ITBO20120368A1 - Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso. - Google Patents

Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso. Download PDF

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Laura Chelazzi
Fabrizia Grepioni
Giuseppe Claudio Viscomi
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Description

“COMPOSIZIONI COMPRENDENTI RIFAXIMINA E AMMINOACIDI, CRISTALLI DI RIFAXIMINA DERIVANTI DA TALI COMPOSIZIONI E LORO USOâ€
Ambito dell’invenzione
Rifaximina (INN; si veda The Merck Index, XIII ed., 8304) à ̈ un nonaminoglicoside semi-sintetico derivato da rifamicina, esattamente à ̈ una pirido-imidazorifamicina, descritta e rivendicata nel brevetto italiano IT 1154655, mentre il brevetto europeo EP 0161534 descrive un processo per la sua produzione partendo da rifamicina O.
Dal punto di vista chimico, rifaximina à ̈ (S-S, 16Z, 18E, 20S, 21S, 22R, 23R, 24R, 25S, 26S, 27S, 28E)-5, 6, 21, 23, 25-pentaidrossi-27-metossi-2, 4, 11, 16, 20, 22, 24, 26-ottametil-2,7-(epossipentadeca-[1,11,13]trienimio)-benzofuro[4,5-e]-pyrido[1,2-(alfa)]-benzimidaziolo-1,15(2H)dione,25–acetato, ed à ̈ rappresentata in Figura 1.
Figura 1
Rifaximina à ̈ anche correntemente venduta con il marchio Normix<®>, Rifacol<®>e Xifaxan<®>.
Rifaximina à ̈ un antibiotico utilizzato normalmente ad azione locale con un largo spettro d’azione contro batteri Gram-positivi e Gram-negativi e organismi aerobi e anaerobi. Inoltre, rifaximina ha un eccellente profilo di sicurezza per la mancanza di assorbimento sistemico.
Rifaximina à ̈ utilizzata nel trattamento di infezioni intestinali provocate da batteri non entero-invasivi, diarree del viaggiatore, enteriti, dissenterie, infiammazioni intestinali quali ad esempio morbo di Crohn (CD), retto-colite ulcerosa, sindromi da intestino irritabile (IBS), pauciti, eccessiva crescita batterica nel piccolo intestino (SIBO), sindromi diverticolari; patologie derivanti direttamente o indirettamente da infezioni intestinali, quali ad esempio encefalopatia epatica, o utilizzabili nelle profilassi pre- e post- operatorie di infezioni intestinali.
US 4,557,866 descrive un nuovo processo per la sintesi di piridoimidazo rifamicine che comprende la reazione di rifamicina O con 4-metil -2 aminopiridina.
EP 1557421 B1, EP 1676847 B1, EP 1676848 B1 e US 7,045,620 B2 descrivono forme polimorfe di Rifaximina (INN), chiamate rifaximina α, rifaximina β e una forma poco cristallina chiamata rifaximina γ. Queste forme possono essere ottenute mediante dissoluzione a caldo di rifaximina grezza in alcol etilico e cristallizzazione in seguito ad aggiunta di acqua a una determinata temperatura e per un determinato periodo di tempo. La cristallizzazione à ̈ seguita poi da processi di essiccamento in condizioni controllate fino al raggiungimento dello specifico contenuto di acqua e del profilo di diffrazione di raggi X delle forme sopra descritte di rifaximina.
Questi brevetti descrivono anche i processi per la trasformazione da un polimorfo ad un altro, come l’ottenimento del polimorfo α per disidratazione del polimorfo β o del polimorfo γ; l’ottenimento del polimorfo γ partendo dal polimorfo α e la preparazione del polimorfo β per idratazione del polimorfo α.
In particolare il polimorfo α à ̈ ottenuto dal polimorfo β per riscaldamento a 50°C per un tempo di sette ore.
US 7,906,542 B2 descrive composizioni farmaceutiche comprendenti forme polimorfe di rifaximina α, β e γ.
EP 1682556 A2 descrive forme polimorfe di rifaximina α, β e γ caratterizzate dall’avere assorbimenti in vivo e profili di dissoluzione diversi fra loro.
US 7,915,275 B2 descrive l’uso di composizioni farmaceutiche comprendenti forme polimorfe di rifaximina α, β e γ per il trattamento di infezioni intestinali.
WO 2008/155728 descrive un processo per l’ottenimento di rifaximina amorfa, in cui detto processo comprende la dissoluzione della rifaximina grezza in alcol etilico assoluto a caldo, e la successiva raccolta della forma amorfa di rifaximina in seguito a precipitazione per raffreddamento.
Forme amorfe di rifaximina e i processi per il loro ottenimento sono descritti in US 2009/312357 e US 2009/0082558, in particolare US 2009/0082558 descrive che rifaximina amorfa à ̈ ottenuta per precipitazione mediante aggiunta di acqua ad una soluzione di rifaximina in solvente organico.
WO 2009/108730 descrive forme polimorfe di rifaximina (Forma ζ, Forma γ-1 (ζ), Forma α-dry, Forma η, Forma ι, Forma β-1, Forma β-2, Forma ε-dry), sali, idrati e rifaximina amorfa, il loro uso nella preparazione di forme farmaceutiche e i metodi terapeutici con il loro uso.
WO 2011/153444 descrive forme polimorfe di rifaximina κ e theta e WO 2011/156897 descrive forme polimorfe di rifaximina chiamate APO-1 e APO-2.
WO 2006/094662 descrive forme polimorfe Î ́ e ε di rifaximina utili per la preparazione di forme farmaceutiche per uso orale e topico. Tali forme sono ottenute da processi che comprendono la dissoluzione a caldo di rifaximina grezza in alcol etilico, seguita dall’aggiunta di acqua a determinate temperature e per determinati periodi di tempo, seguite poi da processi di essiccamento sotto vuoto.
Viscomi et al. in CrystEngComm, 2008, 10, 1074-1081 descrive il processo per la preparazione di forme polimorfe pure di rifaximina e le loro caratteristiche chimico fisiche e biologiche.
Bacchi A. et al. in New Journal of Chemistry (2008), 32; 10; 1725-1735, descrive l’ottenimento di cristalli di rifaximina β tetraidrata, con un contenuto ponderale di acqua corrispondente a 8,4% (p/p), ottenuti per lenta evaporazione di una soluzione di acquaetanolo di rifaximina commerciale a temperatura ambiente.
Rifaximina à ̈ una molecola praticamente insolubile in acqua e per aumentare la solubilità in soluzioni acquose a concentrazioni maggiori di 3 µg/ml à ̈ necessario aggiungere solventi organici. I solventi organici sono difficilmente accettabili nella preparazione di sostanze per uso farmaceutico ed il loro utilizzo implica un attento controllo del solvente residuo, oltre alla difficoltà di utilizzo nei processi industriali. E’ possibile variare la solubilità di rifaximina in acqua entro limitati intervalli di concentrazione, selezionando opportune forme polimorfe o amorfe. Ad esempio in WO 2005/044823 à ̈ descritto che rifaximina polimorfo α à ̈ praticamente insolubile, mentre in WO 2011/107970 à ̈ descritto che una forma amorfa di rifaximina ottenuta per spray– drying, ha una solubilità di circa 350 µg/ml dopo tre ore in una soluzione acquosa.
Come descritto in Viscomi et al. in CrystEngComm, 2008, 10, 1074-1081, la solubilità di rifaximina in presenza di corpo di fondo varia con il tempo a seguito di processi di ricristallizzazione in forme cristalline più stabili. In particolare à ̈ descritto che anche nel caso di polimorfi sostanzialmente amorfi di rifaximina la solubilità diminuisce nel tempo fino a coincidere con quelle ottenibili con le forme cristalline meno solubili.
