CN106543225A - 稳定的米诺膦酸化合物 - Google Patents
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Abstract
稳定的米诺膦酸化合物。本发明属于医药技术领域，具体涉及米诺膦酸三倍半水合化合物，本发明得到的伊潘立酮三倍半水合物，含有三个半结晶水，具有的优点：纯度高，稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及米诺膦酸水合物及其制备方法。
背景技术
米诺膦酸(Minodronic Acid)，其化学名为：[1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亚乙基]双膦酸，临床用于治疗骨质疏松症。本品为白色 - 微红白色的结晶或结晶性粉末。本品极难溶于水，基本不溶于乙醇（ 99.5 ）。本品可溶于氢氧化钠试验溶液。化学式为C9H12N2O7P2 ， 相对分子量为322.16。米诺膦酸(Minodronic acid)为第三代含氮芳杂环双膦酸盐，本品由日本小野药品工业株式会社和日本 Astellas制药株式会社共同开发，于2006年7月向日本厚生省提交申请，于2009年1月21日首次获准上市。
本发明人经过对米诺膦酸研究，本发明了一种新的米诺膦酸倍半水合物晶体，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种米诺膦酸倍半水合物。
本发明的另一个目的，公开了米诺膦酸倍半水合物的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含米诺膦酸倍半水合物的药物组合物。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种米诺膦酸三倍半水合物（式Ⅰ所示），
（Ⅰ）
卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经6个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在15.54%—17.68%(重量百分比)之间。米诺膦酸倍半水合物中水的理论含量为16.36%，可以认定发明化合物含有三个半结晶水。
该米诺膦酸倍半水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下。
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
本发明的另外一个目的，公开了米诺膦酸水合物晶体的制备方法，通过将米诺膦酸在乙腈—丙酮—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
具体包括下列步骤：米诺膦酸加入6-8倍（重量—体积比）乙腈—丙酮—水=2-4：4-2：2-1的混合液中，加热至50℃-55℃，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，再保温4-5小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
所用米诺膦酸可以通过商业途径方便地得到。
本发明的又一个目的，提供了包含米诺膦酸水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的米诺膦酸水合物的组合物。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～40％（重量）。
本发明还提供了米诺膦酸水合物在制造治疗骨质疏松症的药物中的应用。
稳定性试验
发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。
结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下,本发明水合物晶体中水分的测定：
结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下, 米诺膦酸一水合物中水分的测定：
结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，米诺膦酸一水合物有吸湿增重，对湿不稳定性。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
本发明中所用的米诺膦酸从商业途径获得，纯度99.1%(HPLC归一化法)，它的化学结构经核磁共振氢谱、元素分析确证，证明化学结构是正确的。
实施例
1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的2000ml反应瓶中，加入200克米诺膦酸和1200ml的乙腈—丙酮—水（2：4：2）混合液，开动搅拌，加热升温至50℃-55℃，待全部溶清，趁热过滤。滤液自然冷却至室温，再保温5小时，析出结晶，过滤，经室内干燥，得到米诺膦酸白色结晶181.6克,含量99.86%。经卡尔费休法测定，含有16.35%(重量百分比)的水分。
仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪； CuKa 40Kv 100mA; 2θ扫描范围：0－50°。
使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例
2
含有米诺膦酸三倍半水合物的片剂
处方：米诺膦酸三倍半水合物 40克，乳糖200克，20克PEG-4000，硬脂酸镁6克，30克聚维酮K30，交联羧甲基纤维素钠33克，蒸馏水适量，制成1000片。
工艺：PEG-4000与米诺膦酸倍半水合物共同粉碎，过80目筛，与其它物料混匀后用蒸馏水制软材，16目筛制颗粒，置干燥箱中于40-45℃干燥，16目筛整粒，硬脂酸镁加入干颗粒中混匀，压片。
Claims (6)
1.式Ⅰ所示米诺膦酸化合物，
（Ⅰ）
用卡尔费休法测定，所述水合物含有15.54%—17.68%(重量百分比)的水分；
所述米诺膦酸水合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和D值，
2θ衍射角的误差为±0.2。
2.权利要求1所述米诺膦酸水合物晶体的制备方法，通过将米诺膦酸在乙腈—丙酮—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
3.按照权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：米诺膦酸加入6-8倍（重量/体积比）乙腈—丙酮—水=2-4：4-2：2-1的混合液中，加热至50℃-55℃，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，再保温4-5小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
4.一种含有权利要求1所述的米诺膦酸水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的米诺膦酸水合物的组合物。
5.权利所要求4所述的米诺膦酸水合物的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。
6.权利要求1所述米诺膦酸水合物在制造治疗骨质疏松症的药物中的应用。
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Family Applications (1)
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| CN201510598032.0A Pending CN106543225A (zh) | 2015-09-18 | 2015-09-18 | 稳定的米诺膦酸化合物 |
Country Status (1)
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2015
- 2015-09-18 CN CN201510598032.0A patent/CN106543225A/zh active Pending
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170329 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |