DK164056B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazol-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazol-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK164056B DK164056B DK435181A DK435181A DK164056B DK 164056 B DK164056 B DK 164056B DK 435181 A DK435181 A DK 435181A DK 435181 A DK435181 A DK 435181A DK 164056 B DK164056 B DK 164056B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- methyl
- thiazole
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 164056 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte thiazol-derivater, som har vist sig at være effektive histamin-HL,-receptor-antagonister, og som derfor er nyttige til behandling af pep-5 tiske sår.
Den mest virksomme H^-antagonist, der hidtil har været udviklet er imidazol-derivatet cimetidin, hvis systematiske navn er N-cyano-N' -methyl-N"-[2-( [ (5-methyl-IH-imi-10 dazol-4-yl)methyl]thio)ethyl]guanidin, som kan angives ved strukturformlen r: HN-C-CHa-S-CsH^H^-MH-CHa 15 nt JUto (se f.eks. Brit. J. Pharmacol. 53, 435 (1975). Denne for-20 bindelse har opnået stor succes ved behandlingen af peptiske sår hos mennesker.
Det er også kendt at anvende visse 2-thiazol-derivater som ^-antagonister. Sådanne 2-thiazol-derivater kendes 25 fra US patentskrift nr. 4 200 578.
Endvidere omtales i FR patentskrift nr. 2 128 505 en stor mængde af forbindelser, som angives at være virksomme antagonister, dog uden at en sådan virkning er dokumente-30 ret. Den store mængde af specifikt omtalte forbindelser omfatter blandt andet en række 4-thiazol-derivater.
Det har nu overraskende vist sig, at de hidtil ukendte 4-thiazol-derivater med den i krav 1's indledning anførte 35 almene formel I er særligt effektive ^-receptor-antago-nister.
2
DK 164056 B
De hidtil ukendte 4-thiazol-derivater med den almene formel I fremstilles ved en analogifremgangsmåde, som er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
5
Foretrukne forbindelser med formel I er sådanne, hvori R^ 2 og R hver for sig betegner hydrogen eller alkyl med 1-3 1 2 carbonatomer, eller hvori R og R sammen med det nitrogenatom, der forbinder dem, betegner en piperidino-, pyr- 10 rolidino- eller morpholino-grupppe, med den begrænsning, 1 2
at kun én af grupperne R og R kan være hydrogen, når Z
3
betegner CH2. I de foretrukne forbindelser betegner R
hydrogen eller alkyl med 1-3 carbonatomer, Rq betegner 6 ^ hydrogen eller methyl og R betegner hydrogen.
15
Andre foretrukne forbindelser, som fremstilles ved analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan angives ved nedenstående karakteristika: 20 (a) Z er S; (b) n er 2; 3 (c) R er hydrogen; 5 (d) R er hydrogen; (e) m er 1; 1 2 25 (f) R og R er methyl; R1 5 / (g) -(CHR ) -N -gruppen er dimethylaminomethyl; R2 (h) R er hydrogen og R^ er alkyl.
En særlig foretrukken forbindelse er N-methyl-N'-([2-(dimethylaminomethyl ) -4-thiazolyl]methylthio) ethyl-2-nitro- 1,1-ethendiamin og dens farmaceutisk acceptable salte.
35
DK 164056 B
3
Forbindelserne med formel I er farmakologisk aktive forbindelser.
Af andre foretrukne forbindelser med den almene formel I 5 skal følgende nævnes: N-pentyl-N1-3-([2-(diethylaminoethyl)-5-propyl-4-thiazo-lyl]methylthio)propyl-2-nitro-1,1-ethendiamin, 10 N-isobutyl-N'-2-([2-(ethyl-n-propylaminomethyl)-5-n-pro- pyl-4-thiazolyl)methylthio)ethyl-2-nitro-l,1-ethendiamin, N-methylethyl-N'-([2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]methyl-thio)propyl-2-nitro-l,1-ethendiamin, og 15 N-methyl-N' -2-( [2-( 4-morpholinomethyl )-5-methyl-4-thiazo-ly1]methylthio)ethyl-2-nitro-1,1-ethendiamino.
I formel I refererer alkyl med 1-4 carbonatomer til me-20 thyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og lignende grupper. Alkylphenyl med 1-4 carbonatomer omfatter således o-, m- og p-tolyl, o-, m- og p-ethylphenyl og lignende grupper. Alkoxyphenyl med 1-4 carbonatomer omfatter på samme måde o-, m- og p-anisyl, o-, m- og p-ethoxyphenyl 25 og lignende grupper. Ved halogenphenyl forstås o-, m- og p-chlorphenyl, -bromphenyl, -fluorphenyl og -iodphenyl.
Alkyl med 1-5 carbonatomer omfatter alle de ovennævnte alkylgrupper med 1-4 carbonatomer såvel som n-amyl, iso-30 amyl, 2-methylbutyl, 2-methyl-2-butyl og lignende grupper. Cycloalkyl med 3-6 carbonatomer omfatter cyclobutyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclopentyl og lignende grupper.
35 Som illustrative eksempler på alkoxyalkyl- eller dialkyl-aminoalkylgrupper, som indeholder mindre end i alt 8 carbonatomer, og hvori heteroatomet er adskilt fra nitrogen-
DK 164056B
4 atomet, hvortil gruppen er knyttet, med mindst 2 carbon-atomer, kan nævnes 2-methoxyethyl, isopropoxyethyl, 3-e-thoxy-2-methylpropyl, 2-(2-pentyloxyethyl)-2-dimethylami-noethyl, diethylaminoethyl og 2-methylpropylamino-2-pro-5 pyl.
De farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter salte afledt af uorganiske syrer såsom saltsyre, phosphorsyre, svovlsyre, hydrogenbromidsy-10 re, hydrogeniodidsyre, phosphorsyrling og lignende, såvel som salte afledt af organiske syrer såsom alifatiske mono- og dicarboxylsyrer, phenyl-substituerede alkansyrer, hydroxyalkansyrer og alkandisyrer, aromatiske syrer og alifatiske og aromatiske sulfonsyrer. Sådanne farmaceu-15 tisk salte omfatter således sulfater, pyrosulfater, bi sulfater, sulfiter, nitrater, phosphater, monohydrogen-phosphater, dihydrogenphosphater, metaphosphater, pyro-phosphater, chlorider, bromider, iodider, fluorider, acetater, propionater, decanater, caprylater, acrylater, 20 formiater, isobutyrater, caprater, heptanoater, propiola- ter, oxalater, malonater, succinater, suberater, sebaca-ter, fumarater, maleater, mandelater, butyn-l,4-dioater, hexyn-1,6-dioater, benzoater, chlorbenzoater, dinitroben-zoater, hydroxybenzoater, methoxybenzoater, phthalater, 25 terephthalater, benzensulfonater, toluensulfonater, chlorbenzensulfonater, xylensulfonater, phenylbutyrater, citrater, lactater, Ø-hydroxybutyrater, glycolater, mala-ter, tartrater, methansulfonater, propansulfonater, naphthalen-l-sulfonater, naphthalen-2-sulfonater og lig-30 nende salte.
Forbindelserne med formel I indeholder mindst ét basisk center, nemlig aminoalkylgruppen ved C-2 i thiazolringen, men kan tillige indeholde en anden eller tredje basisk 35 saltdannende gruppe. F.eks. kan den substituerede termi nale amidingruppe også indeholde nitrogengrupper, som i afhængighed af substitutionsmønstret er tilstrækkeligt 5
DK 164056 B
basiske til at kunne danne salte med ikke-toxiske syrer.
Forbindelserne ifølge opfindelsen, hvori Z betegner S eller 0, fremstilles bekvemt ud fra en 2-[(2-aminoalkyl-4-5 thiazolyl)methoxy eller methylthio]alkylamin. Fremstillingen af disse udgangsmaterialer er illustreret på det efterfølgende reaktionsskema A under anvendelse af en forbindelse, hvori heteroatomet er svovl.
10 15 20 25 30 35 6
DK 164056 B
Reakt ionsskema A
R V-(CHR5) -I-NHs-HX Ή 3r-CHR3-€0-C02a! k r m R2
II
\ / 10 · 3 R -+=*-C02a1 k \/ 111 15
LiBEt H
3 \ /
20 R3-f===j-CH20H
\/ f /
IV
rt 25 H3r HS-{CHa) -NHa \ / R —o—-—=+—CH 2—S—( CH 2) —MH2 \ / 30 * Y 1 (CHR5)
Va m \^2 35
DK 164056 B
7 I det ovenfor viste reaktionsskema kan alk bekvemt beteq- 12 3 5 ne methyl eller ethyl, og R , R , R , R , m og n har de samme betydninger som anført i det foregående.
5 I overensstemmelse med det ovenfor viste reaktionsskema omsætter man et syreadditionssalt af et aminoalkylthio-acetamid med en /5-brom-α-ketoester (II) såsom ethylbrom- 3 pyruvat (R = H) til dannelse af et alkyl-2-(aminoalkyl)- 4- thiazolcarboxylat (III), hvor alkylgruppen er methyl 10 eller ethyl. Ved at reducere denne ester med et egnet hydrid, såsom lithiumtriethylborhydrid, lithiumaliumini-umhydrid, natriumborhydrid, diisobutylaluminiumhydrid eller lignende, opnår man den tilsvarende hydroxymethyl-forbindelse (IV). En omsætning af 4-hydroxymethylthiazo-15 len med cysteamin eller dennes højere homologe, »-thio-propylamin, i nærværelse af en syre fører direkte til en 2-[(2-aminoalkyl-4-thiazolyl)methylthio]alkylamin (Va), der eventuelt kan være substitueret med en alkylgruppe i 5- stillingen i thiazolringen.
20 I den på reaktionsskema A viste proces kan hydroxymethyl-gruppen i reaktionstrinnet fra IV-V eksempelvis omsættes med thionylchlorid til dannelse af en 4-chlormethylthia-zol, og denne forbindelse kan omsættes med natriumsaltet 25 af den bestemte mercaptoalkylamin. I praksis kan man anvende en hvilken som helst kendt fraspaltelig gruppe (en gruppe, der er ustabil med hensyn til nucleophil udskiftning) i stedet for chlor i chlormethyl-sidekæden, idet en sådan gruppe eksempelvis kan være p-tosyloxy, 30 mesyloxy (methansulfonyloxy), brom, iod eller lignende.
Alternativt kan man kombinere et 4-chlormethylthiazolhy-drochlorid (eller et andet egnet syreadditionssalt) med et mercaptoalkylaminsalt, såsom et hydrochloridsalt, til 35 dannelse af den ønskede primære amin Va (Z « S).
8
DK 164056 B
Hvis man ønsker at fremstille en forbindelse analog med forbindelsen Va, hvori sidekæden indeholder oxygen (Z = 0), kan man anvende en proces, der gør brug af 2-chlor-ethylamin eller 3-chlorpropylamin, som reagerer med 4-5 thiazolmethanolen under basiske betingelser, ligesom man kan anvende den analoge Williamson-etherproces, hvor man anvender natriumsaltet af hydroxyalkylaminen med et 4-thiazolylmethylhalogenid.
10 De substituerede aminothioacetamid-hydrohalogenider med strukturformlen
R\ I
/I-CH2-C-NH2 ·ΗΧ 15 a/
R
1 2 vist på reaktionsskema A, hvori R og R betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, er kendte forbindelser, f.eks. di-20 methylaminothioacetamid og diethylaminothioacetamid, og de kan fremstilles ved fremgangsmåden beskrevet i J. Org. Chem., (Russia), ¢), 884 (1970) i engelsk udgave.
Der findes flere synteseveje, som kan anvendes til frem-25 stilling af forbindelserne med den almene formel I. Disse synteseveje anvender eksempelvis en amin med den almene formel R —i "i CHs—1—'vCr.si 30 \ / V I . fi*
/.W-nV
^ w»’ »Γ\ / I·» · »v f f\ 35 hvori Z betegner S, 0 eller C^, som udgangsmateriale.
