CN104650065A - 一种替格列汀化合物 - Google Patents

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严洁
李轩
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及氢溴酸替格列汀水合物及其制备方法，本发明得到的新晶型的替格列汀，具有的优点：纯度高，最大杂质小于0.5‰；稳定性好；方法重现性好，放大到中试规模，纯度和晶型均能很好重现。本发明还涉及使用新晶型的替格列汀在制造治疗2型糖尿病的药物中的应用。

Description

一种替格列汀化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及氢溴酸替格列汀三水合物的晶体及其制备方法，本发明还涉及使用这种晶体制造治疗2型糖尿病的药物中的应用。
背景技术
替格列汀(Teneligliptin)是由日本田边三菱公司开发的降糖药，2012年6月率先在日本上市，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。本品适用于下列不能有效控制患者血糖的情况：饮食、运动疗法，饮食、运动疗法配合磺酰脲类药物治疗和饮食、运动疗法配合噻唑烷二酮类药物治疗。推荐使用剂量为20mg/天，一天一次，口服给药，如不能有效控制患者血糖，剂量可增至40mg/天，一天一次。
化学名：  3-[[(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基]甲酰基]噻唑烷
　　分子式：   C22H30N6OS
分子量：  426.58
其结构式如下：
世界专利WO2006088129中记载了氢溴酸替格列汀的晶型，在研究过程中，重复上述文献的方法，得到的氢溴酸替格列汀水合物杂质个数较多，杂质总量较高，放大后晶型难以重复。
令人惊奇地，本发明得到的氢溴酸替格列汀三水合物具有：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好；在生产规模重复性好；良好的水溶解性能。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种氢溴酸替格列汀三水合物的化合物。
本发明的另一个目的，公开了氢溴酸替格列汀三水合物化合物的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含氢溴酸替格列汀三水合物化合物的药物组合物。
本发明还公开了氢溴酸替格列汀三水合物化合物在制造治疗2型糖尿病的药物中的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种氢溴酸替格列汀三水合物（式Ⅰ所示）晶体，
(I)
卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。
样品恒重后，经6个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在7.81%—8.01%(重量百分比)之间。氢溴酸替格列汀水合物中水的理论含量为7.91%，可以认定发明化合物含有三个结晶水。
该氢溴酸替格列汀三水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下。
谱线号 2θ（度） 晶面间距（d） I/I0
1 4.680 14.7034 53
2 10.180 8.1428 3
3 11.960 6.5405 7
4 12.220 6.5184 89
5 16.100 5.5370 13
6 17.920 5.2871 40
7 19.720 5.0947 10
8 20.420 5.0098 12
9 22.620 4.9530 14
10 24.360 4.7514 60
11 25.620 4.9072 10
12 27.200 4.8571 10
13 29.410 4.7952 15
14 30.380 4.5480 10
15 32.320 4.2106 47
16 34.900 3.9072 10
17 35.780 3.5202 24
18 36.100 3.3878 42
19 38.980 3.2862 29
20 39.980 3.0085 23
21 40.080 2.9644 12
22 42.560 2.9029 11
23 43.660 2.1438 15
 
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
本发明的另外一个目的，公开了氢溴酸替格列汀三水合物化合物的制备方法，通过将氢溴酸替格列汀在丙酮—乙腈-氨水溶液中加热溶解，分阶段降温得到。
其特征在于包括下列步骤：氢溴酸替格列汀加入6-10倍（重量—体积比）丙酮—乙腈-氨水=6：1-2：0.5-1的混合液中，加热至60℃-70℃，保温30分钟，趁热过滤。滤液40℃-45℃，保温1-2小时；再自然冷却至室温，保温2-3小时，过滤析出的结晶，经室温自然干燥，得到高纯度上述氢溴酸替格列汀三水合物晶体。
在研究中，大量研究结果显示，丙酮-乙腈-氨水的比例，加入的倍数，分阶段降温都是得到本发明氢溴酸替格列汀三水合物晶体的保证。氨水含氨10%～15%。
同时，生成晶型形式的氢溴酸替格列汀三水合物的方法，需要适合工业化生产，也就是在工业规模上能获得均匀的晶型，并且很好的重现。
该方法重复性好，放大到中试规模，含量和晶型均能很好重现。
本发明的又一个目的，提供了包含氢溴酸替格列汀三水合物化合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的氢溴酸替格列汀三水合物的组合物。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明晶体与制剂学上可接受的液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明晶体）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～20％（重量）。
本发明还提供了氢溴酸替格列汀三水合物化合物在制造治疗2型糖尿病的药物中的应用。
稳定性试验
发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。
 
