CN105330659A - 一种利伐沙班化合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利伐沙班化合物及其制备方法，本发明得到的利伐沙班晶体，具有的优点：纯度高，稳定性好。本发明还涉及使用这种利伐沙班化合物制造治疗血栓类疾病的药物中的应用。

Description

一种利伐沙班化合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及利伐沙班化合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种利伐沙班化合物的组合物治疗血栓类疾病的药物中的应用。

背景技术

利伐沙班（Rivaroxaban）是由拜耳公司研发，用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）。利伐沙班高度选择性和可竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，以剂量-依赖方式延长活化部分凝血活酶时间板(APTT)和凝血酶原时间(PT)。利伐沙班与磺达肝素钠/肝素的本质区别在于它不需要抗凝血酶III参与，可直接拮抗游离和结合的Xa因子。而肝素则需要有抗凝血酶III才能发挥作用，且对凝血酶原复合物中的Xa因子无效。

利伐沙班的中文别名：5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-恶唑烷基]甲基]-2-噻吩甲酰胺

结构式如下：

分子式：C₁₉H₁₈ClN₃O₅S分子量：435.88

在研究过程中，重复现有技术的方法，得到的利伐沙班杂质个数较多，杂质总量较高。本发明得到的利伐沙班化合物，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好。

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种利伐沙班化合物晶体。

本发明的另一个目的，公开了利伐沙班化合物晶体的制备方法。

本发明的又一个目的，公开了利伐沙班化合物晶体的药物组合物。

本发明还公开了利伐沙班的化合物晶体在制造治疗血栓类疾病的药物中的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

该利伐沙班化合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下，

本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

本发明的另外一个目的，公开了利伐沙班化合物晶体的制备方法，

文献报道，利伐沙班有多种制备方法，因其精制方法不同，熔点有较大不同;杂质的数量及总量较大。本发明人通过大量的实验，探索精制溶剂与得到的利伐沙班晶体的质量关系，通过将利伐沙班在乙醇—乙酸—水溶液中加热溶解，然后加入分阶段降温，得到本发明利伐沙班化合物晶体的制备方法。令人惊奇地，该利伐沙班化合物晶体具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好。

该制备方法是从大量的单一或混合溶剂中筛选出来的，没有方法可以教导得出。实验过的部分溶剂有，水；甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，丙二醇等；丙酮等酮类试剂；乙醚和二异丙醚等醚类试剂；酯类，如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，丁酸乙酯，丁酸甲酯等；乙腈；二氯甲烷，三氯甲烷，己烷，庚烷，甲苯，四氢呋喃,DMF等等。使用它们的单一或混合溶剂，混合溶剂可以是两种，三种或四种溶剂混合，混合溶剂中各种溶剂的比例不同。

具体包括下列步骤：利伐沙班加入5-7倍（重量—体积比）乙醇—乙酸—水=5-9：0.5-1：1-2的混合液中，加热至50℃-55℃，趁热过滤，滤液30℃-35℃，保温3-4小时，10℃-15℃，再保温3-4小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述利伐沙班化合物晶体。

所用利伐沙班，根据现有文献提供的方法合成，合成的利伐沙班的化学结构经核磁共振氢谱，元素分析，证明化学结构是正确的。

本发明的又一个目的，提供了包含利伐沙班化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的利伐沙班化合物的组合物。

本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～50％（重量）。

本发明还提供了利伐沙班化合物晶体在制造治疗血栓类疾病的药物中的应用。

稳定性试验

发明人对本发明的利伐沙班化合物晶体的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，有关物质(光学异构体)的含量。

外观，含量无改变。

结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，光学异构体、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下,本发明化合物晶体中水分的测定：

结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

本发明中所用的利伐沙班，根据现有文献WO2004/060887提供的方法合成，纯度97.6%(HPLC归一化法)。它的化学结构经核磁共振氢谱、元素分析确证。

实施例1

在装有搅拌、温度计、冷凝器的3000ml反应瓶中，加入200克利伐沙班和1200ml的乙醇-乙酸-水(5：0.5：1)混合液，开动搅拌，加热升温加热至50℃-55℃，趁热过滤，滤液30℃-35℃保温3小时，10℃-15℃，再保温3小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述利伐沙班化合物晶体172.6克。纯度99.94%，光学异构体0.05%。

实施例2

含有利伐沙班化合物的胶囊

处方：利伐沙班化合物85克，丙二醇3.5ml，淀粉145克，制成1000粒。

工艺：将利伐沙班化合物、淀粉，用20%丙二醇水溶液润湿，混匀后过筛制粒，55℃干燥，整粒，填充胶囊。

Claims (6)

1.式（Ⅰ）5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-恶唑烷基]甲基]-2-噻吩甲酰胺所示的利伐沙班化合物，

（Ⅰ）

其分子式为C₁₉H₁₈ClN₃O₅S，该利伐沙班化合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和D值，

2θ衍射角的误差为±0.2。

2.权利要求1所述利伐沙班化合物晶体的制备方法，通过将利伐沙班在乙醇—乙酸—水溶液中加热溶解，然后分阶段降温得到。

3.权利要求2所述利伐沙班化合物晶体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：利伐沙班加入5-7倍（重量—体积比）乙醇—乙酸—水=5-9：0.5-1：1-2的混合液中，加热至50℃-55℃，趁热过滤，滤液30℃-35℃，保温3-4小时，10℃-15℃，再保温3-4小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述利伐沙班化合物晶体。

4.一种含有权利要求1所述利伐沙班化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的利伐沙班的组合物。

5.权利要求4所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。

6.权利要求1所述利伐沙班化合物在制造治疗血栓类疾病的药物中的应用。