CN101735172B - 桂哌齐特一水合物、晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及“桂哌齐特一水合物、晶型及其制备方法”，属于医药技术领域。本发明制备得到桂哌齐特一水合物的晶型I和晶型II，其化学稳定性非常好，在高温、高湿、光照条件下，其顺式异构体的转化比桂哌齐特的含量要少，而且在高湿和光照条件下，其顺式异构体的转化比现在成药中的原料药马来酸桂哌齐特的含量还要少，特别是晶型I，其化学稳性定非常优良，提高了药物的安全性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及桂哌齐特一水合物、晶型及其制备方法。
背景技术
马来酸桂哌齐特是桂哌齐特的马来酸盐，在中国上市的剂型主要为注射液。马来酸桂哌齐特具有扩张脑血管和促进神经细胞营养代谢的双重作用，近两年在国内已开始应用于心脑血管的治疗。马来酸桂哌齐特为钙离子通道阻滞剂，通过阻止Ca2+跨膜进入平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量，能增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗，能抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP数量增加，还能提高红细胞的柔韧性和变形性，提高其通过细小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循环，可通过提高脑血管的血流量，改善脑的代谢。
桂哌齐特的结构式如下：
马来酸桂哌齐特进入体内起作用的是桂哌齐特，桂哌齐特也可以单独成药。现在市场中的原料桂哌齐特为无定形粉末，化学性质不稳定，它的结构中有一顺反异构的双键，在长期的存放过程中，其顺式异构体含量会明显升高，而该顺式异构体具有较大的毒性，给药品生产、原料药的储藏和运输带来了极大的不便，且对药物安全性影响较大，给临床应用带来一定的风险。
发明内容
针对上述领域中的缺陷，本发明提供一种桂哌齐特的一水合物，难溶于水，易溶于无水乙醇，其高温、光照、高湿下的化学稳定性较桂哌齐特要好，提高了用药稳定性。
本发明的技术方案如下：
桂哌齐特一水合物，其特征在于1分子桂哌齐特中含有1个水分子，其结构式如(I)所示：
桂哌齐特一水合物，其晶型结构具有如下特征：以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在19.5±0.2，20.9±0.2，23.4±0.2处有特征峰。
其晶型结构还具有如下特征：以2θ角度表示的X-射线粉末衍射还在10.4±0.2，12.6±0.2，13.1±0.2，15.6±0.2，20.7±0.2有特征峰。
其晶型结构还具有如下特征：以2θ角度表示的X-射线粉末衍射还在9.2±0.2，10.5±0.2，11.9±0.2，12.6±0.2，18.2±0.2有特征峰。
桂哌齐特一水合物的制备方法，是将桂哌齐特溶解于可溶或易溶溶剂中，或者溶解于能与水混溶的可溶或易溶溶剂与水形成的混合溶剂中，避光下静置，析出晶体。
所述可溶或易溶溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、DMF、DMSO、乙腈、1，4-二氧六环、硝基甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、吡啶、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、THF、甲苯、氯苯、乙二醇、乙二醇单甲醚中的一种或多种的混合溶剂。
所述桂哌齐特溶解后避光下静置时，还可以采用气-液扩散法或液-液扩散法制得晶体。
桂哌齐特一水合物的制备方法，用高于水沸点的易溶或可溶溶剂溶解桂哌齐特，再减压蒸干溶剂，将残余物静置于减压真空干燥箱中干燥过夜，或向残余物中加乙醚析出，得到固体粉末。
所述高于水沸点的易溶或可溶溶剂为正丁醇、甲苯、1，4-二氧六环、DMF中的一种或多种的混合溶剂。
所述溶解时的溶剂与溶质的比例为50-100ml：1g。
所述桂哌齐特一水合物在制备治疗和/或预防心脑血管疾病的药物中的应用。
