CN113274355B - 利福昔明固体分散体 - Google Patents

Abstract

包含利福昔明和药学上可接受的载体的利福昔明固体分散体。包含所述利福昔明固体分散体的药物组合物。

Description

利福昔明固体分散体

本申请是申请日为2010年10月27日、申请号为201080055482.0、发明名称为“利福昔明固体分散体”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及利福昔明(rifaximin)固体分散体，其增加利福昔明的溶解度并改善胃肠利用度；以及涉及制备这种固体分散体的方法。本发明还涉及包含利福昔明固体分散体的药物组合物。

背景技术

抗生素利福昔明最初在意大利专利No.1154655中公开。Marchi等人的相关美国专利No.4341785公开了具有抗菌效用的咪唑-利福霉素衍生物，以及制备该化合物的相关方法。US No.4341 785专利还公开了抗菌药物组合物和用它抗菌治疗胃肠道(GIT)疾病的方法。

利福昔明是与利福霉素相关的基本上不可吸收、非全身性、半合成的抗生素。其抗菌谱包括大多数革兰氏阳性和革兰氏阴性菌、以及包括需氧菌和厌氧菌两者。在某些国家，利福昔明被批准用于治疗其病因部分或全部归因于革兰氏阳性及革兰氏阴性菌所致的急、慢性肠道感染疾病，以腹泻综合征、改变的肠道微生物菌群、夏季腹泻样发作、旅行者腹泻和小肠结肠炎、胃肠道手术中感染并发症的手术前和手术后预防以及高氨血症治疗作为辅助。

目前利福昔明以商品名

作为用于旅行者腹泻的200mg的片剂销售。利福昔明治疗这些感染的优点是双重的：(1)点靶向的抗生素递送；(2)与其他治疗相比耐受性提高。

利福昔明实际上不溶于水，亦实质上不在胃肠道(GIT)中溶解。利福昔明的相对不溶性也导致其可以忽略的全身吸收。在口服时小于0.5％的药物被吸收进入血流。

已知利福昔明能有效治疗局限于肠道的感染，而其适用于治疗由侵袭性生物体引起的全身性感染却是未知的。通过增加利福昔明的溶解性，可显著降低剂量，从而增加患者的依从性。有必要开发增加其溶解性并改善胃肠利用度的利福昔明剂型。

Ghagare等人的WO 2010067072公开了一种增加利福昔明溶解性从而提高利福昔明在体内的生物利用度的利福昔明复合物。

我们制备了利福昔明固体分散体，其意外地增加了利福昔明的溶解性以及胃肠利用度。

发明内容

本发明的目的是提供利福昔明固体分散体。该利福昔明固体分散体包含利福昔明和药学上可接受的载体。

在另一个实施方式中，相对于等量的利福昔明，利福昔明固体分散体增加了利福昔明的溶解性。

另一个实施方式涉及利福昔明固体分散体，其中利福昔明的溶解性增加超过30％。

在另一个实施方式中，相对于等量的利福昔明，利福昔明固体分散体提高了利福昔明的胃肠利用度。

另一个实施方式涉及利福昔明固体分散体，其中相对于等量的利福昔明，固体分散体中利福昔明的溶解性增加，而同时相对于等量的利福昔明，其保持等同的渗透率。

在另一个实施方式中，利福昔明固体分散体提高了利福昔明的溶解性和胃肠利用度。

另一个实施方式涉及制备利福昔明固体分散体的方法。

另一个实施方式涉及包含利福昔明固体分散体的药物组合物。

另一个实施方式涉及包含含有治疗有效量利福昔明的稳定的固体分散体的药物组合物，与可商购片剂中的等剂量利福昔明相比或与简单溶液(如水或生理盐水溶液)中的等剂量利福昔明相比，口服摄入时其提供更高的利福昔明溶解性和改善的胃肠道(GIT)利用度。

另一个实施方式涉及治疗和/或预防微生物感染的方法，包括将治疗有效量的利福昔明固体分散体给予需要的患者。

另一个实施方式涉及包含含有治疗有效量利福昔明的稳定的固体分散体的药物组合物，其以足以为患者提供有益效果的剂量、频率和持续时间以各种频率或每天一次给予发生旅行者腹泻、肝性脑病、传染性腹泻、憩室病，结肠前手术抗菌预防、肠易激综合征、炎性肠病、克罗恩病、艰难梭菌相关腹泻、小肠细菌过度生长、旅行者腹泻预防、痢疾、陷窝炎(pouchitis)、消化性溃疡病、手术预防和胃消化不良的患者。