C’à ̈ pertanto il bisogno di superare il problema della bassa solubilità di rifaximina in soluzioni acquose, per ottenere concentrazioni di rifaximina stabili nel tempo, maggiori rispetto a quelle finora ottenibili. Ottenere composizioni che forniscono concentrazioni di rifaximina maggiori di 3 µg/ml a temperatura ambiente sarebbe quindi di grande utilità, sia per un suo diretto uso in preparazioni farmaceutiche, ad esempio per ottenere soluzioni limpide e non in forma di granulato in sospensioni torbide, le quali sono difficilmente accettabili dai pazienti; sia in tutti quei processi industriali che prevedono l’uso di soluzioni di rifaximina, nei quali un’aumentata solubilità ha il vantaggio di ridurre i volumi di soluzione da processare.
Rifaximina à ̈ un antibiotico anche ad azione locale ed avere a disposizione composizioni farmaceutiche capaci di provvedere aumentate concentrazioni locali di rifaximina nei fluidi fisiologici, ad esempio i fluidi gastrici ed intestinali, sarebbe di grande utilità per il trattamento di tutte le patologie in cui una maggior concentrazione di rifaximina può portare ad una maggiore efficacia terapeutica rispetto alle forme già note e disponibili.
In particolare nel trattamento di alcune infezioni intestinali, sarebbe utile avere a disposizione composizioni gastroresistenti che favoriscono il rilascio di alte concentrazioni di rifaximina proprio a livello intestinale.
Nell’arte nota rifaximina à ̈ ottenibile in polvere, in forma grezza, in forme polimorfe o amorfe.
Le informazioni sulle caratteristiche cristalline di preparati di rifaximina disponibili nella tecnica nota sono derivati dalla tecnica di analisi di diffrazione di raggi X da polveri. I diffrattogrammi a disposizione sono il risultato del contributo di numerosi microcristalli che formano la polvere; questi possono presentare segnali di diffrazione spesso allargati e con intensità non costante anche nel caso di analisi dello stesso campione, perché possono essere influenzati da vari fattori, come per esempio la dimensione e morfologia dei cristalliti e la loro distribuzione nel porta-campione. Può quindi risultare difficile, mediante diffrazione di raggi X da polveri, attribuire in maniera univoca una determinata fase con il relativo contenuto di acqua, così come l’esatta proporzione di solvati e/o idrati eventualmente presenti.
In generale le dimensioni e le geometrie dei cristalli possono far variare alcune proprietà della polvere di un principio attivo, ad esempio Kiang Y.H et. al descrive in Int. J. Pharm. 368 (2009, 76) che la comprimibilità e la scorrevolezza, sono alcune delle proprietà che possono essere correlate alla morfologia dei cristalli e queste proprietà influenzano la preparazione di composizioni finite in forma solida.
Vippagunta S.R. et al in Adv. Drug. Del. Rev. 48 (2001), 3-26, descrive che à ̈ importante controllare le forme cristalline di un principio attivo durante i vari stadi del suo sviluppo, perché ogni cambio di fase dovuto all’interconversione dei polimorfi, processi di solvatazione, formazione di idrati e cambi di grado di cristallinità, possono far variare la biodisponibilità del farmaco.
La correlazione tra struttura solida e proprietà farmacologicamente utili, quale ad esempio la biodisponibilità, à ̈ ormai riconosciuta, tanto che per l’approvazione all’immissione in commercio di farmaci, le Autorità Sanitarie richiedono che appropriate tecniche analitiche siano messe a punto per l’identificazione della struttura cristallina del principio attivo e sono anche richiesti processi di produzione del prodotto finito per ottenere in modo consistente le specifiche forme polimorfe.
Avere quindi a disposizione cristalli di elevata qualità, purezza e adeguate dimensioni à ̈ importante e di grande utilità per essere utilizzati come standard analitici, per la determinazione di singoli polimorfi eventualmente presenti in miscele, per la determinazione delle proprietà legate alla geometria delle molecole in un cristallo e per poter determinare l’eventuale presenza e numero di molecole di acqua o altro solvente nella struttura.
La disponibilità di cristalli di dimensioni tali da potere eseguire le tecniche di diffrazione di raggi X su un singolo cristallo à ̈ di grande importanza; con le informazioni che se ne possono ricavare si potrebbe determinare la presenza di tali polimorfi in miscele complesse e anche per determinare l’esatto contenuto di acqua di uno stesso polimorfo .
Una migliore conoscenza della struttura cristallina à ̈ importante anche per poter intervenire sui processi di produzione al fine di ottenere composti riproducibili dal punto di vista della cristallinità, con la certezza delle proprietà correlate alla cristallinità nella preparazione di composizioni farmaceutiche riproducibili.
E’ noto che la presenza o l’assenza di molecole di acqua in specifiche posizioni cristalline può influenzare la posizione dei picchi in un diffrattogramma da polveri e, nel caso della rifaximina, la conoscenza di tali posizioni permetterebbe una migliore interpretazione di questi diffrattogrammi.
Per esempio un composto amorfo à ̈ difficile da caratterizzare quantitativamente perché non ha segnali specifici, ma à ̈ rilevabile solo attraverso l’osservazione dell’innalzamento della linea di base del diffrattogramma; avere quindi a disposizione cristalli con definiti parametri cristallografici permetterebbe di determinare il contenuto di sostanza amorfa in una miscela, quando la forma amorfa accompagna le forme cristalline note.
Sono oggetto della presente invenzione composizioni derivanti dall’associazione di rifaximina e amminoacidi, in cui gli amminoacidi sono in un rapporto molare da 1:1 a 10:1 rispetto a rifaximina, le quali permettono l’ottenimento di cristalli di rifaximina e possono essere utilizzate per la preparazione di composizioni farmaceutiche.
Sono oggetto dell’invenzione i cristalli di rifaximina ottenuti quando le composizioni di rifaximina e amminoacidi sono solubilizzate in soluzioni acquose, seguite da processi di essiccamento controllato. Tali cristalli sono utili come standard analitici. È oggetto della presente invenzione anche l’uso di amminoacidi per ottenere aumentate concentrazioni di rifaximina, rispetto allo stato dell’arte.
In particolare, l’effetto degli amminoacidi à ̈ tale da fornire concentrazioni di rifaximina in acqua maggiori di 3 µg/ml a temperatura ambiente e maggiori di 7 µg/ml a La presente invenzione dimostra anche che gli amminoacidi hanno un effetto sinergico con i solventi organici nell’aumentare la solubilità di rifaximina in soluzioni acquose contenenti basse percentuali di solventi organici.
L’uso di amminoacidi, oggetto della presente invenzione, permette quindi la preparazione di composizioni con rifaximina, l’ottenimento di cristalli di rifaximina, l’aumento della concentrazione di rifaximina in soluzioni acquose e la preparazione di composizioni farmaceutiche.
Sono oggetto della presente invenzione anche le composizioni farmaceutiche comprendenti le composizioni di amminoacidi e rifaximina, in cui gli amminoacidi sono in un rapporto molare da 1:1 a 10:1, preferibilmente da 1:1 a 5:1 rispetto a rifaximina, insieme con eccipienti farmaceuticamente accettabili. Tali composizioni sono utili per il trattamento o per la prevenzione di infezioni, in particolare infezioni intestinali.
Le composizioni farmaceutiche oggetto della presente invenzione forniscono aumentate concentrazioni locali di rifaximina ed inoltre associano all’effetto antibiotico di rifaximina l’effetto energetico e nutriente degli amminoacidi portando ad un effetto benefico per il paziente.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
Oggetto della presente invenzione sono composizioni di rifaximina e amminoacidi in cui gli amminoacidi sono in un rapporto molare rispetto a rifaximina da 1:1 a 10:1, preferibilmente da 1:1 a 5:1.
Tali composizioni possono essere in forma solida o in soluzioni acquose.
Per soluzioni acquose si intende acqua o soluzioni acqua–alcoli, in un rapporto volumetrico acqua/alcol da 1:1 a 10:1, preferibilmente 5:1.
Le composizioni di rifaximina e amminoacidi permettono l’ottenimento di cristalli di rifaximina. Questi sono ottenuti quando le composizioni di rifaximina e amminoacidi, in cui gli amminoacidi sono in un rapporto molare da 1:1 a 10:1, preferibilmente da 1:1 a 5:1 rispetto a rifaximina, sono sciolte in soluzioni acquose comprendenti alcoli in un rapporto volumetrico acqua-alcol da 1:1 a 10:1(v/v), preferibilmente 5:1(v/v), in cui la concentrazione di rifaximina in soluzione à ̈ maggiore di 15 mg/ml.