Disse forskellige synteseveje er illustreret på reak
tionsskemaerne B og C nedenfor. Ifølge reaktionsskema B
DK 164056 B
9 omsætter man en primær amin, nærmere bestemt slutproduktet fra reaktionsskema A (formal Va, hvori Z betegner S), med eksempelvis l-methylthio-2-nitroethenamin. Under reaktionen går methylmercaptanens bestanddele tabt, og det 5 ønskede slutprodukt (Vila) er en 2-[(2-aminoalkyl-5-(eventuelt substitueret 4-thiazolyl)-methylthio]alkyl-N'-alkyl-l-nitro-1,1-diaminoethylen (eller ethendiamin).
Reaktionsskema B
10 n —* —*—C He—s—( CM2) —-λ-.ξ i i \/ i p«· ,1 „5, /R \ CH3-S~)=CH-N0„ 15 Va 'iHR \ \ 20 \j QH-NOs R3-*—=»-C;-2-S-(CHs) -NH-i-NHR* 25 J, V R, VIIa 30 I det ovenfor viste reaktionsskema B har substituenterne X 6 R -R , m og n de samme betydninger som angivet i det foregående .
35 Det vil være klart for fagmanden, at mindst én af substi- 1 2 tuenterne R og R i den ovenfor viste reaktionssekvens, såvel som i andre synteseprocesser beskrevet i det føl-
DK 164056 E
10 gende, bør være andet end hydrogen med henblik på at begrænse forekomsten af uønskede sidereaktioner.
Det er indlysende, at forbindelser svarende til formel 5 VII, hvori O erstatter S i den brodannende gruppe, kan fremstilles ved at erstatte forbindelsen Va i reaktionsskema B med en 2-aminoalkyl-4~thiazolyl-methoxyalkylamin.
I det almene tilfælde kan forbindelser med formel I såle-10 des fremstilles ved, at man omsætter amin-mellemproduktet med formel V med en forbindelse med formlen CH-NO,
^_NJ
15 hvori L er en fraspaltelig gruppe (fortrinsvis af hensyn til en let fremstilling), en alkylthiogruppe med 1-5 car-bonatomer i alkyIdelen, en benzylthiogruppe eller en al-kenylmethylthiogruppe med 2-4 carbonatomer i alkenylde-len.
Reaktionen bør gennemføres i et polært opløsningsmiddel såsom vand, en alkanol med 1-4 carbonatomer eller aceto- nitril, fortrinsvis ved en temperatur på mellem 20 og 100 25 °C, idet en temperatur på 40-50 °C er særlig foretrukken.
Et eksempel på en alternativ fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I er illu-streret på det efterfølgende reaktionsskema C. Ved denne fremgangsmåde omsættes det samme påkrævede thiazol-mel-lemprodukt (V) med en 1, l-bis-methylthio-2-nitroethylen til dannelse af N-2-[(2-aminoalkyl-5-(eventuelt substitueret )-4-thiazolyl)methylthio]ethyl-l-amino-l-methylthio-
2-nitroethylenamin. o O
11
DK 164056 B
Reaktionsskema C
5 33—7===e—CHs—Z—(Cnz) -NHz i l \/
v f _ X
(CHR°) „ \ m V \ (CHaS) -OCH-NCa \ 2 10 Villa \i 15
OaN-vH
R3-«==*-CHs-Z-(Cri2) n-NK-C-S-CHa \ / 20
K
NHzR3 25 \ /
CaN-CH
Π ,q3—e==f-CHz—Z—(CHs) —NH—C—‘iHR° 1 , \/ 30 f o' (Lr5; -n(
m \pa VII
35 12
DK 164056 B
1 6 I det ovenfor viste reaktionsskema C har Z, R -R , m og n de samme betydninger som tidligere anført.
Ifølge reaktionsskema C fører en omsætning imellem me-5 thylmercapto-forbindelsen IXa og en primær amin NI^R^ til det ønskede produkt.
Når man går fra V til IXa, kan man anvende en 1-methyl-sul f iny 1 -1 -methylmercap to - 2 -ni troethy len i stedet for 10 1, l-bis-methylmercapto-2-nitroethylen til opnåelse af det samme mellemprodukt IXa, eftersom methylsulfinylgruppen med fordel kan erstatte en methylmercaptogruppe.
I den ovenfor beskrevne proces kan man i visse tilfælde 15 anvende en reaktant såsom Villa, hvori en OCH^-gruppe erstatter SCR--gruppen. Denne methoxygruppe kan erstattes v g af aminen NI^R .
Ligesom det var tilfældet med reaktionsskema B kan de på 20 reaktionsskema C viste procedurer modificeres, således at man opnår forbindelser svarende til forbindelsen med den almene formel I, hvori Z betegner 0, idet man anvender et passende udgangsmateriale, som indeholder oxygen i sidekæden.
25 I det generelle tilfælde kan man således omsætte en forbindelse med formlen CH-NCL·
I Z
30 R3-· =-?—CHa-Z~( CHs) n -NH-C-L2 IX
Y
35 13
DK 164056 B
2 hvori L er en fraspaltelig gruppe, med en amin med form- β len HNRR til opnåelse af forbindelser med formel I.
Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved en temperatur på 5 mellem 20 og 100 "C i et polært opløsningsmiddel såsom vand eller en alkanol med 1-4 carbonatomer.
Endelig kan mange af forbindelserne ifølge opfindelsen let fremstilles via et carbodiimid-mellemprodukt, således 10 som det er illustreret på reaktionsskema D.
15 20 25 30 35 14
DK 164056 B
Reaktionsskema D
5 CH-N02 R3—?===?-CK2-Z-( CH2) —ΝΗ-1ί—SCHa i Jr Λ/ ? R1 (6hr5)
10 · V
IXa
Ag NO
\/ 3 15 .^-j=æp:H2-2-(CH2) n-T+=OCH-N02 \/ I - /
R
20 „6 X R nh2 \ / CH-N02 ,Ί β
d°_, ==a-CH2-Z-{ C:-2) —NH—Ci—TiH.—R
i A
25 X / f -R1 VII (iHR5)^ „ 30 35 15
DK 164056 B
1 6 I det ovenfor viste reaktionsskema har R -R , Z, n og m samme betydninger som tidligere angivet.
Ifølge reaktionsskema D omsætter man et isothiourinstof 5 IXa (fremstillet ved fremgangsmåde ifølge reaktionsskema C eller en lignende procedure) med sølvnitrat til dannelse af'et carbodiimid (X), som ved reaktion med en primær amin R^NI^ danner forbindelser med formlen I.
10 I det almene tilfælde kan man fremstille forbindelser med formel I ved at omsætte en forbindelse med formlen R\ .CHs—Z—(CHs; -i-i=C=CH-N0o \ / n 2 π 15 “\ / f (CHR5) -/ m \r2 20 med en amin med formel R NH2>
Forbindelser med formlen I, hvori Z betegner CHg, og hvori n er 1, 2 eller 3, kan fremstilles ved den på det efterfølgende reaktionsskema E viste procedure.
25 30 35 16
DK 164056 B
Reaktionsskema E
/\/°\ 5 f · \ I i^-(CHs) —CH s-CH 2-C0-CH R3 B r l .l! / π \ / \/ o
XVI
+ 10 r1\ V-(CHR5) ~CS—MHa *HCI / m r2// lavere a I kano I; varme \ / .co-/\
J
20 \ /
f fC XVII
(6*°) -< o m nr~ 25 lavere' a I kano I ΝΗ2ΝΗ2Ή2Ο \ / R3—a- -Crl2~~CH CH 2) —NK2 λ/4 30 Y _ R1
(6hr5) Y
m \_2
K
Vc 35
DK 164056 B
17 12 3 5 1 det ovenfor viste reaktionsskema E har R , R , R , R , n og m de samme betydninger som angivet i det foregående.
Ifølge reaktionsskema E omsætter man en omega-(phthalimi-5 do)-alkyl-halogenmethylketon (SVI) med dimethylaminothio-acetamid-hydrochlorid til dannelse af en 2-aminoalkyl-5-(eventuelt substitueret)-4-omega-(phthalimido)alkylthia-zol (XVII). Phthalimidogruppen fjernes ved hydrolyse med hydrazinhydrat til dannelse af 4-(omega-aminoalkyl)-thia-10 zolen (V ). Man kan også benytte en basisk hydrolyse med
C
et alkalimetalhydroxid efterfulgt af en behandling med fortyndet saltsyre. Den dannede primære amin (V ) svarer
C
til udgangsmaterialet (V ), som opnås ifølge reaktions-skema A, og den kan undergå en hvilken som helst af de i 15 reaktionsskemaerne B-D angivne reaktioner til dannelse af forbindelser ifølge opfindelsen, hvori Z i formel I betegner CI^.
Som det fremgår af de ovenfor viste reaktionsskemaer, kan 20 aminoalkylgruppen, som er til stede i 2-stillingen i thiazolringen, i det væsentlige passere igennem samtlige reaktionstrin uden at ændre sig, både i reaktionsskema A og i reaktionsskema E. Undertiden er det ønskeligt at anvende visse alternative processer i de tilfælde, hvor en-1 2 25 ten R eller R eller begge disse grupper betegner hydrogen. F.eks. er det muligt, når R^ betegner hydrogen, mens 2 R betegner alkyl, at anvende en benzyl-beskyttende gruppe under gennemførelsen af en given reaktionssekvens til fremstilling af hydroxymethyl-derivatet (IV), på hvilket 30 trin benzylgruppen kan fjernes ved katalytisk hydrogenering, hvilket fører til dannelse af en sekundær amingrup-2 pe NHR . På lignende måde kan en acyl-beskyttende gruppe såsom en benzoylgruppe anvendes, og denne beskyttende gruppe fjernes derefter ved reduktion til en alkohol ved 35 hjælp af lithiumtriethylborhydrid, idet man anvender et overskud af borhydridet. På lignende måde kan man, hvis man ønsker at have en primær alkylaminogruppe i 2-stil- 18
DK 164056 B
lingen i thiazolringen, anvende en beskyttende gruppe såsom en phthalimidogruppe. I dette tilfælde anvender man 1 2 et udgangsmateriale (I), hvori R og R sammen med nitrogenet, hvortil de er knyttet, danner en phthalimidogrup-5 pe. Denne gruppedannelse kan medføres under hele syntesen ved hydrolyse under anvendelse af eksempelvis hydrazin (efter omsætning af ethylaminen til dannelse af sidekæden). En sådan beskyttelsesgruppe kan være specielt værdifuld i de tilfælde, hvor man ønsker at anvende en 4-10 chlormethylthiazol som mellemprodukt.
En alternativ fremgangsmåde til fremstilling af mellemprodukter, som er anvendelige ved analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med 15 formlen I, starter med, at man omsætter dichloracetone med et substitueret aminothioacetamid. Anvendelsen af den resulterende 4-chlormethylthiazol, hvori én af grupperne 1 2 R og R betegner hydrogen, er tidligere omtalt i forbindelse med reaktionsskema A. Denne procedure er imidlertid 20 illustreret i det efterfølgende reaktions skema F og er specielt værdifuld når man ønsker at fremstille forbin-delser ifølge opfindelsen, hvori såvel R som R betegner hydrogen.
25 30 35
DK 164056 B
19
Reaktionsskema F
5 /\ Λ 5 <cich3>sco . j Vccn^-L«, 11/ m \/y • l 10 \ / ΓΤΗ"' V J-Λ (CHR5) m \P_ ΓΝ/ ch-no2 „n HS (CHa) iNH—ϋ—i'JHR6 /u ^ ^ <* CH-N02 t=f-0H2-S-(CH2) n-NH-fl-NHRs Y La, ” Y<1 r·/
XVIII
j NHaNH? ‘ΗδΟ 30 \l/ CH-N02 f==f-CHa-5-(CH2) —NH—
kJ
t mi XXa 35 (0H.Y-^H2 ί11 20
DK 164056 B
6 5 I det ovenfor viste reaktionsskema F har R , R , m og n de samme betydninger som tidligere angivet.
