CN106543250A

CN106543250A - 一种稳定的托格列净水合物化合物

Info

Publication number: CN106543250A
Application number: CN201510604600.3A
Authority: CN
Inventors: 严洁; 王志凤
Original assignee: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2015-09-22
Filing date: 2015-09-22
Publication date: 2017-03-29

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及托格列净水合物及其制备方法，本发明得到的托格列净，含有两个结晶水，具有的优点：纯度高，稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显；具有良好的成型性。

Description

一种稳定的托格列净水合物化合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及托格列净水合物化合物及其制备方法。

背景技术

托格列净（Tofogliflozin，商品名DEBERZA），

分子式：C₂₂H₂₆O₆ ^.H₂O，

结构式如下：

托格列净结构式

托格列净是一种新的SGLT-2抑制类降糖药物，用于II型糖尿病的治疗。

通过对托格列净现有文献的研究，得到的托格列净杂质个数较多，杂质总量较高，且制得的托格列净无水物在高湿度条件下吸湿增重明显。本发明得到的托格列净，含有两个结晶水，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显；具有良好的成型性。

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种托格列净二水合物化合物。

本发明的另一个目的，公开了托格列净二水合物化合物的制备方法。

本发明的又一个目的，公开了包含托格列净二水合物化合物的药物组合物。

本发明还公开了托格列净二水合物在制造治疗糖尿病药物中的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明提供了一种托格列净二水合物（式Ⅰ所示），

（Ⅰ）

卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。

。

经6个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在7.59%—9.45%(重量百分比)之间。托格列净二水合物中水的理论含量为8.53%，可以认定发明化合物含有两个结晶水。

该托格列净二水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下。

本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

本发明的另外一个目的，公开了托格列净二水合物化合物晶体的制备方法，通过将托格列净在正丁醇—丙酮—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。

具体包括下列步骤：托格列净加入9-10倍（重量—体积比）正丁醇—丙酮—水=7-6：2-1：3-1的混合液中，加热至65℃-70℃，趁热过滤，自然冷却至室温，再保温10-15小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到高纯度上述托格列净二水合物晶体。

所用托格列净，根据现有文献提供的方法合成，合成的托格列净的化学结构经核磁共振氢谱，元素分析，证明化学结构是正确的。

本发明的又一个目的，提供了包含托格列净二水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的托格列净水合物的组合物。

本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～30％（重量）。

本发明还提供了托格列净二水合物晶体在制造治疗糖尿病药物中的应用。

稳定性试验

发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。

结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下,托格列净二水合物晶体中水分的测定：

结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下,托格列净一水合物晶体中水分的测定：

结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，托格列净一水合物晶体有吸湿增重，对湿不稳定性。

400kg和600kg压制压力下，分别得到的3批托格列净二水合物晶体的片剂的硬度(kg)：

压力（kg）	NO.1	NO.2	NO.3
				400	7.8	8.1	8.3
600	8.5	8.3	8.4

结果：具有良好的成型性。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例 1

在装有搅拌、温度计、冷凝器的5000ml反应瓶中，加入300克托格列净和3000ml的正丁醇—丙酮—水（6：2：2）混合液，开动搅拌，加热升温至65℃-70℃，待全部溶清，趁热过滤。滤液自然冷却至室温，再保温12小时，析出结晶，过滤，经室内干燥即得高纯度上述托格列净二水合物的白色结晶273.1克。经卡尔费休法测定，含有8.53%(重量百分比)的水分。

该结晶的X射线衍射图所用仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪； CuKa 40Kv 100mA; 2θ扫描范围：0－50^°。

实施例 2

含有托格列净二水合物的片剂

处方：托格列净二水合物40克，乳糖190克，26克PEG-4000，硬脂酸镁5克，28克聚维酮K30，交联羧甲基纤维素钠45克，蒸馏水适量，制成1000片。

工艺：PEG-4000与托格列净二水合物共同粉碎，过80目筛，与其它物料混匀后用蒸馏水制软材，16目筛制颗粒，置干燥箱中于40-45℃干燥，16目筛整粒，硬脂酸镁加入干颗粒中混匀，压片。

Claims

1.式Ⅰ所示托格列净的水合物化合物，

（Ⅰ）

用卡尔费休法测定，所述水合物含有7.59%—9.45%(重量百分比)的水分；

所述托格列净水合物化合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和D值，

2θ衍射角的误差为±0.2。

2. 权利要求1所述托格列净的水合物化合物晶体的制备方法，通过将托格列净在正丁醇—丙酮—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。

3.按照权利要求3的方法，其特征在于包括下列步骤：托格列净加入9-10倍（重量—体积比）正丁醇—丙酮—水=7-6：2-1：3-1的混合液中，加热至65℃-70℃，趁热过滤，自然冷却至室温，再保温10-15小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。

4.一种含有权利要求1所述托格列净的水合物化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的托格列净水合物的组合物。

5.权利要求5所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。

6. 权利要求1所述托格列净水合物化合物在制造治疗糖尿病药物中的应用。