CN107778296A - 甲磺酸迈瑞替尼化合物 - Google Patents

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及甲磺酸迈瑞替尼水合物及其制备方法，本发明得到的甲磺酸迈瑞替尼水合物，含有半个结晶水，具有的优点：纯度高；稳定性好；工艺重复性极佳。

Description

甲磺酸迈瑞替尼化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及甲磺酸迈瑞替尼水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗非小细胞肺癌。
背景技术
迈瑞替尼（Mereletinib）是一种口服不可逆的,选择性的突变体EGFR抑制剂，化学名为N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺，通常表现为甲磺酸盐形式。
甲磺酸迈瑞替尼结构式为：
甲磺酸迈瑞替尼的制备方法在WO2013014448A1里有记载。
这些制备方法中，因其精制方法不同，纯度也有所不同，熔点也不同。
本发明在大量实验的基础上得到的甲磺酸迈瑞替尼半水合物晶体，具有的优点：纯度高；稳定性好；工艺重复性极佳。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种甲磺酸迈瑞替尼半水合物。
本发明的另一个目的，公开了甲磺酸迈瑞替尼半水合物的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含甲磺酸迈瑞替尼半水合物的药物组合物。
本发明还公开了甲磺酸迈瑞替尼半水合物在制备治疗非小细胞肺癌药物的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种甲磺酸迈瑞替尼半水合物（式Ⅰ所示），
卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。
经多个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在1.37%—1.59%(重量百分比)之间。半水合物中水的理论含量为1.49%，可以认定发明化合物含有半个结晶水。
其中连续放大4个批次的测定结果如下：
批次 水分（%） 批次 水分（%）
1 1.37 3 1.40
2 1.59 4 1.51
该甲磺酸迈瑞替尼半水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相对强度如下，
谱线号 2θ（度） 晶面间距（d） I/I0
1 7.980 11.0701 100
2 14.360 6.1629 4
3 16.780 5.2791 31
4 17.160 5.1631 4
5 20.100 4.4140 13
6 20.660 4.2956 10
7 24.820 3.5843 7
8 26.360 3.3783 5
9 27.140 3.2829 7
10 28.080 3.1751 8
11 29.140 3.0620 5
12 29.700 3.0055 3
13 32.640 2.7412 6
14 34.540 2.5946 3
15 37.700 2.3841 3
16 38.860 2.3156 8
17 40.760 2.2119 2
18 41.220 2.1883 3
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
熔点测定：根据中华人民共和国药典（2010版，二部）附录ⅥC第一法测定熔点，测得的熔点为225.1℃-235.0℃。
本发明的另外一个目的，公开了甲磺酸迈瑞替尼半水合物晶体的制备方法，通过将甲磺酸迈瑞替尼在丙酮—水溶液中加热溶解，分阶段降温得到。
具体包括下列步骤：甲磺酸迈瑞替尼加入20-25倍（重量—体积比）丙酮—水=1：6-8的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至38℃-43℃，保温搅拌0.5-1小时，再降至25℃-30℃，保温搅拌2-3小时，析出结晶，过滤，经自然干燥得到。
该方法重复性好，放大到中试规模，含量和晶型均能很好重现。
大量的实验证明：丙酮—水的比例和倍数、分阶段降温、搅拌一定的时间对得到本发明甲磺酸迈瑞替尼半水合物晶体至关重要。
所用甲磺酸迈瑞替尼，根据文献WO2013014448等提供的方法合成，合成的甲磺酸迈瑞替尼的化学结构经核磁共振谱、元素分析证明化学结构是正确的。也可方便地购买得到。
本发明的又一个目的，提供了包含甲磺酸迈瑞替尼水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的甲磺酸迈瑞替尼水合物的组合物。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂和注射剂。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的30％～90％（重量）。
本发明还提供了甲磺酸迈瑞替尼水合物在制造治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
稳定性试验
按常规方法，考察在60℃高温条件下，本发明水合物晶体的单一杂质：
按常规方法，考察在相对湿度92.5%（RH）下，本发明水合物晶体的单一杂质：
按常规方法，考察在强光照射（4500Lx）下，本发明水合物晶体的单一杂质：
结果：在高温（60℃），高湿（RH，92.5%），强光照射（4500Lx）下，保持极高的纯度，稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
本发明中所用的甲磺酸迈瑞替尼参考WO2013014448的方法获得，纯度97.9%(HPLC归一化法)，它的化学结构经核磁共振氢谱、元素分析确证，证明化学结构是正确的。
实施例1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的5l反应釜中，加入50克甲磺酸迈瑞替尼和857ml水，143ml丙酮，开动搅拌，加热升温至溶解，趁热过滤。滤液自然冷却至38℃-43℃，保温搅拌0.5小时，再降至25℃-30℃，保温搅拌2-3小时，析出结晶，过滤，固体经室内干燥，得到白色结晶47.6克，含量99.92%，单一杂质小于0.05%。经卡尔费休法测定，含有1.47%(重量百分比)的水分。
该结晶所用仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪； CuKa 40Kv100mA; 2θ扫描范围：0－50°。
实施例2
在装有搅拌、温度计、冷凝器的5l反应釜中，加入50克甲磺酸迈瑞替尼和875ml水，125ml丙酮，开动搅拌，加热升温至溶解，趁热过滤。滤液自然冷却至38℃-43℃，保温搅拌1小时，再降至25℃-30℃，保温搅拌2小时，析出结晶，过滤，固体经室内干燥，得到白色结晶47.1克，含量99.93%，单一杂质小于0.05%。经卡尔费休法测定，含有1.49%(重量百分比)的水分。
实施例3
在装有搅拌、温度计、冷凝器的5l反应釜中，加入50克甲磺酸迈瑞替尼和1111ml水，139ml丙酮，开动搅拌，加热升温至溶解，趁热过滤。滤液自然冷却至38℃-43℃，保温搅拌1小时，再降至25℃-30℃，保温搅拌2.5小时，析出结晶，过滤，固体经室内干燥，得到白色结晶47.3克，含量99.92%，单一杂质小于0.05%。经卡尔费休法测定，含有1.48%(重量百分比)的水分。
使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例5
含有甲磺酸迈瑞替尼半水合物的胶囊
处方：甲磺酸迈瑞替尼半水合物 211.4克，微晶纤维素62g，预胶化淀粉70g，羧甲淀粉钠50g，乳糖40克，硬脂酸镁15克，2%羟丙基甲基纤维素乙醇液适量，制成1000粒。
工艺：原辅料分别粉碎过80目筛，混匀，加入2%羟丙基甲基纤维素乙醇液制软材，16目筛制粒，60℃干燥。6目筛整粒，加入硬脂酸镁混合15分钟，使均匀，灌装胶囊即可。
实施例6
处方：甲磺酸迈瑞替尼半水合物 422.8克，山梨醇90克，注射用水1800毫升，
制成1000瓶。
工艺：将甲磺酸迈瑞替尼半水合物，山梨醇溶于1600毫升注射用水中，加入针用活性炭0.5克，50℃保温15分钟，过滤，滤液加注射用水至1800毫升，微孔滤膜过滤，灌于瓶中，冷冻干燥，封胶塞，压铝盖即可。

Claims (6)

1.式Ⅰ所示甲磺酸迈瑞替尼的水合物，
（Ⅰ）
所述甲磺酸迈瑞替尼水合物，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和相对强度I/I0：
2θ衍射角的误差为±0.2。
2.权利要求1所述甲磺酸迈瑞替尼水合物的制备方法，通过将甲磺酸迈瑞替尼在丙酮—水溶液中加热溶解，分阶段降温得到。
3.权利要求2所述的甲磺酸迈瑞替尼水合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：甲磺酸迈瑞替尼加入20-25倍（重量—体积比）丙酮—水=1：6-8的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至38℃-43℃，保温搅拌0.5-1小时，再降至25℃-30℃，保温搅拌2-3小时，析出结晶，过滤，经自然干燥得到。
4.一种含有权利要求1所述的甲磺酸迈瑞替尼水合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的甲磺酸迈瑞替尼水合物的组合物。
5.权利要求4所述的甲磺酸迈瑞替尼水合物的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。
6.权利要求1所述甲磺酸迈瑞替尼水合物在制造治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
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