée.

La couche de chloroforme est séparée et lavée avec de l'eau et déshydratée. Le solvant est chassé par distillation et on obtient 6,70 g

de cristaux jaune pale.

La recristallisation à partir d'acétate d'éthyle donne des

plaquettes jaune pâle, point de fusion 138-139 C.

-1 Spectre IR V (K Br)cm 1:

3350 ( NH), 1655 (-CON -)

Analyse élémentaire: C 24 H 37 N 305 Calculé: C: 64,41; H,: 8,33; N: 9,39

Trouvé: C: 64,41; H: 8,55; N: 9,21.

b) la (pentylaminocarbonyl)-l-éthyl -l-pipérazine est préparée comme suit: 3,89 g de carbonate de potassium et une solution de 5,00 g de Npentyl-chloro-2-propionamide dans 50 ml d'éthanol sont

ajoutés à une solution de 4,85 g de pipérazine dans 50 ml d'é-

thanol et la solution résultante est chauffée au reflux pendant

heures.

Ensuite, la procédure selon l'Exemple 9 b) est répétée et

on obtient 4,35 g d'un liquide jaune pâle.

Spectre IR i/ (film)cm-1:

3310 ( NH), 1655 (-CON/).

Exemple 12

a) (triméthoxy-3,4,5-cinnamoyl)-l fhexylaminocarbonyl)-l-

éthyl -4-pipérazine.

6,39 g de chlorure de triméthoxy-3,4,5-cinnamoyle sont ajoutés sous brassage, à la température ambiante, à une solution de 5,00 g d' l(hexylaminocarbonyl)-l-éthyl -l-piperazine dans ml de chloroforme et la solution résultante est brassée à la température ambiante pendant 15 minutes. Après achèvement de la réaction, le solvant est chassé par distillation et un mélange de benzène et d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique est ajouté au résidu et le tout est secoué Les précipités sont collectés par filtration et la

couche aqueuse du filtrat est séparée.

La couche aqueuse est rendue alcaline avec du carbonate del

potassium et extraite avec du chloroforme.

Les précipités ci-dessus sont ajoutés à un mélange d'une solution aqueuse de carbonate de potassium et de chloroforme

et le tout est secoué.

La couche de chloroforme est séparée et combinée avec la solution extraite au chloroforme ci-dessus, lavée avec de

l'eau et déshydratée.

Le solvant est chassé par distillation et on obtient 7,27 g

de cristaux jaune pale.

La recristallisation à partir de l'éthanol donne des prismes

jaune pale, point de fusion 119-122 C.

-1 Spectre IR LI (K Br)cm:

3300 ( NH), 1645, 1655 (-CON ")

Analyse élémentaire: C 25 H 39 N 305 Calculé: C: 65,05; H: 8,52; N: 9,10

Trouvé: C: 64,82; H: 8,57; N: 9,26.

b) l'l(hexylaminocarbonyl)-l-éthyj -1-pipérazine est préparée comme suit: 9,50 g de carbonate de potassium et 11,90 g de pipérazine sont

ajoutés à une solution de 13,20 g de N-hexyl-chloro-2-propio-

namide dans 150 ml d'éthanol et la solution résultante est

chauffée au reflux pendant 19 heures.

Après achèvement de la réaction, les substances insolubles sont éliminées par filtration et le solvant est chassé par distillation. Le résidu est acidifié avec une solution aqueuse d'acide

chlorhydrique et lavé avec du chloroforme La solution résul-

tante est rendue alcaline avec du carbonate de potassium

et extraite avec du chloroforme.

La couche de chloroforme est déshydratée.

Le solvant est chassé par distillation et une distillation sous atmosphère d'azote donne 8 03 g de liqauide incolore,

point dlébullition 144-1461 C ( 533 Pa).

-l

Spectre IR t (film cr-

3310 ( NH), 1655 ( COIN.

Exemple 13

Autres dérivés cycloalcoylés.

De la meme manière que décri dans l'Exemple 7, les composés cyclcpentyle et cycloheptyle correspondants sont prepares

en substituant la ucyc oa coyllamnocarb' yi -Aithy -pip-

ra 2 lîn a lahva -1-pi Dprazine razine à la c(eyclohe y 1 amlnocarbonrîyz _ de l'Exemple 7, les composés précis préparés la cette manière étant les suivants:

la (triméthoxy-3,415-cinramol) (cyclopntiaminocarbonyl>-

l-éthyj -4-pipérazine

la (triméthoxy-3,4,5-cinnramcoy-)-l lcycloheptylaminocarbonyl)-

l-êthyj -4-pipérazine.

