CN106543161A - 稳定的伊潘立酮化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及伊潘立酮倍半水合化合物，本发明得到的伊潘立酮倍半水合物，含有一个半结晶水，具有的优点：纯度高，稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及伊潘立酮水合物及其制备方法。
背景技术
伊潘立酮(iloperidone)作为一种5-羟色胺、多巴胺D2受体的拮抗剂，具有抗精神分裂症活性，临床三期显示出优于现有抗精神病药物的耐受性和安全性，有望成为一个良好的抗精神分裂症药物。
化学名为:1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮，
分子式：C24H27FN2O4，
分子量：426.48，
结构式如下：
伊潘立酮结构式
本发明人经过对伊潘立酮研究，本发明了一种新的伊潘立酮倍半水合物晶体，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种伊潘立酮倍半水合物。
本发明的另一个目的，公开了伊潘立酮倍半水合物的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含伊潘立酮倍半水合物的药物组合物。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种伊潘立酮倍半水合物（式Ⅰ所示），
（Ⅰ）
卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经6个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在4.84%—6.87%(重量百分比)之间。伊潘立酮倍半水合物中水的理论含量为5.95%，可以认定发明化合物含有一个半结晶水。
该伊潘立酮倍半水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下。
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
本发明的另外一个目的，公开了伊潘立酮水合物晶体的制备方法，通过将伊潘立酮在乙腈—异丙醇—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
具体包括下列步骤：伊潘立酮加入4-5倍（重量—体积比）乙腈—异丙醇—水=7-5：3-2：2-1的混合液中，加热至50℃-55℃，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，再保温4-5小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
所用伊潘立酮可以通过商业途径方便地得到。
本发明的又一个目的，提供了包含伊潘立酮水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的伊潘立酮水合物的组合物。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～40％（重量）。
本发明还提供了伊潘立酮水合物在制造治疗精神分裂症的药物中的应用。
稳定性试验
发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。
结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下,本发明水合物晶体中水分的测定：
结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下, 伊潘立酮中水分的测定：
结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，伊潘立酮有吸湿增重，对湿不稳定性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
本发明中所用的伊潘立酮从商业途径获得，纯度99.1%(HPLC归一化法)，它的化学结构经核磁共振氢谱、元素分析确证，证明化学结构是正确的。
用卡尔费休法测得的水分为0.16%。
实施例
1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的2000ml反应瓶中，加入200克伊潘立酮和1000ml的乙腈—异丙醇—水（5：3：2）混合液，开动搅拌，加热升温至50℃-55℃，待全部溶清，趁热过滤。滤液自然冷却至室温，再保温5小时，析出结晶，过滤，经室内干燥，得到伊潘立酮白色结晶181.6克,含量99.86%。经卡尔费休法测定，含有5.95%(重量百分比)的水分。
仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪； CuKa 40Kv 100mA; 2θ扫描范围：0－50°。
使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例
2
含有伊潘立酮倍半水合物的片剂
处方：伊潘立酮倍半水合物 40克，乳糖200克，20克PEG-4000，硬脂酸镁6克，30克聚维酮K30，交联羧甲基纤维素钠33克，蒸馏水适量，制成1000片。
工艺：PEG-4000与伊潘立酮倍半水合物共同粉碎，过80目筛，与其它物料混匀后用蒸馏水制软材，16目筛制颗粒，置干燥箱中于40-45℃干燥，16目筛整粒，硬脂酸镁加入干颗粒中混匀，压片。
Claims (6)
1.式Ⅰ所示伊潘立酮化合物，
（Ⅰ）
用卡尔费休法测定，所述水合物含有4.84%—6.87%(重量百分比)的水分；
所述伊潘立酮水合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和D值，
2θ衍射角的误差为±0.2。
2.权利要求1所述伊潘立酮水合物晶体的制备方法，通过将伊潘立酮在乙腈—异丙醇—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
3.按照权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：伊潘立酮加入4-5倍（重量/体积比）乙腈—异丙醇—水=7-5：3-2：2-1的混合液中，加热至50℃-55℃，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，再保温4-5小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
4.一种含有权利要求1所述的伊潘立酮水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的伊潘立酮水合物的组合物。
5.权利所要求4所述的伊潘立酮水合物的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。
6.权利要求1所述伊潘立酮水合物在制造治疗精神分裂症的药物中的应用。
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| CN201510604519.5A CN106543161A (zh) | 2015-09-22 | 2015-09-22 | 稳定的伊潘立酮化合物 |
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Country Status (1)
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2015
- 2015-09-22 CN CN201510604519.5A patent/CN106543161A/zh active Pending
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Application publication date: 20170329 |
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