HU186164B - Process for producing 1-bracket-3,4,5-trimethoxy-cinnamyl-bracket closed-4-bracket-amino-carbonyl-ethyl-bracket closed-substituted piperazine derivatives - Google Patents

Process for producing 1-bracket-3,4,5-trimethoxy-cinnamyl-bracket closed-4-bracket-amino-carbonyl-ethyl-bracket closed-substituted piperazine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU186164B
HU186164B HU823703A HU370382A HU186164B HU 186164 B HU186164 B HU 186164B HU 823703 A HU823703 A HU 823703A HU 370382 A HU370382 A HU 370382A HU 186164 B HU186164 B HU 186164B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
piperazine
ethyl
bracket
trimethoxycinnamoyl
formula
Prior art date
Application number
HU823703A
Other languages
English (en)
Inventor
Itho Jasuo
Kato Hideo
Koshinaka Eiichi
Ogawa Nobuo
Kurata Sakae
Yamagishi Kagari
Original Assignee
Hokuriku Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hokuriku Pharmaceutical filed Critical Hokuriku Pharmaceutical
Publication of HU186164B publication Critical patent/HU186164B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az l-(3.4.5-trimetoxi-cinnamoil)-4-(amino-karbonil-etil)-szubsztituált piperazinok cs gyógyszerészetileg elfogadható savaddícióssóik — amely vegyületek értágító hatással rendelkeznek — és ezekből készült gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű. ahol R jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1—6 szenatomszámú alkilcsoport vagy 5 — 7 szenatomszámú cikloalkilcsoport. 1-(3.4.5-trimetoxi-cinnanioil)-4-(amino-karbonil-etil)-szubsztituált piperazin-származékok és azok gyógyszerészetileg elfogadható savaddíeiós sói és ezekből készült gvógyszerészeti készítmények előállítására.
Már sok értágító hatású készítményt kidolgoztak. de fennáll a probléma, hogy olyan anyagokat kapjanak, amelyek megnövekedett hatással és kis mellékhatással rendelkeznek.
Például a (11) általános képletű cinepazid (általános név. Merck Index. 9th Edition. 2282) értágító hatású anyag és klinikai kezelésben széles körben alkalmazzák.
Azonban a cinepazid hátrányos tulajdonsága, hogy toxieitása ugyan kicsi, de a gyógyhatása is kicsi.
A (Ilj képletű cinepazid értágító hatásának növelése érdekében elkészítették a (III) képletű cinpropazidot (általános név USAN és USP Dictionary of Drug Names. 1982. 109. old.). Azt találták, hogy a gyógyszerhatás növekedésével együtt a toxicitás is növekedett. Ennélfogva a vegyület klinikai használata kérdéses.
Széles körű kutatómunka eredményeképpen kimutatták, hogy az (I) általános képletű l-(3,4,5-trimetoxi-cinnamqil)-4-(amino-karbonil)szubsztituált piperazin-származékok és azok gyógyszerészetileg elfogadható savaddíeiós sói alacsony töxicitásúak és értágító hatásuk jó. így gyógyszerként kiemelkedően jó eredménnyel alkalmazhatók.
A (1) általános képletben R jelentése lehet metilcsoport. etilcsoport, propilcsoport. izopropilcsoport. butilcsoport. izobutilcsoport. szck-butilcsoport. terc-butilcsoport. pentilcsoport. hexilcsoport. ciklopentilcsoport. ciklohexilcsoport vagy hasonló csoport.
Az (1) általános képletű vegyületek a szokásos módon gyógyszerészetileg elfogadható savaddíeiós sóvá alakíthatók és a szabad bázis kívánt esetben a savaddíeiós sóból felszabadítható.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíeiós sói lehetnek például ásványi savakkal, mint például sósavval, salétromsavval. kénsavval, hidrogénbromiddal. hidrogénjodiddal. foszforsavval és hasonló savakkal vagy szerves savakkal, mint például ecetsavvaí. malonsawal. fumársavval. citromsavval, oxálsavval. borkősavval, különösen előnyösen malonsavval és fumársavval. képzett savaddíeiós sók.
A találmány szerinti eljárásban úgy járunk el. hogy egy (IV) általános képletű. ahol R jelentése a fent megadott. l-(amino-karbonil-etil)-szubsztituált piperazin-származékot valamely (V) általános képletű 3.4.5-trimetoxi-cinnamoil-halogeniddel. ahol X jelentése halogénatom. különösen klóratom vagy brómatom. reagáltatunk és így az (1) általános képletű l-(3.4.5-trímetöxi-cinnamoil)-42
-(amino-karbonil-etil)-szubsztituált piperazinszármazékokat állítjuk elő.
A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint 1 rész (IV) általános képletű l-(amino-karbonil-etil)-szubsztituált piperazinszármazékot reagáltatunk legalább 1 rész. előnyösen 1.2—1.3 rész (V) általános képletű 3.4.5-trimetoxi-cinnamoil-halogeniddel. 1 rész. előnyösen
1.2 — 1.3 rész bázis, mint savmegkötő jelenlétében, vízmentes, inért szerves oldószerben. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható bármely szerves oldószer, amely nem gátolja a reakciót, mint például aceton. éter. tetrahidrofurán. dioxán. benzol. toluol. kloroform és hasonlók.