I cristalli di rifaximina sono ottenuti dal processo che comprende la lenta evaporazione delle soluzioni sopra descritte di rifaximina e amminoacidi, a temperatura ambiente o a temperature comprese tra temperatura ambiente e 100°C, e il loro essiccamento, eventualmente in presenza di disidratanti. I cristalli analizzati sono caratterizzati dall’avere un’elevata purezza e dimensioni sufficientemente grandi da poter essere analizzati con la diffrazione di raggi X da cristallo singolo.
Tali cristalli sono ottenuti quando rifaximina compresa nella composizioni à ̈ rifaximina grezza, rifaximina amorfa, polimorfi puri di rifaximina o loro miscele in presenza di singoli amminoacidi o loro miscele.
I cristalli di rifaximina sono stati caratterizzati mediante la tecnica di diffrazione di raggi X, che ha permesso di ottenere parametri di cella e dettagli strutturali (coordinate atomiche, connettività, distanze ed angoli di legame).
I cristalli di rifaximina così ottenuti, analizzati mediante diffrazione di raggi X, sono caratterizzati dall’avere parametri di cella a, b, c e α, β e γ compresi negli intervalli riportati in Tabella 1.
Tabella 1
Valori dei Parametri di Cella
a /Ã… 13,7(1) - 13,8(1)
b /Ã… 19,7(1) - 19,9(1)
c /Ã… 16,4(6) - 16,6(6)
α/deg 90
β /deg 92,1(1) - 91,9(1)
γ/deg 90
In particolare sono stati trovati cristalli di rifaximina caratterizzati dai parametri di
cella:
- Cristallo 1: a: 13,7960(8) Å ; b: 19,944 (4)Å ; c: 16,607(6) Å ; β: 92,180(1) deg;
α e γ: 90 deg;
- Cristallo 2: a: 13,753(8) Å ; b: 19,749 (4)Å ; c: 16,378(6) Å ; β: 91,972(1) deg; α
e γ: 90 deg.
Sulla base dei parametri di cella e della conoscenza dei dettagli strutturali à ̈
possibile calcolare il diffrattogramma teorico, che viene confrontato con quello
sperimentale ottenuto dalle polveri. Da tale confronto risulta che i cristalli descritti in
Tabella 1, e i cristalli 1 e 2 sono cristalli di rifaximina β. Il cristallo 1 contiene solo e in
modo stechiometrico tre molecole d’acqua per ogni molecola di rifaximina, ed à ̈
chiamato rifaximina β3,0(dove il numero a pedice indica il numero di molecole d’acqua
per molecola di rifaximina); il cristallo 2 contiene solo e in modo stechiometrico 4,5
molecole d’acqua per ogni molecola di rifaximina, ed à ̈ chiamato rifaximina β4,5.
Dall’essiccamento controllato delle soluzioni comprendenti rifaximina e
amminoacidi, o per essiccamento diretto (P2O5) dei cristalli di rifaximina β sono stati
ottenuti altri cristalli di rifaximina, di dimensioni sufficientemente grandi da poter essere analizzati mediante diffrazione di raggi X da cristallo singolo.
I cristalli di rifaximina così ottenuti, analizzati mediante diffrazione di raggi X,
sono caratterizzati dall’avere parametri di cella a, b c e α, β e γ compresi negli intervalli
riportati in Tabella 2.
Tabella 2
Valori dei Parametri di Cella
a /Ã… 14,2(1) - 14,5(1)
b /Ã… 19,7(1) - 20,1(1)
c /Ã… 16,1(1) - 16,2(1)
α/deg 90
β /deg 108,7(1) - 111,4(1)
γ/deg 90
In particolare sono trovati cristalli di rifaximina caratterizzati dai parametri di
cella:
- cristallo 3: a: 14,232(4) Å ; b: 19,822 (4)Å ; c: 16,164(4) Å ; β: 108,74(3) deg; α
e γ: 90 deg;
- cristallo 4: a: 14,579(4) Å ; b: 20,232 (4)Å ; c: 16,329(4) Å ; β: 111,21(3) deg; α
e γ: 90 deg;
- cristallo 5: a: 14,492(4) Å ; b: 20,098 (4)Å ; c: 16,215(4) Å ; β: 111,21(3); α e γ:
90 deg.
Sulla base dei parametri di cella e della conoscenza dei dettagli strutturali à ̈
possibile calcolare il diffrattogramma teorico, che viene confrontato con quello
sperimentale ottenuto dalle polveri. Da tale confronto si evince che i cristalli sopra
descritti in Tabella 2, il cristallo 3, il cristallo 4 e il cristallo 5 sono cristalli di rifaximina α.
In particolare, il cristallo 3 non contiene alcuna molecola d’acqua, ed à ̈ chiamato α0; il cristallo 4 contiene solo ed in modo stechiometrico 0,5 molecole di acqua per ogni molecola di rifaximina ed à ̈ chiamato rifaximina α0,5; il cristallo 5 contiene solo ed in modo stechiometrico 1,5 molecole di acqua per ogni molecola di rifaximina ed à ̈ chiamato rifaximina α1,5.
Le strutture cristalline di rifaximina β4,5, β3, α1,5e α0,5hanno la caratteristica di contenere almeno una molecola di acqua per ogni unità dimerica, caratterizzata dall’interagire con un legame idrogeno con l’azoto ammidico in posizione 14; questa molecola di acqua entra nell’ansa della struttura di rifaximina.
Nelle polveri microcristalline descritte in letteratura il profilo di diffrazione à ̈ dato dalla sovrapposizione dei profili di diffrazione dei singoli cristalliti costituenti la polvere, ciascuno caratterizzato da un possibile diverso contenuto di acqua di cristallizzazione; l’importanza dell’aver ottenuto cristalli di rifaximina di dimensioni adeguate per l’analisi strutturale tramite la tecnica di diffrazione di raggi X da cristallo singolo, quindi, à ̈ data dal fatto che, sulla base della conoscenza dei parametri strutturali, à ̈ possibile calcolare diffrattogrammi della rifaximina corrispondenti a diversi contenuti di acqua di cristallizzazione.
I cristalli singoli di rifaximina possono quindi essere utilizzati come standard analitici in analisi cristallografiche per la determinazione qualitativa e quantitativa di miscele anche complesse di rifaximina in cui sono presenti, in proporzione variabile, cristalli caratterizzati da un diverso contenuto di acqua e da parametri di cella che si collocano negli intervalli riportati nelle Tabelle 1 e 2.
Il numero e la posizione delle molecole di acqua all’interno dei cristalli di rifaximina può avere effetto sulle dimensioni dei parametri della cella elementare e influenzare la posizione dei picchi nel diffrattogramma di raggi X. I cristalli ottenuti permettono di determinare la presenza di una forma polimorfa anche in miscele complesse.
I parametri che caratterizzano i cristalli di rifaximina descritti negli Esempi 2, 4, 6 e 8 sono stati ottenuti in laboratorio con un diffrattometro X’calibur della Oxford Diffraction con radiazione MoK α (λ=0,71073 Å) o alla linea XRD1, presso il sincrotrone Elettra di Trieste.
I cristalli singoli di rifaximina sono utili per poter determinare qualitativamente e quantitativamente la presenza di tali forme polimorfe in miscele complesse di rifaximina, in lotti di produzione e in composizioni farmaceutiche finite comprendenti rifaximina, e possono risultare utili anche per determinare la quantità di amorfo presente in una miscela di polveri.
