KR101880255B1 - 리팍시민 및 아미노산을 포함하는 약학적 조성물, 이의 제조방법 및 용도 - Google Patents

리팍시민 및 아미노산을 포함하는 약학적 조성물, 이의 제조방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명의 목적은 수성 용액 중 리팍시민 용해도를 증가시키는 것을 특징으로 하는, 아미노산을 포함하는 리팍시민 조성물에 관한 것이다. 아미노산을 포함하는 리팍시민 조성물은 아미노산과 리팍시민이 유효한 질병의 치료에 유용하다. 본 발명은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 리팍시민 또는 그의 하나의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 아미노산을 포함하고, 상기 아미노산과 리팍시민의 몰 비율이 1:1 내지 10:1, 바람직하게는 1:1 내지 5:1에 속하는 것인 약학적 조성물에 관련된다. 또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 수득된 것을 특징으로 하는 리팍시민 결정에 관련된다: a) 리팍시민과 아미노산의 조성물을 용해시키는 단계로서, 아미노산과 리팍시민은 1:1 내지 1:10 (v/v)에 속하는 부피비로, 에탄올/물에 의해 형성된 용액 중, 청구항 1에 따라 1:1 내지 10:1에 속하는 몰 비율인 것인 단계; b) 1일 내지 10일에 속하는 기간에, 실온 내지 40℃에 속하는 온도에서 단계 a)에서 수득된 용액을 증발시키는 단계; 결과적으로 수득되는 결정은 단사정계 공간군 P21 및 하기 범위에 속하는 격자 파리미터를 갖는 것임: a: 13.7(1)-13.8(1) Å; b: 19.7(1)-19.9 (1) Å; c: 16.4(6)-16.6(6) Å; β: 92.1(1)-91.9(1) 도.

Description

리팍시민 및 아미노산을 포함하는 약학적 조성물, 이의 제조방법 및 용도{Pharmaceutical compositions comprising rifaximin and amino acids, preparation method and use thereof}
발명의 분야
리팍시민(rifaximin)(INN; 머크 인덱스(Merck Index), XIII Ed., 8304 참조)은 리파마이신(rifamycin)으로부터 유래된 반(semi)-합성의 비-아미노글리코시드이다. 더 정확하게, 이것은 이탈리아 특허 IT 1154655에 기재되고 청구된 피리도-이미다조 리팍시민이고, 반면에 유럽 특허 EP 0161534는 리파마이신 O로부터 출발하는 리팍시민의 제조 방법을 기재한다.
화학적 관점으로, 리팍시민은 (S-S, 16Z, 18E, 20S, 21S, 22R, 23R, 24R, 25S, 26S, 27S, 28E)-5, 6, 21, 23, 25-펜타히드록시-27-메톡시-2, 4, 11, 16, 20, 22, 24, 26-옥타메틸-2,7-(에폭시 펜타데카- [1,11,13] 트리엔이미노)-벤조퓨로 [4,5-e]-피리도[1,2-(알파)]- 벤즈이미다졸-1,15(2H) 디온, 25-아세테이트이고, 도 1에 표시된다.
Figure 112015000710660-pct00001
리팍시민은 또한 현재 상표명 Normix®, Rifacol® 및 Xifaxan®으로 판매된다.
리팍시민은 그람-양성 및 그람-음성 세균 및 호기성 및 혐기성 생물에 대해 광범위한 작용 스펙트럼을 갖는 국소 작용을 위해 주로 이용되는 항생제이다. 리팍시민은 탁월한 안전성 프로파일을 갖고 비-전신성 흡수를 특징으로 한다.
리팍시민은 비-장침투성(non-enteroinvasive) 세균에 의해 야기된 장 감염, 여행자 설사, 장염, 이질(dysentery), 장 염증, 예를 들어, 크론씨병(Crohn's disease; CD), 궤양성 직장-결장염(ulcerous recto-colitis), 과민성 장 증후군(irritable bowel syndromes; IBS), 결핍(paucities), 소장 박테리아 과다 증식(small intestinal bacterial overgrowth; SIBO), 게실(diverticular) 증후군; 장 감염으로부터 직접 또는 간접적으로 유래하는 병리, 예를 들어 간성 뇌증의 치료를 위해 이용되거나, 또는 장 감염의 수술-전 및 수술-후 예방에 이용될 수 있다.
US 4,557,866은 4-메틸-2-아미노피리딘과 리파마이신 O의 반응을 포함하는 피리도-이미다조 리팍시민의 합성을 위한 새로운 방법을 기재한다.
EP 1557421 B1, EP 1676847 B1, EP 1676848 B1 및 US 7,045,620 B2는 리팍시민 α, 리팍시민 β로 지칭되는 리팍시민(INN)의 다형성 형태 및 리팍시민 γ로 지칭되는 드문(poorly) 결정형을 기재한다. 이 형태들은 에틸 알코올에 조(raw) 리팍시민을 가열-용해(hot-dissolving)시키고 정해진 온도에서 및 고정된 시간 동안 물을 첨가함으로써 생성물의 그 후의 결정화를 유도함으로써 수득될 수 있다. 결정화 후에 미리 정해진(predefined) 수분 함량이 수득될 때까지 조절된 조건 하에서 수행된 건조 단계를 하고, X-선 회절 프로파일은 전술된 리팍시민 형태에 대해 관찰된 것에 상응한다.
이 특허들은 또한 다형성 형태로부터 다른 형태로 변형하는 방법, 예를 들어 다형 β 또는 다형 γ의 탈수에 의한 다형 α의 수득; 다형 α로부터 출발하는 다형 γ의 수득 및 다형 α의 수화에 의한 다형 β의 제조를 기재한다.
US 7,906,542 B2는 리팍시민 α, β 및 γ의 다형성 형태를 포함하는 약학적 조성물을 기재한다.
EP 1682556 A2는 상당히 상이한 생체 내(in vivo) 흡수 및 용해 프로파일을 갖는 것을 특징으로 하는 리팍시민 α, β 및 γ의 다형성 형태를 기재한다.
US 7,915,275 B2는 장 감염의 치료를 위한 리팍시민 α, β 및 γ의 다형성 형태를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 기재한다.
WO 2008/155728은 무정형 리팍시민을 수득하는 방법을 기재하고, 상기 방법은 무수(absolute) 에틸 알코올에 조(raw) 리팍시민을 가열-용해시킨 다음 리팍시민을 냉각시킴으로써 침전 후 무정형 형태를 수거함으로써 수행된다.
무정형 형태의 리팍시민 및 그의 수득 방법은 US 2009/312357 및 US 2009/0082558에 기재되고, 특히 US 2009/0082558은 무정형 리팍시민이 유기 용매 중 리팍시민 용액에 물을 첨가함으로써 침전시킨 후 수득됨을 기재한다.
WO 2009/108730은 리팍시민의 다형성 형태(ζ 형태, γ-1(ζ) 형태, α-건조 형태, η 형태, ι 형태, β-1 형태, β-2 형태, ε-건조 형태), 염, 수화물 및 무정형 리팍시민, 약학적 조성물의 제조에서 그의 용도 및 그의 용도에 관련된 치료적 방법을 기재한다.
WO 2011/153444은 리팍시민 κ 및 θ의 다형성 형태를 기재하고 WO 2011/156897은 APO-1와 APO-2로 지칭되는 리팍시민의 다형성 형태를 기재한다.
WO 2006/094662은 경구 및 국부(topical) 용도를 위한 약학적 형태의 제조에 유용한 리팍시민의 다형성 형태 δ 및 ε를 기재한다. 상기 형태는 에틸 알코올에 조 리팍시민을 가열 용해시키는 단계, 그 후 사전 결정된 온도에서 및 사전 결정된 시간 동안 물을 첨가하는 단계, 그 후 진공 하에서 건조시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 수득된다.
Viscomi et al., CrystEngComm, 2008, 10, 1074-1081은 리팍시민의 다형성 형태의 제조 방법 및 그의 화학적, 물리적 및 생물학적 특징을 기재한다.
Bacchi A. et al., New Journal of Chemistry (2008), 32; 10; 1725-1735은 실온에서 리팍시민의 물/에탄올 용액을 서서히 증발시킴으로써 수득된, 8.4% (w/w)에 상응하는 수분 중량 함량을 갖는 4-수화된(tetra-hydrated) 리팍시민 β의 결정의 수득을 기재한다.
리팍시민은 실질적으로 수-불용성(water-insoluble) 분자이고, 유기 용매가 수성 용액 중 그의 용해도를 증가시키기 위해 첨가되는 것이 필수적이다. 유기 용매는 약학적 용도를 위한 물질의 제조에 거의 허용가능하지 않고, 그의 이용은 최종 생성물 중 잔여 용매의 엄격한 조절을 요구한다.
리팍시민 수 용해도(water solubility)는 적절한 다형성 또는 무정형 형태를 선택함으로써 한정된 농도 범위 내에서 달라질 수 있다. 예를 들어, WO 2005/044823은 리팍시민 다형 α는 실질적으로 불용성이라고 언급하고, 반면에 WO 2011/107970은 분무-건조에 의해 수득된 리팍시민의 무형형 형태는 수성 용액에서 30 분 후 약 40 ㎍/ml의 용해도를 갖지만, 이 형태는 안정하지 않고 용해도가 시간의 경과에 따라 감소하고 2 시간 후 약 9 ㎍/ml라고 언급한다.
Viscomi et al., CrystEngComm, 2008, 10, 1074-1081에 기재된 바와 같이, 고체 리팍시민의 존재 하에서 현탁액 중 리팍시민 용해도는 더 안정한 결정형으로 가능한 변형 방법에 따라 시간 동안 달라질 수 있다. 특히, 또한 실질적으로 무정형 리팍시민 다형의 경우에, 용해도는 그것이 더 안정한 결정형으로 수득된 수 있는 값과 일치할 때까지 시간의 경과에 따라 감소한다는 것이 기재된다.
리팍시민은 또한 국소(local)-작용 항생제이고, 증가된 이용가능한 및 국소 리팍시민 농도를 제공하는 약학적 조성물의 인-시투 체내 생체이용률(in-situ bioavailability)(예를 들어, 위 및 장 체액(fluid)과 같은 생리적 체액 중)은 증가된 리팍시민 농도가 더 높은 치료적 효능을 제공할 수 있는 모든 병리를 치료하는데 유용하다.
선행기술에 의해 수득가능한 것에 비교하여 시간의 경과에 따라 더 높고 안정한, 증가된 리팍시민 농도를 수득하기 위해 수성 용액 중 증가된 리팍시민 용해도를 갖는 리팍시민의 제제에 대한 당해 기술 분야의 요구가 있다.
아미노산이 유효한 모든 질병의 치료를 위해 아미노산을 또한 포함하는 리팍시민 약학적 조성물을 가질 요구가 있다. 리팍시민의 항생제 효과와 간 질환 및 쇠약성(debilitated) 질환의 치료를 위한 아미노산의 효과를 연관시킬 요구가 또한 있다.
또한 약학적 제조에 직접 사용되기 위해, 예를 들어 환자가 어려움을 갖고 수용하는 뿌연 현탁액 중 과립을 대체하는 정제 또는 맑은 용액의 형태로, 또는 질(vaginal) 또는 직장(rectal) 용도를 위한 조성물로, 실온에서 증가된 리팍시민 농도를 제공하는 조성물을 수득할 요구가 있다. 바람직하게는 실온에서 3 ㎍/ml 초과의 리팍시민 농도를 갖는 조성물이 수득되어야 한다.