又另一个实施方式涉及包含含有治疗有效量利福昔明的稳定的固体分散体的药物组合物，其与第二药物活性剂联合给药。

另一个实施方式涉及包含含有治疗有效量利福昔明的稳定的固体分散体的改进释放的药物组合物，其与第二药物活性剂联合给药。

发明详述

本发明涉及包含利福昔明和药学上可接受的载体的利福昔明固体分散体，其提高了利福昔明的溶解性和胃肠利用度；以及涉及制备这种固体分散体的方法。

本发明还涉及包含含有治疗有效量利福昔明的固体分散体的药物组合物，其增加了利福昔明的溶解性并改善胃肠利用度。

增加药物溶解性的技术包括化学修饰如前药或成盐；物理修饰如固体分散体、纳米晶体和纳米颗粒、共晶及加载于多孔结构结构上；改变溶剂组成如pH调节、助溶剂和润湿剂；载体系统如环糊精、包合配合物、脂质体、聚合物胶束、乳液、微乳液和两亲性聚合物、表面活性剂分散体、通过胶体磨或喷射磨的微粉化等等。

因为其简单、经济及有利性，固体分散技术常被证明是提高难溶性活性药物成分的溶出率的最常用技术。

固体分散体的优点是由于分散在亲水性载体中而增加润湿性；降低药物粒径且因此增加两相固体分散体的表面积；降低结晶度或产生无定形体系。

固体分散体可以存在于单相如置换或间隙晶体溶液或无定形溶液中；或者它可以是两相系统如低共熔物、结晶药物无定形载体或无定形药物和无定形载体分散体。固体溶液是当两种化合物在其分子水平上彼此分散时而得到的单相。

形成固体分散体的各种方法包括传统熔融冷却法、热相挤出法(hot stageextrusion)、熔体聚块法(melt agglomeration)、

法、共沉淀法、溶剂蒸发法如真空干燥、热板干燥、低温下缓慢蒸发、旋转蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、旋转干燥和超临界流体干燥。

定义

作为本发明所用的术语，除非另有说明，“利福昔明”是指利福昔明碱、其药学上可接受的盐、多晶型、溶剂合物、水合物、对映异构体。

“治疗有效量”是指活性剂的量，所述量停止或减轻所治疗病症的进展，或完全或部分地治愈所述病症或起到缓解作用。本领域技术人员可通过常规实验容易地确定所述量而无需过度劳动。

术语“固体分散体”是指一种或多种组分(例如，活性物质如利福昔明)在增加润湿性和/或溶解性的惰性固体或半固体载体中的精细分散的分布；它还包括半固体分散体。所述活性物质可以以分子分散形式存在(即作为固体溶液)，以微细晶体分散形式存在，以玻璃样无定形相存在或作为精细无定形粉末分散。低共融混合物，即活性物质和载体的晶体结构也包含在“固体分散体”的定义中。

“溶解性”是指利福昔明在水性介质如水、缓冲液、模拟胃肠液、胃肠液等中的溶解性。

本发明使用的术语“制剂”或“组合物”是指包含利福昔明和其他成分如赋形剂、稳定剂、分散剂、表面活性剂等的物质组成。

“药学上可接受的”是指由非生物学上不可接受的或非其他方面不可接受的物质组成的载体。

“给予”、“施用”是指将药用化合物提供给需要的患者。

施用“频率”是指当采取重复剂量时，多久给予药物一次；例如，药物可以每日给予一次。“持续时间”是指给予重复剂量的整个时间段。

“改进的释放”是指药物递送系统在规定的时间段内，以预定的速度、局部地或全身地释放药物。换句话说，改进的释放不是立即释放。改进的释放可以与长效释放、程序化释放、定时释放、延长释放、持续释放、控制释放、延迟释放、脉冲释放及其他这种剂型互换使用。

利福昔明固体分散体包含利福昔明和药学上可接受的载体。其进一步包含表面活性剂、乳化剂、稳定剂等。将被除去的溶剂用于制备固体分散体。利福昔明和药学上可接受的载体可以各种不同比例存在。