A találmány szerinti eljárásban savmegkötószerként alkalmazható bázisok például a trielilamin. a piridin. a kátiumkarbonát és hasonlók.
A reakciót szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A (IV) általános képletű, újonnan előállított l-(amino-karbonil-etil)-szubsztituált piperazinszármazékokat, amelyek a fenti szintézis kiindulási anyagai, a későbbiekben leírt eljárás szerint állítjuk elő.
Áz (V) általános képletű 3.4.5-trimetoxi-cinnamoil-halogenidet a 3.4.5-trimetoxi-fahéjsav szokásos módszerekkel végzett savhalogcniddé történő átalakításával állítjuk elő. előnyösen a felhasználással egyidejűleg.
A találmány szerinti eljárás másik foganatosítási módja szerint úgy járunk el. hogy a (VI) képletű 1-(3.4.5-trimetoxi-cinnamoil)-piperazint a (VII) általános képletű. ahol R jelentése a fent megadott. X jelentése halogénatom. konkrétan klóratom vagy brómatom. amino-karbamoil-etil-halogeniddel reagáltatjuk. bázis savmegkötőszer jelenlétében, A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint 1 rész (VI) képletű l-(3.4.5-trimetoxi-cinnámoil)-piperazínt reagáltatunk legalább 1 rész. előnyösen 1.2—1.3 rész. (VII) általános képletű amino-karbonil-etil-halogeniddel. legalább 1 rész,előnyösen 1.2 —1.3 rész bázis, mint savmegkötő jelenlétében, vízmentes, inért, szenes oldószerben.
Az eljárásban bármely szerves oldószer alkalmazható oldószerként, amely nem gátolja a reakciót. mint például aceton. etanol. éter. tetrahidrofurán. dioxán. benzol, toluol. kloroform és hasonlók.
A találmány szerinti eljárásbán alkalmazható savmegkötők például a trietilamin. a piridin. a káliumkarbonát és hasonlók. A reakciót általában szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján hajtjuk végre.
A (VI) képletű l-(3.4.5-trimctoxi-cinn?moil)piperazin kiindulási anyag előállítási eljárását a 10282/77 számú japán szabadalmi bejelentésben (OPI) leírták.
A (VII) általános képletű amino-karbonil-etilhalogenidek legtöbbje ugyancsak ismert vegyület és előállítási eljárását a Journal of American Chemical Society. 78.6123(1956) közleményben leírták. amin és 2-klór-propionil-kIorid reakciójával végzik. Bármely új vegyület is hasonló módon állítható elő minden nehézség nélkül.
-2186164
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet szájon át adagolhatják például pirula vagy tabletta formájában, amelyben szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal vagy hatáserösítő adalékokkal, mint talkum, magnéziumsztearát, keményítő, laktóz. zselatin, a számos gumi valamelyike és hasonlók, együtt található. A találmány szerinti eljárással előállított kiszerelési formák, legelőnyösebben a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot és nem-toxikus gyógyszerészeti hordozóanyagot tartalmazzák. Például szilárd hordozóanyagok lehetnek a laktóz. a magnéziumsztearát. a kálciumsztearát, a keményítő, a terra alba. dikálcium-akácia és hasonlók. Folyékony hordozóanyagok lehetnek például a földimogyoróolaj. a szezámolaj, az olívaolaj, a víz vagy hasonlók. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok megfelelően adagolhatok ilyen kompozíciók formájában a később megadott dózishatárok betartásával. Ennélfogva számos adagolási módhoz és dozírozáshoz megfelelő széles skálájú gyógyszerészeti forma alkalmazható. Szájon át történő alkalmazás számára a hatóanyag és gyógyszerészeti formái többféle alkalmazási mód és dozírozás esetén is alkalmasak. Szájon át történő adagolás céljára a hatóanyag és a gyógyszerészeti hordozó például granula. pirula, tabletta, pasztilla, elixír. szirup vagy más folyadék szuszpenzió. illetve emulzióformában, míg nem emésztőrendszeren keresztüli adagolás esetében steril oldat formájában alkalmazható.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyület alkalmazható belső vagy külső adagolással, előnyösen szájon át vagy parenterálisan. előnyösen gyógyszerészeti hordozóanyaggal keverve, például a fenti kiszerelési formák valamelyikeként. vagy kapszulába töltve az állati testben kezelt állapot vagy annak szimptómái javítása érdekében. Például a hatóanyagot dózisegységenként 10— 300 mg. előnyösen 100 — 200 mg mennyiségben alkalmazhatjuk orális adagolás esetében, míg parenterális adagoláskor általában kevesebb, szokásosan a szájon át adagolt dózis fele. adagolandó. Az alkalmazandó dózisegységet előnyösen az egy nap alkalmazandó dózisegységszámmal. amely jellemző esetben három, adjuk meg. A napi dózis a megadott napi dózisegységszámmal változik. Természetesen a megfelelő klinikai dózis módosítható az állapottól, kortól, a kezelt beteg súlyától függően, mivel a találmány szerinti eljá35 rással előállított hatóanyag hatásossága megnövekedett és ugyanakkor mellékhatása lecsökkent, igen széles változtatásra van lehetőség és így konklét határértékeket nem adunk. A konkrét dózis, mind dózisegység, mind pedig napi dózis vonatkozásban, az orvosi kezelési elvek szerint állapítandó meg.
A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű 1-(3.4.5-trimetoxi-cinnamoil)-4(amino-karbonil-etil)-szubsztituált piperazinszármazékok és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói hatásos értágító anyagok és gyógyszerként történő alkalmazásuk kiemelkedően előnyös. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek adenozin potencírozó hatását mutatjuk be az 1. Táblázatban, amely egyben ezek értágító hatásosságát jellemzi. Referenciaként a (II) és (III) képletű hatóanyagokat alkalmaztuk, amelyek szerkezete a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokéhoz hasonló.
Ismert, hogy az adenozin a testben értágító hatást fejt ki (American Journal of Physiology. 204. 317 (1963) és a találmány szerinti eljárással előállított vegyület erős potencírozó hatást fejt ki az adenozin értágító hatására.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyület potencírozó hatása igen erős. 4—7-szer nagyobb mint a (II) képletű cinepazidé és 2—4-szer nagyobb mint a (III) képletű cinpropazidé.
Hatástani vizsgálat
Ishida és munkatársai (British Journal of Pharmacology. 68 . 343 (1980)) módszere szerint egy hím. 300— 400 g-os tengerimalac szívét izoláljuk és szervfürdőbe helyezzük.
A szív kivezetését jel-átalakítóval kapcsoljuk össze és a kapott feszültséget regisztráljuk egyenlő beosztású skálán. Kumulatíven lxlOA 3xl0-8. lxlO-7. 3x10lxlO-6. lxlÖ-\ 3xlO-5g/ml adenozint adagolunk és a dózis-válaszgörbét regisztráljuk. ami kimutatja az adenozin hatására a szívösszehúzódásban létrejövő elernyedést.
Hasonló módon felvesszük az adenozin adagolásra adott válaszgörbét 1x10 6 g/ml vizsgált vegyület jelenlétében is.
A vizsgált vegyület potencírozó hatását (A) az alábbi összefüggés szerint számítjuk:
z A \ _ az adenozin koncentráció 50% - os kontrakcióhatás mellett az adenozin koncentráció a vizsgált vegyület jelenlétében 50%-os kontrakció-hatás mellett
-3186164
7. táblázat — Az adenozin hatásra kifejtett potencírozó hatás
Vizsgált vegyület Adenozin potencírozó hatás Potencírozó hatásarány*
1. vegyület 12.9 4.3
2. vegyület 20.3 6.8
3. vegyület 11.8 3.9
4. vegyület 10,4 3.5
1. referencia
(cincprazid) 3.0 1.0
2. referencia
(cinpropazid) 4.8 1-6
*Az 1. referenciaanyag hatását 1.0 érteknek tekintjük.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük:
7. példa
a) l-(3.4.5-Trimetoxi-cinnamoil)-4-[l-(etil-amino-karbonil)-etil]-piperazin
17.19 g 3,4,5-trimetoxi-cinnamoiI-kloridot és 6.78 g trietilamint jeges hűtés közben hozzáadunk 9.54 g l-[l-(etii-amino-karbonil)-etií]-piperazin 200 ml kloroformban készült oldatához és a kapott oldatot 1 órán átt szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékhoz benzol és vizes sósavoldat keverékét adjuk, majd rázzuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a vizes fázist elválasztjuk. A vizes fázist káliumkarbonát segítségével meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget vízzel mossuk, majd megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk. 17.00 g sárgásbarna kristály kapunk, amelyet etilacetátból átkristályosítunk, színtelen pikkelyes kristályos anyagot kapunk.
Op.: 168-169 °C
IRv(KBr)cm-> :3410 (>NH), 1660 (-CON<). Elemanalízis a C,,H„N3O5 képlet alapján számított: C 62.20; H L7Í; N 10.36; mért: C 62.02; H 7,80; N 10.48.
b) l-[l-Etil-amino-karbonil)-etil]-piperazin
7.96 g káliumkarbonátot és 7.80 g N-etil-2-klór-propioh-savamid 50 ml etalonban készült oldatát adagoljuk 9.92 g piperazin 100 ml etanolban készült oldatához és a kapott elegyet 16 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. A reakció befejeződése után az oldhatatlan csapadékot leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. Λ maradékot vizes sósavoldattal megsavanyítjuk és kloroformmal mossuk. A kapott oldatot azután káliumkarbonáttal meglúgosítjuk és ismét kloroformmal mossuk. A vizes fázist káliumkarbonáttal telítjük és kloroformmal mossuk. A vizes fázist káliumkarbonáttal telítjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk. 9.04 g sárga folyadékot kapunk.
lRv(fiIm)cm-':3410 (>NH). 1645 (-CON<).
2. példa
a) l-(3.4.5-Trimetoxi-cinnamoil)-4-[ 1 -(propil-amino-karbonil)-etil-piperazin
20.00 g 3.4.5-trimetoxi-cinnamoil-kloridot és 11.77 ml trietilamint adunk jeges hűtés közben 12.90 g l-[l-(propil-amino-karbonil)-etil]-piperazin 200 ml kloroformmal készült oldatához cs az elegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz etilacetát és vizes sósav keverékét adjuk és rázzuk Az oldhatatlan csapadékot leszűrjük, a vizes rétegét elválasztjuk. A vizes réteget káliumkarbonáttal meglúgosítjuk. majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget vízzel mossuk, majd megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és 22,50 g sárgásbarna kristályt kapunk. Etilacetátból átkristályosíva színtelen, pikkelyes kristályt kapunk.
Op.: 172-173 °C
Rv(KBr)cm~':3400 (>NH). 1660 (-CÖN<). Elemanalízis a C22Hr,N3O5 képlet alapján számított: C 62.99; H 7.93; N 10,02; mért: C 62.93; H 8,08; N 9.88.
b) l-[l-(Propil-amino-karbonil)-etil]-piperazin
14.53 g káliumkarbonátot és 20.40 g N-propil-2-bróm-pTöpionamid 100 ml etalonban készült oldatát adagoljuk 18.11 g piperazin 200 ml etanolban készült oldatához, majd a kapott elegyet 2 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. A reakció befejeződése után az oldhatatlan csapadékot leszűrjük. az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vizes sósavval megsavanyítjuk, majd kloroformmal mossuk. A kapott oldatot káliumkarbonáttal meglúgosítjuk és etilacetáttal mossuk. A vizes fázist káliumkarbonáttal telítjük és kloroformmal extraháljuk, majd a kloroformos fázist megszárítiuk. Az oldószert ledesztilláljuk és 16.50 g sárga folyadékot kapunk.
IRv(film) cm ': 3430 (>NH). 1650 (-CON<)..
3. példa
a) l-(3,4,5-Trimetoxi-cinnamoil)-4-[l-(izopropil-amino-karbonil)-etil]-piperazin
15.15 g 3.4.5-trímetoxi-cinnamoil-kloridot és 8.92 ml trietilamint adagolunk jeges hűtés közben
9.80 g l-[l-(izopropanil-amino-karbonil)-etil]-piperazín 200 ml kloroformban készült oldatához, majd az elegyet 1 öra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a 2. példa a) pontja szerinti eljárással 18.60 g barna kristályos anyagot kapunk. Áz anyag etilacetátból történő átkristályosításával színtelen, pikkelyes anvagot kapunk.
Op.: 186-189 °C
JRv(KBr) cm ':3400(>NH). 1660 (-CON<). Elemanalízis a C22H„N,OS képlet alapján számított: C 62.99; H 7.93; N 10.02; mért: C 62.65; H8.02; N 9.89.
b) l-[ l-(Izopropil-amino-karbonil)-etil]-piperazin
9.70 g káliumkarbonátot és 10.50 g N-izopropil-2-klór-propionamid 70 ml etanolban készült olda-4186164 tát adagoljuk 12.09 g piperazin HM) ml etanolban készült oldatához és a kapott elegyet 14 óra hoszat visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a 2. példa b) eljárása szerint eljárva. 9.80 g halványsárga folyadékot kapunk.
IRv(íilm)em ':3300(>NH). !655(-CON<).
4. példa l-(3.4.5-Trimetoxi-cinnamoil)-4-[ (-(ízopropil-amino-karbonilj-etilj-piperazin
0.18 g káliumkarbonátot és 0.33 g N-izopropil-2-bróm-propionamid 5 ml etanolban készült oldatát hozzáadjuk 0.40 g l-(3.4.5-trimetoxi-cinnamoil)-piperazin 5 ml etanollal készült oldatához és a kapott elegyet 15 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a 2. példa a) eljárása szerint feldolgozva a reakcióelegyet. 0.22 g halványsárga kristályos anyagot kapunk. Etilacetátból való átkristályosítással színtelen, pikkelyes anyagot kapunk.
Op.: 188—189 °C
A termék megegyezik a 3. példa 2. pontjában kapott anyaggal IR és NMR spektruma szerint.
5. példa
a) l-(3.4.5-TrimetoxÍ-cinnamoil)-4-[l-(izobutil-amino-karbonil)-etil]-piperazin
14.40 g 3.4.5-trimetoxi-cinnamoiI-kloridot adagolunk 9.20 g l-[l-(izobutil-amino-karbonil)-etil]-piperazin és 5.70 g trietilamin 200 ml kloroformban készült oldatához és a kapott elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a 2. példa a) eljárása szerint feldolgozzuk a reakcióelegyet és így 15.56 g sárgásbarna olajat kapunk. Etilacetátból történő átkristályosításával színtelen, pikkelyes anyagot kapunk.
Op: 171 —173 °C
IRv(KBr) cm ': 3410 (>NH); 1660 (-CON<). Elemanalízis a C33H3JN-O5 képlet alapján számított: C 63.72; H 8.14; N 9.69; mért: C 63.47: H 8.24: N 9.49.
b) 1-f l-(Izobutil-amino-karbonil)-etil]-piperazin
1,38 g káliumkarbonátot és 1.63 g N-izobuil-2-klór-propionamid 10 ml etanolban készült oldatát adagoljuk 1.72 g piperazin 15 ml etanolban készült oldatához és az elegyet 23 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a 2. példa b) eljárása szerint feldolgozva 1,86 g sárga folyadékot kapunk.