所述桂哌齐特一水合物制成的注射剂或缓释片剂。
本发明对桂哌齐特的溶解性实验测试得出，桂哌齐特为有机中性分子，易溶于一般的有机溶剂，难溶或不溶水、四氯化碳、环己烷、正己烷、乙醚、石油醚等溶剂，易溶或可溶溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、DMF、DMSO、乙腈、1，4-二氧六环、硝基甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、吡啶、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、THF、甲苯、氯苯、乙二醇、乙二醇单甲醚。将桂哌齐特溶于易溶或可溶溶剂或其混合溶剂中，避光下静置下得到单晶样品，称此为晶型I。
通过实验PXRD(powder X-ray diffraction)和模拟PXRD(powder X-ray diffraction)图可知，其具有相同的衍射峰，2θ为10.4，12.6，13.1，15.6，19.5，20.7，21.0，23.5处有特征峰，说明所得实验样品为纯品。本晶型2θ为10.4，12.6，19.5，21.0，23.5处的特征峰相对强度(I/I0)超过70％。
通过热重-热差分析实验和元素分析表明，晶型I为桂哌齐特一水合物。
本发明桂哌齐特溶解后，避光下静置，采用气-液扩散法或液-液扩散法也制得上述晶型I，采用能与水混溶的易溶或可溶溶剂与水的混合溶剂将桂哌齐特溶解后，避光下静置，同样也得到上述晶型I。
本发明用高于水沸点的易溶或可溶溶剂(如正丁醇、甲苯、1，4-二氧六环，DMF)溶解桂哌齐特，再减压蒸干溶剂，将残余物静置于减压真空干燥箱中干燥过夜或加乙醚析出，得到固体晶状粉末，元素分析表明，其为桂哌齐特一水合物。经PXRD粉末衍射图和热重热差分析图谱表明，它是与晶型I不同的晶型，其在2θ为10.4，12.6，20.8，15.6，19.5，18.2，23.5处有特征峰，其中在2θ为12.6，20.8，23.5处的特征峰相对强度(I/I0)超过70％，称作晶型II。
通过大量的实验证明，本发明桂哌齐特一水合物的晶型I和晶型II的化学稳定性非常好，在高温、高湿、光照条件下，其顺式异构体的转化比桂哌齐特的含量要少，而且在高湿和光照条件下，其顺式异构体比现在成药中的原料药马来酸桂哌齐特的含量还要少，特别是晶型I，其化学稳性定非常优良，提高了药物的安全性。
附图说明
图1 桂哌齐特一水合物晶型I的单晶图，
图2 桂哌齐特一水合物晶型I的实验PXRD图，
图3 桂哌齐特一水合物晶型I的模拟PXRD图，
图4 桂哌齐特一水合物晶型I的TGA-DSC(thermogravimetric analysis-differential scanningcalorimeter)图，
图5 桂哌齐特一水合物晶型II的PXRD(powder X-ray diffraction)图，
图6 桂哌齐特一水合物晶型II的TGA-DSC(thermogravimetric analysis-differential scanningcalorimeter)图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明。
实施例1 桂哌齐特一水合物的制备
1.1 桂哌齐特溶解性测试
选用常用溶剂包括：水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、DMF、DMSO、乙腈、1，4-二氧六环、硝基甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、吡啶、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、THF、环己烷、正己烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙二醇、乙醚、乙二醇单甲醚、石油醚等32种。
由于桂哌齐特为有机中性分子，易溶于一般的有机溶剂。溶解性测试结果表明除水、四氯化碳、环己烷、正己烷、乙醚、石油醚为难溶或不溶溶剂外，其余属于易溶或可溶溶剂。
1.2 桂哌齐特一水合物晶型I的制备
方法I、采用单一的可溶或易溶溶剂制备单晶