I reaktionsskema F omsætter man et 2-phthalimidoalkyl-5 thioacetamid med dichloracetone, idet man følger fremgangsmåden beskrevet i J. Am. Chem. Soc., i>4, 90 (1942), hvorved man opnår en 2-(phthalimidoalkyl)-4-chlormethyl-thiazol (XVIII). Ved at omsætte dette mellemprodukt med et cysteamin- eller homocysteamin-derivat, hvori amino-10 gruppen er substitueret, således at der dannes en ønsket terminal "amidin", opnår man et 2-(phthalimido)-4-thiazo-lyl-derivat (XVIII), som kan hydrolyseres med hydrazin til dannelse af 2-aminoalkylthiazol-derivatet (I), hvori 12 6 R og R betegner Η, Z betegner S og R har den tidligere 15 angivne betydning.
Denne procedure er en generel fremgangsmåde til fremstil ling af forbindelser med formel I, hvori Z betegner svovl. Dette betyder, at man kan omsætte forbindelser med 20 formlen R3x /CHaL3 ri
\/ , XXI
25 3 hvori L er en god fraspaltelig gruppe, såsom halogen, fortrinsvis chlor, en ester, eksempelvis tosyloxy, bro- 30 syloxy eller mesyloxy, eller hydroxy, med en thiol med formlen HS(CH0) -NH-C=CH-N0o z n i z NRR6 35 21
DK 164056 B
Denne reaktion kræver ikke tilstedeværelse af noget opløsningsmiddel, og den kan gennemføres ved temperaturer på imellem 60 og 130 “C, fortrinsvis mellem 90 og 100 °C.
5 Det vil være klart for fagmanden, at guanidinerne og ethendiaminerne med den almene formel I kan eksistere i et antal forskellige tautomere former. Det skal også forstås, at opfindelsen angår analogifremgangsmåden til fremstilling af samtlige tautomere former, selv om man i 10 givet fald kun illustrerer en enkelt tautomer form.
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.
15 Præparation 1
Morpholinothioacetamid
Man fremstillede en reaktionsblanding ud fra lige dele 20 (203 ml) triethylamin og pyridin, hvortil man satte 63 g morpholinoacetonitril. Man blæste hydrogensulfid igennem den opvarmede og omrørte reaktionsblanding i omkring 2,5 timer. Omrøringen blev fortsat natten over ved omgivelsestemperatur. Dagen efter ledte man igennem den op-25 varmede og omrørte reaktionsblanding i yderligere 1,5 timer. På dette tidspunkt blev opløsningsmidlerne bort-dampet i vakuum, og inddampningsresten blev tritureret med ether. Etherfasen blev bortkastet, og inddampningsresten blev opløst i ethanol. Herved skete en udfældning 30 af krystallinsk morpholinothioacetamid, og dette bundfald blev skilt fra ved filtrering. En behandling af filtratet med alkoholisk hydrogenchlorid gav morpholinothioacet-amid-hydrochlorid, der havde et smeltepunkt på mellem 64 og 80 °C. Se også J.A.C.S., 72, 2804 (1950).
Man fulgte den ovenfor beskrevne procedure, idet man i stedet for morpholinoacetonitril anvendte piperidinoace- 35
DK 164056 B
22 tonitril, og herved fremstillede man piperidinoacetamid-hydrochlorid, der smeltede ved 166-168 °C efter omkrystallisation fra ethylacetat. Se også Helv. Chim. Act., 43, 659 (1960).
5
Udbyttet var 35 g ud fra 62 g piperidinoacetonitril.
Ved at.anvende den ovenfor beskrevne fremgangsmåde under anvendelse af 100 g pyrrolidinoacetonitril opnåede man 10 68,4 g pyrrolidinothioacetamid-hydrochlorid (hidtil ukendt produkt) med et smeltepunkt på 195-197 °C.
Analyse beregnet: C 39,88, H 7,25, N 15,50, S 17,74 Fundet: C 39,66, H 6,99, N 15,76, S 17,84 15
Man fulgte den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, idet man anvendte 49 g methylethylaminoacetonitril, 200 ml tri-ethylamin og 200 ml benzen. Herved opnåede man det hidtil ukendte produkt N-methyl-N-ethylaminothioacetamid-hydro-20 chlorid med et smeltepunkt på 115-117 °C.
EKSEMPEL 1
Fremstilling af ethyl-2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazol-25 carboxylat
Man fremstillede en reaktionsblanding, der indeholdt 15,5 g dimethylaminothioacetamid-hydrochlorid, 20,5 g ethyl-brompyruvat og 100 ml ethanol. Reaktionsblandingen blev 30 opvarmet til tilbagesvalings temperatur i omkring 4 timer, hvorefter opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum i en rotationsinddamper. Inddampningsresten, som indeholdt eth-yl-2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolcarboxylat dannet i den ovenfor beskrevne reaktion, blev opløst i en blanding 35 af ether og vand. Den vandige fase blev skilt fra. Ether-fasen blev ekstraheret med et tilsvarende volumen vand, hvorefter den blev bortkastet. De to vandige faser blev
DK 164056 B
23 kombineret og vasket med ether. Etherfasen blev på ny bortkastet, og den vandige fase blev afkølet til en temperatur på mellem 0 og 5 °C. Man tilsatte fast kaliumcar-bonat, indtil den vandige fase gav basisk reaktion over 5 for lakmus. Herved udskiltes en olie, som bestod af den fri base ethyl-2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolcarboxy-lat. Den olieagtige fase blev ekstraheret med ether, og etherekstrakten blev skilt fra og tørret. Etheren blev fjernet ved inddampning i vakuum. Den resulterende ind-10 dampningsrest blev renset ved gradient-højtryksvæskekro-matografi over siliciumoxid under anvendelse af toluen-ethylacetat som eluent. Det herved opnåede ethyl-2-(dime-thylaminomethyl)-4-thiazolcarboxylat udviste de følgende fysiske data: 15
Analyse beregnet: C 50,45, H 6,59, N 13,07, S 14,96 Fundet: C 50,13, H 6,39, N 12,89, S 15,04 NMR-spektret i CDClg (TMS intern standard) gav følgende 20 signaler (6): 1,43 (triplet, 3H), 2,40 (singlet, 6H), 3,87 (singlet, 2H), 4,47 (kvartet, 2H), 8,20 singlet, IH).
Ved at følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåde opvarme-25 de man en opløsning indeholdende 20,4 g ethylbrompyruvat og 20,8 g N-methyl-n-benzoyl-thioacetamid i 100 ml ethanol, idet man opretholdt tilbagesvalingstemperaturen i omkring 4 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning i vakuum, og den resulterende inddampningsrest 30 blev opløst i 65 ml 4,5 N vandig saltsyre. Den vandige sure fase blev ekstraheret med ether, og etherekstrakten blev borthældt. Man satte 11,5 g natriumcarbonat til den vandige fase. Det i den ovenfor beskrevne reaktion dannede ethyl-2-(methylbenzoylaminomethyl)-4-thiazolcarboxy- 35 lat, som var uopløseligt i opløsningen, skilte fra og blev ekstraheret over i ether. Etherekstrakten blev skilt fra og tørret. Ved inddampning af etheren opnåede man
DK 164056 B
24 20,2 g ethyl-2-(methylbenzoylaminomethyl)-4-thiazolcarb-oxylat med et smeltepunkt på omkring 151,5-153,5 °C efter omkrystallisation fra ethylacetat.
5 Analyse beregnet: C 59,19, H 5,30, N 9,10 Fundet: C 58,98, H 5,25, N 8,90 NMR-spektret i CDCl^ (TMS intern standard) gav følgende signaler (δ): 1,42 (triplet, 3h), 3,07 (singlet, 3H), 10 4,41 (kvartet, 2H), 4,98 singlet, 2H), 7,40 (tilsynela dende singlet, 5H), 8,16 (singlet IH).
EKSEMPEL 2 15 Fremstilling af 2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolmethanol
En opløsning af 12,5 g ethyl-2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolcarboxylat opløst i omkring 35 ml vandfri tetrahy-drofuran blev afkølet til omkring 0 °C under en nitrogen-20 atmosfære. Man tilsatte dråbevis omkring 130 ml af en 1 molær opløsning af lithiumtriethylborhydrid i tetrahydro-furan, mens man opretholdt temperaturen på mellem 0 og 5 °C. Reaktionsblandingen blev omrørt i omkring 2 timer, hvorefter man tilsatte 36 ml 6 N saltsyre, mens man holdt 25 temperaturen på mellem -3 og 0 °C. De flygtige bestanddele blev fjernet i vakuum på en rotationsinddamper. Man satte vand til den resulterende inddampningsrest, hvorefter man på ny fjernede de flygtige bestanddele. Man satte endnu engang vand til inddampningsresten, og den vandige 30 blanding blev ekstraheret flere gange med ether. Ether-ekstrakterne blev skilt fra og borthældt. Den vandige opløsning blev derefter afkølet og gjort basisk ved tilsætning af fast kaliumcarbonat. Den resulterende basiske vandige blanding blev ekstraheret med ethylacetat. Herved 35 udskiltes 2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolmethanol, som var uopløseligt i den basiske opløsning, og dette bundfald blev ekstraheret flere gange med ethylacetat. Ethyl-
DK 164056 B
25 acetatekstrakterne blev kombineret, og de kombinerede ekstrakter blev vasket med en mættet vandig natriumchlo-ridopløsning og derefter tørret. Ethylacetatet blev fjernet ved inddampning. Inddampningsresten, som var en brun 5 olie, der vejede omkring 7,7 g, bestod af 2-(dimethylami-nomethyl)-4-thiazolmethanol, som var dannet i den ovenfor beskrevne reaktion, og som udviste følgende fysiske og kemiske karakteristika: 10 Analyse beregnet: C 48,81, H 7,02, N 15,26 Fundet: C 48,71, H 6,77, N 15,85 NMR-spektret i CDClg (TMS intern standard) gav følgende signaler (6): 2,33 (singlet, 6H), 3,74 (singlet, 2H), 15 4,32 (singlet, IH), 4,72 (singlet, 2H), 7,15 (singlet, IH).
Kogepunkt = 102 °C ved 0,5 torr.
Ved at følge den i det foregående beskrevne procedure op-20 løste man 22,5 g ethyl-N-methyl-N-benzoyl-2-aminomethyl-4-thiazol-carboxylat i 125 ml tør tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære. Hertil sattes 320 ml 1 M lithium-triethylborhydrid i tetrahydrofuran. Der krævedes en overskydende mængde borhydrid på grund af nødvendigheden 25 af at reducere ethylestergruppen til en hydroxymethyl- gruppe, og på grund af nødvendigheden af at fjerne benzo-ylgruppen i form af benzylalkohol, hvilket efterlod en sekundær amin. Reaktionsblandingen blev oparbejdet i overensstemmelse med den ovenfor beskrevne procedure ved 30 dekomponering ved hjælp af 6 N saltsyre og vand. Inddampningsresten, som blev tilbage, efter at de flygtige bestanddele var blevet fjernet, var en tyk olie, som blev optaget i en lille mængde vand og 60 ml ether. Der tilsattes 1 ml 12 N saltsyre, hvilket gjorde den vandige 35 fase stærkt sur. Ether fasen blev skilt fra, og den vandige fase blev ekstraheret 5 gange yderligere med lige store dele ether. Etherekstrakterne blev borthældt. Den van- 26
DK 164056 B
dige fase blev skilt fra, og vandet blev fjernet ved ind-dampning i vakuum. Den sure rest blev gjort stærkt basisk (under samtidig afkøling) med 50% vandig natriumhydroxid (6 g NaOH i 6 ml vand). Den dannede 2-methylaminomethyl-5 4-thiazolmethanol var uopløselig i den basiske fase og blev derfor skilt fra. Den ønskede forbindelse blev optaget i ethylacetat under anvendelse af en kontinuerligt virkende ekstraktionsenhed. Ved fjernelse af opløsningsmidlet opnåedes en gullig olieagtig rest, der vejede 10,7 10 g, og som indeholdt 2-methylaminomethyl-4-thiazolmetha-nol. Forbindelsen blev omdannet til dihydrochlorid-saltet ved standardprocedure.
