CN102711761A - 溶出稳定化制剂 - Google Patents

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Abstract

提供一种即使在长期保存后也没有活性成分的延迟溶出的固体制剂。一种含特力利汀的固体制剂，该固体制剂独立地包含含特力利汀部分，该含特力利汀部分包含特力利汀或其盐、或其溶剂化物，所述特力利汀或其盐、或其溶剂化物的百分含量为固体制剂期望的百分含量的1.5至10倍。

Description

溶出稳定化制剂
技术领域
本发明涉及含特力利汀(teneligliptin)的固体制剂，该固体制剂使得即使在长期保存之后，活性成分的溶出行为(dissolution behavior)也较少延迟。
背景技术
特力利汀[化学名：{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]-吡咯烷-2-基}(1，3-噻唑烷-3-基)甲酮]是由式(I)表示的化合物：
Figure BDA00001769818200011
并且基于强力且持续的二肽基肽酶-IV抑制作用，作为用于2型糖尿病的治疗药物，其5/2氢溴酸盐·水合物处于临床开发中。
作为包含特力利汀或其盐、或其溶剂化物的固体制剂(下文中有时简写为含特力利汀的固体制剂)的配制或制造方法，已知，将特力利汀或其盐、或其溶剂化物与用于药剂的常规载体混合并配制(见专利文献1和2)。
本发明的发明人已经制造出含特力利汀的固体制剂，其具有用于制造固体制剂的常规药物配方，并考察了该制剂的质量。作为结果，他们已经证实具有特定含量的含特力利汀的固体制剂的达到约数月的长期保存引起作为活性成分的特力利汀或其盐、或其溶剂化物的延迟溶出。
虽然不容易准确预测活性成分随时间的这样的溶出延迟对药品的效力的影响，但认为显示稳定溶出行为的制剂更优选作为药品。
文献列表
专利文献
专利文献1：WO02/014271
专利文献2：WO2006/088129
发明内容
本发明要解决的问题
本发明旨在解决与具有常规配方的含特力利汀或其盐、或其溶剂化物作为活性成分的固体制剂有关的上述问题，并提供即使在长期保存后仍使得活性成分的溶出行为较少延迟的含特力利汀的固体制剂。
解决问题的手段
本发明的发明人在试图解决上述问题中进行了深入的研究，并发现具有被抑制的随时间的溶出延迟(由长期保存所致)的含特力利汀的固体制剂，可以通过以下方式获得：制备含特力利汀部分(teneligliptin-containingpart)，该部分包含的特力利汀或其盐、或其溶剂化物的百分含量相当于最终固体制剂期望的百分含量的数倍，并且在该固体制剂中独立地包含它，并进一步研究了由于赋形剂的种类所致的效果等的差异，其中固体制剂可以在不同于含特力利汀部分的部分中包含所述赋形剂，这导致本发明的完成。
本发明的概述包括以下[1]至[13]。
[1]一种含特力利汀的固体制剂，该固体制剂独立地包含含特力利汀部分，所述含特力利汀部分包含特力利汀或其盐、或其溶剂化物，所述特力利汀或其盐、或其溶剂化物的百分含量为固体制剂期望的百分含量的1.5至10倍。
[2]上述[1]的固体制剂，包含在不同于含特力利汀部分的部分中的赋形剂。
[3]上述[2]的固体制剂，其中在不同于含特力利汀部分的部分中包含的所述赋形剂是选自D-甘露醇、山梨糖醇和木糖醇中的一种或多种。
[4]上述[2]或[3]的固体制剂，其中在不同于含特力利汀部分的部分中包含的所述赋形剂的体积平均粒径为50μm至500μm。
[5]上述[4]的固体制剂，其中在不同于含特力利汀部分的部分中包含的所述赋形剂的体积平均粒径为100μm至300μm。
