CN102813664A - 包含格雷类药物和阿司匹林的口服肠溶制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型的口服肠溶制剂,它由0.1~1000mg的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物和37.5~325mg的阿司匹林以及至少一种药学上可接受的载体组成,其中所述的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物为氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、沙格雷酯、奥扎格雷、阿那格雷、帕米格雷、或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物,优选为硫酸氢氯吡格雷;用于治疗患者急性冠脉综合征、心绞痛、脑卒中、心肌梗死或心脑血管病。本发明所述的口服肠溶制剂,能避免阿司匹林对胃的强烈刺激而引起的胃肠道功能紊乱、恶心、呕吐、胃炎、隐性出血、加重溃疡形成以及消化道出血等不良反应。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型的口服肠溶制剂,它由0.1~1000mg的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物和37.5~325mg的阿司匹林以及至少一种药学上可接受的载体组成,用于预防、延缓进展或治疗患者急性冠脉综合征、心绞痛、脑卒中、心肌梗死、缺血性疾病或心脑血管病,属于医药技术领域。
背景技术
心血管疾病包括冠心病、脑卒中或周围血管病,是导致人类死亡的主要病因。我国心血管疾病从1990年起持续为居民首位死亡原因,2008年《中国卫生事业发展情况统计公报》显示,心血管疾病导致的死亡人数已占全国总死亡人数的40.27%,尤其35~54岁青壮年死亡人数增加最为迅猛。1998年WHO全球健康报告显示,若不加以控制,到2030年我国冠心病患病率将比2000年增加3.7倍。因此控制心血管疾病蔓延成为我国提高人民健康水平的重中之重(非专利文献)。
20世纪60年代,药理研究表明,阿司匹林持久性灭活COX-1活性,抑制血小板功能,极低浓度(nmol/L)即可迅速达到抑制作用,即具有明确的抗凝血作用,从而可以作为预防血栓的药物。
阿司匹林是一种酸制剂,可引起胃黏膜糜烂、出血及溃疡等,具体表现为胃肠道功能紊乱,出现恶心、呕吐、上腹不适或疼痛等症状,长期服用可引起胃炎、隐性出血、加重溃疡形成和消化道出血,甚至危及生命。多数患者服中等剂量阿司匹林数天,即见大便隐血试验阳性;长期服用溃疡病发率高。阿司匹林能透过胃粘膜上皮脂蛋白膜层,破坏脂蛋白膜层的保护作用,于是胃酸就可逆地弥散到组织中损伤细胞,致毛细血管破损而出血。近来发现前列腺素对于维护胃粘膜具有一定的作用,而阿司匹林已证明能阻止前列腺素的合成,使胃粘膜上皮脱落增加并超过更新速度,加重溃疡的程度,使胃粘膜减少。目前国内外已上市的阿司匹林口服肠溶制剂有阿司匹林肠溶片、阿司匹林维生素C肠溶片、阿司匹林肠溶缓释片及阿司匹林维生素C肠溶胶囊等。
无论大剂量还是小剂量阿司匹林制剂,长期使用时其主要副作用是对胃肠道的强烈刺激,诱发胃肠道不良反应、胃溃疡及消化道出血等;解决这一问题最普遍的办法就是将其制成口服肠溶制剂。
本发明所述的口服肠溶制剂是指药物在酸性环境中2小时不释放或几乎不释放,而在要求的时间内,于pH6.8左右的磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的肠道定位肠溶制剂。一方面,由于肠溶制剂对pH的特殊要求,阿司匹林在胃中几乎不会释放,而在肠道内定位释放,避免阿司匹林对胃部的强烈刺激,获得了意想不到的临床治疗效果;另一方面,由于对药物进行肠溶包衣,避免了光、湿度对药物的影响,增加药物的稳定性。
格雷类药物属血小板聚集抑制剂,是一种高选择性二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂。其作用机制是选择性地抑制二磷酸腺苷与它的血小板受体结合及继发的ADP介导的糖蛋白GP IIb/IIIa复合物的活化,因此可抑制血小板聚集;其抑制血小板聚集的另一个机制是还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增,抑制其他激动剂诱导的血小板聚集;它对血栓素A、前列环素合成及磷酸脂酶活性没有影响。目前国内外上市的格雷类药物口服制剂有硫酸氢氯吡格雷片、氯吡格雷片、盐酸氯吡格雷片、苯磺酸氯吡格雷片、树脂酸氯吡格雷片、盐酸普拉格雷片、替格瑞洛片、盐酸沙格雷酯片以及盐酸阿那格雷片等。
研究表明,阿司匹林和格雷类药物组合成剂量固定配比的复方制剂,抗血小板活性显著增强,有累加、协同或互补作用,可用于预防、延缓进展或治疗患者急性冠脉综合征、心绞痛、脑卒中、心肌梗死、缺血性疾病、心血管或脑血管系统疾病。联合用药的益处在于:不同作用机制的药物作用可以累加、协同或互补,并钝化反向调节代偿,提高疗效;减少单一药用量过大而引起的药物不良反应,增加用药安全性;兼顾患者存在的多种危险因素和相关疾病,有利于个体化治疗;改善患者的生活质量,提高患者的顺应性;可协同加强对器官的保护。目前国内外一致推荐采用包括剂量固定配比的复方制剂在内的联合用药方案治疗血小板聚集引起的疾病。
硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片,国外已经上市,规格分别为:75mg/75mg、75mg/100mg、75mg/150mg和150mg/300mg,用于预防、延缓进展或治疗急性冠脉综合征、不稳定型心绞痛、经皮冠状动脉介入治疗、支架植入、心肌梗死或溶栓。
专利文献1公开了具有盖伦单位剂型并且同时含有由乙酰水杨酸和氯吡格雷硫酸氢盐组成的具有抗血小板凝聚活性的活性成分的药物组合物。
专利文献2公开了涉及一种包含活性成分组合的药物组合物,其中活性成分是氯吡格雷和阿司匹林,这两种成分以游离态或药学可接受盐的形式存在。
专利文献3公开了一种新的斜方多晶型氯吡格雷硫酸氢盐或(+)-(S-)-α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氢噻嗯并[3,2-C]吡啶基-5-乙酸甲酯的硫酸氢盐及其制备方法。
专利文献4涉及了氯吡格雷化合物以及在作为血小板凝聚抑制剂的应用。
专利文献5涉及了阿司匹林的晶型和制备方法。
专利文献6公开了包含纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合或其盐或衍生物的组合物,其具改进的氯吡格雷生物利用度。
专利文献7公开了一种复合制剂,其含有:包含作为药理学活性成分的阿司匹林或其药学上可接受的盐的在先释放隔室,和包含作为药理学活性成分的氯吡格雷、其异构体或其药学上可接受的盐的延迟释放隔室。
专利文献8公开了一种复方组合物的缓释制剂,即阿司匹林与氯吡格雷或其药学上可接受的盐的复方缓释制剂,由主药、起缓释作用的辅料和其他辅料组成。
本发明所述的的口服肠溶制剂,每天口服给药1~3次或隔天一次,每次1~4片或粒,优选为每天1次或隔天一次,这样患者使用非常方便,可有效地预防或治疗患者心脑血管病,同时改善了患者服药顺应性,提高患者的生活质量。
非专利文献:中国医师协会心血管内科医师分会、中华内科杂志编辑委员会.心血管疾病一级预防中国专家共识.中华内科杂志,2010年2月,49(2),174-185
专利文献1:中国专利CN1359294A、欧洲专利EP1178809A1
专利文献2:中国专利CN1211922A、美国专利US5989578A
专利文献3:中国专利CN1305483A、日本专利JP2002518399T
专利文献4:欧洲专利EP99802A1、美国专利US4529596A
专利文献5:美国专利US2890240A、美国专利US3235583A
专利文献6:中国专利CN101237868A
专利文献7:中国专利CN101951896A
专利文献8:中国专利CN101703513A
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的口服肠溶制剂,它由0.1~1000mg的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物和37.5~325mg的阿司匹林以及至少一种药学上可接受的载体组成,其中所述的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物为氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、沙格雷酯、奥扎格雷、阿那格雷、帕米格雷、或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物;用于治疗患者急性冠脉综合征、心绞痛、脑卒中、心肌梗死、缺血性疾病或心脑血管病。本发明所述的口服肠溶制剂,能避免阿司匹林对胃的强烈刺激而引起的胃肠道功能紊乱、恶心、呕吐、胃炎、隐性出血、加重溃疡形成以及消化道出血等不良反应。
本发明的另一个目的还在于提供所述的口服肠溶制剂在制备用于预防、延缓进展或治疗患者下述疾病或病症的药物中的应用:
急性冠脉综合征、心绞痛、心血管或脑血管系统疾病,如与动脉粥样硬化或糖尿病有关的血栓栓塞疾患,如不稳定性心绞痛、大脑病发作、血管成形、动脉内膜切除或安放血管内金属支架后的再狭窄,或者与血栓溶解后再栓塞、脑卒中、心肌梗死、缺血性疾病、局部缺血致痴呆、外周动脉疾病、血液透析、耳纤维性颤动有关的血栓栓塞疾病,还用在使用血管移植体、冠状动脉架桥时,或用于放疗时减轻副作用。
本发明解决的技术方案如下:
本发明所述的一种口服肠溶制剂,其特征在于,它由0.1~1000mg的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物和37.5~325mg的阿司匹林以及至少一种药学上可接受的载体组成。
本发明所述的口服肠溶制剂选自肠溶片、肠溶胶囊、肠溶微丸胶囊、肠溶缓释片、肠溶缓释胶囊、肠溶控释片或肠溶控释胶囊;优选为肠溶片、肠溶胶囊、肠溶微丸胶囊、肠溶缓释片或肠溶缓释胶囊;更优选肠溶片、肠溶胶囊或肠溶微丸胶囊。