Alternativt opvarmede man en blanding af 2,14 g ethyl-2-15 dimethylaminomethyl-4-thiazolcarboxylat og 0,38 g natri-umborhydrid i 20 ml isopropanol. Opvarmningen gennemførtes under omrøring ved tilbagesvalingstemperatur i omkring 14 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, og man tilsatte forsigtigt 2 ml vand efterfulgt af 4 ml 5 N 20 saltsyre. De flygtige bestanddele blev fjernet ved ind-dampning. Der tilsattes 10 ml methanol, og blandingen blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur i omkring 1 time, methanolen blev fjernet ved inddampning, og de resterende faste bestanddele blev opløst i 10 ml isopropanol 25 på et dampbad. Isopropanol-opløsningen blev skilt fra ved dekantering, og de faste bestanddele blev genekstrakteret med 10 ml isopropanol. Isopropanol-opløsningerne og ekstrakterne blev kombineret, og den kombinerede opløsning blev filtreret i varm tilstand til fjernelse af uopløse-30 ligt materiale. Filtratet blev afkølet, hvorved der dannedes et krystallinsk fast stof, som blev udvundet ved filtrering. En omkrystallisation af filterkagen fra isopropanol gav 1,73 g 2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolme-thanol-hydrochlorid med et smeltepunkt på 153-154 °C.
Analyse beregnet: C 40,28, H 6,28, Cl 16,99, N 13,42 Fundet: C 40,38, H 5,04, Cl 17,24, N 13,12 35 27
De dannede methanol-forbindelser kan let omdannes til de tilsvarende thiazolmethylchlorider ved følgende fremgangsmåde: Man fremstiller en suspension åf 1,05 g 2-(di-methylaminomethyl)-4-thiazol-methanol-hydrochlorid og 15 5 ml chloroform. Der tilsættes 2,50 g thionylchlorid, og den resulterende blanding omrøres ved tilbagesvalingstemperatur i omkring 2,75 timer. Eventuelle flygtige bestanddele, herunder overskydende thionylchlorid, fjernes ved inddampning. Inddampningsresten suspenderes i chloro-10 form, og chloroformen fjernes ved inddampning. Resten omkrystalliseres fra en opløsningsmiddelblanding bestående af methanol og ethylacetat, hvilket giver 2-(dimethylami-nomethyl)-4-thiazolylmethylchlorid-hydrochlorid med et smeltepunkt på 136-138 °C.
15
Analyse beregnet: C 37,01, H 5,32, Cl 31,21, N 12,33 Fundet: C 37,13, H 5,06, Cl 31,41, N 12,36 EKSEMPEL 3 20
Fremstilling af 2-([2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]-methylthio)ethylamin
Man fremstillede en reaktionsblanding ud fra 18,8 g 2-di-25 methylaminomethyl-4-thiazolmethanol, 12,8 g 2-aminoethan-thiol-hydrochlorid (cysteamin-hydrochlorid) og 160 ml 48% vandig hydrogenbromidsyre. Reaktionsblandingen blev omrørt ved omkring 100 °C i ca. 11 timer. De flygtige bestanddele blev fjernet i vakuum i en rotationsinddamper. 30 Der tilsattes vand, og de flygtige bestanddele blev på ny fjernet ved inddampning. Den resulterende inddampnings-rest, som bestod af 2-([2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazo-lyl]methylthio)ethylamin-trihydrobromid, blev opløst i ethanol. Derefter blev ethanolen bortdampet, og inddamp-35 ningsresten blev opløst i ethanol. Ved inddampning af ethanolen opnåedes en hygroskopisk rest, som blev omkrystalliseret fra en opløsningsmiddelblanding bestående af
DK 164056 B
28 methanol og ethylacetat. Det således fremstillede 2—([2— (dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethylamin-trihydrobromid udviste følgende fysiske og kemiske karakteristika: 5
Analyse beregnet: C 22,80, H 4,25, Br 50,56, N 8,86, S 13,53
Fundet: C 23,02, H 4,31, Br 50,64, N 8,80, , S 13,60 10 NMR-spektret i DMSOdg (TMS intern standard) gav følgende signaler (δ): 2,55-3,2 (multiplet, 4H), 2,84 (singlet, 6H), 3,92 (singlet, 2H), 4,74 (singlet, 2H), 7,2-7,7 (bred, IH), 7,94 (singlet, IH), 7,92 (bred, 3H), 10,22 15 (bred, IH).
Ved at følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåde omrørte man 10,1 mmol 2-(methylaminomethyl)-4-thiazolmethanoldi-hydrochlorid, 1,15 g cysteamin-hydrochlorid og 15 ml 48% 20 vandig hydrogenbromidsyre ved omkring 100 °C i omkring 7,5 timer. Vand og hydrogenbromidsyre blev fjernet på en rotationsinddamper, og den resulterende inddampningsrest bestående af 2-([2-methylaminomethyl)-4-thiazolyl]methyl-thio)ethylamin-trihydrobromid blev opløst i vand, hvoref-25 ter vandet blev fjernet ved inddampning. Inddampningsres- ten blev på ny optaget i vand, og vandet blev fjernet ved inddampning. Inddampningsresten blev derefter opløst i et lille volumen vand, hvorefter man tilsatte en opløsning af 5,5 g kaliumcarbonat i 15 ml vand. Den resulterende 30 basiske opløsning blev inddampet til tørhed. Den resulterende inddampningsrest, som bestod af den frie base af 2-([2-(methylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethylamin, blev udrørt med methanol, og ethanolen blev skilt fra og fjernet ved inddampning. Derpå blev inddampningsresten 35 udrørt 2 gange med isopropanol. Inddampningsresten blev derefter ekstraheret flere gange med kogende isopropanol, og de kombinerede isopropanol-ekstrakter blev filtreret.
29
Ved fjernelse af isopropanolen opnåedes en gul olie. Denne gule olie blev opløst i chloroform, og chloroformop-løsningen blev filtreret. Man fjernede chloroformen fra filtratet, hvilket gav 1,59 g af en gul olie bestående af 5 2-([2-(methylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl- amin. Forbindelsen havde følgende fysiske karakteristika: NMR-spektret i CDCl^ (TMS intern standard) gav følgende signaler (6): 1,53 (overlappende singletter, 3H), 2,53 10 (singlet, 3H), 2,62 (triplet, 2H), 2,86 (triplet, 2H), 3,81 (singlet, 2H), 4,04 (singlet, 2H), 7,04 (singlet, 1H).
Den ovennævnte primære amin kan fremstilles ved en alter-15 nativ fremgangsmåde, som omfatter en reaktion imellem et 2-dialkylaminoalkyl-4-isothiazolylmethylchlorid-syreaddi-tionssalt og et syreadditionssalt af cysteamin (eller ho-mo-cysteamin). Denne alternative fremgangsmåde illustreres nærmere i det følgende.
20
Man blandede intimt 1,92 g 2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolylmethylchlorid-hydrochlorid med 0,96 g cysteamin-hydrochlorid, og blandingen opvarmedes langsomt under vandfri betingelser til en temperatur på omkring 100 °C i 25 løbet af 1 time. Derefter blev reaktionsblandingen opvarmet til en temperatur på 104-110 °C i en periode på 6 timer, hvorefter reaktionen i det væsentlige var fuldstændig, således som det blev påvist ved tyndtlagskroma-tografi [95:5 ethanol-NH^OH (0,88 sp. gr.)]. Reaktions-30 blandingen blev afklet, og den afkølede smelte blev opløst i en minimal mængde vand. Opløsningen blev overført til en rotationsinddamper, hvor vandet blev fjernet. Den resulterende inddampningsrest størknede, og det faste stof blev omkrystalliseret fra en opløsningsmiddelblan-35 ding bestående af methanol og ethylacetat. De således opnåede hygroskopiske krystaller af 2-( [2-(dimethylaminome-thyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethylamintrihydrochlorid
DK 164056 B
30 smeltede ved omkring 165-172 °C under udvikling af HC1.
Analyse beregnet: C 31,72, H 5,91, Cl 31,21, N 12,33, S 18,82 5 Fundet: C 31,63, H 6,15, Cl 31,24, N 12,62, S 18,63 EKSEMPEL 4 10 Fremstilling af N-2-([2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazo- lyl3methylthio)ethyl-N'-methyl-2-nitro-l,1-ethendiamin
En mængde af 2-([2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl)]me-thylthio)ethylamin-trihydrobromid fremstillet ud fra 50 g 15 2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolylmethanol ved frem gangsmåden ifølge eksempel 3 blev opløst i 150 ml vand.
Hertil satte man forsigtigt en opløsning af 125 g kalium-carbonat og 150 ml vand. Vandet blev fjernet ved inddamp-ning i vakuum. Den resulterende basiske rest blev tritu-20 reret med ethanol og isopropanol, og alkanolen blev fjernet ved inddampning. Den resulterende inddampningsrest blev ekstraheret flere gange med varm isopropanol, og isopropanol-ekstrakterne blev filtreret til fjernelse af uorganiske salte. Ved afdampning af opløsningsmidlet fra 25 filtratet opnåedes en rest, som blev opløst i chloroform og derefter filtreret. Chloroformen blev fjernet fra filtratet på en rotationsinddamper. Inddampningsresten, som bestod af den frie base, 2-([2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethylamin, blev opløst i 250 ml 30 vand. Denne opløsning blev sat til en omrørt suspension af 40,7 g N-methyl-l-methylthio-2-nitroethylenamin (fremstillet ved fremgangsmåden ifølge belgisk patentskrift nr. 859 388) ved 50 °C. Opløsningen blev omrørt ved den samme temperatur i omkring 4 timer, efter at tilsætningen 35 var fuldstændig. Derefter fjernede man vandet ved inddampning i vakuum på en rotationsinddamper. Den resulterende inddampningsrest blev opløst i ethanol, og opløs-
DK 164056 B
31 ningsmidlet blev fjernet ved inddampning. Resten blev udkrystalliseret fra en blanding af ethanol og acetonitril og derefter omkrystalliseret fra en blanding af ethanol og ethylacetat, hvilket gav 49,5 g N-methyl-N'-2-([2-(di-5 methylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)-ethyl-2-nitro- 1,1-ethendiamin med et smeltepunkt på ca. 130-132 °C.
Analyse beregnet: C 43,48, H 6,39, N 21,13, 0 9,65 Fundet: C 43,66, H 6,40, N 21,14, 0 9,46 10 NMR-spektret i CDCl^ (TMS intern standard) gav følgende signaler (δ): 2,24 (singlet, 6H), 2,68 (triplet, 2H), 2,74 (singlet, 3H), 3,34 (multiplet, 2H), 3,70 (singlet, 2H), 4,84 (singlet, 2H), 6,46 (singlet, IH), 7,16 (bred, 15 IH), 7,40 (singlet, IH), 9,96 (bred, IH).
Ved at følge den ovenfor beskrevne procedure omsatte man 2-([2-(methylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl-amin og N-methyl-l-methylthio-2-nitroethylenamin i en 20 vandig opløsning. Reaktionsblandingen blev oparbejdet, og produktet blev isoleret ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde til opnåelse af N-methyl-N'-2-([2-(methylaminomethyl )-4-thiazolyl]methylthio)ethyl-2-nitro-1,1-ethendiamin, der smeltede ved 105-107 °C efter omkrystallisation 25 fra acetonitril efterfulgt af omkrystallisation fra ethanol.
Analyse beregnet: C 41,62, H 6,03, N 22,06, 0 10,08 Fundet: C 41,79, H 6,10, N 21,80, 0 10,28 30
Ved at følge den ovenfor beskrevne fremgansmmåde omsatte man 2-([2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolylJmethylthio)-ethylamin med N-ethyl-l-methylthio-2-nitroethylenamin, hvilket gav N-ethyl-N'-2-([2-(dimethylaminomethyl)-4- 35 thiazolyl]methylhio)ethyl-2-nitro-l,1-ethendiamin med et smeltepunkt på ca. 89-90 °C.