[6]上述[1]至[5]中任一项的固体制剂，其中所述特力利汀或其盐、或其溶剂化物是特力利汀氢溴酸盐·水合物(teneligliptin hydrobromide·hydrate)。
[7]上述[1]至[6]中任一项的固体制剂，其中所述含特力利汀部分包含D-甘露醇或木糖醇。
[8]上述[1]至[7]中任一项的固体制剂，其中所述含特力利汀部分为细粒状、颗粒状或块状(aggregatus)。
[9]上述[1]至[8]中任一项的固体制剂，其中所述含特力利汀部分中的特力利汀或其盐、或其溶剂化物的百分含量为30至80重量％，不同于含特力利汀部分的部分包含选自D-甘露醇、山梨糖醇和木糖醇中的一种或多种赋形剂。
[10]上述[9]的固体制剂，其中所述特力利汀或其盐、或其溶剂化物是特力利汀氢溴酸盐·水合物。
[11]上述[9]或[10]的固体制剂，其中所述百分含量为45至55重量％。
[12]一种含特力利汀的固体制剂的制造方法，所述制造方法包括
(1)获得含特力利汀的组合物的步骤，所述含特力利汀的组合物包含特力利汀氢溴酸盐·水合物，所述特力利汀氢溴酸盐·水合物的百分含量为该固体制剂期望的百分含量的1.5至10倍，
(2)将所获得的含特力利汀的组合物与选自D-甘露醇、山梨糖醇和木糖醇中的一种或多种赋形剂、以及药用添加剂进行混合的步骤，以及
(3)将所获得的混合物进行压片(tableting)的步骤。
[13]上述[12]的制造方法，其中所述含特力利汀的组合物中的特力利汀氢溴酸盐·水合物的百分含量为45至55重量％。
本发明的效果
根据本发明，可以提供这样的含特力利汀的固体制剂(下文中有时也称作本发明的固体制剂)，其显示出被抑制的作为活性成分的特力利汀或其盐、或其溶剂化物的随时间的溶出延迟(即使在长期保存之后)。作为结果，当将含特力利汀的固体制剂给予目标时，体内的活性成分的血液浓度可以在一定条件下被稳定。
附图说明
图1显示在含特力利汀的固体制剂的制造方法中的步骤(1)的一个实施方式。
图2显示在含特力利汀的固体制剂的制造方法中的包括步骤(2)和(3)在内的各个步骤的一个实施方式。
图3显示在保存前后比较例1的制剂的溶出率的比较结果。
图4显示在保存前后比较例2的制剂的溶出率的比较结果。
图5显示在保存前后比较例3的制剂的溶出率的比较结果。
图6显示在保存前后实施例2的制剂的溶出率的比较结果。
图7显示在保存前后实施例3的制剂的溶出率的比较结果。
图8显示在保存前后实施例4的制剂的溶出率的比较结果。
图9显示在保存前后实施例5的制剂的溶出率的比较结果。
图10显示在保存前后实施例6的制剂的溶出率的比较结果。
图11显示在保存前后实施例7的制剂的溶出率的比较结果。
图12显示在保存前后实施例8的制剂的溶出率的比较结果。
具体实施方式
要用于制造本发明的固体制剂的特力利汀或其盐、或其溶剂化物是描述于WO02/014271和WO2006/088129中的已知化合物，并且可以通过在这些文献中描述的方法来合成。要用于本发明的固体制剂的特力利汀或其盐、或其溶剂化物优选是特力利汀氢溴酸盐·水合物，更优选是特力利汀5/2氢溴酸盐·水合物，更优选是特力利汀5/2氢溴酸盐的1.0-2.0水合物。
在本发明中，“含特力利汀部分”是这样的部分，其包含特力利汀或其盐、或其溶剂化物，所述特力利汀或其盐、或其溶剂化物的百分含量相当于最终固体制剂期望的百分含量的数倍。优选此部分包含的特力利汀或其盐、或其溶剂化物的百分含量是本发明的固体制剂期望的百分含量的1.5至10倍。
以不低于一定水平的高浓度包含特力利汀或其盐、或其溶剂化物的上述“含特力利汀部分”的优势在于，即使在长期保存之后，它也没有活性成分的延迟溶出。