本发明所述的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物选自氯吡格雷(Clopidogrel)、普拉格雷(Prasugrel)、替格瑞洛(ticagrelor)、沙格雷酯(sarpogrelate)、奥扎格雷(Ozagrel)、阿那格雷(Anagrelide)、帕米格雷(Pamicogrel)、噻氯匹定(Ticlopidine)、坎格雷洛(Cangrelor)、依诺格雷(Flinogrel)、沙米索格雷(Samixogrel)、利多格雷(Ridogrel)、伊波格雷(Isbogrel)、呋格雷酸(Furegrelate)、烟格雷酯(Nicogrelate)、氧格雷酯(Oxagrelate)、卡莫格雷(Camonagrel)、达美格雷(Dazmegrel)、伊他格雷(Itazigrel)、咪唑格雷(Midazogrel)、那法格雷(Nafagrel)、吡吗格雷(Pirmagrel)、罗拉格雷(Rolafagrel)、沙替格雷(Satigrel)、舒那格雷(Sunagrel)、特波格雷(Terbogrel)、三苯格雷(Trifenagrel)、或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物;单位剂量为0.1~1000mg,优选为0.1~500mg,优选为0.5~300mg,更优选为0.5~150mg。
格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物进一步选自氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、沙格雷酯、奥扎格雷、阿那格雷、帕米格雷、噻氯匹定、坎格雷洛、依诺格雷、或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物;优选已经上市的那些;更优选为氯吡格雷、硫酸氢氯吡格雷、苯磺酸氯吡格雷、盐酸氯吡格雷、树脂酸氯吡格雷、普拉格雷、盐酸普拉格雷、马来酸普拉格雷、氢溴酸普拉格雷醋酸合物、替格瑞洛、沙格雷酯、盐酸沙格雷酯、奥扎格雷、奥扎格雷钠、盐酸奥扎格雷、奥扎格雷酯、鸟氨酸奥扎格雷、赖氨酸奥扎格雷、奥扎格雷氨丁三醇、阿那格雷、盐酸阿那格雷、噻氯匹定、盐酸噻氯匹定、坎格雷洛或坎格雷洛四钠;更优选为氯吡格雷、硫酸氢氯吡格雷、苯磺酸氯吡格雷、盐酸氯吡格雷、树脂酸氯吡格雷、普拉格雷、盐酸普拉格雷、氢溴酸普拉格雷醋酸合物、替格瑞洛、盐酸沙格雷酯、奥扎格雷或盐酸阿那格雷;更优选为硫酸氢氯吡格雷。
格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水合物或多晶形式存在,也可以左旋异构体、右旋异构体、消旋体、对映异构体、非对映异构体或光学异构体存在。专利文献EP99802、US4529596、EP281459、US4847265、CN1452624A、US2003134872A1、CN1217186A、JP6041139A、EP0542411A2、CN1074446A、EP0542411A2、JP6041139A、US5288726A、US4485258、JP58032847A、JP2304022、CN101239920、CN1903182、CN1824647A、CN101259112、DE2923815、US4226878、CN101219994A、CN1847228A、CN1872840A、CN101397272A、CN101659640A、JP48086894A、JP54135794A、US3932407、USRE31617、US4146718、CN1738623A、CN101463035A、CN101558071A、CN101558048A、WO0034283A1、EP1135391A1、JP2002531567T、CN1334816A、US6525060B1、CN101505754A、WO0192262A1、CN1431992A、CN1432018A、CN1803756A、CN1817883A、EP0159677A2、JP61033186A、JP60222481A、JP61200985A、US4659726A、DE2404308A1、US4051141A、US4127580A、US5721219A、CN1119869A、WO9418216、HK1002936A1、US4963573A、EP0221601A1、EP238973A2、US4978767A所公布的那些,在此将此全文引入作为参考。
本发明所述的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物指的是可以根据本领域中众所周知的方法制备的药物工业中通常使用的无毒的盐或酯或其衍生物。一方面,基于碱性基团的盐优选氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐之类的氢卤酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐;甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐之类的低级链烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐之类的芳磺酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、半富马酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、丁二酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐等有机酸盐;以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐;另一方面,基于酸性基团的盐优选钠盐、钾盐、锂盐之类的碱金属盐、钙盐、镁盐之类的碱土金属盐、铝盐,铁盐等金属盐;铵盐之类的无机盐、叔辛胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐之类的有机盐等胺盐;以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐。应当理解的是所述的无毒的盐包括药学上可接受的药理学活性衍生物,或与其显著相关的化合物,包括但不限于盐、药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢产物、各种异构体或这些异构体的任何比例的混合物、结晶、部分结晶、非晶形形式或多晶形式、溶剂合物或水合物。
本发明所述的阿司匹林单位剂量为37.5~325mg,优选为75~325mg,优选为75~300mg,优选为75~200mg,优选为75~150mg,更优选为37.5mg、75mg、81mg、100mg、150mg、162mg、200mg、300mg或325mg,更优选为75mg、81mg、100mg、150mg、200mg或300mg;
阿司匹林的化学名称为2-(乙酰氧基)苯甲酸,英文名称为Aspirin或acetylsalicylic acid,分子式为C9H8O4,分子量为180.16,其化学结构式如式(I)所示:
阿司匹林可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水合物或多晶形式存在,也可以左旋异构体、右旋异构体、消旋体或光学异构体存在。专利文献US3235583A、US2890240A、CN1616404A、CN1947719A所公布的那些,在此将此全文引入作为参考。
本发明所述的药学上可接受的载体是本领域公认的,并指参与运载或转运任何主题组合物或其组分从一个器官或身体的部分至另一个器官或身体的部分的药学上可接受的物质、组分或载体,如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与主题组合物及其组分可配伍的意义上,每种载体必须是可接受的并对患者是无害的。可用作药学上可接受的赋形剂的物质的一些实例包括:(a)糖类,如乳糖、葡萄糖和蔗糖;(b)淀粉类,如玉米淀粉和马铃薯淀粉;(c)纤维素及其衍生物,如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素;(d)粉末状的黄蓍胶;(e)麦芽;(f)明胶;(g)滑石;(h)赋形剂,如可可油和栓剂蜡;(i)油类,如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;(j)二醇类,如丙二醇;(k)多元醇类,如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇;(l)酯类,如油酸乙酯和月桂酸乙酯;(m)琼脂;(n)缓冲剂类,如氢氧化镁和氢氧化铝;(o)藻酸;(p)无热原的水;(q)等渗盐水;(r)静脉内用的流体,包括但不限于林格氏溶液,含5%葡萄糖的水和半生理盐水;(s)乙醇;(t)磷酸盐缓冲液;或(v)其他药物制剂中所用的无毒的可配伍的物质。
所述的药学上可接受的载体可以选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、肠溶材料、缓释材料、增塑剂、抗粘剂、分散介质、色素、消泡剂、遮光剂、致孔剂、稳定剂、速度调节剂、湿润剂、矫味剂、芳香剂、着色剂、溶解度促进剂或其混合物。
药学上可接受的每种载体在分散片中的量可在本领域常规范围内变化。
合适的增塑剂选自邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、PEG6000、枸橼酸三乙酯、葵二酸二丁酯、丙二醇、甘油、玉米油、液体石蜡、三乙酸甘油酯、聚乙烯醇、聚乙二醇、甘油醋酸酯、甘油三醋酸酯、蓖麻油或其混合物;
合适的抗粘剂选自滑石粉、二氧化硅、聚山梨酯80或其混合物;
合适的分散介质选自水、乙醇、丙酮、异丙醇或其混合物;
合适的色素选自二氧化钛白色色素、铝色淀、氧化钛色素或其混合物;
合适的消泡剂选自聚山梨酯80、甲基硅油或其混合物;
合适的遮光剂选自二氧化钛、硫酸钡、碳酸钙、氧化锌、锌钡白或其混合物;
合适的致孔剂选自多糖类成分(例如蔗糖、山梨醇或甘露醇)、聚合氨基酸类成分(例如明胶)、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯比咯烷酮、水溶性成膜材料(例如羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素或甲基纤维素)或其混合物;
合适的稳定剂选自酒石酸、枸橼酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、丙酸、乳酸、盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、碳酸、丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚、抗坏血酸、生育酚、乙二胺四乙酸、有机酸、无机酸或其混合物;
合适的速度调节剂选自电解质如氯化钠、氧化钾或硫酸钠,糖类如乳糖、果糖、蔗糖或甘露醇,亲水凝胶如羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚山梨酯、司盘、黄原胶或其混合物;
合适的湿润剂或溶剂可以选自水、乙醇、聚乙二醇或乙醇水溶液;优选为水或乙醇水溶液;乙醇水溶液优选为30%~90%的乙醇水溶液;
合适的矫味剂选自蔗糖粉、三氯蔗糖、甜菊素、阿斯巴甜、乳糖或其混合物;
合适的芳香剂选自水质香精、乳化香精、水油两用香精、全色香精或其混合物,其中水质香精选自草莓香精、桔子香精、香橙香精、苹果香精、香蕉香精、柠檬香精、哈密瓜香精、草莓粉末香精、菠萝粉末香精或其混合物;
合适的着色剂选自胭脂红、柠檬黄、日落黄、赤藓红、苋菜红、新红、靛蓝、亮蓝、甜菜红、辣椒红、紫胶红、越桔红、红米红或其混合物;
合适的溶出度促进剂可以选自交联聚维酮、聚维酮、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80或其混合物。
本发明所述的口服肠溶制剂,其特征在于,所述的格雷类药物和阿司匹林两种活性成分与药学上可接受的载体总量的重量百分比为0.1~99.9%,优选为1~99%,优选为10~90%,优选为20~80%,优选为30~70%,更优选为30~55%。
本发明所述的口服肠溶制剂,可以用制药工业上的常规方法制备;可以采用干法制粒、压片造粒法、热熔造粒法、简单混合法、流化床制粒、喷雾干燥制粒、湿法混合制粒、湿法制粒、球晶造粒或固体分散体制粒;也可以采用粉末直接压片法压片;可以采用单层压片,也可以采用双层或多层压片;可以任选地进行薄膜包衣或糖包衣;可以是胃溶包衣,也可以是肠溶包衣。
本发明所述的口服肠溶制剂在制备用于预防、延缓进展或治疗患者下述疾病或病症的药物中的应用:
急性冠脉综合征、心绞痛、心血管或脑血管系统疾病,如与动脉粥样硬化或糖尿病有关的血栓栓塞疾患,如不稳定性心绞痛、大脑病发作、血管成形、动脉内膜切除或安放血管内金属支架后的再狭窄,或者与血栓溶解后再栓塞、心肌梗死、局部缺血致痴呆、外周动脉疾病、血液透析、耳纤维性颤动有关的血栓栓塞疾病,还用在使用血管移植体、冠状动脉架桥时,或用于放疗时减轻副作用;或者因血小板高聚集状态引起的心、脑及其他动脉的循环障碍疾病:优选为急性冠脉综合征、不稳定型心绞痛、经皮冠脉介入治疗、支架植入、心肌梗死或溶栓。
术语“患者”指动物,优选哺乳动物,最优选人,且包括男性和女性。
本发明所述的口服肠溶制剂中的格雷类药物和阿司匹林两种活性成分,每天给药剂量分别为0.001~100mg/kg,优选为0.001~50mg/kg,优选为0.005~20mg/kg,优选为0.008~15mg/kg,优选为0.008~8mg/kg。
本发明所述的口服肠溶制剂,其特征在于,所述的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物和阿司匹林的重量比为0.00025~20∶1,优选为0.0005~15∶1,优选为0.001~10∶1,优选为0.003~8∶1。
本发明所述的口服肠溶制剂,其特征在于,所述的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物为37.5~300mg的氯吡格雷或其药学上可接受的盐。
其中所述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐选自:氯吡格雷、氯吡格雷硫酸氢盐、氯吡格雷苯磺酸盐、氯吡格雷盐酸盐、氯吡格雷树脂酸盐、氯吡格雷萘磺酸盐、氯吡格雷樟脑磺酸盐、氯吡格雷氢氟酸盐、氯吡格雷氢溴酸盐、氯吡格雷氢碘酸盐、氯吡格雷硝酸盐、氯吡格雷高氯酸盐、氯吡格雷硫酸盐、氯吡格雷磷酸盐、氯吡格雷三氟甲磺酸盐、氯吡格雷马来酸盐、氯吡格雷苹果酸盐、氯吡格雷半富马酸盐、氯吡格雷琥珀酸盐、氯吡格雷丁二酸盐、氯吡格雷抗坏血酸盐、氯吡格雷三氟醋酸盐、氯吡格雷丙二酸盐、氯吡格雷重硫酸盐、氯吡格雷草酸盐、氯吡格雷乳酸盐、氯吡格雷水杨酸盐、氯吡格雷葡萄糖酸盐、氯吡格雷酒石酸盐、氯吡格雷富马酸盐、氯吡格雷甲磺酸盐、氯吡格雷乙磺酸盐、氯吡格雷苯甲酸盐、氯吡格雷乙酸盐、氯吡格雷枸橼酸盐、氯吡格雷氢醌磺酸盐、氯吡格雷对甲苯磺酸盐、氯吡格雷月桂基磺酸盐或氯吡格雷2,5-二羟基苯甲酸盐;优选已经上市的那些;更优选为氯吡格雷、氯吡格雷硫酸氢盐、氯吡格雷苯磺酸盐、氯吡格雷盐酸盐或氯吡格雷树脂酸盐;最优选为氯吡格雷硫酸氢盐(硫酸氢氯吡格雷);按氯吡格雷的重量计算,单位剂量为37.5~300mg,优选为50~300mg,优选为75~300mg,优选为75~200mg,优选为75~150mg,更优选为37.5mg、50mg、75mg、81mg、100mg、150mg、162mg、200mg或300mg,更优选为75mg、81mg、100mg、150mg、162mg或200mg;
氯吡格雷的化学名称为(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯,分子式为C16H16ClNO2S,分子量为321.82,其结构式如式(II)所示:
氯吡格雷或其药学上可接受的盐可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水合物或多晶形式存在,例如以I型多晶形或II型多晶形形式存在;也可以左旋异构体、右旋异构体、消旋体或光学异构体存在。专利文献US4529596A、EP99802A1、US4847265A、EP281459A1、CN101744780A、CN101744780A、CN101255169A、CN1649877A、CN1775782A、CN101333223A、CN1778936A、CN101348490、CN101845050A、CN1487943A、CN1997647A、CN1840533A、CN101124231A、CN101475577A、CN1690060A、CN1620293A、CN1951940A、CN1922188A、CN101346386A、CN1923835A、CN101987854A、CN101948474A、CN102014899A、CN101787032A、CN1903859、CN101805354A、CN1305483A、CN100999525A、CN101045731A、CN101427992A、CN101208347A、CN101591346A、CN1850827A、CN1972950A、CN101121720A、CN101863899A、CN101100471A、CN1875926A、CN101463038A、CN101253179A、CN101643476A、CN101962387A、CN101393185A、CN1938319A、CN1211922A、CN101686681A、CN101519401A、CN1997648A所公布的那些,在此将此全文引入作为参考。
本发明所述的口服肠溶制剂中的氯吡格雷或其药学上可接受的盐和阿司匹林两种活性成分,每天给药剂量分别为0.1~20mg/kg,优选为0.25~10mg/kg,优选为0.5~8mg/kg,更优选为0.6~5mg/kg。
本发明所述的口服肠溶制剂,其特征在于,所述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐和阿司匹林两种活性成分与药学上可接受的载体总量的重量百分比为1~99%,优选为10~90%,优选为20~80%,优选为30~70%,更优选为30~55%。
本发明所述的口服肠溶制剂,其特征在于,其中所述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐按氯吡格雷计算和阿司匹林的重量比为0.11~8∶1,优选为0.15~4∶1,优选为0.23~4∶1,优选为0.25~2∶1,优选为0.375~2∶1,优选为0.5~2∶1,更优选为0.5~1∶1。
本发明所述的口服肠溶制剂,其特征在于,其中所述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐为硫酸氢氯吡格雷;其中所述的硫酸氢氯吡格雷,按氯吡格雷计算,单位剂量为37.5~300mg,优选为50~300mg,优选为75~300mg,优选为75~200mg,优选为75~150mg,更优选为37.5mg、50mg、75mg、81mg、100mg、150mg、162mg、200mg或300mg,更优选为75mg、81mg、100mg、150mg、162mg或200mg。
硫酸氢氯吡格雷的化学名称为(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氯噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯硫酸氢盐(1∶1),分子式为C16H16ClNO2S·H2SO4,分子量为419.90,其化学结构式如式(III)所示:
硫酸氢氯吡格雷可以使用结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水合物或多晶形式,优选为I型多晶形形式或II型多晶形形式。
本发明所述口服肠溶制剂,其特征在于,所述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐为硫酸氢氯吡格雷,且硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林选自下述固定剂量组合:
硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林75mg;硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林81mg;硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林100mg;硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林150mg;硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林162mg;硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林200mg;硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林300mg;硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林325mg;
硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林75mg;硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林81mg;硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林100mg;硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林150mg;硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林162mg;硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林200mg;硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林300mg;硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林325mg;
硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林75mg;硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林81mg;硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林100mg;硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林150mg;硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林162mg;硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林200mg;硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林300mg;硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林325mg;
硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林75mg;硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林81mg;硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林100mg;硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林150mg;硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林162mg;硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林200mg;硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林300mg;硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林325mg;
优选为:硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林75mg;硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林81mg;硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林100mg;硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林150mg;硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林162mg;硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林200mg;硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林300mg;硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林325mg;硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林75mg;硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林81mg;硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林100mg;硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林150mg;硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林162mg;硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林200mg;硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林300mg;硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林325mg;
更优选为:硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林75mg;硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林81mg;硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林100mg;硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林150mg;硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林162mg;硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林150mg;硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林162mg;硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林200mg;硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林300mg;
其中所述的硫酸氢氯吡格雷的重量按氯吡格雷计算。
本发明所述的口服肠溶制剂,其特征在于,其中所述的至少一种药学上可接受的载体选自下列所述的载体:
(I)一种或多种肠溶材料;
(II)任选一种或多种填充剂;
(III)任选一种或多种粘合剂;
(IV)任选一种或多种崩解剂;
(V)任选一种或多种润滑剂;
(VI)任选一种或多种助流剂;
(VII)任选一种或多种稳定剂;
(VIII)任选一种或多种缓释材料。
本发明所述的口服肠溶制剂,其特征在于,所述肠溶包衣增量为0.1~20%。
本发明所述的口服肠溶制剂,其特征在于:
其中上下文所述的肠溶材料选自Enteric、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟乙基纤维素、丙烯酸树脂类如Eudragit系列肠溶聚合物、丙烯酸树脂Eudragit L、丙烯酸树脂II、丙烯酸树脂III、聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素、虫胶、优特L100、优特S100、色缤CM-0180、玉米阮、苯二甲酸醋酸纤维素、海藻胶、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸、丙烯酸丁酯、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯、苏丽丝或其混合物;
其中上下文所述的填充剂选自微晶纤维素、优化微晶纤维素、甘露醇、无水乳糖、一水乳糖、山梨醇、预交化淀粉、淀粉、糖类、糖衍生物、糖粉、 80、100 SD、200 SD、PH、乙醇、聚乙二醇、聚乙二醇6000、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、粉状纤维素、糊精、氨基酸、氨基酸盐、枸橼酸钠、磷酸氢二钠、葡甲胺、碳酸氢钠、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、果糖、右旋糖、硫酸钙或其混合物;
其中上下文所述的粘合剂选自聚维酮、聚维酮K30、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、N-乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、L-羟丙基纤维素、预交化淀粉、淀粉、玉米淀粉、糖粉、糖浆、淀粉浆、胶浆、明胶、甘露聚糖、麦芽糖醇、卡波姆、乳糖、树胶、甘露醇、山梨醇或其混合物;
其中上下文所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、L-羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、玉米淀粉、羟丙基淀粉、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80、瓜尔胶、黄原胶、阿拉伯胶、表面活性剂、泡腾崩解剂或其混合物;
其中上下文所述的润滑剂选自氢化蓖麻油、氢化植物油、蓖麻油、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硅酸钙、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁或其混合物,优选为硬脂酸镁、硬脂酸、氢化蓖麻油、氢化植物油或蓖麻油,更优选为氢化蓖麻油;
其中上下文所述的助流剂选自微粉硅胶、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石粉或其混合物;
其中上下文所述的缓释材料选自乙烯基聚合物或丙烯基聚合物(例如聚乙烯醇或聚羟乙烯934)、纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素K4M、羟丙基甲基纤维素K15M、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素)、预胶化淀粉、非纤维素多糖(例如葡萄糖或壳多糖)、天然胶(例如果胶、明胶、海藻酸钠、刺槐豆胶、瓜尔树胶或阿拉伯胶)、惰性脂肪或蜡类(例如氢化植物油、巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、十六醇、单硬脂酸甘油酯、合成蜡或蜂蜡)、聚丙烯树脂、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、聚氧乙烯、聚氯乙烯、环糊精及其衍生物、十八烷醇、水溶性聚合物、水不溶性聚合物、肠溶性聚合物(见专利文献CN101951896A)或其混合物。
本发明所述的口服肠溶制剂,其特征在于,其中所述的至少一种药学上可接受的载体选自一种或多种肠溶材料。
本发明所述的口服肠溶制剂,其特征在于,所述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐和阿司匹林两种活性成分和药学上可接受的载体的重量百分比为:两种活性成分∶肠溶材料∶填充剂∶粘合剂∶崩解剂∶润滑剂∶助流剂∶稳定剂∶缓释材料=20~80∶0.01~20∶0~80∶0~20∶0~20∶0~20∶0~20∶0~20∶0~20。
本发明所述的包含氯吡格雷或其药学上可接受的盐和阿司匹林的肠溶片,其特征在于,所述的肠溶片包括片芯和肠溶衣层;片芯和肠溶衣层之间还可以有一层隔离层;肠溶包衣的增量为3~20%。
本发明所述的肠溶片的片芯和肠溶衣层,其特征在于,所述的片芯的组成和重量百分比为:氯吡格雷或其药学上可接受的盐和阿司匹林两种活性成分:填充剂∶崩解剂∶助流剂∶润滑剂∶粘合剂∶稳定剂=20~80∶20~80∶0~20∶0~20∶0~20∶0~20∶0~20;所述的肠溶衣层的组成和重量百分比为:肠溶材料∶增塑剂∶抗粘剂∶分散介质=100~500∶0~50∶0~50∶200~1000。
一种本发明所述的包含氯吡格雷或其药学上可接受的盐和阿司匹林的肠溶片的制备方法,其特征在于,所述的制备方法采用直接压片法、“热熔”造粒法或压片造粒法。
一种本发明所述的肠溶片的制备方法,其特征在于,所述的直接压片法的制备方法包括如下操作步骤:
(A)将各种固体原辅料分别过筛粉粹,备用;
(B)将处方量的氯吡格雷或其药学上可接受的盐和助流剂混合均匀;
(C)将处方量的阿司匹林和崩解剂,与填充剂、粘合剂或润滑剂中的至少一种加入(B)中,然后混合均匀;
(D)将混合物(C)过筛分级然后重新混合;
(E)在(D)中加入处方量的润滑剂,然后进行最终混合均匀;
(F)使用压片设备将最终的混合物压制成素片,然后进行肠溶包衣,即可。
一种本发明所述的肠溶胶囊的制备方法,其特征在于,所述的制备方法采用简单混合法,将氯吡格雷或其药学上可接受的盐、阿司匹林和至少一种药学上可接受的载体混合均匀,然后填充入肠溶空心胶囊;
其中所述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐和阿司匹林,可以各自与至少一种药学上可接受的载体混合均匀,然后合并一起再混合均匀;也可以将氯吡格雷或其药学上可接受的盐和阿司匹林混合均匀,再与至少一种药学上可接受的载体混合均匀。
一种本发明所述的肠溶胶囊的制备方法,其特征在于,所述的制备方法包括如下步骤:
(1)将氯吡格雷或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体,采用简单混合法制成胃溶颗粒;
(2)将阿司匹林和至少一种药学上可接受的载体制粒,然后进行肠溶包衣,制成肠溶颗粒;
(3)将胃溶颗粒和肠溶颗粒按处方量混合均匀,然后填充入普通空心胶囊或肠溶空心胶囊。
一种本发明所述的肠溶微丸胶囊的制备方法,其特征在于,所述的制备方法包括如下步骤:
(1)将氯吡格雷或其药学上可接受的盐、阿司匹林和至少一种药学上可接受的载体混匀;或者先将氯吡格雷或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体混匀,得到第一种混合物;再将阿司匹林和至少一种药学上可接受的载体混匀,得到第二种混合物;然后将两种混合物合并在一起混合均匀;
(2)将最终的混合物制成肠溶微丸,然后填充入普通空心胶囊或肠溶空心胶囊。
一种本发明所述的肠溶微丸胶囊的制备方法,其特征在于,所述的制备方法包括如下步骤:
(1)将氯吡格雷或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体制成胃溶微丸;
(2)将阿司匹林和至少一种药学上可接受的载体制成肠溶微丸;
(3)将胃溶微丸和肠溶微丸按处方量混合均匀,然后填充入普通空心胶囊或肠溶空心胶囊。
一种本发明所述的肠溶缓释片的制备方法,其特征在于,所述的制备方法采用缓释材料将氯吡格雷或其药学上可接受的盐和阿司匹林两种活性成分制成缓释片,然后进行肠溶包衣;肠溶包衣的增量为3~20%。
一种本发明所述的肠溶缓释胶囊的制备方法,其特征在于,所述的制备方法采用缓释材料将氯吡格雷或其药学上可接受的盐和阿司匹林两种活性成分制成缓释微丸或缓释颗粒,然后填充入肠溶空心胶囊。
具体实施方式
下面结合实施例详细说明本发明:
实施例1:包含硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的肠溶片
1.1、片芯的制备:直接压片法
原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) |
硫酸氢氯吡格雷 | 97.875 | 97.875 |
阿司匹林 | 75.00 | 150.00 |
玉米淀粉 | 30.50 | 30.50 |
甘露醇 | 198.215 | 113.835 |
微粉硅胶 | 2.05 | 2.05 |
微晶纤维素 | 60.80 | 60.80 |
酒石酸 | 9.38 | 18.76 |
羧甲淀粉钠 | 15.00 | 15.00 |
氢化蓖麻油 | 8.08 | 8.08 |
硬脂酸 | 3.10 | 3.10 |
片重 | 500 | 500 |
制备方法:
(A)将各种固体原辅料分别过80~100目筛粉粹,备用;
(B)将处方量的硫酸氢氯吡格雷和微粉硅胶混合均匀;
(C)将处方量的阿司匹林、玉米淀粉、酒石酸、甘露醇、微晶纤维素、硬脂酸和羧甲淀粉钠加入(B)中,然后混合均匀;
(D)将混合物(C)过筛分级然后重新混合;
(E)在(D)中加入处方量的氢化蓖麻油,再进行最终混合均匀;
(F)使用压片设备将最终的混合物压制成素片,制成1000片
1.2、肠溶包衣片的制备:
制备方法:取部分加入到纯化水中,搅匀;逐渐加入全部匀质机中匀质45分钟;将配好的包衣液经80目筛网过滤;包衣锅中加入片芯500g,调节进风温度80℃,片床温度30~35℃,雾化压力1.5bar,包衣锅转速15~25转/分,进样流速4~6g/分,待包衣液进料完毕,即得。
实施例2:包含硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的肠溶片
2.1、片芯的制备:直接压片法
原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) |
硫酸氢氯吡格雷 | 97.875 | 97.875 |
阿司匹林 | 100.00 | 200.00 |
玉米淀粉 | 30.30 | 30.30 |
甘露醇 | 177.715 | 70.035 |
微粉硅胶 | 2.15 | 2.15 |
微晶纤维素 | 60.65 | 60.65 |
枸橼酸 | 7.68 | 15.36 |
羧甲淀粉钠 | 12.50 | 12.50 |
氢化蓖麻油 | 8.08 | 8.08 |
硬脂酸 | 3.05 | 3.05 |
片重 | 500 | 500 |
片芯的制备方法同实施例1,将枸橼酸代替酒石酸。
2.2、肠溶包衣片的制备:
包衣辅料名称 | 用量(g) |
羟丙甲纤维素酞酸酯 | 400 |
邻苯二甲酸酯 | 20 |
滑石粉 | 18 |
纯化水 | 500 |
制备方法:取羟丙甲纤维素酞酸酯加入约200g纯化水中,搅匀;在剩余纯化水中邻苯二甲酸酯和滑石粉,匀质机中匀质45分钟;将上述滑石粉混悬液缓缓倒入羟丙甲纤维素酞酸酯水分散体中,缓慢搅拌30分钟;将配好的包衣液经80目筛网过滤;包衣锅中加入片芯500g,调节进风温度80℃,片床温度30~35℃,雾化压力1.5bar,包衣锅转速15~25转/分,进样流速4~6g/分,待包衣液进料完毕,即得肠溶包衣片。
实施例3:包含硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的肠溶片
3.1、片芯的制备:直接压片法
原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) |
硫酸氢氯吡格雷 | 97.875 | 97.875 |
阿司匹林 | 81.00 | 162.00 |
玉米淀粉 | 29.50 | 29.50 |
甘露醇 | 194.045 | 103.665 |
微粉硅胶 | 2.15 | 2.15 |
微晶纤维素 | 60.00 | 60.00 |
羧甲淀粉钠 | 15.00 | 15.00 |
酒石酸 | 9.38 | 18.76 |
氢化蓖麻油 | 8.10 | 8.10 |
硬脂酸 | 2.95 | 2.95 |
片重 | 500 | 500 |
片芯的制备方法同实施例1。
3.2、肠溶包衣片的制备:
包衣辅料名称 | 用量(g) |
丙烯酸树脂Eudragit L | 350 |
PEG6000 | 20 |
滑石粉 | 30 |
纯化水 | 1000 |
制备方法:取丙烯酸树脂Eudragit L加入约200g纯化水中,搅匀;在剩余纯化水中PEG6000和滑石粉,匀质机中匀质45分钟;将上述滑石粉混悬液缓缓倒入丙烯酸树脂Eudragit L水分散体中,缓慢搅拌30分钟;将配好的包衣液经80目筛网过滤;包衣锅中加入片芯500g,调节进风温度80℃,片床温度30~35℃,雾化压力1.5bar,包衣锅转速15~25转/分,进样流速4~6g/分,待包衣液进料完毕,即得肠溶包衣片。
实施例4:包含硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的肠溶片
4.1、片芯的制备:热熔造粒法
原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) |
硫酸氢氯吡格雷 | 97.875 | 97.875 |
阿司匹林 | 75.00 | 150.00 |
聚乙二醇6000 | 97.25 | 97.25 |
玉米淀粉 | 32.10 | 32.10 |
甘露醇 | 196.795 | 112.415 |
微粉硅胶 | 2.00 | 2.00 |
微晶纤维素 | 62.25 | 62.25 |