具体实验操作为：在避光条件下，称取1.0g的桂哌齐特样品，加入适量的可溶或易溶溶剂将其溶解，同时不断搅拌，30min后，将此溶液过滤，滤液避光放置，几天后可得到了单晶样品。
其中可溶或易溶溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、DMF、DMSO、乙腈、1，4-二氧六环、硝基甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、吡啶、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、THF、甲苯、氯苯、乙二醇、乙二醇单甲醚等24种。
方法II、采用混合溶剂培养单晶
a)两种可溶或易溶溶剂之间混合
具体实验操作为：在避光条件下，称取1.0g的桂哌齐特样品，两种可溶或易溶溶剂按一定的比例混合将其溶解，同时不断搅拌，30min后，将此溶液过滤，滤液避光放置，几天后可得到单晶样品。
其中可溶或易溶溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、DMF、DMSO、乙腈、1，4-二氧六环、硝基甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、吡啶、丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、THF、甲苯、氯苯、乙二醇、乙二醇单甲醚等24种。
b)能与水混溶的可溶或易溶溶剂与水之间混合
具体实验操作为：在避光条件下，称取1.0g的桂哌齐特样品，两种溶剂按一定的比例混合将其溶解，同时不断搅拌，30min后，将此溶液过滤，滤液避光放置，几天后可得到单晶样品。
其中用到的能与水混溶的溶剂有甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、DMF、DMSO、乙腈、1，4-二氧六环、硝基甲烷、丙酮、THF、乙二醇、乙二醇单甲醚等16种。方法III、采用“气-液”扩散的方法培养单晶
具体实验操作为：在避光条件下，称取1.0g的桂哌齐特样品，加入适量的可溶或易溶溶剂将其溶解，同时不断搅拌，30min后，将此溶液过滤，滤液避光置于密闭容器中放置，用乙醚作为气体扩散剂，几天后可得到单晶样品。
其中用到可溶或易溶溶剂有正丁醇、DMF、DMSO、乙二醇、乙二醇单甲醚等5种。方法IV、采用“液-液”扩散的方法培养单晶
具体实验操作为：在避光条件下，称取1.0g的桂哌齐特样品，加入适量的可溶或易溶溶剂将其溶解，同时不断搅拌，30min后，将此溶液过滤，选取难溶或不溶溶剂作为扩散剂，在滤液上铺放一层扩散剂或将滤液铺放于扩散剂上，密闭避光放置，几天后可得到单晶样品。
其中用到可溶或易溶溶剂为乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、DMF、DMSO、甲苯、1，4-二氧六环、乙腈、乙二醇、乙二醇单甲醚等11种；难溶或不溶溶剂为环己烷、正己烷、乙醚、石油醚、四氯化碳等5种。
1.3 桂哌齐特一水合物晶型II的制备
具体实验操作为：
(1)在避光条件下，将2.0g的桂哌齐特溶于150ml比水沸点高的易溶或可溶的溶剂中，在70℃减压条件下将溶剂旋转蒸发完全，得到油状物，将此油状物置于50℃减压真空干燥箱中放置过夜，得到固体粉末样品。其中用到的比水沸点高的可溶溶剂为正丁醇。
(2)在避光条件下，将2.0g的桂哌齐特溶于150ml比水沸点高的易溶或可溶的溶剂中，在70℃减压条件下将溶剂旋转蒸发完全，得到油状物，将此油状物用乙醚析出或，得到固体粉末样品。其中用到的比水沸点高的易溶或可溶溶剂为正丁醇、甲苯、1，4-二氧六环、DMF等4种。
实施例2、桂哌齐特一水合物晶型I、晶型II的图谱表征
仪器：
PXRD：晶型I、晶型II的粉末X-射线衍射图用Cu Kα-线束(1.541
)，通过D/MAX-RB型X射线衍射仪测得。
TG/DSC：日本导津DSC-40M，DTA-40M Thermal Analysis，升温速率10°/min，氮气气氛，流量40ml/min。
元素分析：德国ELEMENTAR VarioELIII。
单晶衍射仪：Bruker SMART APEX2。
2.1 桂哌齐特一水合物晶型I的表征