또한 대량의 유기 용매의 첨가 없이 산업적 제조에서 액제의 부피를 감소시키기 위해 증가된 리팍시민 농도를 갖는 리팍시민 용액을 갖는 것이 편리하다.
특히, 일부 장 감염의 치료에서, 창자에서 리팍시민의 고농도의 방출을 촉진하는 이용가능한 위내성(gastroresistant) 조성물을 갖는 것이 유용할 것이다.
선행 기술에서, 리팍시민은 분말, 조(raw) 형태, 다형성 또는 무정형 형태로 수득될 수 있다.
선행 기술에서 이용가능한 리팍시민 유도체의 결정형 특징에 관한 정보는 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction) 기법에 의해 수득되었다. 이용가능한 회절패턴(diffractogram)은 분말을 형성하는 여러 미세-결정(micro-crystal)의 기여의 결과이다; 이들은 예를 들어, 미결정(crystallite)의 크기 및 형태(morphology) 및 시료 홀더(holder) 중 그의 분포와 같은 여러 인자에 의해 영향받을 수 있기 때문에, 이들은 동일한 시료를 분석할 때 조차, 자주 넓어지고 일정하지 않은 강도를 갖는 회절 신호를 나타낼 수 있다. 그러므로, X-선 분말 회절에 의해 아마 존재하는 용매화물 및/또는 수화물의 정확한 비율 뿐만 아니라 수분 함량의 안정된 상(settled phase)에 대한 명확한 귀속(univocal attribution)은 다소 어려울 수 있다.
일반적으로, 결정의 크기와 패턴은 유효 성분의 분말의 일부 특성에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, Kiang Y.H et al.은 Int. J. Pharm. 368 (2009, 76)에서 압축성(compressibility) 및 유동성(flowability)이 결정 형태와 관련될 수 있는 특성 중 일부이고 이 특성들은 고체 형태에서 완성된 조성물의 제조에 영향을 미친다는 것을 기재한다.
Vippagunta S.R. et al., Adv. Drug. Del. Rev. 48 (2001), 3-26은 다형의 상호전환(interconversion), 용매화 방법, 수화물 형성 및 결정도(crystallinity degree)의 변화에 기인한 각 상(phase) 변화는 약물의 생체이용률을 다르게 할 수 있기 때문에, 개발의 다양한 단계 동안 유효 성분의 결정형을 조절하는 것의 관련성을 언급한다.
고체 구조와 약리적으로 유용한 특성 간의 상관 관계, 예를 들어 생체이용률은 현재 규명된다. 사실, 약물의 상용화를 위한 승인을 하기 위해, 보건 당국은 특정 다형성 형태의 일관된 양을 수득하기 위해 완성된 제품의 생산 방법 뿐만 아니라, 유효 성분의 결정형을 확인하기 위한 적절한 분석 기법을 요구한다.
그러므로, 높은 품질, 순도 및 적당한 크기를 나타내는 결정의 이용가능성이 결정적이고 분석적 표준으로서 이들을 이용하고, 혼합물에 아마 존재하는 단일 다형을 결정하고, 결정 중 분자 패턴에 관련된 특성을 결정하고, 그리고 구조 중 물 또는 다른 용매의 분자의 가능한 존재 및 수를 결정하기 위해 상당히 유용하다.
X-선 회절이 단일 결정에 수행될 수 있는 크기를 갖는 결정의 이용가능성이 고도로 관련된다; 복잡한 혼합물 중 상기 다형의 존재 및 또한 다형의 정확한 수분 함량은 이러한 기법에 의해 제공된 정보 덕분에 결정될 수 있었다.
결정 구조의 더 나은 지식은 또한 재생가능한 결정도(crystallinity)를 갖는 화합물을 수득하기 위해 제조 방법을 수정하는 것에 관련되고, 따라서 재생가능한 약학적 조성물의 제조에서 결정도-관련 특성의 존재를 보증한다.
특정 결정 위치에서 물 분자의 존재 또는 부재가 분말 회절패턴에서 피크의 위치에 영향을 미칠 수 있고, 리팍시민의 경우에, 이러한 위치를 아는 것이 회절패턴의 더 나은 해석을 가능하게 한다는 것이 잘 알려져 있다.
예를 들어, 무정형 화합물의 정량적 특징화는 특정 신호를 주는 것이 아니라, 올라가는 회절패턴 베이스라인(baseline)을 관찰함으로써만 검출가능하기 때문에 어렵다. 그러므로, 결정된 결정학적 파라미터를 갖는 결정의 이용가능성은 무정형 형태가 알려진 결정형으로 되는 경우, 혼합물 중 무정형 물질의 양의 결정을 가능하게 할 것이다.
본 발명의 목적은 리팍시민과 아미노산의 연관으로부터 유래되는 조성물로서, 아미노산과 리팍시민이 1:1 내지 10:1에 속하는 몰 비율이고, 상기 조성물은 리팍시민 결정을 수득할 수 있고 약학적 조성물의 제조에 이용하기에 적절한 것인 조성물을 제공한다.
본 발명의 목적은 리팍시민과 아미노산의 조성물이 수성 용액에 용해되고, 그 후 조절된 건조 방법을 거치는 경우 수득된 리팍시민 결정을 제공한다. 상기 결정은 분석적 표준으로 유용하다. 본 말명의 목적은 또한 기술의 수준과 비교하는 경우 증가된 리팍시민 농도를 수득하기 위한 아미노산의 용도이다.
특히, 아미노산의 효과는 실온에서 3 ㎍/ml 초과 및 37℃에서 7 ㎍/ml 초과의 물 중 리팍시민 농도를 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 아미노산이 낮은 백분율의 유기 용매를 함유하는 수성 용액 중 리팍시민 용해도를 증가시키는데 유기 용매와 함께 상승적 효과를 갖는다는 것을 나타낸다.
본 발명의 대상인, 아미노산의 사용은 그러므로 리팍시민을 갖는 조성물의 제조, 리팍시민 결정의 수득, 수성 용액 중 리팍시민 농도의 증가 및 약학적 조성물의 제조를 가능하게 한다.
발명의 요약
본 발명은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 리팍시민 또는 그의 하나의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 아미노산을 포함하고, 상기 아미노산과 리팍시민의 몰 비율이 1:1 내지 10:1, 바람직하게는 1:1 내지 5:1에 속하고, 수성 용액 중 증가된 리팍시민 용해도를 제공하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 상기 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
- 리팍시민과 아미노산을 혼합하는 단계;
- 부형제를 첨가하고 10 내지 30 분의 시간 동안 V 믹서에서 최종 혼합물을 혼합하는 단계, 및
- 롤러 압착기에서 과립화시키는 단계.
본 발명은 또한 4.5 ㎍/ml 내지 60 ㎍/ml의 리팍시민 농도를 갖는 약학적 조성물을 수득하기 위한 아미노산의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 수득되는 것을 특징으로 하는 리팍시민 결정에 관한 것이다:
a) 리팍시민 및 아미노산의 조성물을 용해시키는 단계로서, 아미노산과 리팍시민은 1:1 내지 1:10 (v/v)에 속하는 부피비로, 에탄올/물에 의해 형성된 용액 중, 청구항 1에 따라 1:1 내지 10:1에 속하는 몰 비율인 것인 단계;
b) 1일 내지 10일에 속하는 기간에, 실온 내지 40℃에 속하는 온도에서 단계 a)에서 수득된 용액을 증발시키는 단계;
결과적으로 수득된 결정은 단사정계 공간군 P21 및 하기 범위에 속하는 격자 파리미터를 갖는 것임: a: 13.7(1)-13.8(1) Å; b: 19.7(1)-19.9 (1) Å; c: 16.4(6)-16.6(6) Å; β: 92.1(1)-91.9(1) 도.
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 리팍시민 결정의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 리팍시민과 아미노산의 조성물을 용해시키는 단계로서, 아미노산과 리팍시민은 1:1 내지 1:10 (v/v)에 속하는 부피비로, 에탄올/물에 의해 형성된 용액 중, 청구항 1에 따라 1:1 내지 10:1에 속하는 몰 비율인 것인 단계;
b) 1일 내지 10일에 속하는 기간에, 실온 내지 40℃에 속하는 온도에서 단계 a)에서 수득된 용액을 증발시키는 단계;
결과적으로 수득된 결정은 단사정계 공간군 P21 및 하기 범위에 속하는 격자 파리미터를 특징으로 하는 것임: a: 13.7(1)-13.8(1) Å; b: 19.7(1)-19.9 (1) Å; c: 16.4(6)-16.6(6) Å; β: 92.1(1)-91.9(1) 도.
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 리팍시민 결정의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 리팍시민 및 아미노산의 조성물을 용해시키는 단계로서, 아미노산과 리팍시민은 1:1 내지 1:10 (v/v)에 속하는 부피비로, 에탄올/물에 의해 형성된 용액 중, 청구항 1에 따라 1:1 내지 10:1에 속하는 몰 비율인 것인 단계;
b) 탈수제의 존재에서, 1일 내지 10일에 속하는 기간에, 실온 내지 40℃에 속하는 온도에서 단계 a)에서 수득된 용액을 증발시키는 단계;
결과적으로 수득된 결정은 단사정계 공간군 P21 및 하기 범위에 속하는 격자 파리미터를 갖는 것임: a: 14.2(1)-14.5(1) Å; b: 19.7(1)-20.1(1) Å; c: 16.1(1)-16.2(1) Å; β: 108.7(1)-111.4(1) 도.
또한, 본 발명은 단사정계 공간군 P21 및 하기 범위에 속하는 격자 파리미터를 특징으로 하는, 리팍시민 결정을 수득하기 위한 1:1 내지 10:1에 속하는 몰 비율의 아미노산과 리팍시민의 용도에 관한 것이다: a: 13.7(1)-13.8(1) Å; b: 19.7(1)-19.9 (1) Å; c: 16.4(6)-16.6(6) Å; β: 92.1(1)-91.9(1) 도.
또한, 본 발명은 단사정계 공간군 P21 및 하기 범위에 속하는 격자 파리미터를 특징으로 하는, 리팍시민 결정을 수득하기 위한 1:1 내지 10:1에 속하는 몰 비율의 아미노산과 리팍시민의 용도에 관한 것이다: a: 14.2(1)-14.5(1) Å; b: 19.7(1)-20.1(1) Å; c: 16.1(1)-16.2(1) Å; β: 108.7(1)-111.4(1) 도.
본 발명에 따른 약학적 조성물 중 리팍시민의 결정형은 하기로부터 선택될 수 있다:
i) 단사정계 공간군 P21 및 하기 범위에 속하는 격자 파라미터를 갖는 결정: a: 13.7(1)-13.8(1) Å; b:　19.7(1)-19.9 (1) Å; c: 16.4(6)-16.6(6) Å; β: 92.1(1)-91.9(1) 도,
ii) i)의 특징을 갖고 각 리팍시민 분자 당 3 또는 4.5개의 물 분자를 갖는 결정,
iii) 단사정계 공간군 P21 및 하기 범위에 속하는 격자 파라미터를 갖는 결정: a: 14.2(1)-14.5(1) Å; b: 19.7(1)-20.1(1) Å; c: 16.1(1)-16.2(1) Å; β: 108.7(1)-111.4(1) 도,
iv) iii)의 특징을 갖고 각 리팍시민 분자 당 0 또는 0.5 또는 1.5개의 물 분자를 갖는 결정, 또는
v) 리팍시민 α, β, γ, δ.