当所述部分中的特力利汀或其盐、或其溶剂化物的百分含量低于本发明的固体制剂期望的百分含量的1.5倍时，不能实现防止活性成分溶出延迟的目的，而当它高于10倍时，担心缺乏对于保持粒子的固体形式等所需的强度，并且不能否决制造中出现问题的可能性。
根据药物制剂领域中已知的方法，通过恰当地将特力利汀或其盐、或其溶剂化物与适当量的至少一种药用添加剂等混合而制造所述部分。
对含特力利汀部分中的特力利汀或其盐、或其溶剂化物的百分含量没有限制，只要可以实现相对于本发明的固体制剂中期望的特力利汀或其盐、或其溶剂化物的百分含量的上述放大倍率，并且其通常为作为整体的所述部分的30至80重量％，优选45至55重量％。
当所述部分中的特力利汀或其盐、或其溶剂化物的百分含量低于作为整体的该部分的30重量％时，不能实现防止活性成分的溶出延迟的目的，而当它高于80重量％时，担心缺乏用于保持粒子的固体形式等所需的强度，并且不能否决制造中出现问题的可能性。
作为可以被添加到含特力利汀部分中的“药用添加剂”，可以提及常规用作制剂材料的各种有机或无机载体物质。其实例包括赋形剂、润滑剂、粘合剂、流化剂、崩解剂、增溶剂等。优选的是赋形剂、粘合剂、流化剂和崩解剂，并且更优选的是赋形剂。
赋形剂的优选实例包括D-甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、乳糖、结晶纤维素、磷酸氢钙等，优选地，可以提及D-甘露醇、木糖醇和玉米淀粉。
润滑剂的优选实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、硬脂酸、脂肪酸的蔗糖酯等。
粘合剂的优选实例包括羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素等。
流化剂的优选实例包括轻质无水硅酸、水合二氧化硅、滑石等。
崩解剂的优选实例包括低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮等。
增溶剂的优选实例包括苯甲酸钠、乙二胺、碘化钾等。
本发明的固体制剂中的含特力利汀部分通常是固体。对其形状没有特别限制，如下所述，只要它能够使该部分独立存在于本发明的固体制剂中，并且可以为细粒状、颗粒状或块状，优选为细粒状。
对所述部分的粒径没有特别限制。其优选具有的体积平均粒径(下文中表示为“D50”)为不超过350μm，并且不少于90％的颗粒的粒径为不超过500μm，更优选地，D50为不超过180μm并且不少于90％的颗粒的粒度为不超过250μm。
本说明书中使用的术语“体积平均粒径”是指基于对应于粒子体积换算值的平均粒径。原理上，它是指当将具有预定体积的粒子顺序地与较小的粒子筛分开时的对应于50％体积的粒子的粒径。可以根据本技术领域中的常规方法来测量体积平均粒径，所述方法包括，例如，通过显微镜观察进行测量，使用电子或光学粒径测量设备的方法等。尤其是，粒度为数十至数百μm的粉末的体积平均粒径主要通过以下方法测量：筛分方法，包括将粉末分散在介质中并通过利用衍射光或散射光等来测量粒径的方法。筛分方法包括使用具有不同孔径的多个筛，其中所述筛分层以使具有较大孔径的筛被置于上端，将待测量的粉末供应到最上端，手动或机械地振动该筛，测量留在各个筛上的粉末的量并计算重量分数。
可以根据药物制剂技术领域中的已知方法，通过使特力利汀或其盐、或其溶剂化物和至少一种药用添加剂等的混合物经受通过例如流化床造粒法的湿法造粒并干燥，而将所述部分制成细粒等。由此获得的含特力利汀部分具有允许独立存在于本发明的固体制剂中的强度。当含特力利汀部分是细粒状或颗粒状时，该部分可以通过被分散在本发明的固体制剂中而存在。
含特力利汀部分为块状是指，在不存在对压片的技术限制时，含特力利汀部分的粒径被设定为较大并且本发明的固体制剂包含一个至数个含特力利汀部分。本发明的固体制剂中包含一个含特力利汀部分作为核的有核片剂也涵盖在本发明的范围内。
本发明的固体制剂“独立地包含”上述含特力利汀部分是指，该固体制剂中的含特力利汀部分和其他部分(下文中有时称作非含特力利汀部分(teneligliptin-non-containing part))彼此不可混溶并且具有不同的崩解速率。非含特力利汀部分优选比含特力利汀部分具有更快的崩解速率并且在对象中被没有延迟地崩解。
对本发明的固体制剂中的“非含特力利汀部分”没有特别限制，只要它不包含特力利汀或其盐、或其溶剂化物，并且可以将本发明的固体制剂中的特力利汀或其盐、或其溶剂化物的百分含量调节至期望水平。如上所述，期望“非含特力利汀部分”比含特力利汀部分具有更快的崩解速率。
在不损害本发明的效果的范围内，非含特力利汀部分可以包含一种或多种药用添加剂。作为“药用添加剂”，可以提及与能够包含在上述含特力利汀部分中的“药用添加剂”类似的那些。
特别地，非含特力利汀部分优选包含一种或多种赋形剂。作为这样的赋形剂，糖醇是优选的，并且其具体实例包括木糖醇、D-甘露醇、山梨糖醇等，其中更优选的是D-甘露醇。虽然对赋形剂的粒径没有特别限制，但D50优选为50μm-500μm，更优选为100μm-300μm，以增大崩解速率。这样的赋形剂也可以作为商购产品获得。
本发明的固体制剂的“非含特力利汀部分”中的赋形剂的百分含量可以根据本发明的固体制剂中的特力利汀或其盐、或其溶剂化物的期望百分含量进行调节，并且优选为30-80重量％，更优选为35-55重量％。
可以用包含羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、氧化钛、红氧化铁(氧化铁红或三氧化二铁，red ferric oxide)等的包衣溶液对本发明的固体制剂进行包衣(涂布)。
虽然对本发明的固体制剂中的特力利汀或其盐、或其溶剂化物的百分含量没有特别限制，但其优选为5-60重量％，更优选为10-30重量％。
作为本发明的固体制剂，优选独立地包含含特力利汀部分并且另外地包含选自D-甘露醇、山梨糖醇和木糖醇中的一种或多种赋形剂的固体制剂，其中所述含特力利汀部分以30-80重量％(在该含特力利汀部分中)的百分含量包含特力利汀氢溴酸盐·水合物，并且更优选具有45-55重量％(在含特力利汀部分中)的特力利汀氢溴酸盐·水合物的百分含量的固体制剂。
如上所述设计的本发明的固体制剂在“含特力利汀部分”中具有高浓度的特力利汀或其盐、或其溶剂化物，并因此，其优势在于它即使在长期保存之后也没有活性成分的延迟溶出。此外，因为该固体制剂具有作为制剂的足够尺寸，所以它满足从给药顺应性方面所需的“从包装容易取出”、“滚动阻力”、“容易握持”等。本发明的固体制剂显示“非含特力利汀部分”快速崩解以释放“含特力利汀部分”并且展现效力。
本发明的固体制剂通过例如包括以下步骤的制造方法进行制造：
(1)获得含特力利汀的组合物的步骤，其中该含特力利汀的组合物包含特力利汀氢溴酸盐·水合物，该特力利汀氢溴酸盐·水合物的百分含量为固体制剂期望的百分含量的1.5至10倍，
(2)将所获得的含特力利汀的组合物与选自D-甘露醇、山梨糖醇和木糖醇中的一种或多种赋形剂、以及药用添加剂进行混合的步骤，以及
(3)对所获得的混合物进行压片的步骤。
在上述步骤(1)中，通过与药用添加剂混合，特力利汀或其盐、或其溶剂化物的百分含量被调节至固体制剂期望的百分含量的1.5至10倍。
例如，当含特力利汀的组合物为细粒状或颗粒状时，对所获得的混合物进行造粒、干燥、筛分等从而获得含特力利汀的组合物。该步骤的一个实施方式显示在图1中。
含特力利汀的组合物中的特力利汀氢溴酸盐·水合物的百分含量优选为30-80重量％，更优选为45-55重量％。
在上述步骤(2)中，获得的含特力利汀的组合物与选自D-甘露醇、山梨糖醇和木糖醇中的一种或多种赋形剂、以及其他药用添加剂进行混合。在该混合物中，含特力利汀的组合物独立于其他部分存在。
在上述步骤(3)中，通过压片将获得的混合物模制。必要时，所获得的片芯片剂可以进行包衣以得到包衣片。包括步骤(2)和(3)的各个步骤的一个实施方式显示在图2中。
本发明的固体制剂可以经口给予人，以及不同于人的其他哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔、猫、狗、猪、牛、马、羊、猴等)。
本发明的固体制剂的剂量根据年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、给药方法、清除率、药物的组合以及处于治疗下的患者的疾病状态水平并考虑其他因素来确定。本发明的固体制剂是低毒性的并且可以安全使用。每日剂量取决于患者的状况、体重等而不同，并且，优选每天在一个或多个部分中给予例如，0.01-100mg/kg体重/天，优选0.05-50mg/kg体重/天的作为活性成分的特力利汀。
实施例
通过参考实施例在以下详细解释本发明，这些实施例不被解释为是限制性的。
除非另有规定，用于制造比较例和实施例中的制剂的添加剂如赋形剂等为如下。
D-甘露醇(Roquette，型号：Pearlitol 200SD)
玉米淀粉(Roquette，型号：超白玉米淀粉)
轻质无水硅酸(Merk，型号：二氧化硅)
羟丙基纤维素(Nippon Soda Co.，Ltd.，型号：HPC-L)
低取代羟丙基纤维素(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.，型号：L-HPC LH-11)
硬脂酸镁(Merk，型号：来源于植物)
羟丙甲纤维素(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.，型号：TC-5R)
聚乙二醇400(NOF Corporation，型号：聚乙二醇400R)
氧化钛(ISHIHARA SANGYO KAISHA，LTD.，型号：A-100)
红氧化铁(Kishi Kasei Co.，Ltd.，型号：红氧化铁)
流化床造粒机(Freund Corporation，型号：FLO-5M)
旋转式压片机(Kikusui Seisakusho Ltd.，型号：VIRGO518SS2AZ)
特力利汀5/2氢溴酸盐·1.8水合物根据在WO02/014271和WO2006/088129中描述的方法进行合成。
比较例1：特力利汀5mg片剂的制造
(1)混合特力利汀5/2氢溴酸盐·1.8水合物(6.20重量％)、D-甘露醇(60.00重量％)、玉米淀粉(15.88重量％)和轻质无水硅酸(0.48重量％)。使用流化床造粒机，利用包含羟丙基纤维素(2.88重量％)的水溶液对混合物进行造粒，干燥并筛分而得到粒状粉末。
(2)向在上述(1)中获得的粒状粉末中加入低取代羟丙基纤维素(9.60重量％)和硬脂酸镁(0.96重量％)，并在旋转式压片机中将该混合物压制成型以得到裸片(未包衣片剂，uncoated tablet)。将包含羟丙甲纤维素(2.50重量％)、聚乙二醇400(0.25重量％)、氧化钛(1.23重量％)和红氧化铁(0.02重量％)的包衣溶液喷涂在该裸片上而得到125mg包衣片。
比较例2：特力利汀10mg片剂的制造
(1)混合特力利汀5/2氢溴酸盐·1.8水合物(12.32重量％)、D-甘露醇(48.00重量％)、玉米淀粉(12.16重量％)、低取代羟丙基纤维素(9.60重量％)和轻质无水硅酸(0.48重量％)。使用流化床造粒机，利用包含羟丙基纤维素(2.88重量％)的水溶液对混合物进行造粒，干燥并筛分而得到粒状粉末。
(2)向在上述(1)中获得的粒状粉末中加入低取代羟丙基纤维素(9.60重量％)和硬脂酸镁(0.96重量％)，并且在旋转式压片机中将混合物压制成型以得到裸片。将包含羟丙甲纤维素(2.50重量％)、聚乙二醇400(0.25重量％)、氧化钛(1.23重量％)和红氧化铁(0.02重量％)的包衣溶液喷涂在该裸片上而得到125mg包衣片剂。
比较例3：特力利汀20mg片剂的制造
(1)混合特力利汀5/2氢溴酸盐·1.8水合物(24.80重量％)、D-甘露醇(48.00重量％)、玉米淀粉(9.28重量％)和轻质无水硅酸(0.48重量％)。使用流化床造粒机，利用包含羟丙基纤维素(2.88重量％)的水溶液对混合物进行造粒，干燥并筛分以得到粒状粉末。
(2)向在上述(1)中获得的粒状粉末中加入低取代羟丙基纤维素(9.60重量％)和硬脂酸镁(0.96重量％)，并在旋转式压片机中将混合物压制成型以得到裸片。将包含羟丙甲纤维素(2.50重量％)、聚乙二醇400(0.25重量％)、氧化钛(1.23重量％)和红氧化铁(0.02重量％)的包衣溶液喷涂在该裸片上而得到125mg包衣片剂。
实施例1：含特力利汀的部分的制造
(1)混合特力利汀5/2氢溴酸盐·1.8水合物(52.45重量％)、D-甘露醇(33.84重量％)、玉米淀粉(10.15重量％)和轻质无水硅酸(0.51重量％)。使用流化床造粒机，利用包含羟丙基纤维素(3.05重量％)的水溶液对混合物进行造粒，干燥并筛分以得到粒状粉末(下文中有时简写为特力利汀粒状粉末)。
实施例2：含特力利汀的固体制剂(特力利汀5mg片剂)的制造
向在上述实施例1中获得的特力利汀粒状粉末(11.82重量％)中加入D-甘露醇(74.10重量％)、低取代羟丙基纤维素(9.60重量％)和硬脂酸镁(0.48重量％)，并在旋转式压片机中将该混合物压制成型以得到裸片。将包含羟丙甲纤维素(2.50重量％)、聚乙二醇400(0.25重量％)、氧化钛(1.23重量％)和红氧化铁(0.02重量％)的包衣溶液喷涂在该裸片上而得到125mg包衣片(特力利汀粒状粉末的8倍稀释片剂)。
实施例3：特力利汀固体制剂(特力利汀10mg片剂)的制造
向在上述实施例1中获得的特力利汀粒状粉末(23.64重量％)中加入D-甘露醇(62.28重量％)、低取代羟丙基纤维素(9.60重量％)和硬脂酸镁(0.48重量％)，并在旋转式压片机中将该混合物压制成型以得到裸片。将包含羟丙甲纤维素(2.50重量％)、聚乙二醇400(0.25重量％)、氧化钛(1.23重量％)和红氧化铁(0.02重量％)的包衣溶液喷涂在该裸片上而得到125mg包衣片(特力利汀粒状粉末的4倍稀释片剂)。
实施例4：特力利汀固体制剂(特力利汀20mg片剂)的制造
向在上述实施例1中获得的特力利汀粒状粉末(47.28重量％)加入D-甘露醇(38.64重量％)、低取代羟丙基纤维素(9.60重量％)和硬脂酸镁(0.48重量％)，并在旋转式压片机中将该混合物压制成型以得到裸片。将包含羟丙甲纤维素(2.50重量％)、聚乙二醇400(0.25重量％)、氧化钛(1.23重量％)和红氧化铁(0.02重量％)的包衣溶液喷涂在该裸片上而得到125mg包衣片(特力利汀粒状粉末的2倍稀释片剂)。
实施例5：使用木糖醇的特力利汀固体制剂(特力利汀10mg片剂)的制造
向在上述实施例1中获得的特力利汀粒状粉末(23.64重量％)中加入木糖醇(由Mitsubishi Chemical Corporation生产，Xylit细分粉末)(61.80重量％)、低取代羟丙基纤维素(9.60重量％)、轻质无水硅酸(0.48重量％)和硬脂酸镁(0.48重量％)，并在旋转式压片机中将该混合物压制成型以得到裸片。将包含羟丙甲纤维素(2.50重量％)、聚乙二醇400(0.25重量％)、氧化钛(1.23重量％)和红氧化铁(0.02重量％)的包衣溶液喷涂在该裸片上而得到125mg包衣片(特力利汀粒状粉末的4倍稀释片剂)。
实施例6：使用山梨糖醇的特力利汀固体制剂(特力利汀10mg片剂)的制造
向在上述实施例1中获得的特力利汀粒状粉末(23.64重量％)中加入山梨糖醇(由Nikken Kasei生产，sorbit DP-50M)(62.28重量％)、低取代羟丙基纤维素(9.60重量％)和硬脂酸镁(0.48重量％)，并在旋转式压片机中将该混合物压制成型以得到裸片。将包含羟丙甲纤维素(2.50重量％)、聚乙二醇400(0.25重量％)、氧化钛(1.23重量％)和红氧化铁(0.02重量％)的包衣溶液喷涂在该裸片上而得到125mg包衣片(特力利汀粒状粉末的4倍稀释片剂)。
实施例7：使用细分甘露醇粉末的特力利汀固体制剂(特力利汀10mg片剂)的制造
向在上述实施例1中获得的特力利汀粒状粉(23.64重量％)加入D-甘露醇(由Merk生产，细粉末：D-甘露醇粉末，其包含不少于15％的粒径为20μm以下的粒子)(62.28重量％)、低取代羟丙基纤维素(9.60重量％)和硬脂酸镁(0.48重量％)，并在旋转式压片机中将该混合物压制成型以得到裸片。将包含羟丙甲纤维素(2.50重量％)、聚乙二醇400(0.25重量％)、氧化钛(1.23重量％)和红氧化铁(0.02重量％)的包衣溶液喷涂在该裸片上而得到125mg包衣片(特力利汀粒状粉的4倍稀释片剂)。
实施例8：使用甘露醇的特力利汀固体制剂(特力利汀10mg片剂)的制造
向在上述实施例1中获得的特力利汀粒状粉末(23.64重量％)加入D-甘露醇(由Roquette生产，Pearlitol 500DC：体积平均粒径为500μm的D-甘露醇粉末)(62.28重量％)、低取代羟丙基纤维素(9.60重量％)和硬脂酸镁(0.48重量％)，并在旋转式压片机中将该混合物压制成型以得到裸片。将包含羟丙甲纤维素(2.50重量％)、聚乙二醇400(0.25重量％)、氧化钛(1.23重量％)和红氧化铁(0.02重量％)的包衣溶液喷涂在该裸片上而得到125mg包衣片(特力利汀粒状粉的4倍稀释片剂)。
实验例1：保存前后制剂的溶出率的比较试验
将在比较例1-3和实施例2-4中获得的制剂泡罩包装并对其进行加速试验。对保存前和保存后(40℃，75％RH，3个月(3M)或6个月(6M))的特力利汀5/2氢溴酸盐(下文中表示为主药)的溶出率进行比较。通过以下方式计算溶出率：将保存前和保存后的制剂加入到被加热至37℃的日本药局方第二溶液(Japanese Pharmacopoeia Second Solution)(900mL)中，以桨转速50rpm搅拌该混合物并测量随时间的主药的浓度。
比较例1-3的结果显示在图3-5中。实施例2-4的结果显示在图6-8中。如从图1-3明显的，根据常规制剂配方制造的特力利汀制剂(比较例1-3)在长期保存后显示延迟的溶出。相反，如从图6-8明显的，本发明的固体制剂即使在长期保存之后也不显示延迟的溶出。
实验例2：使用不同赋形剂的制剂在保存前后的溶出率的比较试验
将在实施例5和6中获得的制剂泡罩包装并经受加速试验。对保存前和保存后(40℃，75％RH，3个月或6个月)的主药的溶出率进行比较。通过以下方式计算溶出率：将保存前和保存后的制剂加入到被加热至37℃的日本药局方第二溶液(900mL)中，以桨转速50rpm搅拌该混合物并测量随时间的主药的浓度。
结果显示在图9和图10中。如从图9和图10明显的，本发明的固体制剂即使在长期保存之后也不显示延迟的溶出。
实验例3：使用具有不同粒径的赋形剂的制剂在保存前后的溶出率的比较试验
将在实施例7和8中获得的制剂泡罩包装并经受加速试验。对保存前和保存后(40℃，75％RH，3个月或6个月)的主药的溶出率进行比较。通过以下方式计算溶出率：将保存前和保存后的制剂加入到被加热至37℃的日本药局方第二溶液(900mL)中，以桨转速50rpm搅拌该混合物并测量随时间的主药的浓度。
结果显示在图11和12中。如从图11和12明显的，本发明的固体制剂即使在长期保存之后也不显示延迟的溶出。
工业实用性
根据本发明，在常规含特力利汀的固体制剂中观察到的长期保存后活性成分的延迟溶出可以得到改善，并且主药的含量可以容易地进行调节。因此，本发明可用于制造用于2型糖尿病的治疗药物，该药物包含特力利汀等。
此申请是基于在日本提交的专利申请No.2009-287809，将其全部内容并入本文中。

Claims (13)

1.一种含特力利汀的固体制剂，所述固体制剂独立地包含含特力利汀部分，所述含特力利汀部分包含特力利汀或其盐、或其溶剂化物，所述特力利汀或其盐、或其溶剂化物的百分含量为固体制剂期望的百分含量的1.5至10倍。
2.根据权利要求1所述的固体制剂，所述固体制剂在不同于所述含特力利汀部分的部分中包含赋形剂。
3.根据权利要求2所述的固体制剂，其中在不同于所述含特力利汀部分的部分中包含的所述赋形剂是选自D-甘露醇、山梨糖醇和木糖醇中的一种或多种。
4.根据权利要求2或3所述的固体制剂，其中在不同于所述含特力利汀部分的所述部分中包含的所述赋形剂的体积平均粒径为50μm至500μm。
5.根据权利要求4所述的固体制剂，其中在不同于所述含特力利汀部分的所述部分中包含的所述赋形剂的体积平均粒径为100μm至300μm。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的固体制剂，其中所述特力利汀或其盐、或其溶剂化物是特力利汀氢溴酸盐·水合物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的固体制剂，其中所述含特力利汀部分包含D-甘露醇或木糖醇。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的固体制剂，其中所述含特力利汀部分为细粒状、颗粒状或块状。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的固体制剂，其中所述含特力利汀部分中的特力利汀或其盐、或其溶剂化物的百分含量为30至80重量％，不同于所述含特力利汀部分的所述部分包含选自D-甘露醇、山梨糖醇和木糖醇中的一种或多种赋形剂。
10.根据权利要求9所述的固体制剂，其中所述特力利汀或其盐、或其溶剂化物是特力利汀氢溴酸盐·水合物。
11.根据权利要求9或10所述的固体制剂，其中所述百分含量为45至55重量％。
12.一种含特力利汀的固体制剂的制造方法，所述制造方法包括
(1)获得含特力利汀的组合物的步骤，所述含特力利汀的组合物包含特力利汀氢溴酸盐·水合物，所述特力利汀氢溴酸盐·水合物的百分含量为固体制剂期望的百分含量的1.5至10倍，
(2)将所获得的含特力利汀的组合物与选自D-甘露醇、山梨糖醇和木糖醇中的一种或多种赋形剂、以及药用添加剂进行混合的步骤，以及
(3)将所获得的混合物进行压片的步骤。
13.根据权利要求12所述的制造方法，其中所述含特力利汀的组合物中的特力利汀氢溴酸盐·水合物的百分含量为45至55重量％。
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