2.1.1 桂哌齐特一水合物晶型I的单晶图(见图1)
2.1.2 桂哌齐特一水合物多种溶剂下所得的单晶的单胞参数
| 溶剂 | a | b | c | α | β | γ |
| 丙酮/水 | 8.7130 | 16.9007 | 15.8851 | 90.000 | 104.306 | 90.000 |
| 甲苯 | 8.68 | 16.85 | 15.77 | 90 | 104.29 | 90 |
| 乙醇 | 8.71 | 16.89 | 15.87 | 90 | 104.43 | 90 |
| 乙酸乙酯 | 8.67 | 16.78 | 15.77 | 90 | 104.30 | 90 |
| 正丁醇 | 8.66 | 16.81 | 15.79 | 90 | 104.38 | 90 |
| DMF | 8.69 | 16.86 | 15.83 | 90 | 104.36 | 90 |
| DMSO | 8.73 | 16.91 | 15.90 | 90 | 104.24 | 90 |
| 乙二醇单甲醚 | 8.67 | 16.83 | 15.85 | 90 | 104.28 | 90 |
| 乙醇 | 8.71 | 16.79 | 15.78 | 90 | 104.31 | 90 |
| 异丙醇 | 8.68 | 16.90 | 15.82 | 90 | 104.35 | 90 |
| 丁酮 | 8.74 | 16.88 | 15.87 | 90 | 104.45 | 90 |
| 甲醇/水 | 8.69 | 16.90 | 15.79 | 90 | 104.42 | 90 |
2.1.3 桂哌齐特一水合物晶型I的实验X-粉末衍射(PXRD)图(见图2)
实验X-粉末衍射(PXRD)图是将所得晶型I的单晶样品制成的粉末得到PXRD图，
溶剂：丙酮/H2O
其中特征峰统计见下表：
| 2θ | 7.752 | 10.425 | 11.834 | 12.635 | 13.147 | 14.144 | 14.920 | 15.580 | 16.820 |
| d(A) | 11.3952 | 8.4783 | 7.4723 | 6.9999 | 6.7287 | 6.2564 | 5.9328 | 5.6828 | 5.2666 |
| I％ | 8.7 | 75.0 | 36.5 | 86.1 | 56.7 | 18.7 | 19.5 | 69.0 | 12.4 |
| 18.193 | 19.010 | 19.525 | 20.728 | 20.977 | 21.726 | 22.406 | 23.465 | 24.785 | 25.085 |
| 4.8722 | 4.6646 | 4.5427 | 4.2817 | 4.2315 | 4.0872 | 3.9647 | 3.7881 | 3.5892 | 3.5470 |
| 38.5 | 17.4 | 97.0 | 65.8 | 100.0 | 39.6 | 43.9 | 90.1 | 15.3 | 18.9 |
| 25.449 | 26.490 | 27.403 | 27.757 | 28.475 |
| 3.4971 | 3.3619 | 3.2520 | 3.2113 | 3.1319 |
| 22.1 | 11.4 | 26.7 | 27.6 | 5.5 |
2.1.4 桂哌齐特一水合物晶型I的模拟X-粉末衍射(PXRD)图(见图3)
模拟X-粉末衍射(PXRD)图是将单晶衍射数据通过模拟软件mercury模拟出来的PXRD图。
实验PXRD和模拟PXRD衍射峰的2θ比较见下表
| Experimental(2θ) | 7.752 | 10.425 | 11.834 | 12.635 | 13.147 | 14.144 | 14.920 | 15.580 |
| Simulated(2θ) | 7.780 | 10.480 | 11.840 | 12.620 | 13.140 | 14.140 | 14.940 | 15.560 |
| 16.820 | 18.193 | 19.010 | 19.525 | 20.728 | 20.977 | 21.726 | 22.406 | 23.465 | 24.785 |