본 발명의 조성물은 수화물, 용매화물, 다형성, 무정형 또는 결정형의 리팍시민 또는 그의 혼합물을 포함한다.
이 조성물들은 리팍시민 치료에 민감한 염증성 및 감염성 질병을 치료 및 예방하는데 유용하다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 아미노산을 포함하고, 아미노산은 지방족(aliphatic) 아미노산, 방향족 아미노산, 염기성 아미노산, 분지형 아미노산, 고리(cyclic) 아미노산, 산성(acid) 아미노산 또는 아미드 아미노산, 또는 그의 혼합물인 것이다.
특히 본 발명의 조성물은 하나 이상의 방향족 또는 헤테로고리 아미노산을 포함한다.
일 특정 양상에서 상기 조성물은 하나 이상의 방향족 또는 헤테로고리 아미노산 및 분지형 아미노산의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 1:1 내지 10:1, 바람직하게는 1:1 내지 5:1의 몰 비율로 아미노산과 함께 20 mg 내지 1200 mg의 용량 형태의 리팍시민을 포함하고, 이들은 1일 당 20 내지 3000 mg의 용량 범위로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 과립, 정제 캡슐, 크림, 연고, 좌약, 현탁액 또는 액제의 형태일 수 있다. 이들은 인간 또는 동물용이다.
본 발명의 약학적 조성물은 균질하게 혼합된, 분말의 형태로, 또는 "집합체(conglomerate)"의 형태로 아미노산과 리팍시민을 포함할 수 있고, 상기 용어 집합체는 리팍시민과 아미노산 간에 더 많은 응집성 덩어리(cohesive mass)를 형성하도록 만들어진, 리팍시민 결정과 아미노산을 나타내는 것이다.
아미노산과 리팍시민을, 1:1 내지 10:1, 바람직하게는 1:1 내지 5:1의 몰 비율로, 주변 온도 내지 끓는 온도의 온도에서 5% 내지 25%의 부피비로, 유기 용매, 바람직하게는 알코올의 존재에서 수성 용액에 용해시키고 상기 용매를 증발시키는 경우 집합체가 수득된다.
본 발명의 다른 양상은 선행 기술에 비해 증가된 리팍시민 용해도를 제공하는 것을 특징으로 하는, 리팍시민 집합체 및 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 다른 양상은 리팍시민 결정을 포함하는 것을 특징으로 하는 리팍시민의 집합체이다.
집합체에 의해 수득된, 상기 리팍시민 결정은 정의된 결정 파라미터와 수분 함량을 특징으로 하는, 결정의 형태 및 특히 단일 결정의 형태이다.
본 발명의 다른 양상은 아미노산과 리팍시민을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법으로서, 아미노산은 정제, 과립, 연고, 크림, 좌약, 액제와 같은 고체 형태의 제조를 위해 1:1 내지 10:1의 몰 비율이다.
다른 양상은 감염 및 질병의 치료 또는 예방용 아미노산 및 리팍시민 약학적 조성물로서, 리팍시민과 아미노산은 유효한 것이다.
본 발명의 특정 양상은 리팍시민과 아미노산을 포함하는 조성물을 투여함으로써 여행자 설사, 간성 뇌증, 감염성 설사, 게실 질병, 결장 수술 전후 항균성 예방(antibacterial prophylactic prior and post colon surgery), 과민성 장 증후군, 크론씨 병, 클로스트리디움 디피실리(Clostridium difficile)-연관 설사, 소장 과증식, 여행자 설자 예방, 이질, 염증(pauchitis), 소화성 궤양 질환, 수술적 예방 및 위 소화불량의 치료를 위한 아미노산 및 리팍시민을 포함하는 조성물이다.
다른 양상은 간성 뇌증 및 간경변 질환의 합병증과 같은 간 질환의 치료에 유익한 적어도 하나의 분지형 아미노산을 포함하는 아미노산-리팍시민 약학적 조성물이다.
본 발명의 목적인 약학적 조성물은 리팍시민의 증가된 국소 농도를 제공하고 환자에게 유익한 효과를 얻는 아미노산의 에너지성(energetic) 및 자양 효과와 리팍시민의 항생 효과를 조합한다.
다른 양상은 또한 적은 부피의 유기 용매의 존재하에서, 리팍시민의 용해도를 증가시키기 위한 아미노산의 용도이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 목적은 아미노산과 리팍시민을 포함하고, 아미노산과 리팍시민의 몰 비율이 각각 1:1 내지 10:1, 바람직하게는 1:1 내지 5:1인 것인 리팍시민 조성물을 제공하는 것이다.
상기 조성물은 고체 형태 또는 수성 용액일 수 있다.
약학적 조성물은 리팍시민과 아미노산을 포함하고, 상기 아미노산은 1:1 내지 10:1, 바람직하게는 1:1 내지 5:1에 속하는 리팍시민에 대한 몰 비율로 있고, 아미노산을 포함하지 않는 용액에 대해, 선택된 아미노산에 따라 실온의 수성 용액에서 1.5 내지 20 배, 및 37℃에서 1.1 내지 10 배의 증가된 리팍시민 용해도를 제공하는 것이다.
아미노산의 존재에서 리팍시민 용해도의 증가는 상기 조성물이 조 리팍시민, 무정형 리팍시민, 리팍시민 다형 또는 그의 혼합물의 형태로 리팍시민을 포함하는 경우 관찰된다.
아미노산이 유기 용매의 낮은 부피 백분율, 특히 1% 내지 25% (v/v)를 갖는 용액에 있는 경우, 리팍시민 용해도의 증가에서 아미노산과 유기 용매의 상승적 효과가 관찰되고, 상기 용해도는 아미노산을 포함하지 않는 유기 용액에 대해 용액 중 30 mg/ml 초과의 농도에 도달하는 1000 배까지 증가한다.
수성 리팍시민 용해도를 증가시키는 것에 아미노산과 유기 용매의 상승적 효과의 특성은 또한, 유기 용매가 회피되고 감소될 수 있기 때문에, 약학적 조성물의 제조 방법에 대해 장점이다. 유기 용매의 작은 부피의 존재에서 아미노산에 의한 상승적 효과는 별개의 용액에 대해 고농도의 리팍시민을 갖는 용액의 수득을 가능하게 하고, 높은 리팍시민 농도를 갖는 용액은 집합체 수득을 가능하게 한다.
본 발명의 리팍시민 조성물에 포함된 아미노산은 글리신, 알라닌과 같은 지방족, 발린, 류신, 이소류신과 같은 분지형; 시스테인, 트레오닌, 메티오닌과 같은 히드록시 또는 황 함유 아미노산; 프롤린과 같은 고리; 방향족 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판; 히스티딘, 리신, 아르기닌과 같은 염기성; 아스파르트산 및 글루탐산과 같은 산성(acid) 및 아스파라긴 및 글루타민과 같은 아미드일 수 있다.
상이한 아미노산의 이용은 상이한 이용가능한 리팍시민 농도를 야기하고, 상이한 유형의 질병을 위해 리팍시민 용해도를 조정하는 것이 가능하다.
방향족 아미노산 또는 헤테로고리 링을 포함하는 아미노산이 더 높은 용해도의 리팍시민을 제공한다는 것이 확인되었다.
특히 트립토판 및 히스티딘이 리팍시민의 더 높은 용해화를 일으키는(exert) 것이 확인되었다.
본 발명의 조성물은 수화물, 용매화물, 다형성, 무정형 또는 그의 혼합물의 형태의 리팍시민, 및 아미노산을 포함하고, 아미노산 및 리팍시민은 바람직하게는 1:1 내지 10:1에 속하는, 더 바람직하게는 1:1 내지 5:1에 속하는 몰 비율이고, 고체 또는 액체 형태의 약학적 조성물의 제조를 위한 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 사용될 수 있다.
인간 및 동물에서, 아미노산은 대사 중간체로서 중요한 역할을 갖고, 식사(diet)로부터 인체로 섭취(take)된 경우 상기 아미노산은 단백질 또는 기타 생체 분자를 합성하기 위해 사용되거나 이들은 에너지원으로서 요소 및 이산화탄소로 산화된다.
아미노산은 또한 에너지성(energetic) 및 자양 효과를 갖고, 그러므로 관련 쇠약성(debilitative) 질환을 갖는 모든 병리의 치료를 위해 리팍시민을 포함하는 약학적 조성물에 아미노산의 이용은 환자에게 유익한 효과를 야기한다.
아미노산의 혼합물을 포함하는 조성물이 본 발명에 기재되고 특히 방향족 아미노산, 및 류신, 이소류신 및 발린과 같은 분지형 아미노산을 포함하는 조성물이 리팍시민의 용해도를 증가시키는데 유용하고 간성 뇌증의 치료에 유익하다. 이 조성물들은 리팍시민을 선행 기술에 비해 고농도로 이용가능하게 하고 특히 간성 뇌증의 치료에 유리한 장점을 갖는다.
본 발명의 목적인, 리팍시민과 아미노산의 조성물은 또한 대량의 가용성 리팍시민 및 그러므로 작용 부위에 이용가능한 고농도의 리팍시민을 제공하는 장점을 갖고, 따라서 더 나은 효능 및/또는 투여된 약물의 총량을 가능하게 한다. 특히, 위내성 및/또는 조절된 방출 조성물 중 리팍시민에 아미노산의 첨가는 감염이 국한된 장 관(intestinal tract)에 더 높은 리팍시민 농도의 방출을 가능하게 한다.
본 발명의 조성물은 또한 리팍시민 및 아미노산의 집합체의 형태로 리팍시민과 아미노산을 포함할 수 있고, 상기 용어 "집합체(conglomerate)"는 리팍시민과 아미노산의 수성 용액을 건조시킴으로써 수득된 고체 물질을 의미한다.
상기 약학적 조성물에 포함된 아미노산 및 리팍시민 집합체는 리팍시민에 대해 1:1 내지 10:1의 비율로 수성 용액을 진공 하에서 건조시킴으로써 수득될 수 있다. 이 집합체들은 원하는 형태의 제조를 위한 약학적 부형제에 첨가될 수 있고 이들은 또한 순수한 결정의 형태인 것을 특징으로 하는, 단일 리팍시민 결정을 제공한다.
그렇게 수득된, 상기 리팍시민 결정은 분석학적 표준으로서 유용하다.
상기 아미노산-리팍시민 조성물은 또한 허용가능한 약학적 부형제와 리팍시민의 집합체를 포함할 수 있고 그의 제조는 집합체를 수득하는 단계 및 약학적으로 허용가능한 부형제와 집합체를 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 단계를 포함한다.
리팍시민 및 아미노산, 또는 리팍시민 및 아미노산의 집합체는 조절된 방출제로 선택적으로 코팅된 과립에 포함될 수 있고 상기 과립은 과립외(extragranular) 부형제와 함께 약학적 제조를 위해 이용될 수 있다. 상기 용어 "허용가능한 성분(acceptable ingredients)"는 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 담체(vehicle), 예를 들어 인간 또는 동물용으로 관련된 액체 또는 고체 충진제(filler), 희석제(diluent), 부형제, 용매 또는 캡슐화(encapsulating) 물질을 포함한다.
위내성(gastroresistance) 또는 조절된 방출을 부여하기 위한 희석제, 붕해제, 윤활제, 폴리머는 약학적 조성물의 제조에 유용한 부형제들 중에 포함된다.