Un altro aspetto importante della presente invenzione à ̈ dato dall’uso degli amminoacidi oltre che per ottenere composizioni che permettono l’ottenimento di cristalli di rifaximina, anche per aumentare la solubilità di rifaximina in soluzioni contenenti acqua tra i solventi. Le composizioni di rifaximina in presenza di amminoacidi, in cui gli amminoacidi sono puri o nelle loro miscele, in un rapporto molecolare da 1:1 a 10:1 rispetto a rifaximina, preferibilmente da 1:1 a 1:5, aumentano la solubilità di rifaximina in soluzioni acquose da 1,5 a 20 volte a temperatura ambiente, e da 1,1 a 10 volte a 37°C, in funzione dell’amminoacido scelto.
L’aumento della solubilità di rifaximina in presenza di amminoacidi à ̈ osservato con rifaximina grezza, rifaximina amorfa, polimorfi puri di rifaximina o loro miscele in presenza di singoli amminoacidi o loro miscele.
E’ osservato anche che gli amminoacidi esercitano un effetto sinergico nella solubilità di rifaximina in soluzioni acquose, in presenza di basse percentuali di solventi organici, in particolare quando i solventi organici sono in percentuali minori o uguali del 20% (v/v).
Rifaximina come dimostrato in Esempio 11, in una soluzione di etanolo/acqua 1:4 (v/v) mostra una solubilità pari a 48 µg/ml, quando a questa soluzione sono aggiunti amminoacidi in un rapporto molare con rifaximina da 1:3 a 1:5 come dimostrato negli Esempi 2, 4, 6 e 8 e 10, rifaximina à ̈ solubilizzata a concentrazioni quasi mille volte superiori, raggiungendo in soluzione concentrazioni maggiori di 30 mg/ml.
La possibilità di usare nel processo di produzione di rifaximina cristallina, soluzioni di acqua ed etanolo con un basso contenuto in etanolo, à ̈ un vantaggio dal punto di vista della sicurezza del processo. Tali soluzioni hanno infatti un più alto punto di infiammabilità, detto anche “flash point†, definito come la temperatura minima alla quale a pressione ambiente un liquido produce vapori in una quantità tale da formare con l’aria una miscela che può infiammarsi o esplodere, ne segue che più alto à ̈ il flash point più sicuro à ̈ il processo.
Nel caso di soluzioni di etanolo al 20% (v/v) in acqua, come à ̈ il caso dell’Esempio 2, il flash point à ̈ di 36°C, mentre per soluzioni di etanolo al 70%, come quelle descritte nella tecnica nota per la cristallizzazione di rifaximina, il flash point scende a 21°C.
In aggiunta, un altro vantaggio à ̈ che in queste soluzioni a basso contenuto di etanolo à ̈ possibile accoppiare la cristallizzazione di rifaximina con quella degli amminoacidi, avendo così in un solo passaggio la cristallizzazione di entrambi e il loro mescolamento allo stato solido.
Amminoacidi diversi portano a concentrazioni disponibili di rifaximina differenti e questo offre il vantaggio di poter modulare la solubilità di rifaximina.
Le composizioni oggetto della presente invenzione comprendenti rifaximina e amminoacidi, in cui gli amminoacidi sono in un rapporto molare preferibilmente da 1:1 a 10:1, preferibilmente da 1:1 a 5:1, rispetto a rifaximina, possono essere utilizzate in associazione ad eccipienti farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche per il trattamento di infezioni intestinali, diarrea, sindrome dell’intestino irritabile, nota come “Intestinal Bowel disease†(IBS), crescita batterica nel piccolo intestino nota come “Small Intestinal Bowel over growth (SIBO), morbo di Crohn, insufficienza epatica, encefalopatia epatica, enteriti, fibromialgia.
Inoltre gli amminoacidi hanno anche un effetto energetico e nutrizionale, quindi l’uso di amminoacidi in composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina nel trattamento di tutte le patologie con correlati stati debilitativi, porta ad un effetto benefico nel paziente. In particolare, l’uso di amminoacidi ramificati, quali leucina, isoleucina e valina, à ̈ dimostrato essere efficace nel trattamento dell’encefalopatia epatica; quindi la somministrazione di amminoacidi in associazione a rifaximina porta ad un effetto benefico per il paziente affetto da questa patologia.
Le composizioni di rifaximina e amminoacidi, oggetto della presente invenzione, hanno anche il vantaggio di fornire una maggiore quantità di rifaximina solubile e quindi una maggior concentrazione di rifaximina disponibile nel sito d’azione, rendendo possibile la riduzione del numero di somministrazioni. In particolare, l’aggiunta di amminoacidi a rifaximina in composizioni gastroresistenti e/o a rilascio controllato permette il rilascio di maggiori concentrazioni di rifaximina proprio nel tratto intestinale in cui à ̈ localizzata l’infezione.
Le composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina e amminoacidi assieme ad eccipienti farmaceuticamente accettabili possono essere in forma di compresse, capsule, creme, sospensioni o soluzioni di rifaximina.
Tra gli eccipienti utili per la preparazione delle composizioni farmaceutiche, sono compresi gli agenti diluenti, leganti, disgreganti, lubrificanti, polimeri per conferire la gastroresistenza o il rilascio controllato.
Gli agenti diluenti utili alla preparazione delle composizioni farmaceutiche sono scelti dal gruppo comprenderne cellulosa, cellulosa microcristallina, fosfato di calcio, amido, caolino, solfato di calcio di-idrato, carbonato di calcio, lattosio, saccarosio, glucosio, sorbitolo, mannitolo.
Gli agenti leganti utili alla preparazione delle composizioni farmaceutiche sono scelti dal gruppo comprendente cellulosa, derivati della cellulosa carbossimetilcellulosa, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, idrossietilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, amidi, amido di patata, amido di mais amido parzialmente gelatinizzato, gomme, gomma sintetica, gomme naturali, polivinilpirrolidone, polietilenglicole, gelatina, polioli, glicole propilenico, alginati, zuccheri o combinazione di questi.
Gli agenti disgreganti utili alla preparazione delle composizioni farmaceutiche, scelti dal gruppo comprendente sodio carbossimetil cellulosa, detta anche caramellosa sodica, sodio carbossimetilcellulosa reticolata, detta anche croscarmellosa sodica, polivinilpirrolidone, detto anche povidone, polivinilpolipirrolidone reticolato, detto anche crospovidone, amido, amido pregelatinizzato, silice e lubrificanti, scelti tra magnesio o calcio stearato, sodio stearil fumarato, oli idrogenati vegetali, oli minerali, polietilenglicoli, sodio lauril solfato, gliceridi, sodio benzoato.
Gli agenti lubrificanti utili alla preparazione delle composizioni farmaceutiche sono scelti dal gruppo comprenderne silice, magnesio o calcio stearato, sodio stearil fumarato, oli idrogenati vegetali, oli minerali, polietilenglicoli, sodio lauril solfato, gliceridi, gliceril dibeenato, glicerolo stearato.
I polimeri idonei all’ottenimento di un rilascio controllato possono essere di origine sintetica o naturale. I polimeri adatti alla preparazione delle composizioni farmaceutiche sono scelti dal gruppo comprendente copolimeri dell’acido acrilico, come il copolimero acido metacrilico-etilacrilato 1:1, copolimeri dell’acido metacrilico con un estere acrilico o metacrilico quali il copolimero acido metacrilico-etilacrilato1:1 ed il copolimero acido metacrilico-metilmetacrilato1:2, polivinilacetato ftalato, idrossipropilmetilcellulosa ftalato e la cellulosa acetato ftalato, prodotti disponibili commercialmente ad esempio con i marchi Kollicoat<®>, Eudragit<®>, Aquateric<®>, Aqoat<®>; polimeri naturali come la gommalacca in commercio disponibile con il marchio Aquagold<®>(Shellac 25%) ed etilcellulosa.
Le composizioni farmaceutiche possono avere anche proprietà bioadesive, per aderire alla mucosa intestinale.
Esempi di polimeri, oligomeri o loro miscele che possono conferire proprietà bioadesive sono scelti dal gruppo comprendente: pectine, zeine, caseina, gelatina, albumina, collagene, chitosano, oligosaccaridi e polisaccaridi come per esempio cellulosa, destrano, polisaccaridi da semi di tamarindo, gomma xantanica, gomma arabica, acido ialuronico, acido alginico, sodio alginato.
Quando il polimero biadesivo à ̈ un polimero sintetico, il polimero à ̈ scelto tra poliammidi, policarbonati, polialchileni, glicoli polialchilenici, ossidi polialchilenici, tereftalati polialchilenici, alcoli polivinilici, eteri polivinilici, esteri polivinilici, polivinil pirrolidone, polisilossani, poliuretani, polistireni, polimeri dell’acido acrilico e esteri metacrilici, copolimero dell’acido metacrilico-etil acrilato, polilactidi, poli acidi barbiturici, polianidridi, poliortoesteri e loro miscele.
Altri polimeri utili sono metilcellulosa, etilcellulosa, idrossipropilcellulosa, idrossibutil metilcellulosa, cellulosa acetato, cellulosa propinato, cellulosa acetato butirrato, cellulosa acetato ftalato, carbossi metil cellulosa, cellulosa triacetato, sale sodico della cellulosa solfato, polimetilmetacrilato, polimetilmetacrilato, poliisobutilacrilato, poli-octadecilacrilato, polipropilene, polietilenglicole, polietilenossido, polietilentereftalato, polivinilacetato, polivinilcloruro, polistirene, polivinilpirrolidone, polivinilfenolo e loro miscele.
Un altro gruppo di polimeri utili per l’ottenimento della bioadesività sono i polimeri aventi una ramificazione con un almeno un gruppo idrofobico legato, in cui i gruppi idrofobici sono generalmente gruppi non polari. Esempi di tali gruppi idrofobici includono alchili, alchenili, e gruppi alchinilici. In modo preferito i gruppi idrofobici sono scelti per aumentare la bioadesività dei polimeri. Altri polimeri sono caratterizzati da ramificazioni idrofobiche con almeno un gruppo idrofilico, tali come acidi carbossilici, acidi sulfonici e acidi fosfonici, ammine neutre e cariche positivamente, ammidi e immine, in cui i gruppi idrofilici sono tali da aumentare la bioadesività del polimero stesso.
Le composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina e amminoacidi possono comprendere opzionalmente anche agenti edulcoranti, coloranti, antiossidanti, tamponanti e aromatizzanti.
Gli agenti edulcoranti/dolcificanti utili alla preparazione delle composizioni farmaceutiche sono scelti dal gruppo comprendente acesulfame di potassio, sorbitolo, mannitolo, isomalto, maltitolo, lactitolo, xilitolo, aspartame, acido ciclamico, sali di ciclammato, lattosio, sucralosio, saccarina e sali di saccarina.
L’Esempio 1 descrive la preparazione delle composizioni solide di rifaximina e amminoacidi in cui amminoacidi diversi, quali triptofano, serina e istidina sono mescolati in rapporti molari da 1 a 5 rispetto a rifaximina in forma amorfa o polimorfo α.
L’Esempio 2 descrive la preparazione di cristalli di rifaximina con un processo che comprende la solubilizzazione della composizione A dell’Esempio 1 in una soluzione di etanolo:acqua 1:4 (v/v), in cui rifaximina raggiunge una concentrazione in soluzione pari a 40 mg/ml. Per lenta evaporazione della soluzione si ottiene una massa solida, definibile come un conglomerato, un insieme di cristalli distinguibili e separabili di rifaximina e amminoacidi.
L’Esempio 3 descrive la caratterizzazione strutturale, mediante diffrazione di raggi X da sorgente convenzionale o da sincrotrone, di cristalli di rifaximina ottenuti dall’Esempio 2. La risoluzione strutturale ha permesso di stabilire che i cristalli analizzati sono cristalli di rifaximina β, caratterizzati dall’avere 3 e 4,5 molecole di acqua.
Gli Esempi 4 e 5 descrivono la preparazione e la caratterizzazione dei cristalli di rifaximina ottenuti solubilizzando la composizione B dell’Esempio 1 in una soluzione di etanolo/acqua 1:4 (v/v), in cui rifaximina raggiunge una concentrazione pari a 40 mg/ml.
Gli Esempi 6 e 7 descrivono la preparazione e la caratterizzazione di cristalli di rifaximina ottenuti dalla composizione C dell’Esempio 1.
Gli Esempi 8 e 9 descrivono la preparazione e la caratterizzazione di cristalli di rifaximina ottenuti dalla composizione D dell’Esempio 1.
L’Esempio 10 descrive la preparazione di cristalli di rifaximina α ottenuti per trasformazione del cristallo di rifaximina, ottenuto in Esempio 2, in presenza di disidratanti. Lo stesso risultato può essere ottenuto essiccando la massa solida comprendente cristalli di rifaximina e amminoacidi, ottenuta come negli Esempi 2, 4, 6 e 8 in presenza di disidratanti o sotto vuoto e a temperature comprese tra temperatura ambiente e 40°C.
L’Esempio 11, di comparazione, dimostra che, in assenza di amminoacidi, rifaximina in una soluzione etanolo/acqua 1:4 raggiunge al massimo una concentrazione pari a 48 µg/ml.
L’Esempio 12 mostra il confronto delle solubilità di rifaximina in soluzioni acquose con o senza amminoacidi a varie temperature. Risulta che la solubilità di rifaximina in soluzioni acquose à ̈ di circa 3 µg/ml a temperatura ambiente e circa di 7 µg/ml a 37°C, mentre in presenza di amminoacidi la solubilità à ̈ maggiore o uguale a 30 Î1⁄4g/ml in entrambi i casi. Tale risultato permette di preparare composizioni farmaceutiche in cui rifaximina à ̈ resa più disponibile.
L’Esempio 13 descrive la solubilità del solido, definito come conglomerato di amminoacidi e cristalli di rifaximina preparato come in Esempio 2, che in soluzione tampone a pH 6,8 raggiunge una concentrazione di rifaximina pari a circa 30 µg/ml.
Questi esempi dimostrano che le composizioni oggetto della presente invenzione portano ad un’aumentata concentrazione di rifaximina in acqua, rispetto agli esempi in cui gli amminoacidi non sono presenti.
Per confronto sono stati effettuati gli Esempi 14 e 15 in cui à ̈ determinata la solubilità di rifaximina in acqua e in tamponi a temperatura ambiente e a 37 °C, in assenza di solventi organici e amminoacidi.
L’Esempio 14 descrive la solubilità di rifaximina in acqua e in tamponi a pH 4, pH 7 e pH 10 in cui à ̈ dimostrato che rifaximina à ̈ praticamente insolubile in acqua, in particolare a quei valori di pH simili a quelli fisiologici.
L’Esempio 15 descrive la solubilità di rifaximina, ottenuta attraverso il test di dissoluzione di compresse rivestite e compresse comprendenti granuli gastroresistenti di rifaximina, in soluzioni che simulano i fluidi intestinali a digiuno, soluzioni FaSSIF, e dopo i pasti, soluzioni FeSSIF.
Le compresse di rifaximina rivestite (NORMIX<®>) mostrano valori di solubilità di rifaximina in soluzioni FaSSIF di circa 8 µg/ml dopo 360 minuti, mentre in soluzioni FeSSIF la concentrazione di rifaximina à ̈ di circa 11 µg/ml dopo 360 minuti.
Le compresse comprendenti granuli gastroresistenti di rifaximina mostrano una solubilità di rifaximina in soluzioni FaSSIF di circa 13 µg/ml dopo 360 minuti, mentre in soluzioni FeSSIF la concentrazione di rifaximina à ̈ di circa 20 µg/ml dopo 360 minuti.
Da questo esempio risulta che l’effetto esercitato dagli amminoacidi nell’aumentare la solubilità della rifaximina eccede quello che può essere fornito dai fluidi intestinali e l’aggiunta di amminoacidi a composizioni gastroresistenti e non gastroresistenti, permetterebbe di ottenere maggiori concentrazioni di rifaximina, in particolare dopo i pasti.
Gli esempi di seguito riportati devono essere considerati come un’ulteriore illustrazione dell’oggetto dell’invenzione.
Esempio 1
Preparazione di composizioni solide comprendenti rifaximina e amminoacidi.