| 16.820 | 18.160 | 19.00 | 19.520 | 20.760 | 21.000 | 21.800 | 22.380 | 23.440 | 24.760 |
| 25.085 | 25.449 | 26.469 | 27.403 | 27.757 | 28.475 |
| 25.060 | 25.420 | 26.440 | 27.400 | 27.700 | 28.500 |
由实验PXRD和模拟PXRD图可知：实验PXRD和模拟PXRD衍射峰吻合很好，这说明所得实验样品为单一相。
2.1.5 桂哌齐特一水合物晶型I的热重-热差分析(TGA-DSC)见图4
从该上热重-热差分析图谱表明：在100℃之前全部失去结晶水，熔点为119.79℃。
2.1.6 桂哌齐特一水合物晶型I的元素分析
溶剂：丙酮/H2O
| N％ | C％ | H％ | |
| 理论 | 9.65 | 60.67 | 7.64 |
| 实验 | 9.46 | 60.59 | 7.70 |
元素分析表明：晶型I为含一个水的水合物，这一点与单晶XRD和热重分析结果是一致的。
2.2 桂哌齐特一水合物晶型II的表征
2.2.1 桂哌齐特一水合物晶型II的PXRD粉末衍射图(见图5)
溶剂：正丁醇(旋干真空干燥箱放置过夜)
其中特征峰统计见下表：
| 2θ | 3.994 | 7.773 | 9.225 | 9.962 | 10.452 | 11.863 | 12.644 | 13.151 | 13.858 |
| d(A) | 22.1046 | 11.3642 | 9.5786 | 8.8713 | 8.4565 | 7.4542 | 6.9951 | 6.7264 | 6.3849 |
| I％ | 5.8 | 7.5 | 47.1 | 7.9 | 63.2 | 55.3 | 70.4 | 31.6 | 44.4 |
| 14.147 | 14.929 | 15.583 | 16.825 | 17.124 | 18.174 | 19.013 | 19.527 | 19.977 | 20.791 |
| 6.2553 | 5.9292 | 5.6819 | 5.2651 | 5.1740 | 4.8771 | 4.6638 | 4.5422 | 4.4410 | 4.2689 |
| 29.9 | 30.8 | 46.0 | 8.5 | 7.8 | 63.3 | 30.8 | 67.6 | 14.5 | 100.0 |
| 21.805 | 22.404 | 23.491 | 24.785 | 25.083 | 25.498 | 25.864 | 26.441 | 27.475 | 27.761 |
| 4.0725 | 3.9650 | 3.784 | 3.5892 | 3.5892 | 3.4905 | 3.4419 | 3.3719 | 3.2458 | 3.2142 |
| 31.9 | 41.6 | 73.1 | 15.6 | 15.6 | 20.8 | 20.8 | 16.7 | 18.1 | 35.1 |
2.2.2 桂哌齐特晶型II的热重-热差分析(TGA-DSC)见图6
从该热重-热差分析图谱表明：晶型II在87.3℃左右失去结晶水，熔点为126.04℃。从热重失重来看，此样品分解前失重4.78％；从热差分析结果表明，与晶型I的DSC曲线相差较大，这点与粉末XRD粉末衍射表明它们为不同晶型。
2.2.3 桂哌齐特晶型II的元素分析
| N％ | C％ | H％ | |
| 实验 | 9.66 | 60.80 | 7.70 |
| 理论 | 9.46 | 60.59 | 7.70 |
元素分析表明：晶型II为含一水分子的水合物，这一点与热重分析结果是一致的。
实施例3 桂哌齐特一水合物的性能检测
3.1溶解性
按中国药典2005年版二部凡例方法，对桂哌齐特及桂哌齐特晶型I和晶型II进行了溶解性的测定。
| 样品 | 水 | 无水乙醇 |
| 桂哌齐特一水合物晶型I | 不溶，<0.1mg/ml | 易溶，0.167g/ml |
| 桂哌齐特一水合物晶型II | 不溶，<0.1mg/ml | 易溶，0.207g/ml |
| 桂哌齐特 | 不溶，<0.1mg/ml | 易溶，0.198g/ml |