载体和溶剂的选择取决于利福昔明的化学性质。最相关的选择标准为载体的可混溶性，以及固体分散体制备过程和其储存期间的良好稳定性。

用于制备利福昔明固体分散体的药学上可接受的载体包括但不限于尿素、糖、有机酸、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、聚甲基丙烯酸酯、聚醋酸乙烯酯、纤维素衍生物、自乳化载体、泊洛沙姆、山嵛酸甘油酯(Compritol)、月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)(单甘油酯的聚乙二醇衍生物，即聚乙二醇化单甘油酯)、维生素E如生育酚、生育三烯酚类；羟基硬脂酸的聚乙烯或聚氧乙烯酯如solutol HS、聚氧甘油酯如labrafil、gelucire 44/14、labrasol、聚乙氧基化蓖麻油如cremophore或其任意组合。

溶剂包括但不限于水、偶极非质子溶剂、聚乙二醇、聚乙二醇醚、单或二甘油酯的聚乙二醇衍生物、缓冲液、水溶性有机溶剂、有机溶剂或其任意组合。

表面活性剂包括但不限于聚氧甘油酯如labrafil、gelucire 44/14、Labrasol；聚乙氧基化蓖麻油如Cremophore RH40、Cremophore ELP、聚山梨酸酯80HP或维生素E TPGS等，或其任意组合。

油包括但不限于中链甘油三酯、蓖麻油、中链单甘油酯、中链二甘油酯、可食用植物油如花生油、棉籽油或大豆油，或其任意组合。或者，油可以不是甘油酯；例如所述油可以是烃油或硅油等，或其任意组合。

乳化剂包括但不限于脂质和磷脂如卵磷脂。卵磷脂可以是高磷脂酰胆碱含量的卵磷脂、低磷脂酰胆碱含量的卵磷脂等，或其任意组合。

稳定剂包括但不限于抗氧化剂、碱化剂、pH调节剂、防结晶物质，或其任意组合。

利福昔明固体分散体包含固体分散体总重量的约0.1重量％至90重量％的利福昔明。治疗剂量根据体重和病状的敏感度而变化；每日剂量最高达2400mg，以单次剂量给药或分成2次或3次或更多次剂量给药。

具体实施方式

上述实例是本发明的说明性实施方式，其仅是示例性的。本领域技术人员可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行变化和改进。所有这些改进和变化都意图包括在本发明的范围之内。