약학적 조성물의 제조에 유용한 상기 희석제는 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 칼슘 인산염, 전분, 카올린, 탈수 칼슘 술페이트, 칼슘 카르보네이트, 락토스, 사카로스(saccharose), 글루코스, 솔비톨, 만니톨을 포함하는 군으로부터 선택된다.
약학적 조성물의 제조에 유용한 상기 결합제(binding agent)는 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 카르복시메틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 전분, 감자 전분, 옥수수 전분, 부분적으로 호화된(gelatinized) 전분, 검, 합성 검, 천연 검, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 폴리올, 프로필렌 글리콜, 알기네이트, 당 또는 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.
약학적 조성물의 제조에 유용한 상기 붕해제는 카르멜로스 소듐으로도 지칭되는 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐으로도 지칭되는 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 포비돈으로도 지칭되는 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈으로도 지칭되는 가교된 폴리비닐피롤리돈, 전분, 전-호화된(pre-gelatinized) 전분, 실리카를 포함하는 군으로부터 선택되고, 윤활제는 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 경화된 식물성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 글리세리드, 소듐 벤조에이트 중에서 선택된다.
약학적 조성물의 제조에 유용한 상기 윤활제는 실리카, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 경화된 식물성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 글리세리드, 글리세릴 디베헤네이트(dibehenate), 글리세롤 스테아레이트를 포함하는 군으로부터 선택된다.
조절된 방출을 수득하기 위한 적절한 폴리머는 합성 또는 천연 기원을 가질 수 있다. 상기 약학적 조성물의 제조에 적절한 폴리머는 아크릴산의 코폴리머(copolymer), 예를 들어 코폴리머 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 1:1, 아크릴 또는 메타크릴 에스테르와 메타크릴산의 코폴리머, 예를 들어 코폴리머 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 1:1, 및 코폴리머 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 1:2, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 상업적으로 이용가능한 제품, 예를 들어, 상표 Kollicoat®, Eudragit®, Aquateric®, Aqoat®; 상표 Aquagold®(셀락 25%)로 상업적으로 이용가능한 셀락(shellac)과 같은 천연 폴리머, 및 에틸 셀룰로스를 포함하는 군으로부터 선택된다.
상기 약학적 조성물은 또한 장 점막에 접착하기 위해 생접착성 또는 점막 접착성(mucoadhesive) 특성을 가질 수 있다.
생접착성 특성에 기여할 수 있는 폴리머, 올리고머 또는 그의 혼합물의 예는 하기를 포함하는 군에서 선택된다: 펙틴, 제인(zein), 카제인, 젤라틴, 알부민, 콜라겐, 키토산, 올리고사카라이드 및 폴리사카라이드, 예를 들어 셀룰로스, 덱스트란, 타마린드 씨 유래 폴리사카라이드, 잔탄(xanthan) 검, 아라비아 검, 히알루론산, 알긴산, 소듐 알기네이트.
생접착성 폴리머가가 합성 폴리머인 경우, 상기 폴리머는 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 폴리알킬렌, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 옥시드, 폴리알킬렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐피롤리돈, 폴리실록산(polysiloxane), 폴리우레탄, 폴리스티렌, 아크릴산 및 메타크릴 에스테르의 폴리머, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트의 코폴리머, 폴리락티드(polylactide), 바르비투르 폴리산(barbituric polyacid), 폴리무수물(polyanhydride), 폴리오르토에스테르(polyorthoester) 및 그의 혼합물 중에서 선택된다.
추가적인 유용한 폴리머는 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시부틸 메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카르복시 메틸 셀룰로스, 셀룰로스 트리아세테이트, 셀룰로스 설페이트 소듐 염, 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리 이소부틸 아크릴레이트, 폴리 옥타데실 아크릴레이트, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리스티렌, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 페놀 및 그의 혼합물이다.
생접착성을 수득하는데 유용한 다른 군의 폴리머는 1개 이상의 결합된 소수성 기(group)를 갖는 분지(branch)를 갖는 폴리머로서, 소수성 기는 일반적으로 비-극성 기이다. 상기 소수성 기의 예는 알킬, 알케닐 및 알킬 기를 포함한다. 바람직하게는, 소수성 기는 폴리머 생접착성을 증가시키도록 선택된다. 다른 폴리머는 하나 이상의 친수성기, 예를 들어 카르복시산, 술폰산 및 포스폰산, 중성 및 양으로 하전된 아민, 아미드 및 이민을 갖는 소수성 분지를 특징으로 하고, 상기 친수성 기는 폴리머 생접착성을 증가시키게 된다.
리팍시민과 아미노산을 포함하는 약학적 조성물은 또한 선택적으로 감미제(edulcorating agent), 착색제(coloring agent), 항-산화제, 완충제 및 착향료(flavoring agent)를 포함할 수 있다.
약학적 조성물의 제조에 유용한 감미제(Edulcorating/sweetening agents)는 포타슘 아세술팜(acesulfame), 솔비톨, 만니톨, 이소말트, 말티톨, 락티톨, 자일리톨, 아스파탐, 시클람산(cyclamic acid), 시클라메이트 염, 락토스, 수크랄로스, 사카린 및 사카린 염을 포함하는 군으로부터 선택된다.
상기 아미노산- 리팍시민 조성물이 인간 및 동물에, 제약으로 투여되는 경우, 이들은 그 자체(per se) 또는 예를 들어, 함유하는 약학적 조성물로서 주어질 수 있고, 이들은 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 0.1 내지 90%의 활성 성분을 포함할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 리팍시민과 아미노산을 포함하는 약학적 조성물은 인간 및 동물 투여용 리팍시민의 과립, 정제, 캡슐, 크림, 연고, 좌약, 현탁액 또는 액제의 형태일 수 있다.
20 내지 1200 mg, 바람직하게는 100 내지 600 mg의 양으로 리팍시민과 아미노산을 포함하는 약학적 조성물은 여행자 설사, 간 부전, 간성 뇌증, 감염성 설사, 게실(diverticular) 질환, 결장 수술 전후 항균성 예방, 과민성 장 증후군, 크론씨 병, 클로스트리디움 디피실리(Clostridium difficile)-연관 설사, 소장 과증식, 여행자 설사 예방, 이질, 염증(pauchitis), 소화성 궤양(peptic ulcer) 질환, 외과적 예방, 위 소화불량 장염, 섬유근육통 및 질 감염의 예방 및 치료에 유용하다.
상기 약학적 조성물 중 활성 성분의 실제 용량 수준 및 투여 시간 경과는 개체에 독성 없이, 특정 개체, 조성물, 및 투여 방법에 대한 요구된 치료적 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하기 위해 달라질 수 있다. 예시적인 용량 범위는 1일 당 20 내지 3000 mg이다. 다른 용량은 예를 들어, 600 mg/일, 1100 mg/일 및 1650 mg/일을 포함한다. 다른 예시적인 용량은 예를 들어, 1000 mg/일, 1500 mg/일, 500 mg 내지 약 1800 mg/일 또는 중간의 임의의 값을 포함한다.
상기 아미노산 용량은 리팍시민에 대해 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5의 몰 비율이고, 분지된 아미노산이 상기 조성물에 포함된 경우 이들은 리팍시민에 대해 1 내지 10의 몰 비율이다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 기술의 다양한 방법, 예를 들어 과립화, 직접 타정(compression), 이중 타정에 의해 형성될 수 있다. 바람직한 구체예에서 아미노산이 리팍시민에 대해 10:1 내지 5:1의 몰 비율인 본 발명의 약학적 조성물을 만들기 위한 방법은, 균질한 혼합물을 수득하기 위해 리팍시민과 아미노산을 혼합하는 단계, 및 경구 투여를 위한 고체 또는 액체 형태, 예를 들어 정제, 분말, 과립, 페이스트, 캡슐; 비경구 투여, 예를 들어, 피하, 근육내 또는 정맥 주사, 예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액; 예를 들어, 피부에 적용된 크림, 연고 또는 스프레이와 같은 국부 적용; 예를 들어 페서리(pessary), 크림 또는 폼(foam)과 같은 질 내 또는 직장 내; 또는 에어로솔(aerosol)로 제조하기 위한 부형제를 첨가하는 단계를 포함한다.
리팍시민 및 아미노산의 집합체는 어떠한 리팍시민 변형 없이 리팍시민의 보관을 가능하게 하고 또한 이들은 단일 결정을 수득하는데 유용하다.
상기 집합체 중 리팍시민 결정의 제조는 수성 용액 중 리팍시민과 아미노산을 혼합하는 제1 단계, 실온, 또는 실온 내지 100℃에 속하는 온도에서 용매를 완전히 증발시키는 제2 단계, 및 주변 압력 또는 진공 하에서 탈수제의 존재 또는 부재에서 건조시키는 최종 단계를 포함한다. 분석된 결정은 고순도를 갖는 것을 특징으로 하고 그의 크기는 단일 결정 X-선 회절을 통해 구조 특징화에 적절하다. 상기 결정은 평행육면체 또는 정육면체이고 그의 크기는 0.1 내지 0.3 mm x 0.1 내지 0.3 mm x 0.1 내지 0.3 mm에 속한다.
리팍시민과 아미노산의 조성물은 리팍시민 결정을 수득하는 것을 가능하게 한다. 후자는 아미노산 및 리팍시민이 1:1 내지 10:1, 바람직하게는 1:1 내지 5:1에 속하는 몰 비율인 것인 리팍시민과 아미노산의 조성물이 1:1 내지 10:1 (v/v), 바람직하게는 5:1 (v/v)에 속하는 부피비 물/알코올로 알코올을 포함하는 수성 용액에 용해되고, 용액 중 리팍시민 농도가 15 mg/ml 초과인 경우 수득된다.
리팍시민 결정은 실온, 또는 실온 내지 100℃에 속하는 온도에서 리팍시민과 아미노산의 전술한 용액의 낮은 증발, 및 그 후 아마 탈수제의 존재 하에서 건조 단계를 포함하는 방법에 의해 수득된다. 분석된 결정은 이들은 고순도 및 단일 결정 X-선 회절에 의해 분석되기에 충분한 크기를 갖는 것을 특징으로 한다.
상기 결정은 상기 조성물에 포함된 리팍시민이 단일 아미노산 또는 그의 혼합물의 존재에서 조 리팍시민, 무정형 리팍시민, 순수한 리팍시민 다형 또는 그의 혼합물인 경우 수득된다.
리팍시민 결정은 X-선 회절 기법에 의해 특징지어졌고, 이것은 격자 파라미터(cell parameter) 및 구조적 상세(원자 좌표(atomic coordinate), 연결성(connectivity), 거리 및 결합각(bond angle))를 수득할 수 있게 하였다.
X-선 회절에 의해 분석된, 이렇게 수득된 리팍시민 결정은 표 1에 보고된 범위에 속하는 격자 파리미터 a, b, c, 및 α, β 및 γ를 갖는 것을 특징으로 한다.
격자 파리미터의 값
a/Å 13.7(1)-13.8(1)
b/Å 19.7(1)-19.9(1)
c/Å 16.4(6)-16.6(6)
α/도(deg) 90
β/도 92.1(1)-91.9(1)
γ/도 90
특히, 리팍시민 결정은 하기 격자 파리미터를 특징으로 하는 것이 확인되었다:
- 결정 1: a: 13.7960(8) Å; b: 19.944 (4) Å; c: 16.607(6) Å; β: 92.180(1) 도; α 및 γ: 90 도;
- 결정 2: a: 13.753(8) Å; b: 19.749 (4) Å; c: 16.378(6) Å; β: 91.972(1) 도; α 및 γ: 90 도.
격자 파리미터와 구조적 상세를 알면 그 후 분말로부서 수득된 실험적인 것과 비교된 이론상 회절패턴(diffractogram)을 산출하는 것이 가능하다. 이 비교는 표 1에 기재된 결정, 및 결정 1 및 2는 리팍시민 β의 결정이라는 것을 나타낸다. 결정 1은, 그리고 화학량론적으로(stechiometrically), 각 리팍시민 분자당 3개의 물 분자만을 함유하고, 리팍시민 β3.0으로 지칭된다(아래 첨자는 각 리팍시민 분자에 대한 물 분자의 수를 표시함); 결정 2는 그리고 화학량론적으로, 각 리팍시민 분자당 4.5개의 물 분자만을 함유하고, β4.5로 지칭된다.
다른 리팍시민 결정은 리팍시민과 아미노산을 포함하는 용액의 조절된 건조, 또는 리팍시민 β의 결정의 직접 건조 (P2O5)에 의해 수득되었고, 이 결정들의 크기는 단일 결정 X-선 회절에 의해 분석될 정도로 크다.
X-선 회절에 의해 분석된, 이렇게 수득된 리팍시민 결정은 표 2에 보고된 범위에 속하는 격자 파리미터 a, b, c, 및 α, β 및 γ를 갖는 것을 특징으로 한다.
격자 파리미터의 값
a/Å 14.2(1)-14.5(1)
b/Å 19.7(1)-20.1(1)
c/Å 16.1(1)-16.2(1)
α/도 90
β/도 108.7(1)-111.4(1)
γ/도 90
특히, 리팍시민 결정은 하기 격자 파리미터를 특징으로하는 것이 확인되었다:
- 결정 3: a: 14.232(4) Å; b: 19.822 (4) Å; c: 16.164(4) Å; β: 108.74(3) 도; α 및 γ: 90 도;
- 결정 4: a: 14.579(4) Å; b: 20.232 (4) Å; c: 16.329(4) Å; β: 111.21(3) 도; α 및 γ: 90 도;
- 결정 5: a: 14.492(4) Å; b: 20.098 (4) Å; c: 16.215(4) Å; β: 111.21(3); α 및 γ: 90 도.
격자 파리미터와 구조적 상세를 알면 그 후 분말로부서 수득된 실험적인 것과 비교된 이론상 회절패턴을 산출하는 것이 가능하다. 이 비교는 앞서 표 2에 기재된 결정, 결정 3, 결정 4 및 결정 5는 리팍시민 α의 결정이라는 것을 나타낸다.
특히, 결정 3은 물 분자를 함유하지 않고, α0로 지칭된다; 결정 4는 오직 그리고 화학량론적으로, 각 리팍시민 분자당 0.5개의 물 분자를 함유하고 리팍시민 α0.5로 지칭된다; 결정 5는 오직 그리고 화학량론적으로, 각 리팍시민 분자당 1.5개의 물 분자를 함유하고 리팍시민 α1.5로 지칭된다.
리팍시민 단일 결정은 리팍시민과 아미노산이 수성 용액에서 혼합된 경우 수득된다; 상기 리팍시민은 조 리팍시민, 무정형 리팍시민, 리팍시민 다형 또는 그의 혼합물일 수 있다.
리팍시민 결정은 X-선 회절 기법에 의해 특징지어졌고, 이것은 격자 파라미터 및 구조적 상세 원자 좌표(atomic coordinate), 연결성(connectivity), 결합 거리 및 각도(angle)를 수득할 수 있게 한다.
격자 파리미터와 구조적 상세를 기초로 그 후 분말로부서 수득된 실험적인 것과 비교된 이론상 회절패턴을 산출하는 것이 가능하다.
리팍시민과 아미노산 집합체에 의해 수득된 리팍시민 결정은 리팍시민 β의 결정이고 특히 리팍시민 β3.0으로 지칭되는, 각 리팍시민 분자에 대해 3개의 물 분자를 갖는 β 형태의 결정; 리팍시민 β4.5로 지칭되는, 각 리팍시민 분자에 대해 4.5개의 물 분자를 갖는 β 형태의 결정이 수득되었다.
다른 리팍시민 결정은 리팍시민과 아미노산을 포함하는 용액의 조절된 건조, 또는 리팍시민 β의 결정의 직접 건조 (P2O5)에 의해 수득되었고, 이 결정들의 크기는 단일 결정 X-선 회절에 의해 분석될 정도로 크다.
격자 파리미터와 구조적 상세를 기초로 그 후 분말로부서 수득된 실험적인 것과 비교된 이론상 회절패턴을 산출하는 것이 가능하다.
수득된 결정은 리팍시민 α이고 특히 α0로 지칭되는, 물 분자를 함유하지 않는 결정; 리팍시민 α0.5로 지칭되는, 각 리팍시민 분자당 0.5개의 물 분자를 갖는 결정 및 리팍시민 α1.5로 지칭되는, 각 리팍시민 분자당 1.5개의 물 분자를 갖는 결정이 수득되었다.
리팍시민 β4.5, β3, α1.5 및 α0.5의 결정 구조는 각 이량체 단위(dimeric unit)에 대해 적어도 한 개의 물 분자를 함유하는 특징을 갖고, 위치 14의 아미드 질소와 수소 결합에 의해 상호작용하는 것을 특징으로 하고; 이 물 분자는 상기 리팍시민 구조의 안사(ansa) 사슬에 들어간다.
본 문헌에 기재된 미세결정성 분말에서, 회절 프로파일은 결정화 물의 가능한 상이한 함량을 특징으로 하는 이들 각각의, 분말을 구성하는 단일 미결정(crystallite)의 회절 프로파일의 중합(superimposition)에 의해 정해진다. 그러므로, 단일 결정 X-선 회절에 의한 구조적 분석을 위해 적절한 크기를 갖는 리팍시민 결정을 수득하는 것의 관련성은 구조적 파라미터를 알면, 결정화 물의 상이한 함량에 상응하는 리팍시민 회절패턴을 산출하는 것이 가능하다는 사실에 의해 정해진다.
단일 리팍시민 결정은 그러므로 리팍시민 혼합물, 심지어 복잡한 것의 정량적 및 정성적 결정을 위한 결정학적 분석에서 분석적 표준으로서 이용될 수 있고, 상이한 수분 함량 및 표 1 및 2에 보고된 범위 내의 격자 파라미터를 특징으로 하는 결정이 다양한 비율로 존재한다.
리팍시민 결정 내 물 분자의 수 및 위치는 단위 격자의 파라미터 및 X-선 회절패턴에서 피크의 위치에 영향을 미친다. 수득된 결정은 복잡한 혼합물에서조차, 다형성 형태의 존재를 결정할 수 있다.
실시예 2, 4, 6 및 8에 기재된 리팍시민 결정을 특징화하는 파라미터들은 MoKα 방사선 (λ=0.71073 Å)를 갖는 옥스포드 회절 엑스칼리버 회절분석기(Oxford Diffraction X'calibur diffractometer) 또는 트리에스테(Trieste)의 엘레트라 싱크로트론(Elettra Synchrotron)에서 XRD1 선(line)에 의해 실험실에서 수득되었다.
리팍시민 단일 결정은 복잡한 리팍시민 혼합물 중, 생산 배치(batch) 중 및 리팍시민을 함유하는 완성된 약학적 조성물 중 이러한 다형성 형태의 존재를 정량적 및 정성적으로 결정하는데 유용하고, 또한 분말 혼합물에서 무정형 양을 결정하는데 유용할 수 있다.
아미노산의 이용은 또한 리팍시민 약학적 조성물의 제조를 위한 산업적 방법에 유리하고, 수성 용액 중 용해도의 증가는 이용된 유기 용매의 부피를 회피하거나 줄인다. 유기 용매의 회피 또는 감소는, 제품이 인간 또는 동물에 대하는(addressed) 경우 보건 당국은 잔여 유기 용매의 엄격한 조절을 요구하기 때문에 매우 중요하다.
또한 유기용매의 감소는, 더 적은 양의 유기 용매가 용액의 인화점을 감소시키기 때문에, 산업적 방법을 더 안전하게 한다.
본 발명의 다른 관련 양상은 리팍시민 결정의 수득을 가능하게 하는 조성물을 수득하고 용매 중 물을 함유하는 용액 중 리팍시민 용해도를 증가시키기 위한 아미노산의 용도를 제공한다. 아미노산의 존재에서 리팍시민 조성물로서, 상기 아미노산은 순수하거나 혼합물로, 1:1 내지 10:1에 속하는, 바람직하게는 1:1 내지 5:1에 속하는 리팍시민에 대한 몰 비율인 것은 선택된 아미노산에 따라 실온에서 수성 용액에서 1.5 내지 20배, 및 37℃에서 1.1 내지 10배 리팍시민 용해도가 증가한다.
아미노산의 존재에서 리팍시민 용해도의 증가는 단일 아미노산 또는 그의 혼합물의 존재에서 조 리팍시민, 무정형 리팍시민, 리팍시민 순수한 다형 또는 그의 혼합물에서 관찰되었다.
아미노산은 수성 용액 중, 낮은 백분율의 유기 용매의 존재에서, 특히 유기 용매가 20% (v/v) 이하인 백분율을 갖는 경우에, 리팍시민 용해도에 상승적 효과를 갖는다는 것이 또한 관찰되었다.
실시예 11에 나타난 바와 같이, 에탄올/물 용액 1:4 (v/v) 중 리팍시민은 48 ㎍/ml의 용해도를 갖고, 아미노산이 이 용액에 1:3 내지 1:5에 속하는 리팍시민에 대한 몰 비율로 첨가되는 경우, 실시예 2, 4, 6 및 8 및 10에 나타난 바와 같이, 리팍시민은 거의 1000배 더 높은 농도로 용해되고, 따라서 용액 중 30 mg/ml 초과의 농도에 도달한다.
결정형 리팍시민의 제조 방법에서 낮은 에탄올 함량을 갖는 물/에탄올 용액의 가능한 이용은 방법 안정성의 관점에서 장점을 표시한다. 사실, 상기 용액은 실온에서 액체가, 공기와 함께, 타오르거나 폭발할 수 있는 혼합물을 형성하는 양으로 증기를 생성하는 최저 온도로서 정의되는, "인화점(flash point)"으로도 지칭되는, 가연성의 높은 온도(point)를 갖는다. 그러므로, 인화점이 높을수록, 방법이 더 안전하다.
물 중 20% 에탄올 용액 (v/v)의 경우에, 실시예 2에서처럼, 인화점은 36℃이고, 반면에 70% 에탄올 용액에 대해, 리팍시민 결정화에 대한 공지 기술에 기재된 바와 같이, 인화점은 21℃로 낮아진다.
또한, 다른 장점은 낮은 에탄올 함량을 갖는 이 용액들에서, 리팍시민 결정화가 아미노산 결정화에 연결(couple)되고, 따라서 단일 단계로 고체 상태에서 결정화와 그의 혼합물을 모두 수득한다는 사실에 의해 표시된다.
상이한 아미노산은 상이한 이용가능한 리팍시민 농도를 야기하고, 따라서 리팍시민 용해도의 조정할 수 있다.
본 발명의 실시예는 리팍시민에 대해 상이한 몰 비율로 상이한 아미노산을, 즉석(ready) 현탁액용 과립 및/또는 정제의 형태로 포함하는 고체 조성물의 제조를 기재한다. 특히 리팍시민 및, 리팍시민에 대해 10 내지 1에 속하는 몰 비율로 트립토판, 세린 및 히스티딘을 포함하는 고체 조성물의 제조를 기재한다.
즉석 현탁액용 또는 정제 제조용 과립의 형태의 조성물을 기재하고 상기 과립은 조절성 방출용 작용제를 포함하거나 코팅될 수 있다.
상기 조성물은 또한 구성 성분을 혼합함으로써 제조된 정제의 형태일 수 있고 이들은 코팅 필름 또는 조절된 방출을 제공하기 위한 필름으로 코팅될 수 있다.
본 발명의 실시예는 또한 아미노산이 상기 조성물에 포함되는 경우 리팍시민 용해도의 증가 및 또한 리팍시민 용해화에서 작은 부피의 유기 용매의 존재에서 아미노산의 상승적 효과를 입증한다.
실시예는 또한 리팍시민 용해도의 증가에서, 아미노산의 효과가 공복(fastly) 및 식후(feedly) 조건에서 개체에 리팍시민 조성물의 용해도보다 더 높다는 것을 입증한다.
실시예 1은 리팍시민과 아미노산의 고체 조성물의 제조로서, 트립토판, 세린 및 히스티딘과 같은 상이한 아미노산이 무정형 형태 또는 다형α의 리팍시민과 비교하는 경우, 1 내지(e) 5에 속하는 몰 비율로 혼합된 것을 기재한다.
실시예 2는 용액 에탄올/물 1:4 (v/v) 중 실시예 1의 조성물 A를 가용화시키는 단계를 포함하는 방법에 의한 리팍시민 결정의 제조로서, 리팍시민은 40 mg/ml에 상응하는 용액 중 농도에 도달하는 것을 기재한다. 고체 덩어리(mass)는 리팍시민과 아미노산의 구별가능하고 분리가능한 결정의 조립체(assembly)인, 집합체로서 정의될 수 있고, 용액의 느린 증발에 의해 수득된다.
실시예 3은 실시예 2로부터 수득된 리팍시민 결정의, 통상적인 선원(source) 또는 싱크로트론(synchrotron)으로부터 X-선 회절에 의한, 구조적 특징화를 기재한다. 상기 구조적 분해능(resolution)은 분석된 결정이, 3개 및 4.5개의 물 분자를 갖는 것을 특징으로 하는, 리팍시민 β 결정이라는 것을 확증(establish)하게 한다.
실시예 4 및 5는 용액 에탄올/물 1:4 (v/v) 중 실시예 1의 조성물 B의 용해화에 의해 수득된 리팍시민 결정의 제조 및 특징화를 기재하고, 리팍시민은 40 mg/ml에 상응하는 농도에 도달한다.
실시예 6 및 7는 실시예 1의 조성물 C로부터 수득된 리팍시민 결정의 제조 및 특징화를 기재한다.
실시예 8 및 9는 실시예 1의 조성물 D로부터 수득된 리팍시민 결정의 제조 및 특징화를 기재한다.
실시예 10은 탈수제의 존재에서 실시예 2에서 수득된 리팍시민 결정을 변형시킴으로써 수득된 리팍시민 α의 결정의 제조를 기재한다. 동일한 결과가 탈수제의 존재에서 또는 진공 하에서 및 실온 내지 40℃에 속하는 온도에서 실시예 2, 4, 6, 및 8에 따라 수득된 리팍시민과 아미노산의 결정을 포함하는 고체 덩어리를 건조시킴으로써 수득될 수 있다.
비교 실시예 11는 아미노산이 없는 경우, 용액 에탄올/물 1:4 중 리팍시민은 48 ㎍/ml의 최대 농도에 도달한다는 것을 입증한다.
실시예 12는 다양한 온도에서 아미노산을 갖거나 없는 수성 용액 중 리팍시민의 용해도의 비교를 나타낸다. 수성 용액 중 리팍시민 용해도는 실온에서 약 3 ㎍/ml이고 37℃에서 약 7 ㎍/ml인 것으로 드러나고, 반면에 아미노산의 존재에서 그의 용해도는 양쪽 경우에 30 ㎍/m 초과이다. 이 결과는 리팍시민이 더 이용가능한 약학적 조성물의 제조를 가능하게 한다.
실시예 13은 실시예 2에 따라 제조된, 아미노산 및 리팍시민의 결정의 집합체로서 정의되고, pH 6.8의 완충 용액 중 약 30 ㎍/ml에 상응하는 리팍시민 농도에 도달하는, 고체 덩어리의 용해도를 기재한다.
이 실시예들은 본 발명의 목적인 조성물이 아미노산이 존재하지 않는 실시예와 비교하는 경우 물 중 리팍시민의 적절한 농도를 야기한다는 것을 입증한다.
실시예 14 및 15는 비교로서 수행되었다. 이 실시예들은 유기 용매 및 아미노산이 없이, 실온 및 37℃에서 물 및 완충액 중 리팍시민 용해도를 결정한다.
실시예 14는 물, 및 pH 4, pH 7 및 pH 10의 완충액 중 리팍시민의 용해도를 기재하고, 따라서 리팍시민이 물에서, 특히 생리적인 것과 유사한 pH 값에서, 실질적으로 불용성임을 입증한다.
실시예 15는 식사 전 장액을 시뮬레이션하는 용액(solutions simulating intestinal fluids)인, FaSSIF 용액, 및 식사 후 장액을 시뮬레이션하는 용액인, FeSSIF 용액 중, 코팅된 정제 및 리팍시민 위내성 과립을 포함하는 정제의 용해 검사에 의해 수득된 리팍시민 용해도를 기재한다.
코팅된 리팍시민 정제(Normix®)는 360 분 후 약 8 ㎍/ml의 FaSSIF 용액 중 리팍시민 용해도 값을 나타내고, 반면에 FeSSIF 용액 중 리팍시민 농도는 360 분 후 약 11 ㎍/ml이다.
리팍시민의 위내성 과립을 포함하는 정제는 360 분 후 약 13 ㎍/ml의 FaSSIF 용액 중 리팍시민 용해도를 나타내고, 반면에 FeSSIF 용액 중 리팍시민 농도는 360 분 후 약 20 ㎍/ml이다.
본 발명의 실시예는 리팍시민 용해도를 증가시키는데 아미노산에 의해 일어난 효과가 장액에 의해 제공된 것을 넘어서고, 그러므로 위내성 및 비 위내성 조성물에 아미노산의 첨가는 특히 식사 후, 더 높은 리팍시민 농도를 수득하게 한다는 것을 나타낸다.
실시예 1
리팍시민과 아미노산을 포함하는 고체 조성물의 제조
200 mg에 상응하는 리팍시민 양을 표 3에 보고된 바와 같이 각각의 아미노산 (AA)의 양과 함께 V-믹서에서 혼합하였다.
조성물 아미노산
( AA ) 		리팍시민 형태 몰 비율
AA :리팍시민
A 트립토판 리팍시민 α 4:1
B 세린 리팍시민 α 3:1
C 히스티딘 리팍시민 α 4:1
D 히스티딘 무정형 리팍시민 4:1
수득된 혼합물을 리팍시민 또는 아미노산을 단독으로 유지하는 것 외에 특정한 추가 예방책 없이 실온에 유지할 수 있다.
실시예 2
실시예 1의 조성물 A로부터 출발하는 리팍시민 β의 결정의 제조
부피비 1:4 (v/v)의 에탄올/물에 의해 형성된 5 ml의 용액을 실시예 1의 조성물 A에 첨가하였다; 상기 용액을 그 후 완전한 용해에 도달할 때까지 100℃로 가열하였고, 완전한 용매 증발을 위해 4일 동안 실온에 방치하였다. 리팍시민 결정 및 트립토판 결정의 동시 존재를 특징으로 하는 리팍시민 집합체의 형성을 관찰하였다.
실시예 3
실시예 2에서 수득된 리팍시민 β 3.0 및 β 4.5 의 결정의 분석
실시예 2에서 수득된 리팍시민 결정을 아미노산으로부터 분리하고 하기를 이용하여 X-선 회을 측정하였다:
a) MoKα 방사선 (λ=0.71073 Å) 및 흑연(graphite) 모노크로메이터(monochromator)를 이용한 CCD 영역 검출기가 설비된, 옥스포드 회절(Oxford Difraction)에 의한 엑스칼리버(X'calibur) 회절분석기(diffractometer); 데이터를 실온에서 수집하였다. 구조를 WinGX 패키지(Farrugia, 1999)에 시행된 SHELX97 프로그램 (Sheldrick, 2008)을 이용한 직접 방법에 의해 결정하였다(solve);
b) 냉각 시스템 MARSCH 300을 이용한, 실온 및 295 K에서 XRD1 빔 선(beam line)에서 싱크로트론 ELETTRA (Trieste).
구조를 WinGX 패키지(Farrugia, 1999)에 시행된 SHELX97 프로그램 (Sheldrick, 2008)을 이용하여 결정하였다. 표 4는 분석된 리팍시민 결정에 관한 결정학적 파리미터를 보고한다.
결정학적 파라미터 결정학적 파라미터
화학식 C43H57N3O14 C43H60N3O15.5
각 리팍시민 분자당 H2O 분자 3.0 4.5
MW 839.93 866.95
온도/K 295 295
λ(Å) 0.71073 1
결정계 단사정계(monoclinic) 단사정계
공간군 P21 P21
a/Å 13.7960(8) 13.753(8)
b/Å 19.944(4) 19.749(4)
c/Å 16.607(6) 16.378(6)
β/도 92.180(1) 91.972(1)
V/Å3 4566.1 4445.8(6)
Z 4 4
Dc/Mg m-3 1.222 1.295
격자 파라미터 및 구조적 상세를 알면 상기 결정이 리팍시민 β3.0 및 리팍시민 β4.5로 지칭되는, 리팍시민 β의 결정이라는 것을 결정하는 것이 가능하다.
실시예 4
실시예 1의 조성물 B로부터 출발하는 리팍시민 결정의 제조
부피비 1:4 (v/v)의 에탄올/물에 의해 형성된 5 ml의 용액을 실시예 1의 조성물 B에 첨가하였다. 상기 용액을 그 후 완전한 용해에 도달할 때까지 100℃로 가열하였고, 완전한 용매 증발을 위해 4일 동안 실온에 방치하였다. 리팍시민 결정 및 세린 결정의 형성을 관찰하였다.
실시예 5
실시예 4에서 수득된 리팍시민 결정의 분석
실시예 4에서 수득된 리팍시민 결정을 아미노산 결정으로부터 분리하고, 그 후, 그들 중 하나에 대해, 격자 파리미터를 MoKα 방사선 (λ=0.71073 Å)를 이용한 옥스포드 회절에 의한 엑스칼리버 회절분석기에 의해 실온에서 결정하였다. 표 5는 분석된 리팍시민 결정에 관한 결정학적 파리미터를 보고한다.
결정학적 파라미터
온도/K 295
형태(Morphology) 오렌지 프리즘
결정 시스템 단사(monocline)
공간군 P21
a/Å 13.86 (1)
b/Å 19.90 (1)
c/Å 16.69 (1)
β/도 91.85 (1)
격자 파라미터를 알면 상기 결정이 리팍시민 β의 결정이라는 것을 결정하는 것이 가능하다.
실시예 6
실시예 1의 조성물 C로부터 출발하는 리팍시민 결정의 제조
부피비 1:4 (v/v)의 에탄올/물에 의해 형성된 5 ml의 용액을 실시예 1의 조성물 C에 첨가하였다. 상기 용액을 그 후 완전한 용해에 도달할 때까지 100℃로 가열하였고, 자발적 증발을 위해 4일 동안 실온에 방치하였다. 리팍시민 결정 및 히스티딘 결정의 형성을 관찰하였다.
실시예 7
실시예 6에서 수득된 리팍시민 결정의 분석
실시예 6에서 수득된 리팍시민 결정을 아미노산 결정으로부터 분리하고, 그 후, 그들 중 하나에 대해, 격자 파리미터를 MoKα 방사선 (λ=0.71073 Å)를 이용한 옥스포드 회절에 의한 엑스칼리버 회절분석기에 의해 실온에서 결정하였다. 표 6은 분석된 리팍시민 결정에 관한 결정학적 파리미터를 보고한다.
결정학적 파라미터
온도/K 295
형태 오렌지 프리즘
결정계 단사
공간군 P21
a/Å 13.75 (1)
b/Å 19.76 (1)
c/Å 16.35 (1)
β/도 92.09 (1)
격자 파라미터를 알면 분석된 결정이 리팍시민 β의 결정이라는 것을 결정하는 것이 가능하다.
실시예 8
실시예 1의 조성물 D로부터 출발하는 리팍시민 결정의 제조
부피비 1:4 (v/v)의 에탄올/물에 의해 형성된 5 ml의 용액을 실시예 1의 조성물 D에 첨가하였다. 상기 용액을 그 후 완전한 용해에 도달할 때까지 100℃로 가열하였고, 자발적 증발을 위해 4일 동안 실온에 방치하였다. 리팍시민 결정 및 히스티딘 결정의 형성을 관찰하였다.
실시예 9
실시예 8에서 수득된 리팍시민 결정의 분석
실시예 8에서 수득된 리팍시민 결정을 아미노산 결정으로부터 분리하고, 그 후, 그들 중 하나에 대해, 격자 파리미터를 MoKα 방사선 (λ=0.71073 Å)를 이용한 옥스포드 회절에 의한 엑스칼리버 회절분석기에 의해 실온에서 결정하였다.
표 7은 분석된 리팍시민 결정에 관한 결정학적 파리미터를 보고한다.
결정학적 파라미터
온도/K 295
형태 오렌지 프리즘
결정 시스템 단사
공간군 P21
a/Å 13.78 (1)
b/Å 19.74 (1)
c/Å 16.38 (1)
β/도 92.12 (1)
격자 파라미터를 알면 분석된 결정이 리팍시민 β의 결정이라는 것을 결정하는 것이 가능하다.
실시예 10
리팍시민 α 0 , α 0.5 및 α 1 .5 의 결정의 제조
실시예 2에서 수득된 리팍시민 결정을 실온 및 P2O5의 존재의 압력에서 24 시간 동안 건조기에 두었다.
리팍시민 결정을 하기를 이용한 X-선 회절에 의해 분석하였다:
a) MoKα 방사선 (λ=0.71073 Å) 및 흑연 모노크로메이터를 이용한 CCD 영역 검출기가 설비된, 옥스포드 회절에 의한 엑스칼리버 회절분석기; 데이터를 실온에서 수집하였다. 구조를 WinGX 패키지(Farrugia, 1999)에 시행된 SHELX97 프로그램 (Sheldrick, 2008)을 이용한 직접 방법에 의해 결정하였다;
b) 냉각 시스템 MARSCH 300을 이용한, 실온 및 295 K에서 XRD1 빔 선에서 싱크로트론 ELETTRA (Trieste).
구조를 WinGX 패키지(Farrugia, 1999)에 시행된 SHELX97 프로그램 (Sheldrick, 2008)을 이용하여 결정하였다.
표 8은 분석된 리팍시민 결정에 관한 결정학적 파리미터를 보고한다.
이 결정들은 리팍시민 α의 결정이고 정확한 물 몰 비율을 갖는 것을 특징으로 한다.
결정 파라미터 3 결정 파라미터 4 결정 파라미터 4 결정 파라미터 5
화학식 C43H51N3O11 C43H51N3O11.5 C43H51N3O11.5 C43H54N3O12.5
각 리팍시민 분자당 H2O 분자 0 0.5 0.5 1.5
MW 785Å.87 794.89 794.89 812.83
온도/K 295 295 100 295
λ(Å) 1 0.71073 1 0.71073
결정계 단사정계 단사정계 단사정계 단사정계
공간군 P21 P21 P21 P21
a/Å 14.232(4) 14.579(4) 14.401(4) 14.492(4)
b/Å 19.822(4) 20.232(4) 19.662(4) 20.098(4)
c/Å 16.164(4) 16.329(4) 16.153(4) 16.215(4)
β/도 108.74(3) 111.21(3) 111.04(3) 111.21(3)
V/Å3 4318.2(5) 4402.7(5) 4268.6(5) 4402.7(5)
Z 4 4 4 4
Dc/Mg m-3 1.209 1.237 1.237 1.226
유사한 결과를 실시예 4, 6 및 8에서 수득된 리팍시민 결정으로부터 출발하는 동일한 조건 하에서 건조함으로써 수득하였다.
실시예 11
에탄올-물 용액 중 리팍시민 용해도의 결정
200 mg에 상응하는 리팍시민 양을 에탄올/물 1:4 (v/v)에 의해 형성된 10 ml의 용액에 용해시키고, 실온에서 교반 하에 2 일 동안 방치하였다.
리팍시민 용해도를 리팍시민 검정선(calibration curve)으로 파장 276 nm에서 분광광도계 방법에 의해 결정하였고, 48 ㎍/ml이다.
실시예 12
아미노산의 존재에서 수성 용액 중 리팍시민 용해도의 결정
실시예는 아미노산의 존재 및 부재의 수성 용액 중 리팍시민 용해도의 결정을 기재한다.
특히, 시험을 표 9에 요약하였다.
- 실험 1은 20 mg 리팍시민을 pH 6.8의 인산염 완충액 (phosphate buffer; P.B.)에 실온에서 2 시간 동안 둠(placing)으로써 수득된 용해도의 결정을 기재한다;
- 실험 2, 3 및 4는 각각 몰 비율 리팍시민:아미노산 1:4, 1:7.5 및 1:5에 상응하는, 200 mg 리팍시민 및 195 mg 트립토판, 세린 및 히스티딘을 둠으로써 수득된 물에서 리팍시민 용해도를 기재하고, 상기 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반 하에서 유지하였다.
- 실험 5-14는 20 g 리팍시민을 pH 6.8의 500 ml 인산염 완충액에 표 9에 보고된 몰 비율의 다양한 아미노산과 둠으로써 수득된 용해도를 기재하고, 상기 용액을 용기에 37℃에서 24 시간 동안 교반 하에 유지하였다.
리팍시민 용액을 여과시키고 리팍시민 농도를 파장 364 nm에서, 검정선 분광광도계에 의해 결정하였다.
표 9는 또한 물 또는 인산염 완충액 중 리팍시민 단독의 각각의 참조 용액과 비교하는 경우 (실험 1 및 14) 상이한 아미노산을 갖는 용액 중 리팍시민 농도의 증가에 관한 값을 보고한다.
실험 AA V ( ml ) T
(℃) 		용액 AA / 리팍시민
( mol / mol ) 		농도
(㎍/ ml ) 		시험 N 농도 / 시험 1 및 5 농도
1 - 50 실온 P.B. - 3,5 1
2 트립토판 5 실온 H2O 4:1 35 10
3 세린 5 실온 H2O 7.5:1 5.7 1.6
4 히스티딘 5 실온 H2O 5:1 21.8 6.2
5 - 500 37℃ H2O - 7 1
6 트립토판 500 37℃ P.B. 10:1 22 3.1
7 트립토판 500 37℃ P.B. 3:1 30 4.2
8 트립토판 500 37℃ P.B. 1:1 21 3
9 히스티딘 500 37℃ P.B. 10:1 16 2.3
10 히스티딘 500 37℃ P.B. 3:1 12 1.7
11 히스티딘 500 37℃ P.B. 1:1 10 1.4
12 발린 500 37℃ P.B. 3:1 8 1.1
13 류신 500 37℃ P.B. 3:1 8 1.1
14 이소류신 500 37℃ P.B. 3:1 10 1.4
실시예 13
실시예 2에서 수득된 리팍시민 및 트립토판의 집합체의 물 중 용해도의 결정
실시예 2에서 수득된, 리팍시민 및 트립토판의 집합체의 용해도를 실온에서 pH 6.8의 5 ml 인산염 완충액에 653 mg의 이 고체를 둠으로써 결정하고 상기 용액을 교반 하에서 24 동안 방치하였다.
용액 중 리팍시민 농도를 파장 364 nm에서 분광광도계 방법에 의해 결정하였고, 28 ㎍/ml이다.
실시예 14
다양한 pH 에서 물 및 완충 용액 중 리팍시민 용해도의 결정 ( 비교예 )
리팍시민 용해도 값을 50 ml의 부피의, 각각 물, pH 4의 인산염 완충액, pH 7의 인산염 완충액 및 pH 10의 붕산염 완충액에 표 10에 각각 보고된 리팍시민 양을 둠으로써 결정하였다.
질소 공기 및 30℃로 온도조절(thermostated)에서 보관된 현탁액을 24 시간 동안 교반 하에 유지하였다.
용액 중 리팍시민 농도의 결정을 European Pharmacopeia Ed. 7.1, 04/2011, 단락 2362, 3459 쪽에 보고된 조건 하에서 크로마토그래피 방법에 의해 수행하였고 수득된 결과를 표 10에 보고하였다.
시험 용액 리팍시민 양
( mg ) 		리팍시민 농도
(㎍/ ml )
1 H2O 20 3.63 ㎍/ml
2 인산염 완충액 pH 4 15 4.12 ㎍/ml
3 인산염 완충액 pH 7 20 3.22 ㎍/ml
4 붕산염 완충액 pH 10 65 299 ㎍/ml
실시예 15
코팅된 정제 및 위내성 미세과립을 포함하는 정제에서 리팍시민 용해 프로파일의 결정 ( 비교예 )
200 mg 리팍시민을 포함하는 상업적으로 이용가능한 코팅된 정제 Normix®, 및 위내성 미세과립으로 400 mg 리팍시민을 포함하는 정제에 대한 용해 프로파일을 European Pharmacopeia Ed. 7.1, 단락 2.9.3, 256-263 쪽에 보고된 조건 하에서 결정하였고 리팍시민 정량적 결정을 European Pharmacopeia Ed. 7.1, 04/2011, 단락 2362, 3459 쪽에 기재된 조건 하에서 수득하였다.
Normix® 정제 및 위내성 미세과립의 리팍시민 정제의 용해 프로파일을 pH 5, pH 6.5의 용액에서 및 FaSSIF 용액 및 FeSSIF 용액에서 결정하였다.
FaSSIF 용액은 타우로콜레이트 소듐 3 mM, 레시틴 0.75 mM, NaH2PO4, 65 mM, NaCl, 85 mM, 및 1 리터까지 정제수를 함유하고, 따라서 pH 6.5를 갖는다.
FeSSIF 용액은 타우로콜레이트 소듐 15 mM, 레시틴 3.75 mM, 빙초산(glacial acetic acid) 144.05 mM, NaCl 203.18 mM, 및 1 리터까지 정제수를 함유하고, 따라서 pH 5를 갖는다.
표 11에 보고된 용해 프로파일을 360 분의 시간에, 완충액 pH 5, 완충액 pH 6.5, FaSSIF 용액 및 FeSSIF 용액에서, 2개의 Normix® 정제 및 위내성 미세과립의 리팍시민 정제를 이용함으로써 결정하였다.
2개의 Normix® 정제 및 위내성 미세과립의 리팍시민 정제의 용해 프로파일을 표 11에 보고하였다.
리팍시민 노르믹스(Normix) ® 정제
(리팍시민 농도 ㎍/ml)		 위내성 미세과립 중 리팍시민 정제
(리팍시민 농도 ㎍/ml)
완충액 pH 5 6.67 ± 0.29 4.49 ± 0.23
완충액 pH 6,5 6.09 ± 1.01 9.56 ± 0.81
FaSSIF 8.40 ± 0.56 13.78 ± 0.64
FeSSIF 11.73 ± 1.99 20.58 ± 3.27
실시예 16
리팍시민과 아미노산을 포함하는 과립의 제조
200 g 리팍시민의 양, 아미노산, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 건식 실리카(Fumed silica) 및 탈크를 V 믹서에서 15 분 동안 16 rpm의 속도로 혼합하였다. 고체 혼합물을 롤러 압축기에 적재하고 100 bar까지 압력을 가하였다.
과립 조성물을 표 12에 보고한다.
구성 성분 과립 1
(그람) 		과립 2
(그람) 		과립 3
(그람)
리팍시민 200 200 200
트립토판 195 - -
세린 - 75 -
히스티딘 - - 145
히드록시프로필 메틸셀룰로스 84.6 104.6 134.6
건식 실리카 0.4 0.4 0.4
탈크 20 20 20
이렇게 수득된 과립은 코팅 필름 또는 위내성 필름으로 코팅되고 현탁액 또는 정제 제조용으로 이용될 수 있다.
실시예 17
리팍시민과 아미노산을 포함하는 과립의 제조
200 g 리팍시민의 양 및 아미노산, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 건식 실리카 및 탈크를 V 믹서에서 15 분 동안 16 rpm의 속도로 혼합하였다. 고체 혼합물을 롤러 압축기에 적재하고 100 bar까지 압력을 가하였다.
과립 조성물을 표 13에 보고한다.
구성 성분 과립 4
(그람) 		과립 5
(그람) 		과립 6
(그람)
리팍시민 200 200 200
트립토판 195 195 195
발린 117 -
류신 - 131
이소류신 131
히드록시프로필 메틸셀룰로스 84.6 104.6 134.6
건식 실리카 0.4 0.4 0.4
탈크 20 20 20
이렇게 수득된 과립은 코팅 필름 또는 위내성 필름으로 코팅되고 현탁액 또는 정제 제조용으로 이용될 수 있다.
실시예 18
아미노산과 리팍시민의 과립을 포함하는 봉지( Sachet )의 제조
실시예 16에서와 같이 수득된 과립을 부형제에 첨가하고 결과적으로 수득되는 고체 혼합물을 봉지에 나누었다. 봉지 단일(unitary) 조성물을 표 14에 보고한다.
구성 성분
봉지 1 ( mg ) 봉지 2
( mg ) 		봉지 3 ( mg ) 봉지 t 4
( mg ) 		봉지 5
( mg ) 		봉지 6
( mg )
과립 1 -(실시예 16) 500
과립 2 -(실시예 16) 400
과립 3 -(실시예 16) 500
과립 4 -(실시예 17) 500
과립 5 -(실시예 17) 400
과립 6 -(실시예 17) 500
소수성 콜로이드성 실리카 10 10 10 10 10 10
아스파탐 20 20 20 20 20 20
체리향 100 100 100 100 100 100
솔비톨 3370 3470 3370 3370 3470 3370
TOT 4000 4000 4000 4000 4000 4000
실시예 19
리팍시민과 아미노산을 포함하는 정제의 제조
실시예 17에서와 같이 제조된 리팍시민 과립을 부형제와 혼합하고 모든 구성 성분을 V 바인더(binder)에서 혼합하고 수득된 혼합물을 타정기에서 압착하였다. 정제를 필름 코팅으로 코팅하였다.
정제의 단일 조성물을 표 15에 보고한다.
구성 성분 정제 1
( mg ) 		정제 2
( mg ) 		정제 3 ( mg ) 정제 4
( mg ) 		정제 5
( mg ) 		정제 6 ( mg )
과립 1 -(실시예 16) 500
과립 2 -(실시예 16) 400
과립 3 -(실시예 16) 500
과립 4 -(실시예 17) 500
과립 5 -(실시예 17) 400
과립 6 -(실시예 17) 500
소듐 전분 글리콜레이트 15 15 15
콜로이드성 실리카 1 1 1
탈크 1 1 1
코팅 필름
히드록시프로필 메틸셀룰로스 5.15 5.15 5.15 5.15 5.15 5.15
티타늄 디옥시드 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
디소듐 에데테이트 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02
프로필렌 글리콜 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
적색 산화철(Red iron oxide) E172 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15
부형제를 체를 치고(sieve) 그 후 리팍시민 과립과 혼합하였다; 결과적으로 수득되는 혼합물을 오블롱(oblong)이 장착된 회전식 타정기를 이용하여 압착하고 정제를 수득하였다.
외관을 향상시키고 맛 차폐 특성을 달성하기 위해, 정제를 통상적인 팬(pan) 장비를 이용하여 코팅하였다.
정제를 또한 위내성 필름 코팅으로 코팅할 수 있다.
실시예 20
리팍시민 및 아미노산의 집합체의 제조
집합체 A: 리팍시민 - 트립토판 1:4. 부피 5 ml 에탄올/물 1:4 (v/v) 용액을 조성물 A - 실시예 1에 첨가하였다; 상기 용액을 그 후 완전한 용해가 될 때까지 100℃에서 가열하였고, 완전한 용매 증발을 위해 실온에서 4일 동안 방치하였다. 리팍시민 결정 및 트립토판 결정의 동시 존재를 특징으로 하는 리팍시민 집합체를 수득하였다.
집합체 B: 리팍시민 - 세린 1:3. 부피 5 ml 에탄올/물 1:4 (v/v) 용액을 조성물 B - 실시예 1에 첨가하였다. 상기 용액을 그 후 완전한 용해가 될 때까지 100℃에서 가열하였고, 완전한 용매 증발을 위해 실온에서 4일 동안 방치하였다. 리팍시민 집합체는 리팍시민 결정 및 세린 결정의 존재를 특징하였다.
집합체 C: 리팍시민 - 히스티딘 4-1. 부피 5 ml 에탄올/물 1:4 (v/v) 용액을 조성물 C - 실시예 1에 첨가하였다. 상기 용액을 그 후 완전한 용해가 될 때까지 100℃에서 가열하였고, 자발적인 증발을 위해 실온에서 4일 동안 방치하였다. 리팍시민 결정 및 히스티딘 결정의 존재를 특징으로 하는 리팍시민 집합체를 수득하였다.
집합체 D: 리팍시민 - 히스티딘 4:1. 부피 5 ml 에탄올/물 1:4 (v/v) 용액을 조성물 D - 실시예 1에 첨가하였다. 상기 용액을 그 후 완전한 용해가 될 때까지 100℃에서 가열하였고, 자발적인 증발을 위해 실온에서 4일 동안 방치하였다. 리팍시민 결정 및 히스티딘 결정의 존재를 특징으로 하는 리팍시민 집합체를 수득하였다.
실시예 21
리팍시민 집합체의 수 용해도의 결정
실시예 20에 따라 수득된, 집합체 A의 용해도를 실온에서 pH 6.8의 5 ml 인산염 완충액에 653 mg의 이 고체를 둠으로써 결정하고 상기 용액을 교반 하에서 24 동안 방치하였다.
용액 중 리팍시민 농도를 파장 364 nm에서 분광광도계 방법에 의해 결정하였다. 상기 리팍시민 농도는 28 ㎍/ml이었다.

Claims (25)

  1. 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 20 mg 내지 1200 mg의 용량의 리팍시민 또는 그의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 아미노산을 포함하는 약학적 조성물로서,
    - 상기 아미노산과 리팍시민의 몰 비율이 1:1 내지 10:1로 포함되고; 및
    - 상기 아미노산은 방향족 아미노산, 헤테로고리(heterocyclic) 아미노산, 또는 그의 혼합물로부터 선택되고,
    상기 약학적 조성물은 장 감염, 설사, 과민성 장 증후군, 소장 내 세균 증식, 크론씨 병, 간 부전, 간성 뇌증, 장염, 또는 섬유근육통의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것인 약학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 아미노산과 리팍시민의 몰 비율은 1:1 내지 5:1로 포함되는 것인 약학적 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 리팍시민은 수화물, 용매화물, 또는 이들의 혼합물 형태의 결정형, 결정다형, 또는 무정형인 것인 약학적 조성물.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 리팍시민의 결정형은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물:
    i) 단사정계 공간군(monoclinic space group) P21 및 하기 범위에 속하는 격자 파라미터(cell parameter)를 갖는 결정:
    a: 13.7(1)-13.8(1) Å; b:　19.7(1)-19.9 (1) Å; c: 16.4(6)-16.6(6) Å; β: 92.1(1)-91.9(1) 도(deg.),
    ii) i)의 특징을 갖고 각 리팍시민 분자 당 3개 또는 4.5개의 물 분자를 갖는 결정,
    iii) 단사정계 공간군 P21 및 하기 범위에 속하는 격자 파라미터를 갖는 결정:
    a: 14.2(1)-14.5(1) Å; b: 19.7(1)-20.1(1) Å; c: 16.1(1)-16.2(1) Å; β: 108.7(1)-111.4(1) 도,
    iv) iii)의 특징을 갖고 각 리팍시민 분자 당 0(zero) 또는 0.5개 또는 1.5개의 물 분자를 갖는 결정, 및
    v) 리팍시민 α, β, γ, 또는 δ.
  5. 청구항 1에 있어서, 리팍시민에 대해 10:1의 몰 비율로, 발린, 류신, 및 이소류신으로 이루어진 군으로부터 선택된 분지형 아미노산을 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 성분은 희석제, 결합제, 붕해제(disintegrating agent), 윤활제, 방출-조절 폴리머 또는 생접착성 폴리머를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  7. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 인간 또는 동물 투여에 적합한 정제, 캡슐, 크림, 현탁액, 액제, 과립, 연고 또는 좌약의 형태인 것인 약학적 조성물.
  8. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여용 형태인 것인 약학적 조성물.
  9. 삭제
  10. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 아미노산은 간성 뇌증의 치료에서 사용하기 위한 분지형 사슬 아미노산인 것인 약학적 조성물.
  11. 하기 단계를 포함하는, 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 제조 방법:
    - 리팍시민과 아미노산을 혼합하는 단계;
    - 부형제를 첨가하고 10 내지 30분의 시간 동안 V 믹서에서 최종 혼합물을 혼합하는 단계, 및
    - 롤러 압착기에서 과립화시키는 단계.
  12. 청구항 11에 있어서, 리팍시민과 아미노산을 혼합하고 그 후, 정제, 과립, 연고, 크림, 좌약, 또는 액제로 조성물을 수득하기 위해 부형제에 첨가하는 것인 방법.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
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  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
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