DK 164056 B
32
Analyse beregnet for ci3H23N5°2S2: C 45,19, H65715, N 20,27, 0 9,26 Fundet: C 45,32, H 6,70, N 20,44, O 9,49 5 EKSEMPEL 5
Fremstilling af N-methyl-N1-2- ([2-(dimethylaminomethyl)- 5-methyl-4-thiazolyl]methylthio)ethyl-2-nitro-l,l-ethen-diamin 10
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne procedure omrørte man en reaktionsblanding indeholdende 33,88 g ethyl-2-oxo-3-brombutyrat [fremstillet som beskrevet af Siefert et al., Helv. Chim. Acta, 33, 725 (1950)], 21,52 g dime-15 thyl-aminothioacetamid-hydrochlorid og 100 ml vandfri ethanol, og denne blanding blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur i omkring 2,5 timer. Reaktionsblandingen fik lov at henstå ved stuetemperatur natten over, hvorefter den blev koncentreret ved inddampning i vakuum. Til 20 den resulterende rest sattes 100 ml af en blanding af is og vand, og den vandige fase blev ekstraheret med ethyl-acetat. Derefter blev ethylacetatfasen borthældt. Den vandige fase blev afkølet, hvorefter den blev gjort basisk (pH = 11) med 2 N vandigt natirumhydroxid. Den re- 25 suiterende basiske fase blev ekstraheret flere gange med et tilsvarende volumen ethylacetat, og de opnåede ethyl-acetatfaser blev kombineret. De kombinerede ekstrakter blev vasket med vand og med mættet vandig natriumchlorid, hvorefter de blev tørret. En koncentration i vakuum gav 30 en rødlig olie bestående af ethyl-2-(dimethylaminomethyl )-5-methyl-4-thiazolcarboxylat. Udbytte: 21,2 g (57%).
Man afkølede 200 ml af en 1-molær opløsning af lithium-35 triethylborhydrid i tetrahydrofuran i et isbad under en nitrogenatmosfære. Hertil satte man dråbevis i løbet af 1,5 timer en opløsning af 21,2 g ethyl-2-(dimethylamino- 33 methyl )-5-methyl-4-thiazolcarboxylat i 60 ml tetrahydro-furan. Reaktionsblandingen blev holdt i yderligere 1 time ved 0 °C, hvorefter den blev dekomponeret ved tilsætning af 4 ml vand, plus 6 ml tetrahydrofuran efterfulgt af 50 5 ml 6 N saltsyre. Den resulterende blanding blev koncentreret i vakuum, hvorefter inddampningsresten blev behandlet med vand. Man satte fast kaliumcarbonat til den vandige blanding, indtil der opnåedes en pH-værdi på 11. Den resulterende vandige basiske blanding blev ekstrahe-10 ret flere gange med lige store volumener ethylacetat. Ethylacetat-ekstrakterne blev adskilt, hvorefter de blev kombineret, og de kombinerede ekstrakter blev tørret. Ethylacetatet blev fjernet derfra i vakuum, hvilket efterlod 2- (dimethylaminomethyl) -5-methyl-4-thiazolmetha-15 nol; Udbytte. 6,44 g (44%).
Ved at følge den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde holdt man en reaktionsblanding bestående af 6,4 g ethyl- 2-(dimethylaminomethyl)-5-methyl-4-thiazolmethanol, 4,2 g 20 cysteamin-hydrochlorid og 30 ml 48% vandig hydrogenbro-midsyre ved en temperatur på omkring 100 °C under nitrogenatmosfære i omkring 4 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, og de flygtige bestanddele blev fjernet i vakuum. Den resulterende mørke inddampningsrest blev triture-25 ret 2 gange med ethanol, og ethanolen blev fjernet ved inddampning, hvilket fjernede overskydende hydrogenbro-midsyre. Inddampningsresten blev derefter behandlet med 50 ml 5 N vandig natriumhydroxid. Den basiske fase blev kontinuerligt ekstraheret med ether i løbet af 18 timer. 30 Ether-ekstrakten blev tørret, hvorefter etheren blev fjernet i vakuum, hvilket gav 2-([2-(dimethylaminometh-yl)-5-methyl-4-thiazolyl]methylthio)ethylamin i et udbytte på 1,38 g. Forbindelsen var en brun olie med de følgende fysiske karakteristika; NMR-spektret i CDCl^ (TMS intern standard) gav følgende signaler (6): 1,48 (singlet, 2H), 2,35 (singlet, 6H), 35
DK 164056B
34 2,42 (singlet, 3H), 2,80 (multipletter, 4H), 3,72 (singlet, 2H), 3,80 (singlet, 2H).
Ved at følge den i eksempel 4 beskrevne procedure behand-5 lede man en omrørt opløsning af 1,38 g 2-( [2-(dimethyl-aminomethyl) -5-methyl-4-thiazolyl] methylhio )ethylamin i 10 ml methanol med N-methyl-l-methylthio-2-nitroethylen-amin. Reaktionsblandingen blev holdt ved stuetemperatur natten over, hvorefter hele mængden af faste stoffer var 10 gået i opløsning. Tyndtlagskromatografi over silicagel ved anvendelse af et opløsningsmiddelsystem bestående af 10:10:1 ethylacetat-methanol-ammoniumhydroxid viste, at der i det væsentlige kun var tale om et enkelt produkt. Reaktionsblandingen blev koncentreret ved inddampning af 15 methanolen, og den resulterende gummiagtige rest blev tritureret med flere portioner af kold ether, hvorved man opnåede et næsten hvidt gummiagtigt produkt. Gentagne tritureringer med kold 1,2-dimethoxyethan gav N-2-([2-(dimethyl aminoethyl) - 5 -methyl-4-thiazolyl ] methyl thio) eth-20 yl-N’ -methyl-2-nitro-l, 1-ethendiamin med et smeltepunkt på omkring 104-106 °C.
Analyse beregnet: C 45,19, H 6,71, N 20,27 Fundet: C 45,54, H 6,47, N 19,60 25
Forbindelsen havde følgende fysiske karakteristika: NMR-spektret i CDCl^ (TMS intern standard) gav følgende signaler (6): 2,33 (singlet, 6H), 2,40 (singlet, 3H), 30 2,85 (multiplet, 2H), 2,97 (dublet, 3H), 3,48 (multiplet, 2H), 3,68 (singlet, 2H), 3,82 (singlet, 2H), 6,67 (singlet, IH), 10,3 (bred, mindre bred 2H).
35
DK 164056 B
35 EKSEMPEL 6
Fremstilling af N-4-[2-(dimethylaminomethyl )-4-thiazol-ylJbutyl-N1-methyl-2-nitro-l,1-ethendiamin 5
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne procedure opvarmede man en omrørt opløsning indeholdende 3,2 g dimethyl-aminothioacetamid-hydrochlorid og 6,48 g brommethyl-4-phthalimidobutylketon [fremstillet som beskrevet i Chem.
10 Listy., 49, 1385 (1955); C.A. 50, 5573c (1956)] i 50 ml ethanol ved tilbagesvalingstemperatur i omkring 5 timer, hvorefter blandingen blev afkølet. De flygtige bestanddele blev fjernet ved inddampning i vakuum, hvilket efterlod 2-(dimethylaminomethyl)-4-(phthalimido-l-butyl)-thia-15 zol som en halvfast inddampningsrest. Forbindelsen blev anvendt uden yderligere rensning.
Man fremstillede en opløsning indeholdende det ovennævnte produkt i 50 ml methanol. Under omrøring af opløsningen 20 tilsatte man 2 ml 85% hydrazin, og den resulterende blanding blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur i omkring 2 timer. På dette tidspunkt tilsatte man yderligere 2 ml 85% hydrazinhydrat, og man fortsatte opvarmningen i yderligere 2 timer. Reaktionsblandingen blev derefter 25 fortyndet med 4 volumener vand, og den vandige blanding blev gjort stærkt basisk med koncentreret vandig natriumhydroxid. Den resulterende basiske fase blev ekstraheret kontinuerligt med ether i 24 timer. Etherekstrakten blev tørret, og etheren blev fjernet derfra i vakuum, hvilket 30 gav 4-[2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]butylamin i form af en brun olie med vægt 1,81 g, (42% udbytte fra bromketon). Massespektrum: m/e 152, 138, 128, 112, 96, 79, 71, 58, 42, 30 og 15.
35 Man omrørte en opløsning af 1,1 g af den primære amin fremstillet i det foregående trin i 15 ml methanol, mens man tilsatte en opløsning af 3,20 g N-methyl-1 -methyl-
DK 164056 B
36 thio-2-nitroethylenamin i methanol. Reaktionsblandingen blev holdt ved stuetemperatur i omkring 24 timer, hvorunder man konstaterede en udvikling af methylmercaptan. Reaktionens fremskriden blev fulgt ved TLC. Efter at reak-5 tionen var forløbet til ende, hvilket eftervistes ved TLC-analyse, blev de flygtige bestanddele fjernet i vakuum, og den resulterende inddampningsrest blev opløst i en blanding af 9:1 ethylacetat og methanol. Denne opløsning blev bragt i kontakt med 15 g Woelm-silicagel og kromato-10 grammet blev udviklet med den samme opløsningsmiddelblanding. De fraktioner, som ved TLC viste sig at indeholde N-4- [2- (dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl] butyl-N' -methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin, blev kombineret, og opløsningsmidlet blev bortdampet fra de kombinerede frak-15 tioner i vakuum, hvilket efterlod en gummiagtig forbindelse. En gentagen tri turering af denne gummiagtige forbindelse med små volumener toluen efterfulgt af en gentagen omkrystallisation af det triturerede stof fra benzen gav næsten hvide krystaller med et smeltepunkt på 97-99 20 °C.
Analyse beregnet: C 49,82, H 7,40, N 22,35, S 10,23 Fundet: C 49,56, H 7,25, N 22,12, S 9,95 25 Forbindelsen udviste følgende signaler ved massespektrum: m/e 236, 212, 194, 178, 153, 126, 122, 97, 85, 71, 58, 42, 32 og 15.
EKSEMPEL 7 30
Fremstilling af N-methyl-N,-2-( [2-(morpholinomethyl)-4-thiazolyljmethylhio) ethyl-2-nitro-1,1-ethendiamin
Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne procedure konden-35 serede man morpholinothioacetamid-hydrochlorid med ethyl- brompyruvat, hvilket gav ethyl-2-(4-morpholinomethyl)-4-thiazolcarboxylat, som smeltede ved 129-130 °C. Efter om- 37
DK 164056 B
krystallisation fra en blanding af methylenchlorid og ethylacetat.
Analyse beregnet: C 51,54, H 6,29, N 10,93 5 Fundet: C 51,36, H 6,05, N 10,88
Ved at følge den i eksempel 2 beskrevne procedure blev den ovennævnte ester reduceret til den tilsvarende thia-zol-methanol, nærmere bestemt 2-(4-morpholinomethyl)-4-10 thiazolmethanol, som udviste et NMR-spektrum i CDCl^ (TMS intern standard) gav følgende signaler (δ): 2,55 (multiplet, 4H), 3,35-3,90 (singlet plus multiplet, 6H), 4,70 (3H), 7,13 (singlet, IH).
15 Ved at omsætte thiazolmethanolen med cysteamin-hydrochlo-rid som beskrevet i eksempel 4, opnåede man 2-([2-(4-mor-pholinomethyl )-4-thiazolyl]methylthio)ethylamin med følgende fysiske karakteristika: 20 NMR-spektret i CDClg (TMS intern standard) gav følgende signaler (δ): 1,83 (singlet, 2H), 2,3-3,1 (multiplet, 8H), 3,4-3,9 (multiplet plus singletter, 8H), 7,03 (singlet, IH).
25 Ifølge den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde blev 2-[(4-thiazolyl)methylthio)ethylamin omsat med N-methyl-1-methylthio-2-nitroethylenamin, hvilket gav N-methyl-N'-2-( [2- (4-morpholinomethyl) -4-thiazolyl]methylhio)ethyl-2-nitro-1,1-ethendiamin med et smeltepunkt på 151-153 °C 30 efter omkrystallisation fra en methanol-ethylacetat-op-løsningsmiddelblanding.
Analyse beregnet: C 45,02, H 6,21, N 18,75 Fundet: C 45,23, H 6,24, N 18,56 35
DK 164056 B
38 EKSEMPEL 8
Fremstilling af N-methyl-N1 -2-(C2-(2-pyrrolidinoniethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl-2-nitro-l,1-ethendiamin 5
Man gennemførte den samme sekvens af reaktioner som i eksempel 7, idet man startede med pyrrolidinomethylthio-acetamid-hydrochlorid, hvilket gav de følgende mellemprodukter: 10
Ethyl-2-(1-pyrrolidino)-4-thiazolcarboxylat. Smeltepunkt = 81-81,5 °C efter omkrystallisation fra en blanding af toluen og ethylacetat.
15 Et NMR-spektrum i CDClg (TMS intern standard) gav følgende signaler (6): 1,40 (triplet 3H), 1,82 (multiplet, 4H), 2,70 (multiplet, 4H), 4,02 (singlet, 2H), 4,45 (kvartet, 2H), 8,17 (singlet, IH).
20 2-(1-Pyrrolidinomethyl)-4-thiazolmethanol.
Et NMR-spektrum i CDCl^ (TMS intern standard) gav følgende signaler (δ): 1,77 (multiplet, 4H), 2,65 (multiplet, 4H), 3,92 (singlet, 2H), 4,73 (singlet, 3H), 7,15 (sing- 25 let, IH).
2-([2-(l-Pyrrolidinomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl-amin-trihydrobromid krystalliserede fra isopropanol.
30 Ethylaminen opnået fra det ovennævnte hydrobromid blev omsat med N-methyl-l-methylthio-2-nitroethylenamin, hvilket gav N-methyl-N'-2-([2-(pyrrolidinomethyl)-4-thiazo-lyl]methylthio)ethyl-2-nitro-1,1-ethendiamin, der smeltede ved 119-120 °C, efter omkrystallisation fra en metha-35 nol-ethylacetat-blanding.
Analyse beregnet: C 47,04, Η 6,49, N 19,59
Fundet: C 46,81, H 6,55, N 19,04 39 EKSEMPEL 9 5
Fremstilling af N-2-([2-(dimethylaminomethyl) -4-thiazol-yl ] methyl thio )ethyl-N1 - (2-methoxyethyl) -2-nitro-l,1-ethendiamin 10 Man fremstillede en reaktionsblanding indeholdende 2,31 g 2-( [ 2-(dimethylaminomethyl )-4-thiazolyl] methyl thio) ethyl -amin og 1,65 g l-nitro-2,2-bis-( methyl thio) ethylen i 30 ml acetonitril. Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur i omkring 4 timer, hvorefter 15 opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning. Den resulterende rest blev kromatograferet over silicagel under anvendelse af ethylacetat som eluent. De fraktioner, der ved tyndtlagskromatografi viste sig at indeholde det ønskede produkt, blev kombineret, og opløsningsmidlet blev 20 bortdampet derfra, hvilket gav 1-2-([2-(dimethylaminomethyl ) -4-thiazolylmethylthio] ethylamino) -l-methylthio-2-nitroethylen (2,39 g) med et smeltpunkt på ca. 68,5-70,0 °C efter omkrystallisation fra ethylacetat.
25 Analyse beregnet: C 41,36, H 5,78, N 16,08, S 27,60 Fundet: C 41,54, H 5,61, N 16,14, S 27,54
En reaktionsblanding fremstillet ud fra 1,25 g 1—[2—([2— (dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl ] methylthio)ethylamino]-30 l-methylthio-2-nitroethylen, 0,27 g 2-methoxyethylamin og 20 ml ethanol blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur i omkring 3 timer. Opløsningsmidlet blev derefter fjernet ved inddampning, og den resulterende rest blev kromatograferet over silicagel ved anvendelse af en gradient-35 elueringsteknik. Den ønskede forbindelse blev elueret med en opløsningsmiddelblanding bestående af methanol og ethylacetat (5:95). Ved fjernelse af opløsningsmidlet op-
DK 164056 B
40 nåede man N-2-( [2-(dimethylaminomethyl )-4-thiazolyl]methyl thio )ethyl-N '-(2-methoxyethyl)-2-nitro-l,1-ethendi-amin i form af en olie.
5 Analyse beregnet: C 44,78, H 6,71, N 18,65, 0 12,78 Fundet: C 44,65, H 6,59, N 18,32, 0 13,03 NMR (CDC13) δ 2,36 (s, 6H), 2,76 (trip, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,1-3,65 (multipletter, 6H), 3,75 (s, 2H), 3,83 (s, 10 2H), 6,54 (s, IH), 6,75 (bred, IH), 7,08 (s, IH), 10,35 (bred, IH).
Ved at følge den ovenfor beskrevne procedure blev l-(2-[2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl] methyl thio )ethylami-15 no]-1-methylthio-2-nitroethylen omsat med en række aminer: 3-Dimethylaminopropylamin, cyclopropylamin, 2-hy- droxyethylamin, dimethylamin og ammoniak, hvilket gav de følgende produkter: 20 N-2-([2-(Dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)- ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-2-nitro-l,1-ethendiamin (en glas).
Analyse beregnet: C 47,74, H 7,51, N 20,88 25 Fundet: C 47,82, H 7,24, N 21,16 NMR (CDC13) δ 1,77 (kvintet, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,23-2,28 (underliggende 2H), 2,72 ' (trip, 2H), 3,0-3,5 (multipletter, 4H), 3,75 (s, 2H), 30 3,84 (s, 2H), 6,50 og 6,53 (s, total IH), 7,11 (s, IH), 8,6 (bred, IH), 10,1 (bred, IH).
N-2-( [2- (dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl] methyl thio) -ethyl-N' -cyclopropyl-2-nitro-l, 1-ethendiamin med et smel-35 tepunkt på 128,5-131,5 °C efter omkrystallisation fra en methanol-ethylacetat-blanding.
Analyse beregnet: C 47,04, H 6,49, N 19,59
Fundet: C 47,31, H 6,12, N 19,35 41
DK 164056 B
N-2-([2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)-5 ethyl-Ν'-2-(hydroxyethyl)-2-nitro-l,1-ethendiamin opnået i form af en glas blev elueret fra en kromatografisk silicagel-kolonne med en 95:5:1 ethylacetat:methanol:ammo-niumhydroxid-blanding (0,88 specifik massefylde) som eluent. R^ = 0,43 på silicagel ved brug af 95:5 ethanol:am-10 moniumhydroxid som opløsningsmiddel.
NMR (CDC13) δ ved 2,37 (s, 6H), 2,80 (trip, 2H), 3,1-3,6 (multipletter, 4H), 3,74 (s, 2H), 3,85 (s, IH), ca. 3,8 (multiplet uresolveret, 2H), 6,58 (s, IH), 7,11 (s, IH), 15 7,80 (bred, IH), 10,36 (bred IH).
N-2-( [ 2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl] methyl thio) -ethyl-N',NT-dimethyl-2-nitro-l,1-ethendiamin. Forbindelsen blev renset ved kromatografi over silicagel med 95:5 20 ethylacetat: methanol som eluent. Forbindelsen var en olie.
Analyse beregnet: C 45,19, H 6,71, N 20,27
Fundet: C 45,32, H 6,71, N 20,54 25 NMR (CDC13) 6 ved 2,36 (s, 6H), 2,79 (trip, 2H), 2,91 (s, 6H), 3,44 (db. af trip, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 6,48 (s, IH), 6,48 (s, IH), 7,12 (s, IH), 9,46 (bred, IH).
30 N-( [2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl- 2-nitro-l,1-ethendiamin med et smeltepunkt på 125-127 °C efter rensning ved kromatografi over silicagel med 94:5:1 ethylacetat-methanol-NH^OH (0,88 specifik massefylde) som 35 eluent.
Analyse beregnet: C 41,62, H 6,03, N 22,06
Fundet: C 41,38, H 6,21, N 21,87 42
DK 164056 B
EKSEMPEL 10 5
Fremstilling af N-3-([2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazol-yl]methylthio)propyl-N1-methyl-2-nitro-l,1-ethendiamin
Ved at følge den i eksempel 3 beskrevne procedure opvar-10 mede man 10 g 2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolylmetha-nol, 9,2 g homocysteamin (3-aminopropanthiol)-hydrobromid og 100 ml 48% vandig HBr til tilbagesvalingstemperatur i omkring 6 timer. De flygtige bestanddele blev fjernet ved inddampning, og den krystallinske rest blev tritureret 15 med isopropanol. Derefter blev isopropanolen dekanteret fra. Denne procedure blev gentaget flere gange. Det krystallinske produkt blev endelig filtreret til opnåelse af 7,0 g 3-([2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methyl-thio)propylamin-trihydrobromid med et smeltepunkt på 179-20 181 °C (hygroskopisk).
Analyse beregnet: C 24,61, H 4,54, Br 49,11, N 8,61 Fundet: C 24,46, H 4,34, Br 49,31, N 8,38 25 Man fremstillede en reaktionsblanding ud fra 0,8 g af den ovennævnte propylamin og 0,53 g 1-methylamino-l-methyl-thio-2-nitroethylen i 10 ml ethanol. Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur i omkring 20 timer, hvorefter opløsningsmidlet blev fjernet ved ind-30 dampning, og den resulterende rest blev tritureret med ether. Den herved fremstillede N-3-([2-(dimethylaminome-thyl)-4-thiazolyl]methylthio)propyl-N'-methyl-2-nitro- 1,1-ethendiamin havde følgende fysiske karakteristika: 35 Analyse beregnet: C 45,19, H 6,71, N 20,27 Fundet: C 45,25, H 6,51, N 19,99 43 NMR (CDClg) 61,93 (kvintet, 2H), 2,42 (s, 6H), 2,65 (trip, 2H), 2,92 (bred, 3H), 3,34 (multiplet, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 6,58 (s, IH), 7,10 (s, IH).
5 Forbindelserne med formel I er stærke ^-receptor-antagonister og virker således som anti-sårmidler. Relationen af H2“receptorerne til den gastriske sekretion hos pattedyr er beskrevet i en artikel af Black et al., Nature, 236, 385 (1972).
10
Der anvendtes den følgende prøve for den H2-receptorblo-kerende virkning: Albino-hunrotter blev behandlet med estron 24 timer før eksperimentets begyndelse. Rotterne blev aflivet og uterushornene blev fjernet derfra og sus-15 penderet ved omgivelsestemperatur i isolerede organbade indeholdende De Jaion's opløsning. Efter ækvilibrering blev uterusstrimlerne udsat for en behandling med 50 mmol vandig kaliumchlorid, hvilket bevirkede en vedvarende kontraktion. Når uterus kontrakteres på denne måde, vil 20 histamin fremkalde en dosisafhængig ^-receptor-formidlet afslapning. For hver vævsprøve konstrueres en dosisre-sponskurve for histamin. Efter en grundig udvaskning af histaminen, når en kontroldosis-responskurve er opnået, tilsættes antagonisten (en forbindelse fremstillet ifølge 25 opfindelsen eller en forbindelse kendt fra FR patentskrift nr. 2 128 505) i 30 minutter ved en koncentration -5 på 10 M. Uterusstrimlerne sammentrækkes derefter ved hjælp af vandig kaliumchlorid i nærværelse af antagonisten, hvorved der opnås en anden dosis-responskurve for 30 histamin. I nærværelse af en konkurrerende antagonist forskydes dosis-responskurven for histamin parallelt til højre uden nogen nedsættelse af maksimum i forhold til kontrolkurven. Dosisforholdet (DF) beregnes for hver antagonist-koncentration ved at dividere ED^^-værdien for 35 histamin i nærværelse af den konkurrerende antagonist med kontrol-EDj-Q-værdien for histamin. Dissociationskonstanten (Κβ) for antagonisten beregnes ud fra dosisforholdene
DK 164056 B
44 af ligningen:
Kg = [antagonist]/(DF-1).