上述实施例按照以下方法制备。

实施例1：熔融法制备固体分散体

过程：

1.所有组分通过合适筛子过筛；

2.熔融称出量的聚维酮；

3.搅拌下将利福昔明加入上述聚维酮的熔融部分中；

4.室温下冷却物料，然后研磨并通过期望的筛子。

实施例2：溶剂蒸发技术制备固体分散体

过程：

1.所有组分通过合适筛子过筛；

2.搅拌下将利福昔明、聚维酮和泊洛沙姆溶于醇中；

3.蒸发上述混合物；

4.破碎上述混合物，然后研磨并通过期望的筛子。

实施例3：溶剂蒸发技术制备固体分散体

过程：

1.所有组分通过合适筛子过筛；

2.搅拌下将利福昔明和聚维酮溶于醇中；

3.蒸发上述混合物；

4.破碎上述混合物，然后研磨并通过期望的筛子。

实施例4：通过采用水溶性聚合物的热熔体挤出技术制备固体分散体过程：

1.所有组分通过合适筛子过筛；

2.均匀混合所有过筛的材料；

3.将上述混合物加入热熔体挤出机中并收集挤出物；

4.研磨上述挤出物并通过期望的筛子。

实施例5：通过采用水溶性聚合物和增塑剂的热熔体挤出技术制备固体分散体

过程：

1.所有组分通过合适筛子过筛；

2.均匀混合所有过筛的材料；

3.将上述混合物加入热熔体挤出机中并收集挤出物；

4.研磨上述挤出物并通过期望的筛子。

实施例6：通过采用水溶性聚合物和表面活性剂的热熔体挤出技术制备固体分散体

过程：

1.所有组分通过合适筛子过筛；

2.均匀混合所有过筛的材料；

3.将上述混合物加入热熔体挤出机中并收集挤出物；

4.研磨上述挤出物并通过期望的筛子。

实施例7：采用共沉淀技术制备固体分散体

过程：

1.所有组分通过合适筛子过筛；

2.搅拌下将称出量的利福昔明、聚维酮和Span 20溶于醇中；

3.搅拌下将水加入上述溶液以形成沉淀；

4.干燥沉淀，研磨并通过期望的筛子。

实施例8：采用溶剂蒸发技术制备固体分散体

过程：

1.所有组分通过合适筛子过筛；

2.搅拌下将称出量的利福昔明和聚乙二醇溶于醇中；

3.用旋转蒸发仪蒸发上述混合物；

4.破碎上述混合物，然后研磨并通过期望的筛子。

与可商购片剂或剂型中的等剂量利福昔明相比较，或与简单溶液(如水或生理盐水溶液或模拟胃肠液或缓冲液)中的等剂量利福昔明相比较，口服摄入的利福昔明固体分散体提供更高的利福昔明溶解性并改善胃肠道(GIT)利用度。溶解性的增加大于30％。

另一个实施方式涉及旨在提高难溶性药物的溶解的各种筛选和分析方法及制剂。这些分析方法包括溶解研究、饱和溶解性研究、润湿性研究、渗透性研究、X射线衍射研究等。

溶解性研究表明，纯的利福昔明在pH 6.8的Tris磷酸盐缓冲液中和纯水中的溶解度分别是0.01mg/mL和小于10μg/mL，而采用利福昔明、泊洛沙姆188和聚维酮(1:1:2)制备的固体分散体在pH 6.8的Tris磷酸盐缓冲液中和纯水中的溶解度分别是0.23mg/mL和0.38mg/mL。同样，采用利福昔明和聚维酮(1:3)制备的固体分散体在pH 6.8的Tris磷酸盐缓冲液中和纯水中的溶解度分别是0.35mg/mL和0.38mg/mL。因此，利福昔明固体分散体的溶解性的增加导致胃肠利用度的提高，而通过细胞渗透性研究证明全身吸收没有增加。

用MDCK细胞(Mardin Darby犬肾细胞)进行的利福昔明和利福昔明固体分散体的渗透性研究：

将最终浓度为10μ摩尔的利福昔明和利福昔明固体分散体置于培养有MDCK细胞的transwell板的顶侧。每个样品用于三个孔。在37℃下将板在振摇的水浴中放置2小时。在0和180分钟时从顶侧取20μl和从基底外侧取100μl进行样品处理。荧光黄用作标志物来观察细胞单层的完整性。Propronalol用作渗透性标志物。

发现通过荧光黄校正的MDCK细胞的完整性是适合的。甚至在2小时后顶侧相对面积仍然为100％。Transwell的基底外侧没有发现可检测量的利福昔明，从而反映出没有明显的渗透性(因为基底值是0，我们不能通过方程计算P_APP)。

因为利福昔明是局部作用的抗生素，利福昔明的固体分散体及含有固体分散体的组合物是有利的；因此可以实现较高的肠内水平。此外，可以降低通常用于治疗各种病原性疾病的利福昔明剂量，因为利福昔明对各种生物体的最低抑制浓度(体外)比粪便中利福昔明的浓度低很多。健康志愿者口服给予400mg ¹⁴C-利福昔明后，大约97％的剂量在粪便中回收(几乎完全为未改变药物)，且0.32％在尿液中回收。

最低抑制浓度(MIC)定义为完全抑制可见生长(细微的、肉眼可见的浑浊或单个菌落忽略不计)的利福昔明最低浓度。

表1：利福昔明对选择的肠病原体的MIC90

固体分散体形式的利福昔明的剂量可以降低，因为其溶解性增加。用定量方法(扩散技术)来评价利福昔明固体分散体相对于纯利福昔明的抗菌效果。区域直径的测量估算细菌对抗菌化合物的易感性。

用平皿(cup plate)法或孔板法测定利福昔明和利福昔明固体分散体的抗微生物活性：

制备蒸馏水中的营养琼脂培养基，并且该培养基在高压灭菌锅中在121℃下灭菌15分钟。将该培养基在无菌条件下转移到无菌陪替氏平板中，使培养基固化数分钟。固化后，在各平板中加入测试微生物即大肠杆菌(100μl)，并在涂布机的帮助下涂布该培养物。在钻孔器的帮助下在平板中制孔。在无菌条件下在各孔内加入测试样品(利福昔明和利福昔明固体分散体)200μl；在37℃下在培养器温育该平板24小时，然后观察孔周围的抑制圈。

