CN103772393B - 替卡格雷的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及替卡格雷（式I）的新晶型E、F、G，以及制备这些晶型的方法。晶型的X粉末衍射图在5.02°（±0.10°）、9.37°（±0.10°）、10.57°（±0.10°）、15.53°（±0.10°）、19.29°（±0.10°）、19.95°（±0.10°）、20.48°（±0.10°）、21.06°（±0.10°）和22.27°（±0.10°）的2θ具有吸收峰。
Description
技术领域
本发明提供了替卡格雷的新晶型及其制备方法。
背景技术
替卡格雷（式I所示的化合物）由阿斯利康公司（AstraZeneca）研发，于2011年7月20日获FDA批准用于减少急性冠状动脉综合征（ACS）患者血栓事件的发生。替卡格雷是一种新型的，具有选择性的抗凝血药，也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体（ADP）拮抗剂，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。
（I）
WO2001/092262公开了替卡格雷的4种晶型，分别为多晶型I、多晶型II、多晶型III、多晶型IV。其中多晶型I 的X-射线粉末衍射图在5.3°（±0.10°）、20.1°（±0.10°）、20.7°（±0.10°）、21.0°（±0.10°）和21.3°（±0.10°）的2θ具有特殊的高强度峰；其中多晶型II的X-射线粉末衍射图在5.5°（±0.10°）、13.5°（±0.10°）、18.3°（±0.10°）、22.7°（±0.10°）和24.3°（±0.10°）的2θ具有特殊的高强度峰；其中多晶型III的X-射线粉末衍射图在14.0°（±0.10°）、17.4°（±0.10°）、（±0.10°）、18.4°（±0.10°）21.4°（±0.10°）和24.1°（±0.10°）的2θ具有特殊的高强度峰；其中多晶型IV的X-射线粉末衍射图在4.9°（±0.10°）、9.2°（±0.10°）、（±0.10°）、11.6°（±0.10°）、15.6°（±0.10°）和16.4°（±0.10°）的2θ具有特殊的高强度峰。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种替卡格雷的晶型E，其X-射线粉末衍射图在5.02°（±0.10°）、9.37°（±0.10°）、10.57°（±0.10°）、15.53°（±0.10°）、19.29°（±0.10°）、19.95°（±0.10°）、20.48°（±0.10°）、21.06°（±0.10°）和22.27°（±0.10°）的2θ具有吸收峰；优选的，所述的晶型E的X衍射图的2θ具有基本如图1所示特征吸收峰。
更进一步的，替卡格雷晶型E的差示扫描量热法（DSC）分析在约56.44℃,95.38℃和151.89℃处有吸收峰。
更进一步的，替卡格雷晶型E的TGA分析显示，因溶剂从晶体中析出，出现约4.806%的重量损失梯度。
所述的替卡格雷晶型E是通过将替卡格雷游离碱置于含有二氧六环的有机溶剂中搅拌，并过滤获得。所述的含有二氧六环的有机溶剂，包括但不现有纯的二氧六环、二氧六环和庚烷的混合物、二氧六环和水的混合物、或二氧六环和己烷的混合物，优选为二氧六环和庚烷的混合溶剂。所述的二氧六环和庚烷的混合溶剂的用量体积比为1:1-1:10，优选为1:2-1:5。所述的搅拌优选在室温条件下进行，通常搅拌至大量固体析出。所述的替卡格雷游离碱和溶剂的用量比为10-50:1（w/v），优选为20-30:1（w/v）。
本发明的另一个目的是提供一种替卡格雷的晶型F，其X-射线粉末衍射图在5.19°（±0.10°）、15.59°（±0.10°）、19.18°（±0.10°）、20.79°（±0.10°）、21.14°（±0.10°）、21.48°（±0.10°）、22.37°（±0.10°）、24.88和25.42°（±0.10°）的2θ具有吸收峰；更优选的，所述的晶型F的X衍射图的2θ具有基本如图4所示特征吸收峰。
更进一步的，替卡格雷晶型F的差示扫描量热法（DSC）分析在约99.14℃和128.60℃处有吸收峰。
更进一步的，替卡格雷晶型F的TGA分析显示，因溶剂从晶体中析出，出现约7.251%的重量损失梯度。
所述的替卡格雷晶型F是通过将替卡格雷游离碱置于DMSO蒸汽环境中放置。所述的制备过程在干燥的环境下进行。
本发明的另一个目的是提供一种替卡格雷的晶型G，其X-射线粉末衍射图在4.47°（±0.10°）、5.96°（±0.10°）、11.93°（±0.10°）、14.30°（±0.10°）、16.73°（±0.10°）、20.03°（±0.10°）、20.39°（±0.10°）、20.65°（±0.10°）和24.32°（±0.10°）的2θ具有吸收峰；优选的，所述的晶型G的X衍射图的2θ具有基本如图7所示特征吸收峰。
更进一步的，替卡格雷晶型G的差示扫描量热法（DSC）分析在约82.02℃处有吸收峰。
更进一步的，替卡格雷晶型G的TGA分析显示，因溶剂从晶体中析出，出现约12.44%的重量损失梯度。