5 Cimetidin er inkluderet som intern standard.
Resultaterne af den ovenfor beskrevne prøve udført på N-methyl-N’-2-([2—(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methyl-thio)ethyl-2-nitro-l,1-ethendiamin viste, at forbindelsen 10 havde en omkring 11 gange højere affinitet for -receptoren end cimetidin. N-methyl-N'-2-([2-(dimethylaminome-thyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl-N"-cyanoguanidin (en forbindelse, der er omfattet af FR patentskrift nr.
2 128 505) havde en affinitet, der var omkring 1,5 gange 15 større end cimetidin, men væsentligt mindre end forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen. Kg-værdien af den førstnævnte forbindelse i nanomolær koncentration viste sig at være 67 sammenlignet med en Kg-værdi for cimetidin på 871, hvilket viste en relativ affinitet på omkring 10 20 til 1 ved anvendelse af et Schild-plot.
En anden prøve for den -receptor-blokerende aktivitet gør brug af den isolerede maveslimhinde fra oksefrøer, Warrick og Lin, Communications in Chem. Pathology and 25 Pharmacology, 13, 149 (1976). Prøven gennemføres på følgende måde: Maveslimhinden fra oksefrøer (Rana catesbeia- na) skilles fra mavemuskulaturen og anbringes imellem et par Ussing-kamre fremstillet af lucit. Kamrene fyldes med Ringer-opløsning fra frøer, og syreudskillelsen stimule- 30 res ved tilsætning af histamin til serosal-siden af slim- -5 hinden til en slutkoncentration på 10 M/l. Syrestrømmen titreres automatisk til pH 4,5. Efter at der er opnået en _5 stabil respons til 10 M/l histamin, sættes antagonisten (en forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen) til sero-35 sal-kammeret, og den maksimale inhibering ved hver koncentration af ^-antagonisten optegnes. Fra dosis-re-sponskurven beregnes ED^g-værdien for medikamentet. Den 45
DK 164056 B
relative styrke af hver af antagonisterne beregnes ved at dividere EDgg for cimetidin med EDgg for det pågældende medikament. N-Methyl-N'-2-([2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl-2-nitro-l,1-ethendiamin havde 5 en relativ styrke på 17,78 sammenlignet med 1,0 for cimetidin.'
En prøve in vivo for den anti-udskillende virkning af forbindelserne på syreudskillelsen gør brug af hunde med 10 vagalt innerverede gastriske fistler og vagalt denervere-de Heidenthain-poser. Ved denne metode frembringes en stabil gastrisk sekretion ved intravenøs indsprøjtning af histamin. De anti-udskillende forbindelser, der skal afprøves, indgives enten intravenøst ved indsprøjtning over 15 en periode på 30 minutter eller oralt 75 minutter inden opsamlingen af den gastriske sekretion fra fistlerne. Forbindelsen N-methyl-N'-2-( [2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl-2-nitro-1,1-ethendiamin var omkring 6,5 gange så aktiv som cimetidin ved intravenøs 20 indgivelse og omkring 11,0 gange så aktiv ved oral indgivelse .
Disse sidste resultater viser, at N-methyl-N'-2-([2-(di-methylaminomethyl) -4-thiazolyl ] methyl thio) ethyl-2-nitro-25 1,1-ethendiamin og andre forbindelser ifølge opfindelsen absorberes bedre oralt end cimetidin eller andre for nyligt udviklede histamin-I^-antagonister. Denne større orale absorption ses også af en relativt højere oral to-xicitet (sammenlignet med den intravenøse toxicitet) for 30 forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen. Man har bestemt LD,. g-værdierne for den ovennævnte ethendiamin og for cimetidin som følger: N-methyl-N'-2-([2-(dimethylami-nomethyl)-4-thiazolyl] methylthio)ethyl-2-ni tro-1,1-ethendiamin opnåedes følgende LD^. g-værdier: Mus iv: 265 mg/kg, 35 mus oral: 1685 mg/kg, rotte iv over 300 mg/kg, rotte oral 1680 mg/kg. De fra litteraturen kendte LD^g-værdier for cimetidin er henholdsvis 150, 2600, 106 og 5000 mg/kg.
i
DK 164056 B
46
Den relative mangel på toxicitet (i forhold til cimeti-din) ved intravenøs indgivelse af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er overraskende, og dette gælder også den større orale absorption.
5
De ovenfor angivne tal for styrke og toxicitet antyder et favorabelt terapeutisk forhold for forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen. Foreløbige undersøgelser tyder også på, at forbindelserne fremstillet ifølge opfin-10 del sen har en længere virkningsvarighed end cimetidin.
Når man anvender forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen som anti-udskillende midler, kan man enten anvende parenteral eller oral indgivelse.
15 I en udførelsesform for opfindelsen tilvejebringes en farmaceutisk formulering, der som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse med formel I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i kombination med et eller flere 20 farmaceutisk acceptable bærestoffer. Oralt acceptable formuleringer såsom kapsler eller tabletter er en fore-trukken indgivelsesform.
Til oral dosering blander man en passende mængde af en 25 fri base fremstillet ifølge opfindelsen eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf med en eller flere konventionelle excipienser såsom stivelse, og blandingen anbringes i teleskopgelatinekapsler eller presses til tabletter, der hver typisk indeholder fra 100 til 400 mg ak-30 tive bestanddele. Tabletterne kan opdeles, hvis mindre eller delte doser skal anvendes. Til parenteral indgivelse via en intravenøs indsprøjtning anvender man fortrinsvis en isotonisk opløsning af et salt, selv om en opløselig fri base også er anvendelig i isotoniske præparatio-35 ner.
DK 164056 B
47 På grund af den højere orale absorption og den længere virkningsvarighed af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, i særdeleshed N-methyl-N'-2-([2-(dimethyl-aminomethyl )-4-thiazolyl]methylthio)ethyl-2-nitro-l, 1-5 ethendiamin, må det formodes, at en oral indgivelse på omkring 50-80 mg 3-4 gange daglig vil være tilstrækkelig til at kontrollere syreudskillelsen hos mavesårspatienter og således lette mavesårssymptomerne. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen indgives imidlertid gene-10 relt oralt til mennesker i et dagligt dosisområde på mellem 140 og 800 mg. Mindre doser i hyppigere intervaller kan også anvendes. Den foretrukne orale dosering er omkring 2-5 mg pr. dag kg legemsvægt, idet man dog kan benytte doser på mellem 1 og 10 mg pr. dag pr. kg legems-15 vægt.
20 25 30 35
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af thiazol-deri-5 vater med formlen ch-no2 R3 - I_ S - N 1 10 T /r1 (chr V\r2 1 2 15 hvori R og R hver for sig betegner hydrogen eller C^_^-alkyl eller sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, danner en mættet heterocyclisk ring indeholdende 5-7 ringatomer, 3 20. er hydrogen eller C^^-alkyl; Z er 0, S eller CH2; n er 2 eller 3, når Z er 0 eller S, og 1, 2 eller 3, når Z er CH«; 5 Δ R er hydrogen eller C^_^-alkyl,; 25. er 1, 2 eller 3; og R og R^ hver for sig er hydrogen, C1_5~alkyl, C3_g-cyclo-alkylmethyl, hydroxy-C2_5~alkyl, C3_g-cycloalkyl, alkoxy-alkyl eller dialkylaminoalkyl, hvori det totale antal 30 carbonatomer er mindre end 8, og hvori der er mindst 2 carbonatomer imellem heteroatomerne, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at man 35 (a) omsætter en amin med formlen R \===^-CH2-Z--(CH2) -nh.2 V 5 .O , ' 10 med enten en forbindelse med formlen 15 ΪΗΝ°2 L1-C-NRR6 hvori L1 er en fraspaltelig gruppe, eller med en forbindelse med formlen R^-N=C=CH-N02 til dannelse af en thia-zol med formlen I, hvori R^ har den ovenfor anførte betydning, og R er hydrogen, eller (b) omsætter en forbindelse med formlen 25 ch-no2 R3 _ -j—CH2-Z-(CH:) -NH-C-I.2 S . N R1 30 (CHR5) -N^ m v. 2 Nr 12 3 5 hvori R, R, R, R, Z, nogm har de ovenfor anførte 2 betydninger og L er en fraspaltelig gruppe, med en amin 3^ med formlen HNRR^, eller ] DK 164056 B (c) omsætter en forbindelse med formlen R5 —--—CH„-Z- ( CH- ) -Kf=C=CH-N0. —-- i. l n ' 5 - S >> N x ^ r1 (CHR5) -H m \R2 10 12 3 5 hvor R , R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, ft ft med en amin med formlen RDNH2, hvor R har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af en thiazol med formlen I, eller 15 (d) omsætter en forbindelse med formlen d3 ruaL3 R χ /~M~L
20. I \ / xxi 25 12 3 5 hvori R , R , R , R ogm har de ovenfor anførte betyd- 3 ninger og L er en let fraspaltelig gruppe, med en thiol med formlen 30 ch-no9 II HS(CH9) -NH-C-NRR6 Z Π g hvor R og n har de ovenfor anførte betydninger, til dannelse af en thiazol med formlen I, hvori Z betegner 35 svovl. DK 164056 B SI
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller et thiazol-derivat med formel I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditions- 1 2 salt deraf, hvori R og R hver for sig betegner hydrogen 1 2 5 eller ^-alkyl, eller R og R sammen med det fælles nitrogenatom betegner en piperidino-, pyrrolidino- eller morpholino-gruppe med den begrænsning, at kun en af grup- 12 3 perne R og R kan være hydrogen, når Z er CH0; R er hy- 5 Δ drogen eller C. q-alkyl? R er hydrogen eller methyl; og 6 -ΐ·”θ 10. er hydrogen.