IRv(film) cm ': 3320 (>NH); 1655 (-C0N<).
6. példa
a) 1-(3.4,5-Trimetoxi-cinnamoil)-4-[ l-(terc-butil-amino-karbonil)-etil]-piperazin
0.78 g 3.4.5-trimetoxi-cinnamoil-kloridot adunk 0.50 g l-[l-(tcrc-butil-amino-karbonil)-etil]-piperazin és 0.31 g trietilamin 15 ml kloroformmal készült oldatához és a kapott oldatot 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a rcakcióelegyet az 1. példa a) eljárása szerint feldolgozva 0.93 g sárgásbarna kristályt kapunk. Etanolból történő átkristályosítással színtelen, pikkelves anyagot kapunk.
Op.: 202-203 T
IRv(KBr)cm ': 3380 (>NH): 1660 (-CON<). Elemanalízis a C,H,SN,OS képlet alapján számított: C 63.72; H 8J4; N9.69; mért C 63.65; H 8.22; N 9.55. b) 1-fl-terc-ButiI-amino-karbonil)-etil]-piperazin
10,40 g káliumkarbonátot és 12,26 g N-(terc-butil)-2-klór-propionamid 50 ml etanolban készült oldatát adagoljuk 12.90 g piperazin 100 ml etanolban készült oldatához és a kapott elegyet 14,5 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet a 2, példa b) eljárása szerint feldolgozva. 11.45 g színtelen folyadékot kapunk. IRv(film) cm-': 3330 (>NH); 1660 (-CON<).
7. példa
a) l-(3.4.5-Trimetoxi-cinnamoii)-4-[l-(ciklohexil-amino-karbonil)-etilj-piperazin
0.64 g 3,4.5-trimetoxi-cinnamoil-kloridot adunk 0.50 g l-[l-(ciklohexil-amino-karbonil)-etil]-piperazin és 0.27 g trietilamin 15 ml kloroformban készült oldatához, majd a reakcióelegyet 20 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az 1. példa a) eljárása szerint feldolgozzuk. 0.79 g sárgásbarna kristályos anyagot kapunk, etilacetátból átkristályosítva színtelen, pikkelyes anyagot kapunk.
Op.: 163—165 °C
IRv(KBr) cm1: 3390 (>NH); 1655 (-CON<). Elemanalízis a C25H37N3O5 képlet alapján számított: C 65.34; H 8.11; N 9.14; mért: C 65,39; H 8,19; N 9.19.
b) 1-f l-(Ciklohexil-amino-karbonil)-etil]-piperazin
0.52 g káliumkarbonátot és 17.59 g N-ciklohexil 2-bróm-propionamid 70 ml etalonban készült oldatát adagoljuk 12.94 g piperazin 100 ml etanolban készült oldatához, majd a reakcióelegyet 3 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a 2. példa b) eljárása szerint feldolgozzuk a reakcióelegyet és 13,96 g halványsárga folyadékot kapunk.
IRv(film) cm': 3300 (>NH); 1645 (-CON<),
8. példa
a) l-(3,4,5-TrÍmetoxi-cinnamoil)-4-fl-(metil-amine-karbonil)-etil]-piperazin
5,40 g 3,4,5-trimetoxi-cinnamoil-kloridot adunk szobahőmérsékleten 3,00g 1-f l-(meti!-amino-karbonil)-etil]-piperazin 40 ml kloroformban készült oldatához és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az 1. példa a) eljárása szerint feldolgozzuk és így 3,37 g színtelen kristá5
-5186164 lyos anyagot kapunk. Etilacetátból átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk.
Op: 172-175 C
IRv(KBr)em 3280(>NH); I645(-CON<). Elemanalizis a képlet alapján számított: C 61.36; H 7.47: N 10.73: mért: C 61.19; H 7.16; N 10.63.
b) l-[ l-(Metil-amino-karbonil)-ctil|-piperazin
4.(K) g káliumkarbonátot és 3.50 g N-metil-2-klór-propionamid 20 ml etanolban készült oldatát adagoljuk 5.00 g piperazin 40 ml etanolban készült oldatához és a reakcióelegyet 13.5 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az 1. példa b) eljárása szerint feldolgozva 3.44 g halványsárga folyadékot kapunk.
IRv(film) cnr': 3300 (>NH); 1655 (-CON<).
9. példa
a) l-(3.4.5-Trimetoxi-cinnamoil)-4-[l-(butiI-amino-karbonil)-etil]-piperazin
7.23 g 3.4.5-trimetoxi-cinnamoil-kloridot adagolunk keverés közben, szobahőmérsékleten 5.00 g l-[l-(butil-amino-karbonil)-etil]-piperazin 80 ml kloroformban készült oldatához és a kapott elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az 1. példa a) eljárása szerint feldolgozzuk és 7.22 g halványsárga kristályos anyagot kapunk. Etilacetátból átkristályosítva halványsárga lapokból álló kristályos anyagot kapunk.
Op.: 143.5—144.5 CC
IRv(KBr) cm1: 3410 (>NH); 1650 (-C0N<). Elemanalízis a C23H35N3O3 képlet alapján számított: C 63.72; H 8.14; N 9.69; mért: C 63.73; H 8.15; N 9.54.
b) l-[-(Butil-amino-karbonil)-etil]-piperazin
19.40 g káliumkarbonátot és 23.00 g N-butil-2-klór-propionamid 200 ml etanolban készült oldatát adagoljuk 12.10 g piperazinhoz és a kapott oldatot 19.5 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. A reakció befejeződése után az oldhatatlan csapadékot leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vizes sósavval megsavanyítjuk és kloroformmal mossuk. A kapott oldatot káliumkarbonáttal meglúgosítjuk és éterrel mossuk. A vizes fázist kálimkarbonáttal telítjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget megszárítjuk. az oldószert ledesztilláljuk. 12.00 g sárga folyadékot kapunk.
IRv(film)cm ': 3330 (>NH); 1660 (-CON<).
10. példa
a) 1-(3.4.5-Trimetoxi-cinnamoil)-4-[ 1 -(szek-butil-amino-karbonil)-etil]-piperazin
6.80 g 3.4.5-trimetoxi-cinnamoil-kloridot adagolunk szobahőmérsékleten, keverés közben 4.70 g l-[ l-(szek-butil-amino-karbonil)-etil|-piperazin 50 ml kloroformban készült oldatához és a kapott elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet az 1. példa a) eljárása szerint feldolgozzuk és 6.80 g halványsárga kristályos anyagot kapunk. Etilacetátból átkristályosítva halványsárga. pikkelves kristályos anyagot kapunk. Op.: 165-171 °c'
IRv(KBr) cm 3260 (>NH): 1640 (-CON<). Elemanalízis a C23H35N,O5 képlet alapján számított: C 63.72; H 8.14; N 9.69; mért: C 63.62; H 8.34; N 9.86.
b) l-[l-(szek-Butil-amino-karbonil)-etil]-piperazin
3,80 g káliumkarbonátot és 4,50 g N-(szek-butil)-2-klór-propionamid 20 ml etalonban készült oldatát adagoljuk 4.80 g piperazin 40 ml etanolban készült oldatához és a kapott elegyet 18 óra hoszszat visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a 9. példa b) eljárása szerint feldolgozzuk és így 4,85 g színtelen folyadékot kapunk.
IRv(fiIm) cm-1: 3320 (>NH): 1660 (-CON<).
11. példa
a) l-(3.4.5-Trimetoxi-cinnamoil)-4-[l-(pentil-amino-karbonil)-etil]-piperazin
5.62 g 3.4.5-trimetoxi-cinnamoil-kloridot adunk keverés közben szobahőmérsékleten 4,15 g 1-[1-(pentil-amino-karbonil)-etil]-piperazin 60 ml kloroformmal készült oldatához és az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert Iedesztilláljuk. etilacetát és vizes sósav keverékét adjuk a maradékhoz és rázzuk. A csapadékot leszűrjük, majd vizes káliumkarbonát oldat és kloroform elegyét adjuk hozzá és rázzuk. A kloroformos réteget elválasztjuk, és így 6,70 g halványsárga lapokból álló kristályt kapunk.
Op: 138—139 °C
IRv(KBr) cm1: 3350 (>NH); 1655 (-CON<). Elemanalízis a C,4H37N3O5 képlet alapján számított: C 64.41; H 8.33; N 9.39; mért: C 64.41; H 8.55; N 9.21.
b) l-[ l-(Pentil-amino-karbonil)-etiI]-piperazin
3,89 g káliumkarbonátot és 5,00 g N-pentil-2-klór-propionamid 50 ml etanolban készült oldatát adagoljuk 4.85 g piperazin 50 ml etanolban készült oldatához és a kapott elegyet 15 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az 9. példa b) eljárása szerint feldolgozzuk és 4,35 g halványsárga folyadékot kapunk.
IRv(fiIm) cm1: 3310 (>NH); 1655 (-CON<).
12. példa
a) l-(3,4,5-Trimetoxi-cinnamoil)-4-[l-(hexil-amino-karbonil)-etil]-piperazin
6,39 g 3,4,5-trimetoxi-cinnamoil-kloridot adunk keverés közben, szobahőmérsékleten 5,00 g l-[l-~ -(hexil-amino-karbonil)-etil]-piperazin 80 ml kloroformmal készült oldatához, majd az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz benzol és vizes sósav keverékét adjuk, majd rázzuk. A csapadékot leszűrjük és a szűrlet vizes fázisát
-6186164 elválasztjuk. A vizes fázist ezután káliumkarbonáttal meglúgositjuk és kloroformmal extraháljuk. A fenti csapadékot, amit leszűrtünk, vizes káliumkarbonát oldat és kloroform elegyéhez adjuk és rázzuk. A kloroformos réteget elválasztjuk, egyesítjük és extrakcióban kapott réteggel, vízzel mossuk és megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és így 7,27 g halványsárga kristályt kapunk. Etanolból történő átkristályosítással halványsárga prizmás kristályokat kapunk.
Op.: 119—122 °C
IRv(KBr) cm ': 3300 (>NH); 1M5.1655 ( —CON<).
Elemanalízis a G,SHWN,O< képlet alapján számított: C 65.05; H 8.52; N 9.10; mért: C 64,82; H 8.57; N 9.26.
b) 1-f l-(HexiI-amino-karbonil)-etil j-piperazin
9,50 g káliumkarbonátot és 11,90 g piperazint adagolunk 13,20 gN-hexil-2-kíór-propionamid 150 ml etanolban készült oldatához és a reakcióelegyet 19 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. A reakció befejeződése után az oldhatatlan csapadékot leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. Ezután a maradékot vizes sósavoldattal megsavanyítjuk és kloroformmal mossuk. A kapott oldatot nátriumkarbonáttal meglúgositjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot megszárítjuk. az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot nitrogén atmoszférában ledesztilláljuk. 8.03 g színtelen folyadékot kapunk.
Op.: 144-146 °C
IRv(fiIm) cm-': 3310 (>NH); 1655 (-CON<).
13. példa
Egyéb cikloalkil-származékok
A 7. példában leírt eljárás szerint előállítottuk a megfelelő ciklopentil-, és ciklopentil-származékokat is, a megfelelő 1-f l-(cikloalkil-amino-karbonil-etilj-piperazin szubsztitúciójával. Az ilyen úton előállított vegyületek az alábbiak:
l-(3,4,5-trimetoxi-cinnamoil)-4-[l-(cik]opentiI-amino-karbonil)-etil]-piperazin;
l-(3,4,5-trimetoxi-cinnamoil)-4-fl-(cikIoheptil-amino-karbonil)-etil]-piperazin;
14. példa
a) l-(3.4.5-Trimetoxi-cinnamoil)-4-[l-(izopropil-amino-karbonilj-etilj-piperazin-hidroklorid ml 15%-os etanolos hidrogén-klorid oldatot adunk 3.00 g 1-(3.4.5-trimetoxi-cinnamoil)-4-[l50
-(izopropil-amino-karbonil)-etilj-piperazin 5 ml etanolban készült oldatához, amely vegyületet a 3. példa eljárása szerint állítottunk elő. Ezután az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékhoz izopropanolt adunk és a csapadékot leszűrjük. A csapadék izopropanolból történő átkristályosításával 2.00 g színtelen prizmás kristályos anyagot kapunk.
Op: 208-211 °C (bomlik).
Elemanalízis a CrH33N3OvHCl képlet alapján számított: C 57.95; H 7.52: N 9.22; mert: C 58.26; H 7.82; N 8.96.
..s®
15. példa
a) l-(3.4.5-Trimetoxi-cinnamoil)-4-[l-(izopropanol- imino-karbonil)-etil]-piperazin-szulfát
0.5 g ml cc. kénsavat adunk 1,43 g l-(3,4,5-trimetoxi-cinnamoil-4-[l-(izopropil-amino-karbonil)-etilf-piperazin, a 3. példában előállított anyag, 25 ml etanolban készült oldatához. Ezután a 14. példa szerinti eljárással csapadékot kapunk. Ezt izopropanolból átkristályosítva 1,00 g színtelen lapokból álló kristályt kapunk.
Op. :229-232 °C (bomlik).
Elemanalízis a C22H33N3O5-H2SO4 képlet alapján számított: C 51,05; H 6,82; N 8,12; mért: C 51,09; H 6,92; N 8,01.

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypont
    1. Eljárás az (I) általános képletü. ahol R jelentése 1 —6 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport. vagy 5 — 7 szénatomszámú cikloalkilcsoport. l-(3.4.5-trimetoxi-cinnamoil)-4-(amino-karbonil-etil)-szubsztituált piperazinszármazékok és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik elöfllítására. azzal jellemezve. hogy
    a) egy (IV) általános képletü l-(amino-karbonil-etil)-szubsztituált piperazin-származékot. ahol R jelentése a fent megadott, valamely (V) általános képletü 3.4.5-cinnamoil-haIogeniddel. ahol X jelentése halogénatom. amely lehet klóratom vagy brómatom. reagáltatunk. vagy
    b) egy (VI) általános képletü l-(3,4,5-trimetoxicinnamoilj-piperazint valamely (VII) általános képiem, ahol R jelentése a fent megadott, X jelentése halogénatom. ami lehet klóratom vagy brómatom. amino-karbonil-etil-halogeniddel reagáltatunk bázikus savmegkötőszer jelenlétében, majd kívánt esetben a bármely fenti módon előállított I általános képletü vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2 db ábra
HU823703A 1981-11-19 1982-11-18 Process for producing 1-bracket-3,4,5-trimethoxy-cinnamyl-bracket closed-4-bracket-amino-carbonyl-ethyl-bracket closed-substituted piperazine derivatives HU186164B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56184478A JPS5888370A (ja) 1981-11-19 1981-11-19 １−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）−４−アミノカルボニルエチル置換ピペラジン及びホモピペラジン誘導体、及びその製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186164B true HU186164B (en) 1985-06-28

Family

ID=16153864

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU823703A HU186164B (en) 1981-11-19 1982-11-18 Process for producing 1-bracket-3,4,5-trimethoxy-cinnamyl-bracket closed-4-bracket-amino-carbonyl-ethyl-bracket closed-substituted piperazine derivatives

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4478838A (hu)
EP (1) EP0083712A1 (hu)
JP (1) JPS5888370A (hu)
AU (1) AU9074582A (hu)
DK (1) DK517282A (hu)
ES (1) ES517471A0 (hu)
FR (1) FR2516510A1 (hu)
HU (1) HU186164B (hu)
ZA (1) ZA828238B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2552762B1 (fr) * 1983-09-30 1986-07-25 Delalande Sa Nouveaux amides piperaziniques et homopiperaziniques derives de l'acide 3,4-dioxymethylene cinnamique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS6172773A (ja) * 1984-09-17 1986-04-14 Terumo Corp ピペラジン誘導体およびこれを含有する血管拡張剤
ATE60328T1 (de) * 1986-03-29 1991-02-15 Suntory Ltd Derivate vom benzoquinonylphenylalkansaeure-amid.