Una quantità corrispondente a 200 mg di rifaximina à ̈ mescolata in un miscelatore a V insieme alle rispettive quantità di amminoacido (AA) come riportato in Tabella 3.
Tabella 3
Composizione Amminoacido Forma di Rapporto molare (AA) Rifaximina AA:rifaximina A Triptofano Rifaximina α 4:1 B Serina Rifaximina α 3:1 C Istidina Rifaximina α 4:1 D Istidina Rifaximina amorfa 4:1
La miscela ottenuta può essere conservata a temperatura ambiente senza
particolari precauzioni oltre quelle adottate per la conservazione della sola rifaximina o
dei soli amminoacidi.
Esempio 2
Preparazione di cristalli di rifaximina β partendo dalla composizione A di
Esempio 1.
Alla composizione A dell’Esempio 1 sono aggiunti 5 ml di una soluzione
costituita da etanolo/acqua in un rapporto volumetrico 1:4 (v/v); la soluzione à ̈ poi
riscaldata a 100°C sino a completa dissoluzione e lasciata ad evaporazione completa del
solvente a temperatura ambiente per un tempo di 4 giorni. Si osserva la formazione di
conglomerati di rifaximina caratterizzati dalla contemporanea presenza di cristalli di
rifaximina e cristalli di triptofano.
Esempio 3
Analisi di Cristalli di rifaximina β3,0e β4,5ottenuti dall’Esempio 2.
Cristalli di rifaximina ottenuti dall’Esempio 2 sono stati separati dagli
amminoacidi e misurati mediante diffrazione di raggi X utilizzando:
a) un diffrattometro X’calibur della Oxford Diffraction, dotato di un detector ad
area CCD che utilizza la radiazione MoKα ( λ = 0.71073 Å) e un monocromatore di grafite; i dati sono stati raccolti a temperatura ambiente. Le strutture sono state risolte
utilizzando i metodi diretti con il programma SHELX97 (Sheldrick, 2008) implementato
con il pacchetto WingX (Farrugia, 1999).
b) il sincrotrone ELETTRA (Trieste) alla linea XRD1 a temperatura ambiente e a
100 K, utilizzando il sistema di raffreddamento MARSCH 300.
Le strutture sono state risolte con il programma SHELX97 (Sheldrick, 2008) con
pacchetto WingX (Farrugia, 1999). In Tabella 4 sono riportati i parametri cristallografici
relativi ai cristalli di rifaximina analizzati.
Tabella 4
Parametri cristallografici Parametri cristallografici Formula chimica C43H57N3O14C43H60N3O15,5Molecole di H2O per
3,0 4,5 molecola di rifaximina
Mr 839,93 866,95 Temperatura/K 295 295
λ(Å)0,71073 1
Sistema cristallino monoclino monoclino Gruppo spaziale P21P21
a/Å 13,7960(8) 13,753(8) b/Å 19,944(4) 19,749(4) c/Å 16,607(6) 16,378(6) β/deg 92,180(1) 91,972(1) V/Å<3>4566,1 4445,8(6)
Z 4 4
Dc/Mg m<-3>1,222 1,295
Sulla base dei parametri di cella e della conoscenza dei dettagli strutturali à ̈ possibile stabilire che i cristalli sono cristalli di rifaximina β, chiamati rifaximina β3,0e rifaximina β4,5.
Esempio 4
Preparazione di cristalli di rifaximina partendo dalla composizione B dell’Esempio 1.
Alla composizione B dell’Esempio 1 sono aggiunti 5 ml di una soluzione costituita da etanolo/acqua in un rapporto volumetrico 1:4 (v/v). La soluzione à ̈ riscaldata a 100°C sino a completa dissoluzione e poi lasciata ad evaporazione spontanea a temperatura ambiente per un tempo di 4 giorni. Si osserva la formazione di cristalli di rifaximina e cristalli di serina.
Esempio 5
Analisi dei cristalli di rifaximina ottenuti in Esempio 4.
I cristalli di rifaximina ottenuti in Esempio 4 sono stati separati dai cristalli di amminoacido e successivamente per uno di essi sono stati determinati, a temperature ambiente, i parametri di cella con un diffrattometro X’calibur della Oxford Diffraction che utilizza la radiazione MoKα ( λ = 0.71073 Å).
In Tabella 5 sono riportati i parametri cristallografici relativi al cristallo di rifaximina analizzato.
Tabella 5
Parametri cristallografici
temperatura/K 295
morfologia Prisma arancio
Sistema cristallino monoclino
Gruppo spaziale P21
a/Ã… 13,86 (1)
b/Ã… 19,90 (1)
c/Ã… 16,69 (1)
β/deg 91,85 (1)
Sulla base dei parametri di cella à ̈ possibile stabilire che il cristallo à ̈ un cristallo di
rifaximina β.
Esempio 6
Preparazione di cristalli di rifaximina partendo dalla composizione C
dell’Esempio 1.
Alla composizione C dall’Esempio 1 sono aggiunti 5 ml di una soluzione
costituita da etanolo /acqua in un rapporto volumetrico 1:4 (v/v); la soluzione à ̈ poi
riscaldata a 100°C sino a completa dissoluzione e lasciata ad evaporazione spontanea a
temperatura ambiente per un periodo di 4 giorni. Si osserva la formazione di cristalli di
rifaximina e cristalli di istidina.
Esempio 7
Analisi di cristalli di rifaximina ottenuti in Esempio 6.
I cristalli di rifaximina ottenuti dall’Esempio 6, sono stati separati dai cristalli di
amminoacidi e successivamente per uno di essi sono stati determinati, a temperatura ambiente, i parametri di cella con un diffrattometro X’calibur della Oxford Diffraction
che utilizza la radiazione MoKα ( λ = 0λ.71073 Å).
In Tabella 6 sono riportati i parametri cristallografici relativi al cristallo di
rifaximina analizzato.
Tabella 6
Parametri cristallografici
temperatura/K 295
morfologia Prisma arancio
Sistema cristallino monoclino
Gruppo spaziale P21
a/Ã… 13,75 (1)
b/Ã… 19,76 (1)
c/Ã… 16,35 (1)
β/deg 92,09 (1)
Sulla base dei parametri di cella à ̈ possibile stabilire che il cristallo analizzato à ̈ un
cristallo di rifaximina β.
Esempio 8
Preparazione di cristalli di rifaximina partendo dalla composizione D
dell’Esempio 1.
Alla composizione D dell’Esempio 1 sono aggiunti 5 ml di una soluzione
costituita da etanolo /acqua in un rapporto volumetrico 1:4 (v/v). La soluzione à ̈
riscaldata a 100°C sino a completa dissoluzione e poi lasciata ad evaporazione spontanea
a temperatura ambiente per un periodo di 4 giorni. Si osserva la formazione di cristalli di
rifaximina e cristalli di istidina.
Esempio 9
Analisi dei Cristalli di rifaximina ottenuti in Esempio 8
I cristalli di rifaximina ottenuti dall’Esempio 8, sono stati separati dai cristalli di
amminoacidi e successivamente per uno di essi sono stati determinati, a temperatura
ambiente, i parametri di cella con un diffrattometro X’calibur della Oxford Diffraction
che utilizza la radiazione MoKα ( λ = 0.71073 Å).
In Tabella 7 sono riportati i parametri cristallografici relativi al cristallo di
rifaximina analizzato.
Tabella 7
Parametri cristallografici
temp/K 295
morfologia Prisma arancio
Sistema cristallino monoclino
Gruppo spaziale P21
a/Ã… 13,78 (1)
b/Ã… 19,74 (1)
c/Ã… 16,38 (1)
β β/deg 92,12 (1)
Sulla base dei parametri di cella à ̈ possibile stabilire che il cristallo analizzato à ̈ un
cristallo di rifaximina β.
Esempio 10
Preparazione di cristalli di rifaximina α0, α0,5e α1,5.
Cristalli di rifaximina ottenuti dall’Esempio 2 sono posti in essiccatore a
temperatura e pressione ambiente in presenza di P2O5per 24 ore.
I cristalli di rifaximina sono stati analizzati mediante diffrazione di raggi X utilizzando:
a) un diffrattometro X’calibur della Oxford Diffraction, dotato di un detector ad area CCD che utilizza la radiazione MoKα ( λ =λ 0.71073 Å) e un monocromatore di grafite; i dati sono stati raccolti a temperatura ambiente. Le strutture sono state risolte utilizzando i metodi diretti con il programma SHELX97 (Sheldrick, 2008) implementato con il pacchetto WingX (Farrugia, 1999).
b) il sincrotrone ELETTRA (Trieste) alla linea XRD1 a temperatura ambiente e a 100 K, utilizzando il sistema di raffreddamento MARSCH 300.
Le strutture sono state risolte con il programma SHELX97 (Sheldrick, 2008) con pacchetto WingX (Farrugia, 1999).
In Tabella 8 sono riportati i parametri cristallografici relativi ai cristalli di rifaximina analizzati.
Questi cristalli sono caratterizzati dall’essere cristalli di rifaximina α e dall’avere precisi rapporti molari di acqua.
Tabella 8
Parametri Parametri Parametri Parametri cristallo 3 cristallo 4 cristallo 4 cristallo 5 Formula C43H51N3O11C43H51N3O11,5C43H51N3O11,5C43H54N3O12,5chimica
Molecole di 0 0,5 0,5 1,5
H2O per
molecola di
rifaximina
Mr 785,87 794,89 794,89 812,83 temperatura/K 295 295 100 295
ï ¬(Ã…)1 0,71073 1 0,71073 Sistema monoclino monoclino monoclino monoclino cristallino
Gruppo P21P21P21P21
spaziale
a/Å 14,232(4) 14,579(4) 14,401(4) 14,492(4) b/Å 19,822(4) 20,232(4) 19,662(4) 20,098(4) c/Å 16,164(4) 16,329(4) 16,153(4) 16,215(4)β/deg108,74(3) 111,21(3) 11,04(3) 111,21(3)
V/Ã…<3>4318,2(5) 4402,7(5) 4268,6(5) 4402,7(5)
Z 4 4 4 4
Dc/Mg m<-3>1,209 1,237 1,237 1,226
Analoghi risultati sono ottenuti per essiccamento nelle stesse condizioni, partendo
da cristalli di rifaximina ottenuta dagli Esempi 4, 6 e 8.
Esempio 11
Determinazione della solubilità di rifaximina in soluzioni etanolo-acqua.
Una quantità di rifaximina corrispondente a 200 mg à ̈ sciolta in 10 ml di una soluzione costituita da etanolo/acqua 1:4 (v/v), lasciata per due giorni in agitazione a temperatura ambiente.
La solubilità di rifaximina à ̈ stata determinata mediante metodo spettrofotometrica a lunghezza d’onda uguale a 276 nm con curva di taratura di rifaximina, e risulta essere pari a 48 µg/ml.
Esempio 12
Determinazione della solubilità di rifaximina in soluzioni acquose presenza di amminoacidi.
L’esempio descrive la determinazione delle solubilità di rifaximina in soluzioni acquose in presenza e non di amminoacido.
In particolare le prove sono riassunte in Tabella 9:
- la Prova 1 descrive la determinazione della solubilità ottenuta ponendo 20 mg di rifaximina in tampone fosfato a pH 6,8 (T.F.) a temperatura ambiente per 2 ore;
- le Prove 2, 3 e 4 descrivono la solubilità di rifaximina in acqua ottenuta ponendo 200 mg di rifaximina e 195 mg di triptofano, serina e istidina che corrispondono rispettivamente ai rapporti molari di rifaximina:amminoacido 1:4, 1:7,5 e 1:5, e le soluzioni sono tenute sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 ore.
- le Prove 5-14 descrivono la solubilità ottenuta ponendo 20 g di rifaximina in 500 ml di tampone a pH 6,8 con i vari amminoacidi nei rapporti molari riportati in Tabella 9, e le soluzioni sono tenute sotto agitazione per 24 ore a 37°C in vessel.
Le soluzioni di rifaximina sono filtrate e le concentrazioni di rifaximina determinate mediante metodo spettrofotometrico con curva di taratura, a lunghezza d’onda uguale a 364 nm.
In Tabella 9 sono riportati anche i valori relativi all’aumento delle concentrazioni
di rifaximina nelle soluzioni con i diversi amminoacidi rispetto alle rispettive soluzioni di riferimento di sola rifaximina in acqua o tampone fosfato (Prove 1 e 5).
Tabella 9
Prova AA V T (°C) Soluzione AA/Rifax. Conc. Conc. prova (ml) (mol/mol) (µg/ml) N./ Conc.
prove 1 e 5 1 - 50 t.a. T.F. - 3,5 1
2 Triptofano 5 t.a H2O 3:1 35 10
3 Serina 5 t.a. H2O 7,5:1 5,7 1,6
4 Istidina 5 t.a. H2O 5:1 21,8 6,2
5 - 500 37°C H2O - 7 1
6 Triptofano 500 37°C T.F. 10:1 22 3,1
7 Triptofano 500 37°C T.F. 3:1 30 4,2
8 Triptofano 500 37°C T.F. 1:1 21 3
9 Istidina 500 37°C T.F. 10:1 16 2,3
10 Istidina 500 37°C T.F. 3:1 12 1,7
11 Istidina 500 37°C T.F. 1:1 10 1,4
12 Valina 500 37°C T.F. 3:1 8 1,1
13 Leucina 500 37°C T.F. 3:1 8 1,1
14 Isoleucina 500 37°C T.F. 3:1 10 1,4
Esempio 13
Determinazione della solubilità in acqua dei conglomerati di rifaximina e triptofano ottenuti in Esempio 2.
La solubilità di conglomerati di rifaximina e triptofano, ottenuti in Esempio 2, à ̈ stata determinata ponendo 653 mg di tale solido in 5 ml di tampone fosfato a pH 6,8 a temperatura ambiente e la soluzione lasciata per 24 ore in agitazione.
La determinazione della concentrazione di rifaximina in soluzione à ̈ determinata con metodo spettrofotometrico a lunghezza d’onda uguale a 364 nm e risulta pari a 28 µg/ml.
Esempio 14
Determinazione della solubilità di rifaximina in acqua e in soluzioni tampone a vari pH (Esempio di comparazione).
Il valore di solubilità di rifaximina à ̈ stato determinato ponendo le quantità di rifaximina riportate rispettivamente in Tabella 10 in un volume di 50 ml rispettivamente di acqua, di tampone fosfato a pH 4, di tampone fosfato a pH 7 e tampone borato a pH 10.
Le sospensioni tenute chiuse in atmosfera di azoto e termostatate a 30°C, sono poste in agitazione per 24 ore.
La determinazione della concentrazione di rifaximina in soluzione à ̈ stata eseguita con metodo cromatografico secondo le condizioni riportate in Farmacopea Europea Ed.
7.1, 04/2011, paragrafo 2362, pag.3459 e i risultati ottenuti sono riportati in Tabella 10.
Tabella 10
Quantità Concentrazione Prova Soluzione rifaximina Rifaximina (mg) (µg/ml)
1 H2O 20 3,63 µg/ml
2 Tampone fosfato pH 4 15 4,12 µg/ml
3 Tampone fosfato pH 7 20 3,22 µg/ml
4 Tampone borato pH 10 65 299 µg/ml
Esempio 15
Determinazione del profilo di dissoluzione di rifaximina in compresse
rivestite e compresse comprendenti microgranuli gastroresistenti (Esempio di
comparazione).
I profili di dissoluzioni per le compresse rivestite commercialmente disponibili,
NORMIX<®>, comprendenti 200 mg rifaximina e compresse comprendenti 400 mg di
rifaximina in microgranuli gastroresistenti, sono stati determinati secondo le condizioni
riportate in Farmacopea Europea Ed. 7.1, paragrafo 2.9.3 pag. 256-263 e la
determinazione quantitativa di rifaximina à ̈ stata ottenuta secondo le condizioni descritte
in Farmacopea Europea Ed.7.1, 04/2011, paragrafo 2362, pag.3459.
I profili di dissoluzione delle compresse di NORMIX<®>e delle compresse di
rifaximina in microgranuli gastroresistenti sono stati determinati in soluzioni a pH 5, a
pH 6,5 e in soluzioni FaSSIF e soluzioni FeSSIF.
La soluzione FaSSIF contiene sodio taurocolato 3 mM, lecitine 0,75 mM,
NaH2PO428, 65 mM, NaCl 105, 85 mM, ed acqua purificata fino ad 1 litro, portando il
valore di pH a 6,5.
La soluzione FeSSIF contiene sodio taurocolato 15 mM, lecitine 3,75 mM, acido acetico glaciale 144,05 mM, NaCl 203,18 mM, ed acqua purificata fino ad un litro,
portando il pH ad un valore pari a 5.
I profili di dissoluzione, riportati nella Tabella 11 sono stati determinati
utilizzando due compresse di NORMIX<®>e una compressa di rifaximina in microgranuli
gastroresistenti, in tampone a pH 5, tampone a pH 6,5, soluzione FaSSIF e soluzione
FeSSIF.
I profili di dissoluzione della 2 di compresse NORMIX<®>e della compressa di
rifaximina in microgranuli gastroresistenti sono riportati nella Tabella 11.
Tabella 11
Compresse rifaximina Compresse rifaximina in Normix<®>microgranuli gastroresistenti 360 min (t) 360 min (t) Tampone pH 5 6,67 ± 0,29 4,49 ± 0,23 Tampone pH 6,5 6,09 ± 1,01 9,56 ± 0,81
FaSSIF 8,40 ± 0,56 13,78 ± 0,64
FeSSIF 11,73 ± 1,99 20,58 ± 3,27

Claims (18)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, in cui gli amminoacidi sono in un rapporto molare da 1:1 a 10:1, preferibilmente da 1: 1 a 5:1, rispetto a rifaximina.
  2. 2. Composizioni in accordo alla rivendicazioni 1 in cui rifaximina à ̈ in forma cristallina o amorfa e/o nelle loro miscele.
  3. 3. Cristalli di rifaximina caratterizzati dall’essere ottenuti da un processo che comprende: a) dissoluzione delle composizioni di rifaximina e amminoacidi, in cui gli amminoacidi sono in un rapporto molare da 1:1 a 10:1 rispetto a rifaximina in accordo alla rivendicazione 1, in soluzioni costituite da etanolo/acqua, in un rapporto volumetrico compreso tra 1:1 e 1:10 (v/v); b) evaporazione della soluzione ottenuta dallo stadio a) a temperature comprese tra temperatura ambiente e 40°C, in un tempo compreso tra 1 e 10 giorni; in cui i cristalli risultanti hanno gruppo spaziale monoclino P21e i parametri di cella compresi negli intervalli: - a: 13,7(1)-13,8(1) Ã…; b:19,7(1)-19,9 (1)Ã…; c:16,4(6)-16,6(6) Ã…; β: 92,1(1)-91,9(1) deg.
  4. 4. Cristalli di rifaximina in accordo alla rivendicazione 3 caratterizzati dall’avere 3 molecole di acqua per ogni molecola di rifaximina.
  5. 5. Cristalli di rifaximina in accordo alla rivendicazione 3 caratterizzati dall’avere 4,5 molecole di acqua per ogni molecola di rifaximina.
  6. 6. Cristalli di rifaximina caratterizzati dall’essere ottenuti da un processo di disidratazione dei cristalli ottenuti secondo la rivendicazione 3, in presenza di disidratanti, in cui i cristalli risultanti hanno gruppo spaziale monoclino P21e i parametri di cella compresi negli intervalli: - a: 14,2(1)-14,5(1) Å ; b: 19,7(1)-20,1(1) Å; c: 16,1(1)-16,2(1) Å; β: 108,7(1)-111,4(1) deg.
  7. 7. Cristalli di rifaximina in accordo alla rivendicazione 6 caratterizzati dall’avere zero molecole di acqua per ogni molecola di rifaximina.
  8. 8. Cristalli di rifaximina in accordo alla rivendicazione 6 caratterizzati dall’avere 0,5 molecole di acqua per ogni molecola di rifaximina.
  9. 9. Cristalli di rifaximina in accordo alla rivendicazione 6 caratterizzati dall’avere 1,5 molecole di acqua per ogni molecola di rifaximina.
  10. 10. Processo per la produzione di cristalli di rifaximina, caratterizzato dal comprendere: a) dissoluzione delle composizioni di rifaximina e amminoacidi, in cui gli amminoacidi sono in un rapporto molare da 1:1 a 10:1 rispetto a rifaximina in accordo alla rivendicazione 1, in soluzioni costituite da etanolo/acqua, in un rapporto volumetrico compreso tra 1:1 a 1:10 (v/v); b) evaporazione della soluzione ottenuta nello stadio a) a temperature comprese tra temperatura ambiente e 40°C, in un tempo compreso tra 1 e 10 giorni; in cui i cristalli risultanti sono caratterizzati dal gruppo spaziale monoclino P21e i parametri di cella compresi negli intervalli: - a: 13,7(1)-13,8(1) Ã…; b:19,7(1)-19,9 (1)Ã…; c: 16,4(6)-16,6(6) Ã…; β: 92,1(1)-91,9(1) deg.
  11. 11. Processo per la produzione di cristalli di rifaximina, caratterizzato dal comprendere: a) dissoluzione delle composizioni di rifaximina e amminoacidi, in cui gli amminoacidi sono in un rapporto molare da 1:1 a 10:1 rispetto a rifaximina in accordo alla rivendicazione 1, in soluzioni costituite di etanolo/acqua, in un rapporto volumetrico compreso tra 1:1 a 1:10 (v/v); b) evaporazione della soluzione ottenuta nello stadio a) a temperature comprese tra temperatura ambiente e 40°C, in un tempo compreso tra 1 e 10 giorni, in presenza di disidratanti; in cui i cristalli risultanti hanno gruppo spaziale monoclino P21e i parametri di cella compresi negli intervalli: - a: 14,2(1) -14,5(1) Ã…; b: 19,7(1)-20,1(1) Ã…; c: 16,1(1)-16,2(1) Ã…; β: 108,7(1)-111,4(1) deg.
  12. 12. Composizioni farmaceutiche comprendenti composizioni di rifaximina e amminoacidi, in accordo alla rivendicazione 1, in cui gli amminoacidi sono in un rapporto molare da 1:1 a 10:1 rispetto a rifaximina, insieme con eccipienti farmaceuticamente accettabili.
  13. 13. Composizioni farmaceutiche in accordo alla rivendicazione 12 per il trattamento o prevenzione di infezioni intestinali.
  14. 14. Uso di amminoacidi in un rapporto molare da 1:1 a 10:1 rispetto a rifaximina per ottenere concentrazioni di rifaximina in soluzione maggiori di 3 µg/ml.
  15. 15. Uso di amminoacidi in un rapporto molare da 1:1 a 10:1 rispetto a rifaximina per ottenere cristalli di rifaximina, caratterizzati dal gruppo spaziale monoclino P21e dai parametri di cella compresi negli intervalli: - a: 13,7(1)-13,8(1) Å ; b:19,7(1)-19,9 (1)Å ; c: 16,4(6) Å -16,6(6) Å ; β: 92,1(1)-91,9(1) deg.
  16. 16. Uso di amminoacidi in un rapporto molare da 1:1 a 10:1 rispetto a rifaximina, per ottenere cristalli di rifaximina caratterizzati dal gruppo spaziale monoclino P21e dai parametri di cella compresi negli intervalli: - a: 14,2(1)-14,5(1) Å; b: 19,7(1)-20,1(1) Å; c: 16,1(1)-16,2(1) Å; β: 108,7(1)-111,4(1) deg.
  17. 17. Uso di cristalli di rifaximina in accordo alla rivendicazione 3 come standard analitici.
  18. 18. Uso di cristalli di rifaximina in accordo alla rivendicazione 6 come standard analitici.
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