所述的替卡格雷晶型G是通过将替卡格雷游离碱置于DMF环境中放置，优选在干燥的环境下放置。
本发明制备获得的新的替卡格雷的晶型均具有良好的稳定性，试验表明，长期存放（6个月以上）晶型基本不变。
进一步的，本发明所述的替卡格雷晶型E、F、G可用于预防或治疗具有冠状动脉、脑血管或外周血管疾病的患者的动脉血栓形成及其并发症。所述的并发症包括不稳定绞痛、动脉硬化、中风、局部缺血等。
进一步的，本发明提供了一种替卡格雷的药物组合物，该组合物包括替卡格雷的晶型E、晶型F、晶型G中的一种或多种与药学上可接受的载体。
附图说明
图1是替卡格雷晶型E的X射线粉末衍射图；
图2是替卡格雷晶型E的热重分析图；
图3是替卡格雷晶型E的差示扫描量热图；
图4是替卡格雷晶型F的X射线粉末衍射图；
图5是替卡格雷晶型F的热重分析图；
图6是替卡格雷晶型F的差示扫描量热图；
图7是替卡格雷晶型G的X射线粉末衍射图；
图8是替卡格雷晶型G的热重分析图；
图9是替卡格雷晶型G的差示扫描量热图。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集；所述的差示扫描量热图在TA Q200差示扫描量热仪上采集；所述的热重分析图在TAQ500热重分析仪上采集。
实施例1：
取替卡格雷游离碱400mg，加入12ml预先配制好的1，4-二氧六环/正庚烷（1:5，体积比）的混合溶剂，室温下搅拌4天，过滤收集固体即晶型E。其X射线粉末衍射图如图1所示，热重分析图如图2所示，差示扫描量热图如图3所示。
晶型E的X射线粉末衍射特数据如下表1所示
表1
| 编号 | 2θ[°] | d-间距[Å] | 相对强度 [%] |
| 1 | 5.02 | 17.59 | 100 |
| 2 | 9.37 | 9.44 | 21.6 |
| 3 | 10.57 | 8.37 | 19.8 |
| 4 | 15.53 | 5.70 | 14.1 |
| 5 | 19.29 | 4.60 | 37.7 |
| 6 | 19.95 | 4.45 | 15.7 |
| 7 | 20.48 | 4.34 | 21.0 |
| 8 | 21.06 | 4.22 | 42.8 |
| 9 | 22.27 | 3.99 | 22.7 |
实施例2：
取替卡格雷游离碱400 mg置于干燥的表面皿中，表面皿置于DMSO气氛(小型干燥器中放入2 mL DMSO)下2天，收集固体即晶型F。其X射线粉末衍射图如图4所示，热重分析图如图5所示，差示扫描量热图如图6所示。
晶型F的X射线粉末衍射特数据如下表2所示
表2
| 编号 | 2θ[°] | d-间距[Å] | 相对强度 [%] |
| 1 | 5.19 | 17.02 | 72.7 |
| 2 | 15.59 | 5.68 | 32.6 |
| 3 | 19.18 | 4.63 | 100.0 |
| 4 | 20.79 | 4.27 | 47.5 |
| 5 | 21.14 | 4.20 | 66.9 |
| 6 | 21.48 | 4.14 | 42.3 |
| 7 | 22.37 | 3.97 | 44.1 |
| 8 | 24.88 | 3.58 | 28.9 |
| 9 | 25.42 | 3.50 | 31.5 |
实施例3：
取替卡格雷游离碱800 mg置于干燥的表面皿中，表面皿置于DMF气氛(小型干燥器中放入2 mL DMF)下2天，收集固体即晶型G。其X射线粉末衍射图如图7所示，热重分析图如图8所示，差示扫描量热图如图9所示。
晶型G的X射线粉末衍射特数据如下表3所示
表3
| 编号 | 2θ[°] | d-间距[Å] | 相对强度 [%] |
| 1 | 4.74 | 18.64 | 24.8 |
| 2 | 5.96 | 14.84 | 95.0 |
| 3 | 11.93 | 7.42 | 79.3 |
| 4 | 14.30 | 6.19 | 60.9 |
| 5 | 16.73 | 5.30 | 74.6 |
| 6 | 20.03 | 4.43 | 40.4 |
| 7 | 20.39 | 4.35 | 77.6 |
| 8 | 20.65 | 4.30 | 32.8 |
| 9 | 24.32 | 3.66 | 100.0 |
Claims (4)
1.一种替卡格雷的晶型F，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在5.19°±0.10°、15.59°±0.10°、19.18°±0.10°、20.79°±0.10°、21.14°±0.10°、21.48°±0.10°、22.37°±0.10°、24.88和25.42°±0.10°的2θ具有吸收峰。
2.根据权利要求1所述的晶型F，其特征在于，X-射线粉末衍射图基本上如图4所示。
3.一种药用组合物，该组合物包括与药学上可接受的载体相混合的如权利要求1-2任意一项所述的替卡格雷的晶型。
4.权利要求1-2任意一项所述的替卡格雷的晶型在制备用于预防或治疗具有冠状动脉、脑血管或外周血管疾病的患者的动脉血栓形成及其并发症的药物中的用途。
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