PT93909B (pt) * 1989-04-28 1996-10-31 Sankyo Co Processo para a preparacao de novos derivados n-acriloil-piperazina com actividade antagonista de paf
CN101735172B (zh) * 2008-11-04 2012-07-11 北京四环制药有限公司 桂哌齐特一水合物、晶型及其制备方法
CN101979386A (zh) * 2009-12-17 2011-02-23 海南康虹医药科技开发有限公司 制备桂哌齐特游离碱的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE556791A (hu) *
GB1218591A (en) * 1968-04-03 1971-01-06 Delalande Sa Derivatives of n-(3,4,5-trimethoxy cennamoyl) piperazine and their process of preparation
CH543520A (fr) * 1972-05-30 1973-10-31 Delalande Sa Procédé de préparation de dérivés N'-substitués de la N-(triméthoxycinnamoyl)-pipérazine
FR2278340A1 (fr) * 1974-07-17 1976-02-13 Delalande Sa Nouveau derive de la n-(trimethoxy-3,4,5 cinnamoyl) piperazine, ses sels d'addition d'acides, son procede de preparation et son application en therapeutique
GB1473262A (en) * 1974-11-20 1977-05-11 Delalande Sa Derivatives of n-3,4,5-trimethoxy cinnamoyl-piperazine their process of preparation and their therapeutic application
FR2387971A1 (fr) * 1977-04-19 1978-11-17 Delalande Sa Nouvelles trimethoxy cinnamoyles piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
GR71991B (hu) * 1980-01-21 1983-08-26 Delalande Sa

Also Published As

Publication number Publication date
ZA828238B (en) 1983-10-26
US4478838A (en) 1984-10-23
JPS5888370A (ja) 1983-05-26
ES8401761A1 (es) 1984-01-01
AU9074582A (en) 1983-05-26
EP0083712A1 (en) 1983-07-20
FR2516510A1 (fr) 1983-05-20
ES517471A0 (es) 1984-01-01
DK517282A (da) 1983-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3687965A (en) Novel 5-(n-substituted aminomethyl)-2-oxazolidinones and their process of preparation
EP0000952B1 (en) Benzhydryl guanidine derivatives and pharmaceutical compositions
DK164056B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazol-derivater
IE53274B1 (en) Chemical compounds derived from cyclobutene
EP0390654B1 (en) Aminobenzenesulfonic acid derivative
HU188852B (en) Process for producing thiazolidine derivatives active against gastric ulcer and intestinal ulcer
US4518712A (en) Piperazine derivative and analgesic composition containing the same
US5391552A (en) Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same
US3364220A (en) Heterocyclicaminoalkylguanidines
US3961056A (en) Substituted morpholine guanidines for the treatment of arrhythmic conditions
EP0325406B1 (en) Diamine compounds
JPH0226629B2 (hu)
US3968211A (en) Compositions and methods of use of amidines for anti-arrhythmic purposes
HU196977B (en) Process for producing new 1-piperazin-carboxamide derivatives
HU186164B (en) Process for producing 1-bracket-3,4,5-trimethoxy-cinnamyl-bracket closed-4-bracket-amino-carbonyl-ethyl-bracket closed-substituted piperazine derivatives
HUT66576A (en) Process for preparing arylalkylamine derivatives and pharmaceutical compn. contg. them
RU2039051C1 (ru) Производные триазолилгидразида и их фармацевтически пригодные соли
KR870000912B1 (ko) 디하이드로피리딘 유도체의 제조방법
US3014034A (en) 1, 3-diaryl, 5-amino-pyridazinones
US4281004A (en) Phenylguanidine therapeutic agents
EP0150235B1 (en) Derivatives of 3-pyrrolidinopropiophenone and a process for preparation thereof
CA1086758A (en) Amino-alkyl-isothioureas and processes for their preparation
US4407816A (en) 3-Substituted-2-propenimidamides and method of manufacturing the same
US3654296A (en) 2-chlorobenzothiazolecarboxamides
KR840000930B1 (ko) 혈당강하성 구아닐 아미딘의 제조방법