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller N-methyl-N’-2-([2-(dimeth-ylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl-2-nitro-l,1- 15 ethendiamin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US19319280 | 1980-10-02 | ||
US06/193,192 US4375547A (en) | 1980-10-02 | 1980-10-02 | N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK435181A DK435181A (da) | 1982-05-12 |
DK164056B true DK164056B (da) | 1992-05-04 |
DK164056C DK164056C (da) | 1992-09-28 |
Family
ID=22712591
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK435181A DK164056C (da) | 1980-10-02 | 1981-10-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazol-derivater |
DK012391A DK167759B1 (da) | 1980-10-02 | 1991-01-24 | Thiazol-derivater til anvendelse som mellemprodukter |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK012391A DK167759B1 (da) | 1980-10-02 | 1991-01-24 | Thiazol-derivater til anvendelse som mellemprodukter |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4375547A (da) |
EP (1) | EP0049618B1 (da) |
JP (1) | JPS5791980A (da) |
KR (1) | KR850001795B1 (da) |
AR (1) | AR241439A1 (da) |
AU (1) | AU542553B2 (da) |
BG (1) | BG60249B1 (da) |
CA (1) | CA1166248A (da) |
CS (1) | CS227015B2 (da) |
CY (1) | CY1351A (da) |
DD (1) | DD200371A5 (da) |
DE (1) | DE3171819D1 (da) |
DK (2) | DK164056C (da) |
EG (1) | EG15678A (da) |
ES (2) | ES505950A0 (da) |
FI (2) | FI813058L (da) |
GB (1) | GB2084581B (da) |
GR (1) | GR75023B (da) |
HK (1) | HK15987A (da) |
HU (1) | HU188697B (da) |
IE (1) | IE51603B1 (da) |
IL (1) | IL63980A (da) |
LU (1) | LU88293I2 (da) |
MX (1) | MX5723A (da) |
MY (1) | MY8700247A (da) |
NL (1) | NL930107I2 (da) |
NO (1) | NO155885C (da) |
NZ (1) | NZ198523A (da) |
PH (1) | PH18135A (da) |
PL (2) | PL130626B1 (da) |
PT (1) | PT73757B (da) |
RO (2) | RO85815B (da) |
SU (1) | SU1184443A3 (da) |
UA (1) | UA6081A1 (da) |
YU (1) | YU42728B (da) |
ZA (1) | ZA816817B (da) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4904792A (en) * | 1980-10-02 | 1990-02-27 | Eli Lilly And Company | N-thiazolymethylthioalkyl-N'-alkylamidines and related compounds |
CA1206151A (en) * | 1981-12-28 | 1986-06-17 | Richard P. Pioch | Pyrimidone anti-ulcer agents |
US4474794A (en) * | 1982-03-19 | 1984-10-02 | Eli Lilly And Company | N-Thiazolylmethylthioalkyl-N1 -alkenyl (or alkynyl)guanidines and related compounds |
FR2531703A1 (fr) * | 1982-08-13 | 1984-02-17 | Sanofi Sa | 2-aza-5-thiahexan-1-ones 1,6-disubstituees, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant |
ZA84869B (en) * | 1983-02-07 | 1985-09-25 | Lilly Co Eli | The synthesis of nizatidine |
US4587344A (en) * | 1983-02-07 | 1986-05-06 | Eli Lilly And Company | Isothiourea synthesis process |
US4468517A (en) * | 1983-05-12 | 1984-08-28 | Eli Lilly And Company | Synthesis of thiazoles |
DE3417127A1 (de) * | 1984-05-09 | 1985-11-14 | Papst-Motoren GmbH & Co KG, 7742 St Georgen | Kleinstventilator |
DE3531504A1 (de) * | 1985-09-04 | 1987-03-12 | Basf Ag | 3-aminomethylpyrrol-1-yl-alkylamine und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel |
US4777260A (en) * | 1985-12-18 | 1988-10-11 | Eli Lilly And Company | Synthesis of nizatidine intermediate |
IL80961A0 (en) * | 1985-12-18 | 1987-03-31 | Lilly Co Eli | Synthesis of nizatidine |
EP0285681B1 (de) | 1987-04-06 | 1993-03-10 | HEUMANN PHARMA GMBH & CO | Verfahren zur Herstellung von Nitroethenderivaten |
ES2007959A6 (es) * | 1988-07-11 | 1989-07-01 | Vinas Lab | Procedimiento para la obtencion de derivados tiazolicos. |
EP0960880A1 (en) * | 1991-05-21 | 1999-12-01 | Eli Lilly And Company | Process for preparing intermediates to nizatidine and related compounds |
ES2038922B1 (es) * | 1991-12-30 | 1994-04-16 | Fermentaciones Y Sintesis Espa | Procedimiento para la obtencion de nizatidina. |
US5294433A (en) * | 1992-04-15 | 1994-03-15 | The Procter & Gamble Company | Use of H-2 antagonists for treatment of gingivitis |
WO1993023360A1 (fr) * | 1992-05-12 | 1993-11-25 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux sels d'ammonium quaternaires et utilisation de ces sels comme medicament |
US5541335A (en) * | 1994-07-11 | 1996-07-30 | Torcan Chemical Ltd. | Process for preparing nizatidine |
US5470865A (en) * | 1994-08-30 | 1995-11-28 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical composition |
KR20000036016A (ko) * | 1996-09-11 | 2000-06-26 | 독터. 호르스트 하스칼, 잉에 린스 | 니자티딘의 제조 방법 |
IT1299198B1 (it) * | 1998-03-05 | 2000-02-29 | Nicox Sa | Sali nitrati di farmaci antiulcera |
JP2002529503A (ja) | 1998-11-17 | 2002-09-10 | ニトロメッド,インク. | ニトロソ化及びニトロシル化h2リセプターアンタゴニスト化合物及び組成物並びにその利用方法 |
EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
EP1750674A4 (en) * | 2004-05-27 | 2012-05-23 | Advanced Bionutrition Corp | MICROPARTICLES FOR THE ORAL LEVY |
WO2006071659A1 (en) * | 2004-12-29 | 2006-07-06 | Trustees Of Boston University | Delivery of h2 antagonists |
EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
US20090275622A1 (en) * | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Prasoona Linga | Nizatidine formulations |
HUE060093T2 (hu) | 2012-03-15 | 2023-01-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Gyógyszerészeti tablettakészítmény az állatgyógyászati ágazat számára, eljárás annak elõállítására és annak alkalmazása |
DK3021832T3 (da) | 2013-07-19 | 2021-05-25 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Konserverede etherificerede cyclodextrinderivater indeholdende flydende vandig farmaceutisk sammensætning |
DK3106150T3 (da) | 2013-12-04 | 2021-11-01 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Forbedrede farmaceutiske sammensætninger af pimobendan |
EP2929884A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-14 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists |
EP2942058A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-11-11 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and H2-receptor antagonists |
US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
WO2022034121A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1338169A (en) * | 1971-03-09 | 1973-11-21 | Smith Kline French Lab | Ureas thioureas and guanidines |
US3917593A (en) * | 1972-05-22 | 1975-11-04 | Smithkline Corp | N-alkenyl and N-alkynyl (2-quinolyl)thio-acetamides |
US3853865A (en) * | 1972-06-26 | 1974-12-10 | Smithkline Corp | N-aminomethyl-2-amino(and 2-amino-methyl)-2-heterocyclic-thioacetamides |
GB1421792A (en) * | 1973-05-17 | 1976-01-21 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic substituted-1, 1-diamino-ethylene derivatives methods for their preparation and compositions containing them |
US4191769A (en) * | 1974-03-12 | 1980-03-04 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Isothiourea compounds and pharmacological use |
US4061637A (en) * | 1974-05-14 | 1977-12-06 | Istituto Luso Farmaco D'italia S.R.L. | Certain 4-aryl-5-(4-phenylpiperazino)alkyl-4-thiazolin-2-ones |
US4173644A (en) * | 1975-02-03 | 1979-11-06 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Thiourea compounds, compositions and methods and use |
US4166856A (en) * | 1975-05-21 | 1979-09-04 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Thiazole and isothiazole derivative as blockers of histamine H2 -receptors |
GB1574214A (en) * | 1976-03-11 | 1980-09-03 | Smith Kline French Lab | Amidines |
GB1602458A (en) * | 1977-05-05 | 1981-11-11 | Smith Kline French Lab | Bisamidines as histamine h2-antagonists |
DE2835695A1 (de) * | 1977-08-29 | 1979-03-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese enthalten |
JPS5444660A (en) * | 1977-08-29 | 1979-04-09 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Heterocyclic compound and its preparation |
US4210658A (en) * | 1977-09-08 | 1980-07-01 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Amidinosulphonic acid derivatives |
DE2905134A1 (de) * | 1978-02-17 | 1979-08-23 | Degussa | Neue acylierte aminoalkyl-cyanoguanidine mit einem heterocyclischen rest |
ATE1353T1 (de) * | 1978-05-24 | 1982-08-15 | Imperial Chemical Industries Plc | Anti-sekretion thiadiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
US4200578A (en) * | 1978-12-18 | 1980-04-29 | Bristol-Myers Company | Thiazole derivatives |
-
1980
- 1980-10-02 US US06/193,192 patent/US4375547A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-10-01 CS CS817182A patent/CS227015B2/cs unknown
- 1981-10-01 DK DK435181A patent/DK164056C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-10-01 IL IL63980A patent/IL63980A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-10-01 UA UA3344304A patent/UA6081A1/uk unknown
- 1981-10-01 RO RO110860A patent/RO85815B/ro unknown
- 1981-10-01 ZA ZA816817A patent/ZA816817B/xx unknown
- 1981-10-01 ES ES505950A patent/ES505950A0/es active Granted
- 1981-10-01 PH PH26296A patent/PH18135A/en unknown
- 1981-10-01 NO NO813334A patent/NO155885C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-10-01 RO RO81105440A patent/RO82215A/ro unknown
- 1981-10-01 AU AU75945/81A patent/AU542553B2/en not_active Expired
- 1981-10-01 YU YU2364/81A patent/YU42728B/xx unknown
- 1981-10-01 SU SU813344304A patent/SU1184443A3/ru active
- 1981-10-01 IE IE2285/81A patent/IE51603B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-10-01 FI FI810358A patent/FI813058L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-10-01 PT PT73757A patent/PT73757B/pt unknown
- 1981-10-01 CA CA000387139A patent/CA1166248A/en not_active Expired
- 1981-10-01 FI FI813058A patent/FI76570C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-10-01 HU HU812844A patent/HU188697B/hu unknown
- 1981-10-01 NZ NZ198523A patent/NZ198523A/en unknown
- 1981-10-02 EP EP81304572A patent/EP0049618B1/en not_active Expired
- 1981-10-02 PL PL1981238035A patent/PL130626B1/pl unknown
- 1981-10-02 KR KR1019810003721A patent/KR850001795B1/ko active
- 1981-10-02 GB GB8129855A patent/GB2084581B/en not_active Expired
- 1981-10-02 JP JP56158594A patent/JPS5791980A/ja active Granted
- 1981-10-02 BG BG053730A patent/BG60249B1/bg unknown
- 1981-10-02 PL PL1981233295A patent/PL130526B1/pl unknown
- 1981-10-02 CY CY135181A patent/CY1351A/xx unknown
- 1981-10-02 GR GR66193A patent/GR75023B/el unknown
- 1981-10-02 DE DE8181304572T patent/DE3171819D1/de not_active Expired
- 1981-10-02 DD DD81233851A patent/DD200371A5/de unknown
- 1981-10-03 EG EG566/81A patent/EG15678A/xx active
-
1982
- 1982-08-09 ES ES514868A patent/ES8306135A1/es not_active Expired
- 1982-11-09 AR AR82291229A patent/AR241439A1/es active
-
1986
- 1986-11-25 MX MX572386A patent/MX5723A/es unknown
-
1987
- 1987-02-19 HK HK159/87A patent/HK15987A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-12-30 MY MY247/87A patent/MY8700247A/xx unknown
-
1991
- 1991-01-24 DK DK012391A patent/DK167759B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-09 LU LU88293C patent/LU88293I2/fr unknown
- 1993-06-29 NL NL930107C patent/NL930107I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK164056B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazol-derivater | |
EP0040696B1 (en) | Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors | |
CZ295618B6 (cs) | Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
DK159146B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dioner og cyclobuten-3,4-dionderivater til anvendelse som mellemprodukter i fremgangsmaaden | |
US4524071A (en) | Pyrimidone derivatives | |
US5391552A (en) | Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same | |
JPH0245629B2 (da) | ||
US4481199A (en) | 1,2,4-Triazole-3-amine and 1,2,4 triazole-3,5-diamine compounds and their pharmaceutical use | |
JPS6249270B2 (da) | ||
JP3877762B2 (ja) | 新規ヒドロキシム酸誘導体、それらを含む医薬組成物およびその製造法 | |
KR840001775B1 (ko) | 헤테로 사이클릭 유도체의 제조방법 | |
DK154136B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-3-benzoylphenylacetamider | |
US4904792A (en) | N-thiazolymethylthioalkyl-N'-alkylamidines and related compounds | |
CS217979B2 (en) | Method of making the cycloalcanonoximether | |
EP0091220B1 (en) | Thiazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0083186B1 (en) | Thiazole derivatives as h2-receptor antagonists | |
US4760075A (en) | N-thiazolylmethylthioalkyl-N-alkyl-amidines and related compounds | |
NO771697L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av fysiologisk aktive isotiourinstoffer | |
JPS6410512B2 (da) | ||
US4558044A (en) | 1,2,4-Benzothiadiazines | |
CS227049B2 (cs) | Způsob výroby 2,4-disubstituovaných derivátů thiazolu | |
CS244411B2 (cs) | Způsob pHpravy 3.4-diamino-1,2,5-thiadiazolových derivátů | |
KR850000910B1 (ko) | 아미노티아디아졸의 제법 | |
CS268837B2 (en) | Method of new 1-aryloxy-dihydrobenzothiadiazinyl alkylamino-alkanes production |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |