KR101077061B1

KR101077061B1 - 경구고형의약

Info

Publication number: KR101077061B1
Application number: KR1020107026925A
Authority: KR
Inventors: 츠요시 나가누마; 미츠오 무라마츠
Original assignee: 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2002-12-16
Filing date: 2003-12-11
Publication date: 2011-10-26
Also published as: EP1574215A1; IS7929A; KR101072909B1; TWI382838B; IL169040A; BR0317349A; AU2003289320C1; NZ540664A; WO2004054574A1; TWI325318B; EA200500985A1; CN101069685A; TW200944200A; MXPA05006513A; EA008196B1; AU2003289320B2; HRP20050544B1; KR20100133024A; EP2402010A1; JP4633469B2

Abstract

본 발명은, α₁-아드레날린수용체 차단 작용을 가지는, 식:

으로 표시되는 인돌린 화합물, 그 프로드러그, 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염 및 그들의 약리학적으로 허용되는 용매화물을 함유하고, 일본 약국방 용출시험법 제2법(패들법)에 의한, 물에 있어서의 용출시험에 있어서, 85% 용출시간이 60분이내가 되도록 조제된 배뇨장애 치료용 경구고형의약을 제공한다.

Description

경구고형의약{SOLID DRUG FOR ORAL USE}

본 발명은 배뇨장애 치료용 경구고형의약에 관한 것이다. 상세하게는, 활성성분으로서, α₁-아드레날린수용체(이하, α₁-AR이라고 한다) 차단 작용을 가지는,

[화학식 I]

로 표시되는 인돌린 화합물(이하, KMD-3213이라고 한다), 그 프로드러그, 혹은 그들의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 용매화물을 함유하는 배뇨장애 치료용 의약으로서, 일본 약국방 용출시험법 제2법(패들법)에서, 물을 시험액으로 하고, 회전수를 50회/분으로 하는 용출시험에 있어서의 85% 용출시간이 60분이하인 경구고형의약에 관한 것이다.

본 발명은 또, 활성성분으로서, KMD-3213, 그 프로드러그, 혹은 그들의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 용매화물의 이외에, 또한, KMD-3213이외의 α₁-아드레날린수용체 차단약, 항콜린약, 항염증약 및 항균약의 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하는 배뇨장애 치료용 의약으로서, 일본 약국방 용출시험법 제2법(패들법)에서, 물을 시험액으로 하고, 회전수를 50회/분으로 하는 용출시험에 있어서의 85% 용출시간이 60분이하인 경구고형의약에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 활성성분으로서 KMD-3213, 그 프로드러그, 혹은 그들의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 용매화물을 함유하는 배뇨장애 치료용 의약으로서, 일본 약국방 용출시험법 제2법(패들법)에서, 물을 시험액을 하고, 회전수를 50회/분으로 하는 용출시험에 있어서의 85% 용출시간이 60분이하이며, 또한, KMD-3213이외의 α₁-아드레날린수용체 차단약, 항콜린약, 항염증약 및 항균약의 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 활성성분으로서 함유하는 의약과 조합해서 사용할 수 있는 경구고형의약 및 그 조합에 의해 이루어지는 키트 의약에 관한 것이다.

본 발명의 배뇨장애 치료용 경구고형의약은, 일본 약국방 용출시험법 제2법(패들법)에서, 물을 시험액으로 하고, 회전수를 50회/분으로 하는 용출시험에 있어서의 85% 용출시간(이하, T85%라고 한다)이 60분이하면 되지만, 시험액을 일본 약국방 붕괴시험법 시험액 제1액(이하, 제1액이라고 한다)으로 하고, 회전수를 50회/분으로 하는 용출시험에 있어서의 T85%도 60분이하인 것이 바람직하고, 시험액을 물 또는 제1액으로 하고, 회전수를 50회/분으로 하는 용출시험 중 어느 것에 있어서도, T85%가 30분이하인 것이 보다 바람직하고, T85%가 15분이하인 것이 가장 바람직하다.

본 발명의 용출시험에 있어서 이용되는 시험액인 제1액이란, 일본 약국방 붕괴시험법의 시험액 제1액을 의미하고, 염화나트륨 2.0g에 염산 7.0㎖ 및 물을 첨가해서 1000㎖로 한 시험액이다.

본 발명의 배뇨장애 치료용 경구고형의약에 활성성분으로서 함유되는 KMD-3213은, 선택적인 요도 평활근 수축 억제 작용을 가지고, 강력한 혈압 저하 작용 또는 기립성 저혈압을 야기하지 않는 배뇨 곤란 치료제로서 극히 유용한 화합물인 것이 알려져 있다.

지금까지, KMD-3213 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는 해당 화합물을 활성성분으로서 함유하는 의약품 조성물에 대해서는, KMD-3213을 포함하는 일반식으로 표시되는 인돌린 화합물에 관한 특허출원 명세서에 있어서, 인돌린 화합물 전체를 대상으로 한 일반적인 기재 중에서, 경구고형제제의 제형이 예시되고, 일반적인 제제학적 수법으로 조제할 수 있다고 기재되어 있다(예를 들면, 특허문헌1 참조).

그러나, 본 특허문헌1에는 KMD-3213을 유효성분으로서 포함하는 제제에 관한 구체적인 기재는 전혀 되어 있지 않다.

또, KMD-3213을 포함하는 α₁-AR차단약을 유효성분으로서 함유하는 하부 요로증 치료제에 관한 특허출원 명세서에 있어서, 의약품 조성물에 관한 일반적인 기재 중에서, 경구고형제제의 제형이 예시되고, 의약품 첨가물의 예시와 함께, 공지 방법에 의해 제조할 수 있다고 기재되어 있다(예를 들면, 특허문헌2 참조).

그러나, 본 특허문헌2에도, KMD-3213을 활성성분으로서 함유하는 의약품 조성물에 관한 구체적인 기재는 전혀 되어 있지 않다.

KMD-3213은 빛에 대하여 비교적 불안정하고, 또, 의약품 첨가물의 종류에 따라서는 배합변화를 일으켜서 분해물을 발생시키기 쉽고, 또한, 부형제로서 가장 일반적인 유당과의 상성도 나빠, 유당을 사용했을 경우, 양호한 용출특성이 얻어지기 어렵고, 정제의 경도가 낮아지는 등의 문제를 가지고 있다. 또, KMD-3213은 부착성이 강해, 정제 또는 캡슐제의 제조에 있어서 활택제가 불가결한 한편, 이 활택제 첨가에 의한 용출시간의 지연을 발생시키기 쉽다는 등의 문제를 가지고 있다. 따라서, KMD-3213 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 용매화물을 함유하는 경구고형의약은, 통상의 제조 방법에 따라서는, 실용에 제공될 수 있는 제제를 제조하는 것이 곤란하다.

특허문헌1 및 특허문헌2에는 이들의 문제점에 관해서도, 그것을 해결하는 방법에 관해서도 전혀 보고도 시사도 되어 있지 않다. 또, 특허문헌2에는, 염산탐스로신 또는 알푸조신염산염을 유효성분으로서 함유하는 캡슐제의 제조 방법이 기재되어 있지만, 본 발명의 의약조성물과는 조성을 완전히 달리하는 것이며, 해당 제조 방법으로는 본 발명의 의약을 얻을 수는 없고, 또한, 해당 발명에 의거하여 당업자가 본 발명을 이룰 수 있는 것이 아니다.

특허문헌1:일본국 특개평6-220015호 공보(제12페이지, 제21란)

특허문헌2:일본국 특개2001-288115호 공보(제3페이지, 제3∼4란)

본 발명의 목적은, 혈압에 대한 영향이 적고, 배뇨장애 치료제로서 극히 유용한, KMD-3213, 그 프로드러그, 혹은 그들의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 용매화물을 활성성분으로서 함유하는 의약으로서, 활성성분의 함유량의 정밀도가 좋고, 안정적이며 더군다나 용출특성이 우수한, 실용적인 경구고형의약을 제공하는 것이다.

경구의약에서는 활성성분을 어떻게 효율적으로 체내에 흡수시킬지가 중요한 문제가 되지만, 한편, 항상 일정한 효과를 발휘시키는 것도 중요하다. 이 때문에, 제조 로트간의 균질성, 즉, 각 제제간에서, 생물학적 동등성을 확보하는 것이 요구된다. 약국방에는, 일정 수준의 품질과 생물학적 동등성의 관리 기준으로서, 고형제제의 붕괴성 및 용출성의 시험 방법이 규정되어 있고, 의약품은, 그들의 시험에 의거하여 설정된 규격에 적합하는 것이 요구되고 있다.

최근에는, 용출시험이 유효성 및 안전성을 예측하는 수단으로서 중요시되게 되어 있고, 특히 난용성 약제에서는 붕괴성보다도 용출성이 의의 있는 품질특성으로 여겨지고 있다.

용출시험은, 생물학적 동등성 확보의 점에서 가능한 한 많은 시험 조건에서 행하는 편이 바람직하지만, 현실적으로는 많은 조건하에서의 규격설정은 곤란하기 때문, 생물학적 비동등성을 가장 파악하기 쉬운 시험 조건에서 시험된다. 용출시험의 시험액으로서는, 생리학적 변동 범위의 pH시험액(pH1∼7) 또는 물이 이용되지만, 통상, 용출속도가 느린, 즉 용출성이 나쁜 시험액 쪽이 제제간의 차를 검출하기 쉽다. 또, 물은 pH가 변동하기 쉽다는 결점을 가지는 한편, 처방, 제법의 차에 예민하게 반응하기 쉬운 시험액이며, 물로 시험할 수 있는 경우에는 가능한 한 물을 사용하는 것이, 시험 효율, 경제성, 환경면 등에서 추장되고 있다.

KMD-3213은 산성의 액에는 비교적 용해성이 높지만, 중성의 물에는 난용인 것으로부터, 물에 있어서의 용출시험이 가장 생물학적 비동등성을 파악하기 쉬운 조건이라고 할 수 있다. 따라서, KMD-3213을 유효성분으로서 함유하는 경구고형제제에 대해서는, 물에 있어서의 용출특성이 양호한 제제가 요구된다. 본 발명의 의약에 있어서는, 일본 약국방 용출시험법 제2법(패들법)에서, 물을 시험액으로 하고, 회전수를 50회/분으로 하는 용출시험에 있어서 적어도 T85%가 60분이하인 것이 바람직하고, T85%가 30분이하인 것이 보다 바람직하고, T85%가 15분이하인 것이 가장 바람직하다.

또, 경구고형제제의 경우, 산에 대하여 불안정한 것 등에 의해 장용성 제제가 요구되는 등의 특별한 경우를 제외하고, 위내에서의 용출성이 양호한 것이 바래지지만, KMD-3213은 산에 대하여 안정적이므로, KMD-3213을 유효성분으로서 함유하는 경구고형제제에 대해서는, 위액에 상당하는 제1액에 있어서의 용출시험에 있어서도 양호한 것이 바람직하다. 구체적으로는, 제1액에 있어서의 용출시험에 있어서도, 물에 있어서의 용출시험과 마찬가지로, 적어도 T85%가 60분이하인 것이 바람직하고, T85%가 30분이하인 것이 보다 바람직하고, T85%가 15분이하인 것이 가장 바람직하다.

의약품에 있어서 함유되는 활성성분은, 일반적으로, 미량으로 강한 작용 효과를 발휘하기 때문에, 항상 일정한 효과를 발휘시키기 위해서는, 활성성분의 함유량이 일정한 것은 물론, 보존에 있어서의 활성성분의 함유량의 저하를 최소한으로 억제하는 것이 중요하며, 이를 위해서 제제 로트간에서의 함유량의 편차가 없고, 또한, 보존에 있어서의 안정성이 높은 것이 요구된다.

본 발명의 경구고형의약에 활성성분으로서 함유되는 KMD-3213은 부착성이 강하고, 또 정전기를 띠기 쉽고, 특히, 건식법으로 제조할 경우, 제제 제조에 있어서의 분쇄, 교반 혼합, 조립 등의 조작에 있어서의 물리적 자극에 의해 용이하게 대전하고, 분쇄물, 혼합물 또는 조립물의 유동성이 낮아지고, 조작성이 나쁘고, 더군다나 충전량이 흩어져서 활성성분 함유량의 정밀도가 낮아지는 등의 문제를 발생시키기 쉽다.

또, 캡슐제 및 정제의 경우, 조작성이나 충전 정밀도 등의 면으로부터, 충전 공정 또는 타정공정에 있어서 활택제가 첨가된다. 특히 본 발명의 경구고형의약에 활성성분으로서 함유되는 KMD-3213은 부착성이 강하기 때문에, 활택제의 첨가가 필수적이지만, 이 활택제 첨가에 의해도 용출시간의 지연을 발생시킨다.

또한, 본 발명의 경구고형의약에 활성성분으로서 함유되는 KMD-3213은 빛에 대하여 비교적 불안정하기 때문에 취급에 주의를 필요로 하고, 통상의 제제의 경우, 차광 포장에서의 보존이 필수적이지만, 불투명의 차광 포장의 경우, 이물 등의 혼입의 판별이 곤란하며, 또한. 실제로 복용하는 환자는, 차광 포장으로부터 꺼낸 상태로 보관하는 것도 예상되기 때문에, 차광 포장의 필요 없는 광안정성이 높은 제제가 바래진다.

본 발명자들은, 배뇨장애 치료제로서 극히 유용한, KMD-3213, 그 프로드러그, 혹은 그들의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 용매화물을 활성성분으로서 함유하는 약제로서, 함유량의 정밀도가 좋고, 물, 또는 물 및 제1액에 있어서의 용출특성이 우수하고, 더군다나, 안정성이 높은, 경구고형의약을 개발하기 위해 예의 연구를 행하였다.

그 결과, 부형제로서 일반적으로 이용되는 유당은, 용출시간을 지연시키는 경향이 있고, 또, 정제의 경도가 낮아지는 등의 문제점이 많아, 부형제로서 유당을 사용했을 경우, 적합한 제제가 얻어지기 어려운 것을 발견하였다. 본 발명자들은, 부형제에 대해서 예의 검토를 더한 결과, 부형제로서 D-만니톨을 사용함으로써 극히 양호한 용출특성을 확보할 수 있는 것을 발견하였다.

본 발명자들은, 또한 제제의 제조 방법에 대해서 검토를 더하여, 습식법에 의해 과립을 조제하고, 활택제의 첨가량과 혼합시간을 조정함으로써, 정전기의 대전에 의한 충전량의 편차를 발생시키지 않고, 안정적이고 더군다나 용출특성이 우수한 제제가 얻어지는 것, 특히 캡슐제의 경우에는, 고형의 친수성 혹은 계면활성 작용을 나타내는 첨가제와 활택제를 특정 비율로 혼합해서 첨가함으로써 용출특성이 우수한 제제가 얻어지는 것, 또한, 제제의 광안정성에 대하여, KMD-3213의 광분해성에 대하여 산화티탄이 극히 양호한 방지 효과를 나타내고, 산화티탄을 배합한 캡슐 또는 산화티탄을 배합한 코팅제를 이용함으로써 광안정성이 높은 제제가 얻어지는 것, 등의 지견을 얻고, 본 발명을 이루는 것에 이르렀다.

활성성분으로서 함유되는 화합물은 비교적 불안정한 것이 많고, 고형제제의 제조에 사용되는 각종 의약품 첨가물의 종류에 따라서는 상호작용을 일으키고, 변색 혹은 분해 등을 발생시킬 가능성이 있기 때문에, 사용할 수 있는 의약품 첨가물에 제한이 있지만, 그 적합, 부적합을 예측하는 것은 곤란하다.

이 것으로부터 우선, 본 발명의 의약에 활성성분으로서 함유되는 KMD-3213에 대해서, 고형제제의 제조에서 사용되는 각종 의약품 첨가제와의 상호작용에 대해서 확인 시험을 행하고, 변색 혹은 분해 등을 발생시키지 않는 의약품 첨가제를 선별하고, 이어서, 그들의 조합 및 제조 상의 적합, 부적합에 대해서 더욱 검토를 행하였다.

우선 부형제에 대해서 검토한 결과, 가장 일반적으로 이용되는 유당은, 배합변화는 일으키지 않지만 용출특성을 저하시키는 경향이 있고, 또한 정제의 경도가 낮아지는 등, 문제점이 많아, 적합한 제제를 얻는 것이 곤란하였다. 이 유당에 의한 용출지연은 결정 셀룰로오스를 첨가함으로써 개선할 수 있지만, 정제의 경도는 개선되지 않고, 더군다나 결정 셀룰로오스는 KMD-3213과 상호작용을 일으켜 분해물이 생기기 쉽다는 등의 문제점이 있어, 본 발명의 경구고형의약에 있어서는 부적합하다. 본 발명자는 더욱 검토를 진행하여, 부형제에 대해서는, D-만니톨이 상호작용도 적고, 제조 상의 문제도 없고, 극히 양호한 용출특성을 확보할 수 있어, 가장 적합하다는 것을 발견하였다.

또, 붕괴제에서는, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 및 카르복시메틸셀룰로오스는 배합변화가 커 부적합하고, 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 부분α화 전분 등이 적합하다. 전분으로서는, 예를 들면 콘스타치 등, 부분α화 전분으로서는, 예를 들면 「스타치1500(등록상표)」(니혼 컬러콘 가부시키가이샤제), 「PCS(등록상표)」(아사히카세이 가부시키가이샤제) 등을 들 수 있다.

결합제에서는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스는 어느 것이나 어느 정도 배합변화를 일으켜, 적합하지 않다.

활택제에서는, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 및 탈크는 어느 것이나 특별히 배합변화를 일으키지 않아, 사용가능하다.

계면활성제에서는, 매크로골(폴리에틸렌글리콜), 폴리옥시에틸렌[105]폴리옥시프로필렌[5]글리콜 및 시트르산트리에틸 등은 배합변화가 커 부적합하다.

이상과 같은 지견에 의거하여 양호하다고 생각되는 첨가제를 선정하고, 통상의 방법에 의해 제제를 제조하기 위해 검토를 행하였다. 우선, 조작이 간편하고 공정도 적은 건식법으로 제조한 바, 분쇄, 혼합 또는 조립공정에 있어서, 분쇄물, 혼합물 또는 조립물이 정전기를 띠어서 유동성이 저하하고, 특히 캡슐제의 충전 공정에 있어서의 조작성이 극히 나쁘고, 더군다나 충전량의 편차가 커지고, 충전 정밀도가 낮아지는 것이 판명되었다.

이러한, 캡슐제의 충전 공정 또는 정제의 타정 공정에 있어서의 조작성이나 충전 정밀도를 향상시키기 위해서 활택제가 사용된다. KMD-3213은 원래 부착성이 강하고, 또한, 건식법의 경우, 상기한 바와 같이 정전기의 대전도 가해져, 혼합물 또는 조립물의 유동성이 더욱 저하되기 때문에, 활택제가 보다 많이 필요하게 되지만, 이 활택제는 일반적으로 발수성 때문에 용출시간의 지연을 일으킨다.

본 발명자들은, 상기와 같은 지견 하에, 첨가제의 종류, 조합, 사용비율, 제조 방법 등에 대해 예의 검토를 더하여, 제조 공정에 있어서의 조작성도 좋고, 함유량의 정밀도도 높고, 용출특성이 우수하고, KMD-3213의 작용을 효과적으로 발휘시킬 수 있는, 극히 실용성이 높은 제제를 얻을 수 있었다.

우선, 활택제에 의한 용출시간의 지연은, 활택제의 사용량을 억제하고, 혼합시간을 단축함으로써 어느 정도 개선할 수 있는 것, 구체적으로는, 활택제의 사용량을 약 1%이하, 바람직하게는 약 0.6∼ 약 0.8%로 억제하고, 단시간으로, 바람직하게는 약 3분∼약 5분으로 혼합함으로써 양호한 용출특성을 유지할 수 있는 것을 발견하였다. 그래서, 건식법을 습식법으로 바꾸어서 조립하고, 활택제의 사용량을 약 1%이하로 하고, 혼합시간을 약 3분으로 함으로써, 혼합물의 유동성도 양호하고, 조작성도 좋고, 충전 정밀도가 높은 제제를 제조할 수 있었다.

그러나, 본 발명의 의약에 활성성분으로서 함유되는 KMD-3213은 부착성이 강하기 때문에, 특히 캡슐제에 대해서는, 활택제를 약 1%이하로 억제했을 경우, 스티킹 등의 충전장애를 일으킬 가능성이 높아, 활택제를 약 1%이하로 억제하는 것에는 위험성이 동반한다. 이 것으로부터, 활택제를 약 1%이상 첨가한 경우라도 용출시간 지연을 개선할 수 있는 방법을 발견하기 위해 더욱 검토한 결과, 고형의 친수성 또는 계면활성 작용을 나타내는 첨가제를 가함으로써 용출시간의 지연이 현저하게 억제되어, 양호한 용출특성을 가지는 제제를 제조할 수 있는 것을 발견하였다.

이 첨가제의 용출시간 지연 개선 효과는 활택제와의 조합에 따라 다르고, 예를 들면 활택제로서 스테아르산 마그네슘을 사용했을 경우, 라우릴 황산나트륨이 가장 바람직하고, 수크로오스지방산 에스테르류, 경질무수규산, 폴리옥시에틸렌[105]폴리옥시프로필렌[5]글리콜 등에서는 효과가 약하다. 라우릴 황산나트륨은, 스테아르산 마그네슘 1부에 대하여 약 2∼약 0.1부, 바람직하게는 약 0.5부의 첨가로 충분한 개선 효과를 발휘하고, 양호한 용출특성을 유지할 수 있다.

또, 라우릴 황산나트륨 첨가에 의한 용출시간 지연 개선 효과는 첨가 방법에 따라 크게 다르고, 과립제조 공정에 있어서 라우릴 황산나트륨을 물에 용해하고, 결합수와 함께 첨가(이하, 과립내 첨가라고 한다)하면, 용출시험 개시 직후(5분 치)의 용출율이 낮아지는 경향이 있다. 이 개시의 지연을 해소하기 위해 검토한 결과, 라우릴 황산나트륨을, 과립 제조 후 활택제와 함께 첨가(이하, 후말 첨가라고 한다)함으로써 해소할 수 있는 것을 발견하였다.

본 발명의 경구고형의약에 활성성분으로서 함유되는 KMD-3213은 빛에 대하여 비교적 불안정해서, 보존 방법에 따라서는 경시적으로 활성성분의 함유량이 감소하기 때문에, 보존 및 취급에 주의를 필요로 한다. 따라서, 통상의 제제의 경우, 차광성의 포장에서의 보존이 필수적이지만, 불투명의 포장에서는 이물 등의 혼입의 판별이 곤란해서, 불량품의 검사에 지장을 초래할 위험성이 높고, 또한, 실제로 복용하는 환자는, 차광 포장으로부터 꺼낸 상태로 보관하는 것도 예상되기 때문에, 차광 포장이 필요 없는 광안정성이 높은 제제가 바래진다.

이 때문에, 캡슐 또는 코팅제에 배합시키기에 적합한 차광성 물질에 대해서 검토한 결과, 차광성 물질로서는 산화티탄이 가장 적합하며, 산화티탄을 배합한 캡슐 또는 산화티탄을 배합한 코팅제를 사용함으로써, 극히 양호한, 광안정성이 높은 캡슐제 또는 정제를 제조할 수 있는 것을 발견하였다.

광안정성은, 각 광분해물(유연물질, 이하 유연물질이라고 한다)의 양(%) 및 전 유연물질의 총량(%)에 대해서 각각 상한 규격을 설정하고, 기준 폭광량에 있어서의 유연물질의 생성량이 설정 규격이하인가 등에 의해 판정된다. 병원약국의 조명의 기준은, JIS규격에, 300∼750룩스/시간으로 되어 있다. 조사 시간은 1일 평균 약 8시간정도로 생각되고, 의약품의 보존 기간은 최대 6개월로 생각되는 것으로부터, 기준 폭광량으로서는, 광량을 최대값의 750룩스/시간으로 하고, 1일의 조사 시간을 약 8시간으로 했을 때의, 180일간의 폭광에 상당하는 약 108만룩스/시간의 폭광량에, 측정오차를 고려한 약 120만룩스/시간정도로 되어 있다. 한편, 의료용 의약품의 가이드 라인에는, 빛안정성 시험의 폭광량으로서, 총 조도 120만룩스/시간이상으로 되어 있다. 따라서, 의료용 의약품의 경우, 이 약 120만룩스/시간의 폭광량에서의 안정성 시험에 있어서 안정적인 것이 요구된다.

본 발명의 경구고형의약에 활성성분으로서 함유되는 KMD-3213에 대해서는 약 6종의 유연물질이 확인되고 있지만, 잠정적으로 규격을, 그 중의 최대 유연물질(a)이 4%이하, 그 이외의 유연물질(b∼f)이 각각 1%이하로, 그 밖의 미량의 유연물질을 포함시킨 전 유연물질의 총량이 5%이하로 설정되고, 약 120만룩스/시간의 폭광량에서 적합한 차광성을 가지는 캡슐 또는 코팅제를 제조하기 위해 검토를 행하였다.

그 결과, 차광성 물질로서 산화티탄이 가장 적합하며, 산화티탄을 배합한 캡슐 또는 코팅제를 사용함으로써 광안정성이 높은 고형의약을 제조할 수 있는 것을 발견하였다.

산화티탄의 배합량은 많을수록 차광성은 높아지지만, 특히 캡슐의 경우, 배합량이 많아지면 캡슐의 강도가 저하한다. 적합한 배합량은, 제제의 크기 등에 따라 적당하게 결정된다. 예를 들면 캡슐의 경우, 약 3%이상, 적합하게는 약 3.4∼3.6% 배합함으로써 적합한 차광성을 발휘할 수 있다. 정제의 경우에는, 정제의 표면적, 코팅제의 양 등에 의해 결정되지만, 대략, 정제의 표면적에 대하여 0.5㎎/평방㎝이상, 적합하게는 1.1㎎/평방㎝이상 코팅함으로써 적합한 차광성을 발휘할 수 있다.

지금까지, KMD-3213, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 용매화물을 활성성분으로서 함유하는 의약품 조성물에 대해서는, 예를 들면, 특허문헌1 또는 특허문헌2와 같이, 극히 일반적인 기재가 이루어져 있는 것에 지나지 않고, 구체적으로는 전혀 보고되어 있지 않다.

그러나, 상기한 바와 같이, 활성성분으로서 KMD-3213, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 용매화물을 함유하는 경구고형의약은, 일반적인 제조 방법으로 조제했을 경우, 문제점이 많아, 실용에 제공될 수 있는 것이 아니다. 특허문헌1 또는 특허문헌2에는 이들의 문제점에 관해서도, 그것을 해결하는 방법에 관해서도 전혀 보고도 시사도 되어 있지 않다.

본 발명의 경구고형의약에 있어서 활성성분으로서 함유되는 KMD-3213은 공지의 화합물이며, 문헌기재의 방법, 예를들면 특허문헌1 기재의 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명의 경구고형의약에 있어서 활성성분으로서 함유되는 KMD-3213의 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과의 산 부가염, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 옥살산, 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 말론산, 말레산, 말산, 젖산, 아디프산, 벤조산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 글루타민산, 아스파르트산 등의 유기산과의 산 부가염을 들 수 있다. 또, 용매화물로서는, 물 또는 에탄올 등과의 용매화물을 들 수 있다.

본 발명의 경구고형의약, 예를 들면, 캡슐제는 아래와 같이 해서 제조할 수 있다. 즉, KMD-3213, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 용매화물에, 부형제, 바람직하게는 D-만니톨을 가하고, 또한 필요에 따라 적당한 결합제 및 붕괴제를 가하고, 적당한 농도의 결합제의 수용액을 가해서 혼련하고, 필요에 따라 체를 쳐서 과립을 제조하고, 이것에 활택제, 바람직하게는 0.5∼2.0%의 스테아르산 마그네슘, 및 고형의 친수성 또는 계면활성 작용을 나타내는 첨가제, 바람직하게는 라우릴황산나트륨을, 사용 비율 10:1∼10:20, 더 바람직하게는 10:5∼10:10, 더욱 바람직하게는 10:5의 비율로 가하여 혼합하고, 적당한 캡슐, 바람직하게는 산화티탄을 약 3%이상, 더 바람직하게는 약 3.4∼3.6% 배합한 캡슐에 충전해서 제조한다.

또, 정제는 아래와 같이 해서 제조할 수 있다. 즉, 캡슐제와 동일하게 하여 과립을 제조하고, 이것에 활택제, 바람직하게는 스테아르산 마그네슘을, 사용량 1%이하, 바람직하게는 약 0.6∼약 0.8%, 더욱 바람직하게는 약 0.7% 가해서 혼합하고, 일반적인 방법에 의해 타정해서 미코팅 정제를 제조한다. 또한, 적당한 용매에, 필름 코팅제, 차광제, 바람직하게는 산화티탄, 및 가소제를 가하고, 또 필요에 따라 적당한 활택제, 응집 방지제, 착색제를 가해 용해 또는 분산시켜서 코팅 용액을 제조하고, 이것을 미코팅 정제에 분무 코팅해서 제조한다. 산화티탄의 양은, 정제의 표면적에 대하여 0.5㎎/평방㎝이상, 적합하게는 1.1㎎/평방㎝이상이면 충분하다.

KMD-3213은, α₁-AR차단 작용을 가지고, 더군다나 혈압에 대한 영향이 적어, 전립선비대증 등에 기인하는 배뇨장애의 치료제로서 극히 유용한 화합물이다. 또, α₁-AR차단 작용을 가지는 염산프라조신이나 염산탐스로신이 방광경부경화증, 만성전립선염, 신경인성 방광 등의 배뇨장애에 유효한 것도 보고되어 있다.

따라서, KMD-3213은, 전립선비대증, 요도협착, 요도결석이나 종양 등(이하, 전립선비대증 등이라고 한다)의 요도의 기질적 폐쇄에 따른 배뇨장애는 말할 것도 없고, 배뇨 지배 신경의 이상에 따른 배뇨장애 및 그 어느 것에도 해당하지 않는, 방광경부경화증, 만성전립선염, 불안정방광 등의 요도의 기능적 폐쇄에 따른 배뇨장애의 치료제로서 기대할 수 있다.

배뇨 지배 신경의 이상에 따른 배뇨장애란, 뇌혈관 장애나 뇌종양 등의 뇌장애, 척수 손상 등의 척수장애, 당뇨병, 요부척주관 협착증 등의 말초신경장애 등에 의한 요도 또는 방광의 지배 신경의 상태의 나쁨에 의해 생기는 배뇨장애이며, 남녀 공통적으로 생기고, 신경인성 방광으로 총칭된다.

또, 요도의 기질적 장애 및 배뇨 지배 신경의 이상이 없고, 요도의 기능적 폐쇄에 따른 배뇨장애란, 상기의 방광경부경화증, 만성전립선염, 불안정방광 이외, 배뇨 곤란증, 방광경부폐쇄증, 요도증후군, 배뇨근-괄약근 협조 부전, 만성방광염, 전립선통, 힌만(Hinman)증후군, 파울라증후군, 심인성 배뇨장애, 약제성 배뇨장애, 노화에 의한 배뇨장애 등이며, 하부요로증으로 총칭된다.

본 발명의 의약은 상기한 바와 같이, 활성성분의 함유량의 정밀도가 높고, 더군다나 용출특성이 우수하며, KMD-3213의 작용을 효과적으로 발휘시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 의약은, 요도의 기질적 폐쇄에 따른 배뇨장애의 전립선비대증 등, 배뇨 지배 신경의 이상에 따른 배뇨장애의 신경인성 방광 또는 요도의 기능적 폐쇄에 따른 배뇨장애의 하부요로증의 치료제로서 극히 유용하다.

본 발명의 상기 의약을 실제의 치료에 사용할 경우, 활성성분의 투여량은, 환자의 성별, 연령, 체중, 질환의 정도 등에 따라 적절하게 결정되지만, 대략 성인 1일당, 1∼50㎎, 바람직하게는 4∼20㎎의 범위에서 투여한다.

본 발명의 의약에는, 활성성분으로서, KMD-3213, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 용매화물 이외에, 또한 KMD-3213 이외의 α₁-AR차단약, 항콜린약, 항염증약 및 항균약의 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유시켜도 좋다.

본 발명의 의약은 또한, KMD-3213 이외의 α₁-AR차단약, 항콜린약, 항염증약 및 항균약의 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 활성성분으로서 함유하는 의약과 조합해서 사용해도 좋다.

이러한 경우, 활성성분으로서 함유시키는 KMD-3213, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 용매화물 및 KMD-3213 이외의 α₁-AR차단약, 항콜린약, 항염증약 및 항균약의 사용량을 적절히 저감해도 좋다.

본 발명의 경구고형의약은, 제조 공정에 있어서의 조작성이나 함유량의 편차 등의 제조상의 문제가 없고, 더군다나 용출특성이 우수한, 실용성이 높은 배뇨장애 치료용 경구고형제제이다. 본 발명의 경구고형의약은, 캡슐제 또는 정제의 충전 공정 혹은 타정 공정에 있어서의 조작성이 좋고, 충전 정밀도가 높고, 활성성분의 함유량이 일정하며, 또, 안정성도 좋고, 활성성분의 함유량의 변화도 적고, 또한, 가장 난용이며, 생물학적 비동등성이 가장 파악하기 쉬운 물에 있어서의, 용출시험에 있어서, 일정하고 양호한 용출특성을 나타내는, 극히 우수한 배뇨장애 치료용 경구고형제제이다.

도 1은, 스테아르산 마그네슘의 혼합시간과 용출시간 지연 작용을 도시한 도면이다. 도면 중, -●-은 처방A, -○-은 혼합시간 1분의 처방B(처방B·1분), -□-는 혼합시간 3분의 처방B(처방B·3분), -◇-은 혼합시간 7분의 처방B(처방B·7분)이며, 또, 세로축은 용출율(%)을 나타내고, 가로축은 시간(분)을 나타낸다.
도 2는, 스테아르산 마그네슘의 용출시간 지연에 대한 각종 첨가제의 작용을 도시한 도면이다. 도면 중, -●-은 처방A, -□-은 처방B, -○-은 처방C, -■-은 처방D, -◆-은 처방E, -△-은 처방F, -◇-은 처방G이며, 또, 세로축은 용출율(%)을 나타내고, 가로축은 시간(분)을 나타낸다.
도 3은, 스테아르산 마그네슘과 라우릴황산나트륨의 배합비율과 용출특성의 관계를 도시한 도면이다. 도면 중, -●-은 처방H, -□-는 처방I, -▲-은 처방J, -○-은 처방K, -◆-은 처방L이며, 또, 세로축은 용출율(%)을 나타내고, 가로축은 시간(분)을 나타낸다.
도 4는, 실시예1∼3의 각 제제의 용출특성을 도시한 도면이다. 도면 중, -○-은 실시예1의 제제, -●-은 실시예2의 제제, -△-은 실시예3의 제제이며, 세로축은 용출율(%)을 나타내고, 가로축은 시간(분)을 나타낸다.
도 5는, 산화티탄 배합 캡슐에 있어서의 산화티탄 배합량과 광안정성의 관계를 도시한 도면이다. 도면 중, -●-은 대조(차광 용기 보존), -△-은 캡슐A(산화티탄 1.2% 배합), -■-은 캡슐B(산화티탄 2.4% 배합), -○-은 캡슐C(산화티탄 3.6% 배합)이며, 또, 세로축은 전 유연물질 총량(%)을 나타내고, 가로축은 폭광량(1000룩스/시간)을 나타낸다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명의 내용을 이하의 시험예 및 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명한다.

시험예1

배합변화 확인 시험

KMD-3213 및 경구고형제제의 제조에 이용되는 각종 의약품 첨가물에 대해서, 사용량이 많은 부형제, 붕괴제 및 결합제는 1:1, 사용량이 적은 그 밖의 첨가제는 10:1의 비율로 혼합해서, 하기① 및 ②의 보존 조건으로 보존한 후, 배합변화를 확인하였다. 또한, 분해물은 하기 HPLC분석 방법에 의해 정량하고, 변색은 육안관찰로 행하였다.

보존 조건

①온도 60℃, 상대습도 80%, 3주간

②온도 40℃, 상대습도 75%, 4개월간

HPLC분석방법

KMD-3213 5㎎에 상당하는 혼합분말을 취하여, 메탄올 10mL에 녹이고, 진탕기를 이용하여 10분간 진탕하였다. 이 액 4mL을 취하고, 메탄올을 가해서 5mL로 한 액을, 구멍 지름 0.45㎛의 멤브레인 필터로 여과하고, 여액을 시료용액으로 하였다.

시료용액 5μL에 대해, 다음 조건으로 HPLC측정을 행하고, 용매 피크를 제외한 총 피크 면적에 대한 각 유연물질 피크 면적의 백분률을 구하였다.

HPLC측정 조건

측정 파장:225㎚

칼럼:Capcell Pack C18 UG120(가부시키가이샤 시세이도)

칼럼 온도:약 25℃

이동상:인산2수소칼륨 6.8g과 인산1수소2나트륨·12수염 17.9g에 물을 가하여 전량을 1000mL로 한 액과, 아세토니트릴과의 7:3의 혼합 용액.

액량:1.0mL/분

측정 시간:40분

결과는, ①의 보존 조건에서의 결과가 표1에 나타난 바와 같고, ②의 보존 조건에서의 결과가 표2에 나타난 바와 같다.

표1 및 표2에 나타난 바와 같이, 부형제에서는 D-만니톨이 가장 바람직하고, 결정 셀룰로오스는 배합변화를 일으켜 부적합하였다. 붕괴제에서는 전분(콘스타치)이 가장 바람직하고, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 및 카르복시메틸셀룰로오스는 배합변화가 커 부적합하였다. 결합제의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스는 어느 것이나 어느 정도 배합변화를 일으켜, 그다지 양호한 결과가 아니었다. 계면활성제의 매크로골, 폴리옥시에틸렌[105]폴리옥시프로필렌[5]글리콜 및 시트르산트리에틸 등은 배합변화가 커 부적합하였다.

시험예2

스테아르산 마그네슘의 혼합시간과 용출시간지연 작용 확인 시험

부형제로서 D-만니톨을, 붕괴제로서 부분α화전분「스타치1500(등록상표)」 (니혼 컬러콘 가부시키가이샤제)을 각각 선택하고, 활택제의 스테아르산 마그네슘을 약 1% 첨가했을 때의, 혼합시간과 용출시간 지연과의 상관에 대해서 확인하였다. 표3에 나타난 처방에 의해 캡슐제를 제조하고, 이하의 용출 시험 방법에 따라, 용출시간을 측정하였다.

용출 시험 방법

피검제제 1개를 싱커에 넣어 용기의 중앙 바닥부에 가라앉히고, 시험액에 정제수 500mL를 이용하고, 일본 약국방 용출시험법 제2법(패들법)에 의해, 회전수 50회/분으로 시험을 행하고, 시험 개시 후 5분, 10분, 15분, 20분 및 30분 후에 용출액 5mL을 채취하고, 즉시 동 용량의 시험액을 보충하였다. 채취한 용출액을 0.45㎛의 멤브레인 필터로 여과하고, 최초의 여액 4mL을 제외한 나머지의 여액 1mL를 시료용액으로 하였다.

별도로, KMD-3213 표준품 약 0.01g을 정밀하게 재고, 정제수에 용해하고, 정확하게 100mL로 하였다. 이 액 8mL을 정확하게 재고, 정제수를 더해서 정확하게 100mL로 하고, 표준액으로 하였다.

시료용액 및 표준액 100μL에 대해서 하기 조건으로 액체 크로마토그래프 측정을 행하고, 시료용액 및 표준액의 KMD-3213의 피크 면적으로부터 용출율을 산출하였다. 또한, 용출율은, 각 제제에 대해서 무작위로 6개 추출해서 시험을 행하고, 그 평균을 취하였다.

HPLC측정 조건

측정 파장:270㎚

칼럼:Inertsil ODS-3(지엘사이언스 가부시키가이샤)

칼럼 온도: 약 25℃

이동상:인산2수소나트륨2수염 3.9g 및 희인산수용액(1→20) 2.5mL에 물을 가해서 전량 1000mL로 한 액과, 아세토니트릴과의 5:2 혼합 용액

액량:1.0mL/분

또한, 스테아르산 마그네슘을 첨가한 처방(처방B)에 대해서는, 혼합시간 1분(처방B·1분), 3분(처방B·3분) 및 7분(처방B·7분)의 시점에서 각각 혼합물을 꺼내고, 캡슐에 충전하였다. 또, 캡슐 충전은 수작업 충전에 의해 행하였다.

시험 결과는 도 1에 도시한 바와 같다. 도 1에 도시한 바와 같이, 처방B·1분이라도 다소의 용출시간의 지연이 인정되고, 처방B·3분에서는 상당한 용출시간의 지연이 인정되었다.

시험예3

스테아르산 마그네슘의 용출시간 지연에 대한 각종 첨가제의 작용 확인 시험

각종 첨가제에 대해서, 캡슐제에 있어서의, 활택제의 스테아르산 마그네슘 약 1% 첨가에 의한 용출시간 지연에 대한 개선 작용의 확인 시험을 행하였다. 시험예2에 있어서의 처방B에, 스테아르산 마그네슘과 동량의 각종 첨가물을 가한 처방(표4)에 의해 캡슐제를 제조하고, 시험예2와 동일한 용출 시험 방법에 의해, 용출시간을 측정하였다.

또한, 각 첨가제는, 과립 제조 후, 스테아르산 마그네슘과 함께 첨가하는 후말첨가법에 따랐다. 또, 혼합시간은 5분으로 하였다.

시험 결과는 도 2에 도시한 바와 같이, 라우릴황산나트륨(처방C)만이 스테아르산 마그네슘 첨가에 의한 용출시간 지연을 거의 해소하고, 스테아르산 마그네슘 무첨가(처방A)와 거의 동등한 용출특성을 나타냈다.

시험예4

스테아르산 마그네슘과 라우릴 황산나트륨 배합비율과 용출 특성 확인 시험

스테아르산 마그네슘 첨가에 의한 용출시간 지연에 대하여 양호한 개선 효과를 나타낸 라우릴 황산나트륨에 대해서, 배합비율과 용출 특성 개선 효과의 상관을 확인하였다. 표5에 나타낸 처방에 의해 캡슐제를 제조하고, 일본 약국방 용출시험법 제2법(패들법)에 의해, 물에 있어서의 용출시간을 측정하였다. 이하의 용출 시험 방법에 의해, 용출시간을 측정하였다. 또한, HPLC측정 조건은 시험예2와 같다.

용출 시험 방법

피검제제 1개를 싱커에 넣어 용기의 중앙 바닥부에 가라앉히고, 시험액에 정제수 900mL를 이용하고, 일본 약국방 용출시험법 제2법(패들법)에 의해, 회전수 50회/분으로 시험을 행하고, 시험 개시 후 5분, 10분, 15분, 20분 및 30분 후에 용출액 5mL를 채취하고, 즉시 동 용량의 시험액을 보충하였다. 채취한 용출액을 원심분리(3000회/분, 5분이상)한 후, 그 웃물에 농염산 10μL를 가하고 시료용액으로 하였다.

별도로, KMD-3213 표준품 약 0.01g을 정밀하게 재고, 0.1N염산에 녹이고, 정확하게 100mL로 하였다. 이 액 2mL를 정확하게 재고, 0.1N염산을 가해서 정확하게 100mL로 해서 표준액으로 하였다.

또한, 각 첨가제는, 과립 제조 후, 스테아르산 마그네슘과 함께 첨가하는 후말첨가법으로 하고, 혼합시간은 5분으로 하였다.

또, 용출율은, 각 제제에 대해서 무작위로 6개 추출해서 시험을 행하고, 그 평균을 취하였다.

시험 결과는 도 3에 도시한 바와 같이, 스테아르산 마그네슘에 대하여 라우릴 황산나트륨 약 10% 첨가(처방I)로 양호한 용출특성 개선 효과를 발휘하고, 용출시간 지연을 거의 해소할 수 있었다.

실시예1

KMD-3213 2.0㎎함유 캡슐제

KMD-3213 2.0부, D-만니톨 134.4부, 부분α화전분「PCS(등록상표)」(아사히카세이 가부시키가이샤제) 26.0부 및 부분α화전분「스타치1500(등록상표)」(니혼 컬러콘 가부시키가이샤제) 9.0부의 혼합물을 잘 혼합하고, 이것에 적량의 물을 가해서 혼련하고, 조립하였다. 조립물을 유동층 조립 건조기에 의해, 급기 60℃로 배기 40℃까지 건조하고, 체를 쳐서 과립을 제조하였다. 이것에 스테아르산 마그네슘 1.8부 및 라우릴 황산나트륨 1.8부의 혼합물을 첨가하고, 5분간 혼합하고, 캡슐에 충전해서, 1캡슐 중 2.0㎎의 KMD-3213을 함유하는 캡슐제를 제조하였다.

실시예2

KMD-3213 4.0㎎함유 캡슐제

KMD-3213 4.0부, D-만니톨 132.4부, 부분α화전분「PCS(등록상표)」(아사히카세이 가부시키가이샤제) 26.0부 및 부분α화전분「스타치1500(등록상표)」(니혼 컬러콘 가부시키가이샤제) 9.0부의 혼합물을 잘 혼합하고, 이것에 적량의 물을 가해서 혼련하고, 조립하였다. 조립물을 유동층 조립 건조기에 의해, 급기 60℃로 배기 40℃까지 건조하고, 체를 쳐서 과립을 제조하였다. 이것에 스테아르산 마그네슘 1.8부 및 라우릴 황산나트륨 1.8부의 혼합물을 첨가하고, 5분간 혼합하고, 캡슐에 충전해서, 1캡슐 중 4.0㎎의 KMD-3213을 함유하는 캡슐제를 제조하였다.

실시예3

KMD-3213 4.0㎎함유 정제

KMD-3213 4.0부, D-만니톨 117.0부, 콘스타치 7.0부 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(「L-HPC(등록상표)」, 신에쯔가가쿠 가부시키가이샤제) 7.0부의 혼합물을 잘 혼합하고, 이것에 약 12%의 히드록시프로필셀룰로오스 수용액(히드록시프로필셀룰로오스 4.0부, 물 약 30부)을 더해서 혼련하고, 조립하였다. 조립물을 유동층 조립 건조기에 의해, 급기 60℃로 배기 40℃까지 건조하고, 건조 후 분쇄, 입자를 조정하고, 체를 쳐서 과립을 제조하였다. 이것에 스테아르산 마그네슘 1.0부를 첨가하고, 3분간 혼합하고, 타정해서 미코팅 정제를 제조하고, 코팅제로 코팅해서 1정 중 4.0㎎의 KMD-3213을 함유하는 정제를 제조하였다.

시험예5

용출시간 확인 시험

실시예1∼3의 제제에 대해서, 이하의 용출 시험 방법에 의해, 용출시간을 측정하였다. 또한, HPLC측정 조건은 시험예2과 같다.

용출 시험 방법

피검제제 1개를, 정제의 경우는 그대로, 캡슐제의 경우는 싱커에 넣어서 용기의 중앙 바닥부에 가라앉히고, 시험액에 정제수 900mL를 이용하고, 일본 약국방 용출시험법 제2법(패들법)에 의해, 회전수 50회/분으로 시험을 행하고, 시험 개시 후 5분, 10분 ,15분, 20분 및 30분 후에 용출액 5mL를 채취하고, 즉시 동 용량의 시험액을 보충하였다. 채취한 용출액을 원심분리(3000회/분, 5분이상)한 후, 그 웃물에 농염산 10μL를 가해 시료용액으로 하였다.

별도로, KMD-3213 표준품 약 0.01g을 정밀하게 재고, 0.1N염산에 녹이고, 정확하게 100mL로 하였다. 실시예1의 제제(2㎎제제)에 대해서, 이 액 2mL을 정확하게 재고, 실시예2 및 3의 제제(4㎎제제)에 대해서는, 이 액 4mL을 정확하게 재고, 각각 0.1N염산을 가해서 정확하게 100mL로 해서 표준액으로 하였다.

시료용액 및 표준액 100μL에 대해서 하기 조건으로 HPLC측정을 행하고, 시료용액 및 표준액의 KMD-3213의 피크 면적으로부터 용출율을 산출하였다. 또한, 용출율은, 각 제제에 대해서 무작위로 6개 추출해서 시험을 행하고, 그 평균을 취하였다.

HPLC측정 조건

측정 파장:270㎚

칼럼:Inertsil ODS-3(지엘사이언스 가부시키가이샤)

칼럼 온도: 약 25℃

이동상:인산2수소나트륨2수염 3.9g 및 희인산수용액(1→20) 2.5mL에 물을 가해서 전량 1000mL으로 하고, 이 액과 아세토니트릴과의 5:2혼합 용액

액량:1.0mL/분

결과는 도 4에 도시한 바와 같이, 실시예1∼3의 모든 제제에 있어서, 교반 시간 10분으로 90%이상의 용출율을 나타내고, T85%은 10분이하이었다.

시험예6

산화티탄 배합 캡슐의 광안정성 시험

산화티탄 1.2% 배합 캡슐(캡슐A), 산화티탄 2.4% 배합 캡슐(캡슐B) 및 산화티탄 3.6% 배합 캡슐(캡슐C)을 이용하고, 실시예1 기재의 방법에 따라서 각각의 캡슐에 충전한 캡슐제에 대해서 광안정성 시험을 행하였다. 대조로서, 산화티탄 1.2% 배합 캡슐(캡슐A)의 PTP포장품을 알루미늄 봉투에 넣어서 차광한 것을 동일하게 시험하였다.

각 캡슐제에 대해서, 시험 개시 전, 약 67.2만룩스/시간의 폭광 후 및 약 120만룩스/시간의 폭광 후, 내용물을 꺼내고, 외관 관측 및 광분해물(유연물질)의 정량을 행하였다. 또한, 광분해물은 하기 HPLC 분석방법에 의해 정량하고, 변색은 육안관찰로 행하였다.

광분해물(유연물질) 정량시험

피검제제 5캡슐을 취하고, 캡슐의 내용물을 50mL의 메스플라스크에 넣었다. 또 내용물을 꺼낸 캡슐은 이동상으로 2회 세정하고, 이 때의 세정한 액은 내용물을 넣은 메스플라스크에 넣었다. 메스플라스크 용량의 약 3분의 2까지 이동상을 가하고, 15분간 진탕을 행 한 후, 이동상으로 50mL로 하였다. 이 액을 0,45㎛의 멤브레인 필터로 여과하고, 최초의 여액 2∼3mL를 제외하고, 다음 여액을 시료용액으로 하였다. 시료용액 25μL에 대하여, 다음 조건으로 HPLC측정을 행하고, 자동적분법에 의해 각 피크의 면적을 구하고, KMD-3213 피크 면적에 대한 개개의 유연물질 피크 면적의 백분률을 산출하였다.

HPLC측정 조건

측정 파장:225㎚

칼럼:Inertsil ODS-3(지엘 사이언스 가부시키가이샤)

칼럼 온도:약 25℃

유속:KMD-3213의 유지 시간을 약 7분으로 조정.

면적측정범위:약 30분간

결과는 도 5 및 표 6에 나타낸 바와 같이, 캡슐A(산화티탄 1.2% 배합)에서는, 약 67.2만룩스/시간의 폭광량에서도 외관 및 유연물질 총량에 있어서 설정 규격에 적합하지 않고, 캡슐B(산화티탄 2.4% 배합)에서는, 약 120만룩스/시간의 폭광량에서 설정 규격 한계 내지는 부적합하며, 캡슐C(산화티탄 3.6% 배합)에서는, 120만룩스/시간의 폭광량에서도 외관 및 유연물질 총량 모두 안정적이며, 설정 규격에 적합하였다.

Claims

(1) a) 활성성분으로서 식:

으로 표시되는 화합물, b) D-만니톨, c) 콘스타치, d) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 e) 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 조립물과, (2) 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 탈크로부터 선택되는 활택제를 함유하는 미코팅 정제를, 차광성 코팅제로 코팅하여 이루어지는 정제로서,
상기 정제는 일본약국방 용출시험법 제2법(패들법)에서, 정제수 900mL를 시험액으로 하고, 회전수를 50회/분으로 하는 용출시험에 있어서의 85% 용출시간이 15분 이하이며,
차광성 코팅제로서 산화티탄이 정제의 표면적에 대하여 0.5mg/cm² 이상의 양으로 코팅된 것을 특징으로 하는 배뇨장애 치료용 정제.
제 1 항에 있어서, 산화티탄이 정제의 표면적에 대하여 1.1mg/cm² 이상의 양으로 코팅된 것을 특징으로 하는 정제.
제 1 항에 있어서, 활택제가 스테아르산마그네슘인 것을 특징으로 하는 정제.
(1) a) 활성성분으로서 식:

으로 표시되는 화합물, b) D-만니톨, c) 콘스타치, d) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 혼합물을, e) 히드록시프로필셀룰로오스의 결합액을 사용하여 습식 조립하는 공정,
(2) 공정 (1)에서 얻어지는 조립물과, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 탈크로부터 선택되는 활택제를 혼합, 압축성형하는 공정, 및
(3) 공정(2)에서 얻어진 미코팅 정제를, 차광성 코팅제로서 산화티탄을 정제의 표면적에 대하여 0.5mg/cm² 이상의 양으로 코팅하는 공정을 포함하는, 정제의 제조방법으로서,
상기 정제가 일본약국방 용출시험법 제2법(패들법)에서 정제수 900mL를 시험액으로 하고, 회전수를 50회/분으로 하는 용출시험에서 85% 용출시간이 15분 이하인 것을 특징으로 하는 정제의 제조방법.
제 4 항에 있어서, 미코팅 정제를 코팅하는 공정이, 정제의 표면적에 대하여 1.1mg/cm² 이상의 산화티탄을 사용하여 행해지는 것을 특징으로 하는 정제의 제조방법.
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