结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
本发明中所用的氢溴酸替格列汀根据文献WO2006088129提供的方法合成，合成的氢溴酸替格列汀化学结构经核磁共振谱、高分辨质谱、元素分析证明化学结构是正确的。
实施例1
在100L反应釜中，加入6公斤氢溴酸替格列汀 (纯度98.06%,HPLC)和36L的丙酮—乙腈-氨水=6：1：0.5的混合液中，加热至60℃，保温30分钟，趁热过滤。滤液40℃，保温1.5小时；再自然冷却至室温，保温2.5小时，过滤析出的结晶，经室温自然干燥，得白色晶体5.71公斤，纯度99.91%，溶剂残留检测符合要求。用卡尔费休法测得的水分为7.90%。
实施例2
在100L反应釜中，加入6公斤氢溴酸替格列汀 (纯度98.06%,HPLC)和60L的丙酮—乙腈-氨水=6：2：1的混合液中，加热至70℃，保温30分钟，趁热过滤。滤液45℃，保温1小时；再自然冷却至室温，保温2小时，过滤析出的结晶，经室温自然干燥，得白色晶体5.56公斤，纯度99.92%，溶剂残留检测符合要求。用卡尔费休法测得的水分为7.89%。
使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例3
含有氢溴酸替格列汀三水合物的片剂
处方：氢溴酸替格列汀三水合物20克，N-甲基葡糖胺5克，聚乙烯吡咯烷酮21克，微晶纤维素255克，羧甲基淀粉钠190克，硬脂酸镁15克，蒸馏水适量，制成10000片。
工艺：将氢溴酸替格列汀三水合物和赋形剂溶于80℃蒸馏水中，加入微晶纤维素的百分之五量，混匀后真空干燥，粉碎，过100目筛，与其它物料混匀后压片。

Claims (6)

1.式（Ⅰ）的氢溴酸替格列汀三水合物化合物，
      （Ⅰ）
其特征在于：用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角，D值和相对强度，
谱线号 2θ（度） 晶面间距（d） I/I0 1 4.680 14.7034 53 2 10.180 8.1428 3 3 11.960 6.5405 7 4 12.220 6.5184 89 5 16.100 5.5370 13 6 17.920 5.2871 40 7 19.720 5.0947 10 8 20.420 5.0098 12 9 22.620 4.9530 14 10 24.360 4.7514 60 11 25.620 4.9072 10 12 27.200 4.8571 10 13 29.410 4.7952 15 14 30.380 4.5480 10 15 32.320 4.2106 47 16 34.900 3.9072 10 17 35.780 3.5202 24 18 36.100 3.3878 42 19 38.980 3.2862 29 20 39.980 3.0085 23 21 40.080 2.9644 12 22 42.560 2.9029 11 23 43.660 2.1438 15
2θ衍射角的误差为0.2。
2.权利要求1所述氢溴酸替格列汀三水合物化合物的制备方法，通过将阿氢溴酸替格列汀在丙酮—乙腈-氨水溶液中加热溶解，分阶段降温得到。
3.权利要求2所述氢溴酸替格列汀三水合物化合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：氢溴酸替格列汀加入6-10倍（重量—体积比）丙酮—乙腈-氨水=6：1-2：0.5-1的混合液中，加热至60℃-70℃，保温30分钟，趁热过滤；滤液40℃-45℃，保温1-2小时；再自然冷却至室温，保温2-3小时，过滤析出的结晶，经室温自然干燥，得到高纯度上述氢溴酸替格列汀三水合物晶体。
4.一种含有权利要求1所述氢溴酸替格列汀三水合物化合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的组合物。
5.权利要求4所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备片剂，胶囊。
6.权利要求1所述氢溴酸替格列汀三水合物化合物在制造治疗2型糖尿病的药物中的应用。
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