Exemple 14

Chlorhydrate de (triméthoxy-3,4,5-cinnamoyl)-1 1 isopropylamino-

carbonyl)-l-éthy 3 -4-pipérazine.

3 ml d'une solution éthanolique à 15 % d'acide chlorhydrique anhydre sont ajoutés à une solution de 3,00 g de (triméthoxy-

3,4,5-cinnamoyl)-1 isopropylaminocarbonyl)-l-éthyll -4-pipé-

razine préparée comme dans l'Exemple 3, dans 5 ml d'éthanol

et le solvant est ensuite chassé par distillation De l'iso-

propanol est ajouté au résidu obtenu et les précipités sont

réunis par filtration.

La recristallisation des précipités à partir d'isopropanol a donné 2,00 g de prismes incolores, point de fusion 208-211 C (décomposition). Analyse élémentaire: C 22 H 33 N 305 HC 1 Calculé: C: 57,95; H: 7,52; N: 9,22

Trouvé: C: 58,26; H: 7,82; N: 8,96.

Exemple 15

Sulfate de (triméthoxy-3,4,5-cinnamoyl)-1 (isopropylamino-

carbonyl)-l-éthyl -4-pipérazine.

0,5 ml d'acide sulfurique concentré est ajouté à une solution

de 1,43 g de (triméthoxy-3,4,5-cinnamoyl)-l (isopropylamino-

carbonyl)-l-éthyl -4-pipérazine préparés comme dans l'Exemple

3, dans 25 ml d'éthanol.

Ensuite la procédure selon l'Exemple 14 est répétée et des

précipités sont obtenus.

La recristallisation des précipités à partir d'isopropanol

a donné l,00 g de plaquettes incolores, point de fusion 229-

232 C (décomposition).

Analyse élémentaire: C 22 H 33 N 305 H 25 O 4 Calculé: C: 51,05; H: 6,82; N: 8,12

Trouvé: C: 51,09; H: 6,92; N: 8,01.

Claims (4)

Revendications

1 Des dérivés de la (triméthoxy-3,4,5-cinnamoyl)-l-amino-

carbonyléthyl-4-pipérazine substituée représentés par la formule: CH 30

CH 3 O O -C=CH-CO-N -CH-CO-NH-R

C 3

CH 30 3

dans laquelle R est un groupe alcoyle à chaîne droite ou

ramifiée ayant de I à 6 atomes de carbone ou un groupe cyclo-

alcoyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone et les sels d'addition

avec un acide pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci.

2 Un procédé pour la préparation des dérivés de la (triméthoxy-

3,4,5-cinnamoyl)-l-aminocarbonyléthyl-4-pipérazine substituée représentés par la formule: CH 30

CHO CH=CH-CO-N N-CH-CO-NH-R

CH CH 3

dans laquelle R est un groupé alcoyle à chaîne droite ou

ramifiée ayant de I à 6 atomes de carbone ou un groupe cyclo-

alcoyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone et des sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci,

caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de l'amino-

carbonyl-l-éthyl pipérazine substituée représentée par la formule:

HN N-CH-CO-NH-R

CH 3 dans laquelle le groupe R est tel que défini ci-dessus avec un halogénure de triméthoxy-3,4,5-cinnamoyle représenté par la formule:

CH 30.

CH 30 \-CH=CH-CO-X

CH 30 dans laquelle X est un atome d'halogène choisi parmi le chlore

et le brome.

3 Un procédé pour la préparation de dérivés de la (triméthoxy-

3,4,5-cinnamoyl)-l-aminocarbonyléthyl-4-pipérazine substituée représentés par la formule:

CH O CH= 3 CH-CO-N NHR

CH 3 O CH 3

dans laquelle R est un groupe alcoyle à chaine droite ou

ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cyclo-

alcoyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone et des sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci,

caractérisé en ce qu'on fait réagir une (triméthoxy-3,4,5-

cinnamoyl)-l-pipérazine représentée par la formule: CH 30

CH 30-O-CH=CH-CO-NH

3 N

CH O avec un halogénure d'aminocarbonyléthyle représenté par la -formule

X-CH-CO-NH-R

CH 3

dans laquelle le groupe R est tel que défini ci-dessus et X est un atome d'halogène choisi parmi le chlore ou le brome,

en présence d'une base comme agent accepteur d'acide.

4 A titre de médicaments les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif au moins un dérivé de la (triméthoxy-3,4,5cinnamoyl)-l-aminocarbonyléthyl-4-pipérazine substituée représenté par la formule: CH 30

CH 30 CH=CH-CO-N N-CH-CO-NH-R

CH 30 CH

dans laquelle R est un groupe alcoyle à chaîne droite ou

ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cyclo-

alcoyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone et les sels d'addition

avec un acide pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci.