CN112409246B - 一种吡非尼酮的晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供吡非尼酮的晶型，并提供其制备方法、其药物组合物和用途。本发明所述晶体的溶解度较高，明显高于现有技术的吡非尼酮，并且在高温、高湿、光照条件下稳定性、吸湿性均较好。本发明提供的吡非尼酮晶型，与现有技术相比，溶解度更高，对于提高药效，减小药载量具有重大意义；制备方法操作简单，重复性好，有利于工业化生产中的成本控制，具有极高的经济价值；大大缩短了工业化大生产的时间周期，提高了生产效率；减少了生产能耗，降低了工业化大生产的成本。

Description

一种吡非尼酮的晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学结晶技术领域。具体涉及一种吡非尼酮的晶体，还涉及所述晶型的 制备方法、其药物组合物和用途。
背景技术
吡非尼酮，英文名称：Pirfenidone，化学名称：5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮是一种 白色或类白色粉末状固体，化学结构式为
纤维化疾病如肾纤维化、肝硬化、心肌纤维化等是一类严重为危害人类生命健康的重 要疾病，随着全球工业化以及人们生活、饮食方式的改变，纤维化疾病的发病率正逐渐增 加。针对纤维化的发病环节，国内外学者从天然药物、化学药物、生物制剂和基因治疗等 不同领域进行了大量抗纤维化药物的筛选及研究，发现吡啶酮类化合物是一类有效的抗纤 维化化合物。其中，吡非尼酮是吡啶酮类化合物的代表性化合物，国外已进行许多研究。 2008年11月，lnterMune公司宣布日本厚深劳动省批准该公司的吡非尼酮(pirfenidone)用 于治疗特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)。Pirfenidone是第一个在全球获 得批准用于治疗IPF的药物，并已经获得美国罕见病药物和紧密跟踪设计及欧洲罕用病药 物设计授权。
目前很多专利和文章都报导了吡非尼酮的制备方法和工艺，但均未涉及吡非尼酮的晶 型。公开号为CN105315198A的专利报道了吡非尼酮在乙酸乙酯中结晶时的晶型情况，并 具体公开了所得到的晶型I的X射线粉末衍射的反射角2θ的特征峰值及制备方法。然而，该专利文献只公开了吡非尼酮的一种晶型，并没有更多关于吡非尼酮晶型的相关记载。 众所周知，同一药物的不同晶型往往导致药物溶解度存在差异，可造成药物溶出度和生物利用度的不同，从而影响药物在体内的吸收利用，继而使药物疗效产生差异。因此，不同晶型的溶解度是药物开发中剂型选择时关注的首要问题之一，也是药物能否有效吸收的关键之一。 许多药物往往难溶于水，所以通过筛选不同的晶型改善溶解度，从而提高其生物利用度和疗 效具有重要意义。
因此，很有必要找到新的、更好稳定性、流动性、溶解性好的吡非尼酮晶型，为大规模 制备药物制剂的工业化生产提供优势。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一类与现有技术不同的吡非尼酮晶体及其制备方法， 本发明的目的是提供一种式(I)所示吡非尼酮的晶型，并提供其制备方法、其药物组合物和用 途。
    （I）
用于实现上述目的的技术方案如下：
本发明提供一种结构式如式(I)所示的吡非尼酮晶型，使用Cu-Kα辐 射，所述晶型的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为11.480±0.1°、14.260±0.1°、16.540±0.1°、17.459±0.1°、19.780±0.1°、20.740±0.1°、21.800±0.1°、22.920±0.1°、23.840/24.559±0.1°、26.020/28.359±0.1°、36.880±0.1°处有衍射峰。
根据本发明的具体实施方案，所述晶型的X-射线粉末衍射图如图1所示；
所述制备方法包括以下步骤：
（1）将吡非尼酮、异丙醇和水混合，加热至75-80℃并溶解，后冷却至65-70℃，搅拌1-3h；
(2)将步骤(1)得到的溶液冷却至38-60℃，后冷却至20-25℃，后滴加异丙醇，析出白色固体；其中所述冷却至20-25℃的过程中所述冷却速率为8-46℃/h；
(3)收集所述步骤(2)析出的白色固体，采用异丙醇-水溶液洗涤，真空干燥，即得。
优选地，所述步骤(1)中，所述吡非尼酮、异丙醇和水的比例为1g：2-5ml：0 .9-1.1ml。
优选地，所述步骤(1)中，所述吡非尼酮、异丙醇和水的比例为1g：3-4ml：0 .9-1.2ml。
优选地，所述步骤(2)中，所述滴加的异丙醇与步骤(1)中所述的吡非尼酮的比例为2.5～7ml：1g。
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的一种或多种的选自上述所述的晶型、上述制备方法得到的晶型以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明所述晶型及本发明所述制备方法得到的晶型在制备治疗肺纤维化的药物中的用途。
所述晶型的2θ角是在X射线衍射图谱中选择相对强度强的主峰得到的，结晶结构未必仅被这些值所限定，即可以含有除此之外的峰。
此外，一般而言，通过X射线分析测定结晶时，其峰由于测定仪器、测定条件、附着溶剂的存在等有可能产生一些测定误差。例如所述2θ角有可能产生±0 .1°左右的测定误差，因此鉴定晶体结构时，应该考虑到一些误差，通过实质上与上述同样的X射线谱图赋予特征的结晶都在本发明的范围内。
物质在温度变化过程中，往往伴随着微观结构和宏观物理，化学等性质的变化。宏观上的物理，化学性质的变化通常与物质的组成和微观结构相关联。通过测量和分析物质在加热或冷却过程中的物理、化学性质的变化，可以对物质进行定性，定量分析，以进行物质的鉴定。
本发明主要有益效果如下：
本发明所述晶体的溶解度较高，明显高于现有技术的吡非尼酮，并且在高温、高湿、光照条件下稳定性、吸湿性均较好。
本发明提供的吡非尼酮晶型，与现有技术相比，溶解度更高，对于提高药效、减小药载量具有重大意义，并且制备方法操作简单，重复性好，有利于工业化生产中的成本控制，具有极高的经济价值。
本发明制备吡非尼酮晶体的方法，大大缩短了工业化大生产的时间周期，提高了生产效率；减少了生产能耗，降低了工业化大生产的成本。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的吡非尼酮晶体的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例1：吡非尼酮晶体的制备
室温下，于反应器内加入吡非尼酮10 .175g，异丙醇43 .5mL，水11 .25mL；升温到75℃，溶解为透明液；冷却到70℃，搅拌反应3小时。后以每小 时8℃的降温速度将溶液搅拌冷却至60℃；然后静置，静置过程中以每小时8℃的降温速度 冷却至44℃；然后于30分钟搅拌冷却至21℃；析出大量白色固体。于30分钟内，滴加32mL异丙醇，然后搅拌15分钟；抽滤，使用异丙醇-水(V/V＝6:1)体系40.7mL洗涤两次；后真空度-0.08MPa、25℃下干燥3小时，在40℃下干燥3小时，得到12.59g白色结晶性固体。经检测， HPLC(％)：99.93％；水分：1.38％。
本实施例制备得到的吡非尼酮晶体的X射线衍射图谱如图1所示。
实施例2： 溶解性研究
分别测试本发明得到的吡非尼酮晶体在水、异丙醇、甲醇中的溶解度。试验结果见下表。
溶解度测定结果
溶剂 实施例1
水 82mg/ml
甲醇 35mg/ml
异丙醇 1mg/ml
从实验结果看：本发明制备得到的吡非尼酮晶体溶解度较高，而现有技术的吡非尼酮在水中的溶解度为65mg/ml。同样的载药量，本发明晶型溶解度 比现有技术好，起效快，生物利用度高，制剂稳定性也得到提高。所以本发明制备得到的吡非尼酮晶体对提高其生物利用度和疗效具有重要意义。
实验例3： 本实验例对本发明的吡非尼酮晶体影响因素试验实验，详见下表。
影响因素试验结果
本发明制备得到的吡非尼酮晶体在高温、高湿、光照条件下外观性状、水分、有关物质、含量均较稳定。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

Claims (6)

1.结构式如下式(I)所示的吡非尼酮晶型，
Figure FDA0003951872390000011
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为：11.480±0.1°、14.260±0.1°、16.540±0.1°、17.459±0.1°、19.780±0.1°、20.740±0.1°、21.800±0.1°、22.920±0.1°、23.840/24.559±0.1°、26.020/28.359±0.1°、36.880±0.1°处有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的晶型，其中所述晶型的制备方法包括以下步骤：
(1)将吡非尼酮、异丙醇和水混合，加热至75-80℃并溶解，后冷却至65-70℃，搅拌1-3h；
(2)将步骤(1)得到的溶液冷却至38-60℃，后冷却至20-25℃，后滴加异丙醇，析出白色固体；其中所述冷却至20-25℃的过程中所述冷却速率为8-46℃/h；
(3)收集所述步骤(2)析出的白色固体，采用异丙醇-水溶液洗涤，真空干燥，即得。
3.根据权利要求2所述的晶型，其特征在于，所述步骤(1)中，所述吡非尼酮、异丙醇和水的比例为1g：2-5ml：0.9-1.1ml。
4.根据权利要求2所述的晶型，其特征在于，所述步骤(2)中，所述滴加的异丙醇与步骤(1)中所述的吡非尼酮的比例为2.5～7ml：1g。
5.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的一种或多种的选自权利要求1所述的晶型以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
6.权利要求1所述的晶型在制备治疗肺纤维化的药物中的用途。
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