24小时后，利福昔明显示几乎可忽略的抑制圈区域，而利福昔明与聚维酮(1:3)的固体分散体及利福昔明与泊洛沙姆和聚维酮(1:1:2)的固体分散体分别显示15mm和10mm的抑制圈区域。

本发明的利福昔明固体分散体可和药学上可接受的赋形剂一起配制成固体、半固体或液体制剂，配制成片剂(单层片剂、多层片剂、微型片剂、生物粘附片剂、囊片剂、骨架片剂、片中片剂、粘膜粘附片剂、改进释放片剂、脉冲释放片剂、定时缓释片剂、延迟释放片剂、控释片剂、延长释放片剂和持续释放片剂)、微丸、小珠、颗粒、持续释放组合物、丸剂、锭片、硬胶囊、软胶囊或液体填充的软明胶胶囊、微胶囊、微型片、胶囊和微球中的片剂、骨架组合物、渗透性组合物、生物粘附组合物、悬浮的粉末/微丸/颗粒、粉末、溶液、混悬剂、扁囊剂或乳剂等。

含有利福昔明固体分散体的组合物可包含药学上可接受的赋形剂，包括但不限于粘合剂、稀释剂、润滑剂、助流剂和表面活性剂。

所使用添加剂的量将取决于使用多少活性剂。一种赋形剂可以执行一种以上功能。

粘合剂包括但不限于淀粉，如马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉；微晶纤维素；纤维素类，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠；天然树胶，如阿拉伯胶、藻酸、瓜尔胶；液体葡萄糖、糊精、聚维酮、糖浆、聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚-N-乙烯基酰胺、聚乙二醇、明胶、聚丙二醇、黄蓍胶，其组合，以及本领域技术人员已知的其他材料，及其混合物。

可以使用填充剂或稀释剂，包括但不限于糖粉(confectioner’s sugar)、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、果糖、乳糖醇、甘露醇、蔗糖、淀粉、乳糖、木糖醇、山梨醇、滑石、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙等。

润滑剂可选自但不限于本领域通常已知的那些，如硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙或硬脂酸锌、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、矿物油、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、氢化植物油和滑石。

助流剂包括但不限于二氧化硅、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石和磷酸钙、硅酸钙、硅酸镁、胶体二氧化硅、硅水凝胶以及本领域技术人员已知的其他材料。

含有利福昔明固体分散体的组合物可任选包含表面活性剂。优选的表面活性剂为由聚氧丙烯(聚(环氧丙烷))和聚氧乙烯(聚(环氧乙烷))的中央疏水链组成的共聚物，其称为泊洛沙姆。然而，也可使用其他表面活性剂，如二辛基磺基琥珀酸钠(DSS)、三乙醇胺、十二烷基硫酸钠(SLS)、聚氧乙烯山梨聚糖和羟乙烯丙烯聚合物(poloxalkol)衍生物、季铵盐类或本领域技术人员已知的其他药学上可接受的表面活性剂。

另一个实施方式涉及用于口服使用的含有利福昔明固体分散体的改进释放药物组合物。

另一个实施方式涉及含有利福昔明固体分散体的立即释放组合物和含有利福昔明固体分散体的改进释放组合物的各种组合。

含有利福昔明固体分散体的药物剂型可以任选具有一种或多种包衣，如薄膜包衣、糖衣、肠溶包衣、生物粘附包衣以及本领域已知的其它包衣。这些包衣使药物组合物在所需的作用位点释放药物。在一个实施例中，额外的包衣阻止剂型接触口腔或食道。在另一个实施例中，额外的包衣保持剂型完整直到到达小肠(例如肠溶包衣)。可以用亲水性聚合物(如HPMC或明胶)层或包衣阻止生物粘附层的过早暴露或药物剂型在口腔中溶解。任选地，Eudragit FS 30D或其他合适的聚合物或试剂可加入包衣组成中以延缓药物释放，从而确保药物在结肠中释放。

这些包衣层包含选自包衣剂、遮光剂、掩味剂、填充剂、抛光剂、着色剂、抗粘剂等的一种或多种赋形剂。

可用于包衣过程的包衣剂包括但不限于多糖，如麦芽糊精；烷基纤维素，如甲基或乙基纤维素、羟基烷基纤维素(例如羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)；聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、玉米、蔗糖、明胶、虫胶、醋酸邻苯二甲酸纤维素、脂质、合成树脂、丙烯酸聚合物、欧巴代(opadry)、聚乙烯醇(PVA)、乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物(如以商品名Plasdone销售的)和基于甲基丙烯酸的聚合物，如以商品名Eudragit销售的那些。这些可在适当时以水性或非水性系统或者水性和非水性系统的组合应用。添加剂可和成膜剂一起加入以获得满意的膜。这些添加剂可包括增塑剂，如邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇(PEG)等；抗粘剂，如滑石、硬脂酸、硬脂酸镁和胶体二氧化硅等；表面活性剂，如聚山梨酸酯和十二烷基硫酸钠；填充剂，如滑石、沉淀碳酸钙；抛光剂，如蜂蜡、巴西棕榈蜡、合成氯化石蜡；以及遮光剂，如二氧化钛等。所有这些赋形剂可以本领域技术人员熟知的水平使用。

含有利福昔明固体分散体的药物剂型可用各种方法包衣。合适的方法包括压制包衣、流化床或锅中包衣以及热熔(挤出)包衣。这类方法是本领域技术人员公知的。

通过在包衣中包含可溶性成孔剂(如PEG、PVA、糖、盐、洗涤剂、柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯等)，不溶性聚合物(例如醋酸纤维素、乙基纤维素)的非渗透性包衣可以用作用于延迟/改进释放(DR/MR)的肠溶包衣。

而且，可被结肠细菌酶促裂解的聚合物的包衣是确保回肠末端和升结肠释放的另一手段。材料(如果胶钙)可用作剂型和多颗粒剂的包衣，且由于细菌的作用在下部胃肠道崩解。果胶钙胶囊还可用于包封生物粘附多颗粒剂。

在一个实施方式中，包衣进一步包含药物。

在一个实施方式中，含有利福昔明固体分散体的药物组合物是多层片剂，包括第一、第二和/或第三层，其中各层包括一种或多种赋形剂。多层或梯度片剂可以通过几种不同的方式组装。

在一个实施方式中，含有利福昔明固体分散体的片剂包含至少一个固体片芯和两个外层(其包含一种或多种药用赋形剂)。所述固体片芯包含利福昔明固体分散体和释放控制剂。两个外层是生物粘附性的。

在另一个实施方式中，含有利福昔明固体分散体的片剂包含至少一个片芯和两个外层(其包含药物和一种或多种药用赋形剂)。通过在单独层中包含不同药物，这类片剂还可以用于在不同的时间开始不同药物的释放。

在另一个实施方式中，含有利福昔明固体分散体的多层片剂由片芯和两个外层(其包含利福昔明固体分散体以及一种或多种药用赋形剂)组成，其中至少一种赋形剂是疏水性的。

另一个实施方式涉及含有利福昔明固体分散体的组合物，其包括多层片，其中至少一层由一种或多种释放控制剂和利福昔明固体分散体组成，以及至少一层由生物粘附剂组成，其中各层包含一种或多种赋形剂。

另一个实施方式涉及含有利福昔明固体分散体的组合物，其包括多层片剂，其中至少一层由一种或多种释放控制剂组成，以及至少一层由生物粘附剂组成，其中各层包含一种或多种赋形剂和利福昔明固体分散体。

释放控制剂可以是亲水性的或疏水性的或其组合。

亲水性速度控制剂选自但不限于羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(例如羟丙甲纤维素)、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、卡波姆(Carbopol ^TM)、黄原胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇或其组合。

基质中的疏水性速度控制剂包括但不限于氢化植物油，但其他适宜的试剂包括纯化级的蜂蜡；脂肪酸；长链脂肪醇，如鲸蜡醇、肉豆蔻醇和硬脂醇；甘油酯，如脂肪酸的甘油酯(如单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯)、氢化蓖麻油甘油酯等；油，如矿物油等；或乙酰化甘油酯；乙基纤维素、硬脂酸、石蜡、巴西棕榈蜡、滑石；以及硬脂酸盐，如钙、镁、锌盐；以及本领域技术人员已知的其他材料，或其组合。

另一个实施方式涉及含有利福昔明固体分散体和至少一种可溶胀聚合物的药物组合物。可溶胀聚合物包括但不限于交联聚(丙烯酸)、聚(环氧烷烃)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮；聚氨酯水凝胶；马来酸酐聚合物，如马来酸酐共聚物；纤维素聚合物；多糖；淀粉以及淀粉基聚合物。

含有利福昔明固体分散体的药物组合物可以通过本领域已知的各种方法来制备，如通过干法制粒、湿法制粒、熔融制粒、直接压片、双重压片、挤出滚圆、分层(layering)等。

下文将通过参考以下实施例更详细地描述本发明的含有利福昔明固体分散体的药物组合物，所述实施例仅以说明性目的给出，且本发明不受其限制。

实施例9

将羟基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁的每一种的一半量及利福昔明固体分散体和微晶纤维素过筛，混合均匀，然后用滚压机挤压(slug)。挤压物去挤压(de-slug)并与剩余量的羟基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁混合，然后用适宜的冲压机压片。

实施例10

将胶体二氧化硅和硬脂酸镁的每一种的一半量及利福昔明固体分散体、甘露醇和羟丙甲纤维素过筛，混合均匀，然后用滚压机挤压。挤压物去挤压并与剩余量的胶体二氧化硅和硬脂酸镁混合，然后用适宜的冲压机压片。

实施例11

将胶体二氧化硅和硬脂酸镁的每一种的一半量及利福昔明固体分散体、甘露醇、羟丙甲纤维素、微晶纤维素过筛，混合均匀，然后用滚压机挤压。挤压物去挤压并与剩余量的胶体二氧化硅和硬脂酸镁混合，然后用适宜的冲压机压片。将第二层的聚环氧乙烷和羟丙甲纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁过筛，混合均匀，并通过适宜的冲压机与药物层一起压片。

另一个实施方式涉及利福昔明的溶解性对各种肠道病原体或细菌的易感性以及随后的根除中的影响。

本发明的另一目的是提供一种经济的利福昔明或药学上可接受的盐的组合物。

另一个实施方式涉及利福昔明的溶解性对由于一些肠道病原体的侵袭性质而导致的各种病原体或细菌的易感性以及随后发生的根除中的影响。

另一个实施方式涉及利福昔明的溶解性对各种病原体或细菌易感性的抗性的发生的影响。

又一个实施方式涉及包含含有利福昔明的稳定固体分散体的药物组合物用于处理旅行者腹泻、肝性脑病、传染性腹泻、憩室病、结肠手术前的抗菌预防、肠易激综合征、炎性肠病、克罗恩病、艰难梭菌相关腹泻、小肠细菌过度生长、旅行者腹泻预防、痢疾、陷窝炎、消化性溃疡病、手术预防和胃消化不良。此外，它可用于治疗克雷伯氏杆菌(Klebsiella)引起的旅行者腹泻。它可以以足以为患者提供有益效果的剂量、频率和持续时间以各种给药方案给予，如重复给予或单次给予。

在另一个实施方式中，含有利福昔明固体分散体的利福昔明组合物可以与第二药物活性剂联合给予，如抗生素、抗蠕动剂(antimotility agent)、抗炎药、抗感染药、利尿剂、抗糖尿病药、抗真菌药、镇痛药、抗过敏药、抗溃疡药、止吐药、免疫抑制剂、抗病毒药、抗逆转录病毒药、抗酸药、类固醇、酶、酶抑制剂、蛋白质、肽和镇咳药或其组合。所述第二药物活性剂可包含在口服组合物中，并因此与利福昔明结合给药，或可单独给药。如果单独给药，所述第二药物活性剂可以在给予口服组合物的基本上同时、之前或之后给予。所述第二药物活性剂可以经口给予或胃肠外给予，例如静脉内给予。所述第二药物活性剂可以一定剂量和给药频率，并在与利福昔明剂量和给药频率联合给药的持续时间段内、以及在足以为患者提供有益效果的持续时间段内提供。

在另一实施方式中，含有利福昔明固体分散体的组合物可作为试剂盒来提供；即与说明书材料一起装入包装中。

Claims (4)

1.包含利福昔明固体分散体的药物组合物，其中所述利福昔明固体分散体由利福昔明、泊洛沙姆和聚维酮组成；其中所述利福昔明、泊洛沙姆和聚维酮分别以1:1:2的重量比提供。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述利福昔明包含所述固体分散体的0.1重量％至90重量％。

3.包含利福昔明固体分散体的药物组合物，其中所述利福昔明固体分散体由利福昔明和聚维酮组成；其中所述利福昔明和聚维酮分别以1:3的重量比提供。

4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述利福昔明包含所述固体分散体的0.1重量％至90重量％。