羧甲淀粉钠 | 18.00 | 18.00 |
酒石酸 | 9.38 | 18.76 |
氢化蓖麻油 | 6.15 | 6.15 |
硬脂酸 | 3.20 | 3.20 |
片重 | 600 | 600 |
制备方法:
(A)将各种固体原辅料分别过80~100目筛粉粹,备用;
(B)将处方量的硫酸氢氯吡格雷、聚乙二醇6000、玉米淀粉和甘露醇混合;
(C)在缓慢搅拌下于恒温槽中将混合物加热至65℃;迅速搅拌下将混合物造粒,一直冷却至室温,然后过筛;
(D)在过筛的颗粒中加入处方量的阿司匹林、微粉硅胶、酒石酸、微晶纤维素和羧甲淀粉钠,并混合均匀;
(E)在(D)步骤中加入处方量的硬脂酸和氢化蓖麻油,然后进行最终混合;
(F)使用压片设备将最终的混合物压制成素片,制成1000片,即可。
4.2、肠溶包衣片的制备:
包衣辅料名称 | 用量(g) |
丙烯酸树脂Eudragit L | 200 |
PEG6000 | 10 |
滑石粉 | 18 |
纯化水 | 775 |
制备方法:取丙烯酸树脂Eudragit L加入约200g纯化水中,搅匀;在剩余纯化水中PEG6000和滑石粉,匀质机中匀质45分钟;将上述滑石粉混悬液缓缓倒入丙烯酸树脂Eudragit L水分散体中,缓慢搅拌30分钟;将配好的包衣液经80目筛网过滤;包衣锅中加入片芯500g,调节进风温度80℃,片床温度30~35℃,雾化压力1.5bar,包衣锅转速15~25转/分,进样流速4~6g/分,待包衣液进料完毕,即得肠溶包衣片。
实施例5:包含硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的肠溶片
5.1、片芯的制备:热熔造粒法
原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) |
硫酸氢氯吡格雷 | 97.875 | 97.875 |
阿司匹林 | 100.00 | 200.00 |
聚乙二醇6000 | 95.20 | 95.20 |
玉米淀粉 | 32.00 | 32.00 |
甘露醇 | 182.495 | 69.065 |
微粉硅胶 | 2.50 | 2.50 |
微晶纤维素 | 45.50 | 45.50 |
羧甲淀粉钠 | 15.50 | 15.50 |
酒石酸 | 12.50 | 25.00 |
氢化蓖麻油 | 6.25 | 6.25 |
硬脂酸 | 3.25 | 3.25 |
片重 | 600 | 600 |
片芯的制备方法同实施例4。
5.2、肠溶包衣片的制备:
包衣辅料名称 | 用量(g) |
醋酸纤维素酞酸酯 | 500 |
枸橼酸三乙酯 | 5 |
滑石粉 | 30 |
纯化水 | 500 |
制备方法:取醋酸纤维素酞酸酯加入约200g纯化水中,搅匀;在剩余纯化水中枸橼酸三乙酯和滑石粉,匀质机中匀质45分钟;将上述滑石粉混悬液缓缓倒入醋酸纤维素酞酸酯水分散体中,缓慢搅拌30分钟;将配好的包衣液经80目筛网过滤;包衣锅中加入片芯500g,调节进风温度80℃,片床温度30~35℃,雾化压力1.5bar,包衣锅转速15~25转/分,进样流速4~6g/分,待包衣液进料完毕,即得肠溶包衣片。
实施例6:包含硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的肠溶片
6.1、片芯的制备:热熔造粒法
原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) |
硫酸氢氯吡格雷 | 97.875 | 97.875 |
阿司匹林 | 81.00 | 162.00 |
聚乙二醇6000 | 97.80 | 97.80 |
玉米淀粉 | 30.55 | 30.55 |
甘露醇 | 214.475 | 127.175 |
微粉硅胶 | 2.20 | 2.20 |
微晶纤维素 | 45.30 | 45.30 |
羧甲淀粉钠 | 15.00 | 15.00 |
枸橼酸 | 6.20 | 12.40 |
氢化蓖麻油 | 6.50 | 6.50 |
硬脂酸 | 3.10 | 3.10 |
片重 | 600 | 600 |
片芯的制备方法同实施例4,将枸橼酸代替酒石酸。
6.2、肠溶包衣片的制备:
包衣辅料名称 | 用量(g) |
丙烯酸树脂Eudragit L | 200 |
滑石粉 | 18 |
聚山梨酯80 | 35g |
蓖麻油 | 15g |
95%乙醇溶液 | 300 |
纯化水 | 300 |
制备方法:取丙烯酸树脂Eudragit L加入约300g纯化水中,搅匀;在95%乙醇溶液中聚山梨酯80、蓖麻油和滑石粉,匀质机中匀质45分钟;将上述滑石粉混悬液缓缓倒入丙烯酸树脂Eudragit L水分散体中,缓慢搅拌30分钟;将配好的包衣液经80目筛网过滤;包衣锅中加入片芯500g,调节进风温度80℃,片床温度30~35℃,雾化压力1.5bar,包衣锅转速15~25转/分,进样流速4~6g/分,待包衣液进料完毕,即得肠溶包衣片。
实施例7:包含硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的肠溶片
7.1、片芯的制备:压片造粒法
原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) |
硫酸氢氯吡格雷 | 195.75 | 195.75 |
阿司匹林 | 150.00 | 300.00 |
预交化淀粉 | 35.00 | 35.00 |
甘露醇 | 304.61 | 142.82 |
微粉硅胶 | 2.10 | 2.10 |
微晶纤维素 | 35.00 | 35.00 |
低取代羟丙基纤维素 | 40.00 | 40.00 |
枸橼酸 | 11.79 | 23.58 |
氢化蓖麻油 | 12.25 | 12.25 |
硬脂酸 | 13.50 | 13.50 |
片重 | 800 | 800 |
制备方法:
(A)将各种固体原辅料分别过80~100目筛粉粹,备用;
(B)将硫酸氢氯吡格雷和微粉硅胶混合均匀;
(C)将预交化淀粉和甘露醇加入(B)中并混合均匀;
(D)将混合物(C)过筛分级然后重新混合;
(E)将此混合物压片,然后在1.000mm的筛孔上过筛分级;
(F)将处方量的阿司匹林、剩余甘露醇、枸橼酸、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和硬脂酸与过筛分级后的颗粒混合均匀;
(G)在(F)中加入氢化蓖麻油,然后进行最终混合均匀;
(H)使用压片设备将最终的混合物压制成素片,制成1000片,即可。
7.2、肠溶包衣片的制备:
制备方法:取部分Enteric加入到80%乙醇溶液中,搅匀;逐渐加入全部Enteric,匀质机中匀质45分钟;将配好的包衣液经80目筛网过滤;包衣锅中加入片芯500g,调节进风温度80℃,片床温度30~35℃,雾化压力1.5bar,包衣锅转速15~25转/分,进样流速4~6g/分,待包衣液进料完毕,即得肠溶包衣片。
实施例8:包含硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的肠溶胶囊
原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) | 剂量4(mg) |
硫酸氢氯吡格雷 | 97.875 | 97.875 | 97.875 | 97.875 |
阿司匹林 | 75.00 | 81.00 | 100.00 | 150.00 |
微粉硅胶 | 1.60 | 1.60 | 1.60 | 1.60 |
玉米淀粉 | 46.50 | 46.50 | 46.50 | 46.50 |
甘露醇 | 162.765 | 156.015 | 132.645 | 78.395 |
酒石酸 | 9.38 | 10.13 | 12.50 | 18.75 |
氢化蓖麻油 | 6.88 | 6.88 | 6.88 | 6.88 |
粒重 | 400 | 400 | 400 | 400 |
制备方法:
(A)将各种固体原辅料分别80~100目筛粉粹,备用;
(B)将处方量的硫酸氢氯吡格雷和微粉硅胶混合均匀;
(C)将处方量的阿司匹林、玉米淀粉、酒石酸和甘露醇加入至(B)中,然后混匀;
(D)将混合物(C)过筛分级然后重新混合均匀;
(E)在(D)中加入处方量的氢化蓖麻油,然后进行最终混合均匀;
(F)将最终的混合物分装入肠溶空心胶囊中,制成1000粒,即可。
实施例9:包含硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的肠溶胶囊
9.1、颗粒的制备:
原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) |
硫酸氢氯吡格雷 | 97.875 | 97.875 | 97.875 |
阿司匹林 | 75.00 | 81.00 | 100.00 |
微粉硅胶 | 1.20 | 1.20 | 1.20 |
玉米淀粉 | 27.90 | 27.90 | 27.90 |
无水乳糖 | 88.645 | 81.895 | 60.525 |
酒石酸 | 9.38 | 10.13 | 12.50 |
粒重 | 300 | 300 | 300 |
制备方法:
(A)将各种固体原辅料分别80~100目筛粉粹,备用;
(B)将处方量的硫酸氢氯吡格雷和微粉硅胶混合均匀;
(C)将处方量的阿司匹林、玉米淀粉、酒石酸和无水乳糖加入至(B)中,然后混匀;
(D)将混合物(C)过筛分级然后重新混合均匀,得到最终的颗粒。
9.2、肠溶颗粒的制备:
包衣辅料名称 | 用量(g) |
羟丙甲纤维素酞酸酯 | 400 |
邻苯二甲酸酯 | 20 |
滑石粉 | 20 |
纯化水 | 500 |
制备方法:
(A)取羟丙甲纤维素酞酸酯加入约200g纯化水中,搅匀;在剩余纯化水中邻苯二甲酸酯和滑石粉,匀质机中匀质45分钟;将上述滑石粉混悬液缓缓倒入羟丙甲纤维素酞酸酯水分散体中,缓慢搅拌30分钟;将配好的包衣液经80目筛网过滤;包衣锅中加入最终颗粒500g,调节进风温度80℃,床温度30~35℃,雾化压力1.5bar,包衣锅转速15~25转/分,进样流速4~6g/分,待包衣液进料完毕,即得肠溶颗粒。
(B)将肠溶颗粒装入肠溶空心胶囊中,制成1000粒,即可。
实施例10:包含硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的肠溶微丸胶囊
10.1、微丸丸芯的制备:每350g含药丸芯
原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) |
硫酸氢氯吡格雷 | 97.875 | 97.875 | 97.875 |
阿司匹林 | 75.00 | 81.00 | 100.00 |
微粉硅胶 | 2.00 | 2.00 | 2.00 |
糊精 | 48.00 | 48.00 | 48.00 |
淀粉 | 32.00 | 32.00 | 32.00 |
糖粉 | 89.225 | 82.755 | 62.265 |
枸橼酸 | 5.90 | 6.37 | 7.86 |
75%乙醇溶液 | 适量 | 适量 | 适量 |
制备方法:
(A)将各种固体原辅料分别80~100目筛粉粹,备用;
(B)将处方量的硫酸氢氯吡格雷和微粉硅胶混合均匀;
(C)将处方量的阿司匹林、糊精、淀粉、糖粉和枸橼酸混合均匀,再加入至(B)中混合均匀;
(D)取1/3量混合粉加适量75%乙醇溶液,制成适宜软材,过30目筛制粒;
(E)将湿颗粒放入糖衣机中,启动设备,待微丸滚圆后,调整各参数,使之处于最佳流化状态,开启喷枪,喷入75%乙醇溶液做粘合剂,微丸润湿后,将余下的混合粉均匀加入到糖衣机中,此时要注意微丸的状态调整喷液量和加粉量,泛制微丸,取出于65℃干燥5小时,筛分,即得含药丸芯。
10.2、肠溶微丸的制备:
制备方法:取加入到纯化水中,搅匀;匀质机中匀质45分钟;将配好的包衣液经80目筛网过滤;包衣锅中加入含药丸芯,调节进风温度80℃,片床温度30~35℃,雾化压力1.5bar,包衣锅转速15~25转/分,进样流速4~6g/分,待包衣液进料完毕,即得。
10.3、肠溶微丸胶囊的制备:
按处方量将肠溶微丸分装入普通空心胶囊中,制成1000粒,即可。
实施例11:包含硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的肠溶微丸胶囊
11.1、氯吡格雷微丸丸芯的制备:每200g含药丸芯
原辅料名称 | 剂量(mg) |
硫酸氢氯吡格雷 | 97.875 |
糊精 | 94.125 |
羧甲淀粉钠 | 8.00 |
2%聚维酮K30的75%乙醇溶液 | 适量 |
制备方法:
(A)将各种固体原辅料分别80~100目筛粉粹,备用;
(B)将处方量的硫酸氢氯吡格雷、糊精和羧甲淀粉钠混合均匀;
(D)取1/3量混合粉加适量2%聚维酮K30的75%乙醇溶液,制成适宜软材,过30目筛制粒;
(C)将湿颗粒放入糖衣机中,启动设备,待微丸滚圆后,调整各参数,使之处于最佳流化状态,开启喷枪,喷入2%聚维酮K30的75%乙醇溶液做粘合剂,微丸润湿后,将余下的混合粉均匀加入到糖衣机中,此时要注意微丸的状态调整喷液量和加粉量,泛制微丸,取出于65℃干燥5小时,筛分,即得。
11.2、阿司匹林微丸丸芯的制备:每200g含药丸芯
原辅料名称 | 剂量(mg) |
阿司匹林 | 100.00 |
无水乳糖 | 48.14 |
微晶纤维素 | 34.00 |
羟丙甲纤维素 | 10.00 |
枸橼酸 | 7.86 |
75%乙醇溶液 | 适量 |
制备方法:
(A)将各种固体原辅料分别80~100目筛粉粹,备用;
(B)将处方量的阿司匹林、无水乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素和枸橼酸混合均匀;
(D)取1/3量混合粉加适量75%乙醇溶液,制成适宜软材,过30目筛制粒;
(C)将湿颗粒放入糖衣机中,启动设备,待微丸滚圆后,调整各参数,使之处于最佳流化状态,开启喷枪,喷入75%乙醇溶液做粘合剂,微丸润湿后,将余下的混合粉均匀加入到糖衣机中,此时要注意微丸的状态调整喷液量和加粉量,泛制微丸,取出于65℃干燥5小时,筛分,即得阿司匹林微丸丸芯。
11.3、阿司匹林肠溶微丸的制备:
制备方法:取加入到纯化水中,搅匀;匀质机中匀质45分钟;将配好的包衣液经80目筛网过滤;包衣锅中加入阿司匹林微丸丸芯,调节进风温度80℃,片床温度30~35℃,雾化压力1.5bar,包衣锅转速15~25转/分,进样流速4~6g/分,待包衣液进料完毕,即得阿司匹林肠溶微丸。
11.4、肠溶微丸胶囊的制备:
按处方量将氯吡格雷微丸丸芯和阿司匹林肠溶微丸分装入普通空心胶囊中,制成1000粒,即可。
实施例12:包含硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的肠溶缓释片
12.1、肠溶缓释片规格:
原料药名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) | 剂量3(mg) |
硫酸氢氯吡格雷 | 65.25 | 97.875 | 195.75 | 391.50 |
阿司匹林 | 325.00 | 75.00 | 75.00 | 75.00 |
12.2、氯吡格雷缓释颗粒的处方:
原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) | 剂量3(mg) |
硫酸氢氯吡格雷 | 65.25 | 97.875 | 195.75 | 391.50 |
羟丙甲纤维素 | 46.60 | 70.00 | 140.00 | 280.00 |
乳糖 | 88.15 | 32.125 | 64.25 | 128.50 |
羟丙甲纤维素乙醇溶液 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
颗粒重量 | 200 | 200 | 400 | 800 |
12.3、阿司匹林缓释颗粒的处方:
原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) | 剂量3(mg) | 剂量3(mg) |
阿司匹林 | 325.00 | 75.00 | 75.00 | 75.00 |
羟丙甲纤维素 | 238.98 | 55.15 | 55.15 | 55.15 |
乳糖 | 96.35 | 60.47 | 60.47 | 60.47 |
酒石酸 | 40.65 | 9.38 | 9.38 | 9.38 |
羟丙甲纤维素乙醇溶液 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
颗粒重量 | 700 | 200 | 200 | 200 |
12.4、缓释颗粒的制备方法:
(A)将各种原辅料分别80~100目筛粉粹,备用;
(B)将处方量的硫酸氢氯吡格雷、羟丙甲纤维素和乳糖混合均匀,然后加入羟丙甲纤维素乙醇溶液,混合制软材,用24~30目筛制粒,在40~50℃通风干燥,过18~24目筛整粒,即得氯吡格雷缓释颗粒;
(C)将处方量的阿司匹林、羟丙甲纤维素、酒石酸和乳糖混合均匀,然后按照步骤(B)操作,即得阿司匹林缓释颗粒;
实施例13:包含硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的肠溶缓释胶囊
处方和制备方法:
(A)按照实施例10中的10.1步骤制备微丸丸芯,然后用10%乙基纤维素进行缓释包衣,得到含硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的缓释微丸;
(B)按处方量将缓释微丸分装入肠溶空心胶囊中,制成1000粒,即可。
实施例14:包含硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的肠溶缓释胶囊
处方和制备方法:
(A)按照实施例11中的10.1步骤制备氯吡格雷微丸丸芯,然后用10%乙基纤维素进行缓释包衣,得到氯吡格雷缓释微丸;
(B)按照实施例11中的10.2步骤制备阿司匹林微丸丸芯,然后用10%乙基纤维素进行缓释包衣,得到阿司匹林缓释微丸;
(C)按处方量将氯吡格雷缓释微丸和阿司匹林缓释微丸分装入肠溶空心胶囊中,制成1000粒,即可。
显然,本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例,而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。此外,本发明所引用的专利文献和非专利文献,在此将此全文引入作为参考。
Claims (7)
1.一种口服肠溶制剂,其特征在于,它由0.1~1000mg的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物和37.5~325mg的阿司匹林以及至少一种药学上可接受的载体组成。
2.如权利要求1所述的口服肠溶制剂,其特征在于,所述的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物和阿司匹林的重量比为0.00025~20∶1。
3.如权利要求1、2任一项所述的口服肠溶制剂,其特征在于,所述的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物为37.5~300mg的氯吡格雷或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求3所述的口服肠溶制剂,其特征在于,所述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐按氯吡格雷计算和阿司匹林的重量比为0.11~8∶1。
5.如权利要求3、4任一项所述的口服肠溶制剂,其特征在于,所述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐为硫酸氢氯吡格雷。
6.如权利要求3至5任一项所述的口服肠溶制剂,其特征在于,所述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐为硫酸氢氯吡格雷,且硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林选自下述固定剂量的组合:
硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林75mg;硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林81mg;硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林100mg;硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林150mg;硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林162mg;硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林200mg;硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林300mg;硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林325mg;
硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林75mg;硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林81mg;硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林100mg;硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林150mg;硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林162mg;硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林200mg;硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林300mg;硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林325mg;
硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林75mg;硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林81mg;硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林100mg;硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林150mg;硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林162mg;硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林200mg;硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林300mg;硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林325mg;
硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林75mg;硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林81mg;硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林100mg;硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林150mg;硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林162mg;硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林200mg;硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林300mg;硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林325mg;
其中所述的硫酸氢氯吡格雷的重量按氯吡格雷计算。
7.如权利要求1至6任一项所述的口服肠溶制剂,其特征在于,所述的口服肠溶制剂选自肠溶片、肠溶胶囊、肠溶微丸胶囊、肠溶缓释片或肠溶缓释胶囊。
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Cited By (11)
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CN103690955A (zh) * | 2013-12-27 | 2014-04-02 | 福州乾正药业有限公司 | 含有替格瑞洛的药物组合物及其制备方法和药物应用 |
CN103772393A (zh) * | 2012-10-18 | 2014-05-07 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 替卡格雷的晶型及其制备方法 |
CN104098572A (zh) * | 2013-04-08 | 2014-10-15 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 替卡格雷共晶型 |
CN104490874A (zh) * | 2014-12-23 | 2015-04-08 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 一种ⅰ型硫酸氢氯吡格雷颗粒及其制备方法和ⅰ型硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法 |
CN105669674A (zh) * | 2014-11-21 | 2016-06-15 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种替卡格雷新晶型及其在药物制剂中的应用 |
CN109394708A (zh) * | 2017-08-17 | 2019-03-01 | 西安棣加生物科技有限公司 | 口腔速崩心脏病急救片及其3d打印方法、用途 |
CN109890371A (zh) * | 2016-08-26 | 2019-06-14 | 斯瑞尼瓦萨饶·韦帕切杜 | 组合物及其方法 |
CN110876750A (zh) * | 2018-09-06 | 2020-03-13 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种含有替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物 |
CN112999183A (zh) * | 2021-03-02 | 2021-06-22 | 广州市力鑫药业有限公司 | 一种泰格列净薄膜衣片及其制备方法 |
CN113181268A (zh) * | 2021-04-30 | 2021-07-30 | 李开桥 | 一种抗心肌梗死联用组合物 |
CN115770229A (zh) * | 2022-12-13 | 2023-03-10 | 山东诺明康药物研究院有限公司 | 一种硫酸氯吡格雷阿司匹林片及其制备方法和应用 |
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Cited By (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103772393B (zh) * | 2012-10-18 | 2017-08-04 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 替卡格雷的晶型及其制备方法 |
CN103772393A (zh) * | 2012-10-18 | 2014-05-07 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 替卡格雷的晶型及其制备方法 |
CN104098572A (zh) * | 2013-04-08 | 2014-10-15 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 替卡格雷共晶型 |
CN103690955A (zh) * | 2013-12-27 | 2014-04-02 | 福州乾正药业有限公司 | 含有替格瑞洛的药物组合物及其制备方法和药物应用 |
CN103690955B (zh) * | 2013-12-27 | 2016-04-20 | 福州乾正药业有限公司 | 含有替格瑞洛的药物组合物及其制备方法和药物应用 |
CN105669674A (zh) * | 2014-11-21 | 2016-06-15 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种替卡格雷新晶型及其在药物制剂中的应用 |
CN104490874A (zh) * | 2014-12-23 | 2015-04-08 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 一种ⅰ型硫酸氢氯吡格雷颗粒及其制备方法和ⅰ型硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法 |
CN104490874B (zh) * | 2014-12-23 | 2017-09-29 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 一种ⅰ型硫酸氢氯吡格雷颗粒及其制备方法和ⅰ型硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法 |
CN109890371A (zh) * | 2016-08-26 | 2019-06-14 | 斯瑞尼瓦萨饶·韦帕切杜 | 组合物及其方法 |
CN109394708A (zh) * | 2017-08-17 | 2019-03-01 | 西安棣加生物科技有限公司 | 口腔速崩心脏病急救片及其3d打印方法、用途 |
CN109394708B (zh) * | 2017-08-17 | 2021-10-08 | 西安棣加生物科技有限公司 | 口腔速崩心脏病急救片及其3d打印方法、用途 |
CN110876750A (zh) * | 2018-09-06 | 2020-03-13 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种含有替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物 |
CN112999183A (zh) * | 2021-03-02 | 2021-06-22 | 广州市力鑫药业有限公司 | 一种泰格列净薄膜衣片及其制备方法 |
CN113181268A (zh) * | 2021-04-30 | 2021-07-30 | 李开桥 | 一种抗心肌梗死联用组合物 |
CN115770229A (zh) * | 2022-12-13 | 2023-03-10 | 山东诺明康药物研究院有限公司 | 一种硫酸氯吡格雷阿司匹林片及其制备方法和应用 |
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