试验结果表明，桂哌齐特及其本发明晶型I，晶型II溶解性质相近，在水中均为不溶，在无水乙醇中易溶。
3.2 化学稳定性
采用影响因素试验的条件，探讨在高温、光照条件的下稳定性。
3.2.1 高温稳定性的评价
取供试品适量，置表面皿中，置温度为60℃条件下放置10天，于第10天取样测定，比较外观后，测试各项指标并将结果与0天比较，见下表。
3.2.2 光照稳定性试验
取供试品适量，置表面皿中，置照度为4500LX条件下放置10天，于第10天取样测定，比较外观后，测试各项指标并将结果与0天比较，见下表。
3.2.3 高湿稳定性评价
取供试品适量，置表面皿中，置相对湿度为92.5％条件下放置10天，于第10天取样测定，比较外观后，测试各项指标并将结果与0天比较，见下表。
3.2.4 上述各指标变化率比较见下表：
上述结果显示，两种晶型有不同程度降解，但变化程度无明显差异，而桂哌齐特有关物质含量显著增加，含量显著下降，表明本发明晶型I和晶型II比桂哌齐特显著稳定；相比之下，晶型I又比晶型II要稳定，在光照条件下，两晶型的异构体转化都比马来酸桂哌齐特要少，10天测定各条件水分无区别，尤其是高温与高湿考察样品水分相当，表明两晶型无明显吸水性。
制剂实施例1 本发明化合物注射液的制各
处方：
制备工艺：
提前一天处理配液用的管道及容器，临用前再用新鲜的注射用水冲洗，将桂哌齐特一水合物加入配液量20倍的注射用水与50％乙醇中加热搅拌溶解完全，加入0.1mol/L的盐酸，补加注射用水至全量。加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。经砂滤棒过滤脱炭，测定并调节溶液的pH值，经0.45μm的微孔滤膜精滤，检查溶液的澄明度，半成品化验。将溶液熔封于玻璃安瓿中。100℃流通蒸汽灭菌30分钟。趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。灯检，成品全检，包装入库。
制剂实施例2 本发明化合物缓释片的制备
处方：
制备工艺：
制备工艺：按照处方称取原料和辅料，将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛；将原料、乙基纤维素混合均匀，加入混合制粒机，加入1％HPMC的50％乙醇水溶液，搅拌15分钟，制成颗粒；颗粒在低于50℃的条件下烘干；取出用18目筛整粒，干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。
Claims (6)
1.桂哌齐特一水合物，其特征在于1分子桂哌齐特中含有1个水分子，其结构式如(I)所示：
其晶型结构具有如下特征：以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在19.5±0.2，20.9±0.2，23.4±0.2，10.4±0.2，12.6±0.2，13.1±0.2，15.6±0.2，20.7±0.2处有特征峰。
2.桂哌齐特一水合物，其特征在于1分子桂哌齐特中含有1个水分子，其结构式如(I)所示：
其晶型结构具有如下特征：以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在19.5±0.2，20.9±0.2，23.4±0.2，9.2±0.2，10.5±0.2，11.9±0.2，12.6±0.2，18.2±0.2有特征峰。
3.权利要求1所述的桂哌齐特一水合物的制备方法，是将桂哌齐特溶解于能与水混溶的可溶或易溶溶剂与水形成的混合溶剂中，避光下静置，析出晶体，所述可溶或易溶溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、DMF、DMSO、乙腈、1，4-二氧六环、硝基甲烷、丙酮、THF、乙二醇、乙二醇单甲醚中的一种或多种的混合溶剂。
4.根据权利要求3所述制备方法，所述桂哌齐特溶解后避光下静置时，采用气-液扩散法或液-液扩散法制得晶体。
5.权利要求1-2任一项所述桂哌齐特一水合物在制备治疗和/或预防心脑血管疾病的药物中的应用。
6.如权利要求1-2任一项所述桂哌齐特一水合物制成的注射剂或缓释片剂。
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