CN1096862C - 阿齐霉素的控释剂型 - Google Patents

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Abstract

一种具有改善副作用曲线的阿齐霉素控释剂型；制备该剂型的方法；和治疗微生物感染的方法，它包含给予需要该治疗的哺乳动物(包括人)该控释剂型的阿齐霉素。

Description

阿齐霉素的控释剂型
发明领域
本发明涉及改善副作用曲线的阿齐霉素控释剂型，制备该剂型的方法，和治疗微生物感染的方法，它包括给予需要该治疗的哺乳动物(包括人)该控释剂型的阿齐霉素。
发明背景
阿齐霉素是U.S.A.N.的9a-叠氮-9a-甲基-9-脱氧-9a-高红霉素A(homoerthromycin)(通用名)，一种由红霉素A衍生的广谱抗微生物化合物。Bright，在美国专利4,4744,768和Kobrehel等在美国专利4,517,359中分别公开了阿齐霉素。这些专利中公开道，阿齐霉素及其衍生物具有抗微生物的性质并因此可用作抗生素。
已知，在某些病人中，口服剂量的阿齐霉素可引起不良的胃肠道(GI)副作用发生，如痉挛，腹泻，恶心和呕吐。在涉及3,995个人的阿齐霉素临床联合研究中(联合研究所有的剂量水平)，9.6％的病人报道有胃肠道副作用。其中最常见的副作用是腹泻(3.6％)，恶心(2.6％)和腹痛(2.5％)(Hopkins，Am.J.Med.91(suppl 3A)(1991)40S-45S)。
胃肠道副作用的发生率在高剂量时高于低剂量。例如，通常用阿齐霉素治疗5天的过程中，第1天为500mg，第2，3，4和5天为250mg。就该治疗过程而言，所报道的各种胃肠道副作用发生率为5％腹泻/松散粪便，3％腹部疼痛和3％恶心(Zithromax(Pfizerd商标名)胶囊包装)。单次口服1g剂量后，所报道的各种胃肠道副作用发生率为7％腹泻/松散粪便，5％恶心和2％呕吐(Zithromax胶囊包装)。
也已知，阿齐霉素可引起非人哺乳动物，例如狗，胃肠道副作用。
一种改善的，容许口服给予高剂量阿齐霉素(例如2g)并相对减小副作用的阿齐霉素剂型可广泛用于单剂量阿齐霉素治疗，并因此明显改善给药顺应性和方便性。类似地，一种改善的，在低剂量时降低胃肠道副作用发生率的剂型也具有显著的意义。
发明简要说明
本发明提供阿齐霉素的控释剂型，与通常销售的，释放相同剂量的直接释放阿齐霉素的胶囊剂型相比，它可以减少胃肠道副作用的发生率和严重性。该剂型通过以低至足以改善副作用的速率影响阿齐霉素的释放而发挥作用。该剂型也可以通过在胃肠道远端至十二指肠部分释放其中所含的大量阿齐霉素而发挥作用。特例可以为持续释放的口服剂型，或者，延迟释放口服剂型，或者表现持续释放和延迟释放特性的口服剂型。术语“控制”与“持续”和“延迟”是通用的。在半小时或更少的时间内，释放大于70％所含阿齐霉素的剂型不是“控释”，并且不构成本发明部分。
在一个特定方面，本发明提供含阿齐霉素和药用载体的持续释放剂型，在由需要该治疗的哺乳动物摄入后，它以某一速度向所述哺乳动物胃肠道内释放阿齐霉素，使得其中所释放的阿齐霉素的总量为：
在摄入后最初15分钟内，每公斤体重的哺乳动物不超过大约4mg的阿齐霉素，
在摄入后最初1小时内，每公斤体重的哺乳动物不超过大约10mg的阿齐霉素，
在摄入后最初2小时内，每公斤体重的哺乳动物不超过大约20mg的阿齐霉素，
在摄入后最初4小时内，每公斤体重的哺乳动物不超过大约30mg的阿齐霉素，和
在摄入后最初6小时内，每公斤体重的哺乳动物不超过大约40mg的阿齐霉素。
本文称上述标准为“重量标准”。
在另一特定方面，本发明提供含阿齐霉素和药用载体的阿齐霉素口服延迟释放剂型，它释放不超过胃中所含阿齐霉素的大约10％，并且，在该剂型进入十二指肠后的最初15分钟内，它再释放不超过10％。当进入十二指肠并向远端移动，通过并超过该肠节至少15分钟时，剂型释放阿齐霉素的速度不重要，只要其中所有的阿齐霉素基本上都释放并吸收，这与排泄相反。
在另一特定方面，本发明提供含阿齐霉素和药用载体的持续释放剂型，它在由哺乳动物摄入后，以下列速度释放全部阿齐霉素：在摄入后最初15分钟内，不超过阿齐霉素总量的大约200mg，在摄入后最初1小时内，不超过阿齐霉素总量的大约500mg，在摄入后最初2小时内，不超过阿齐霉素总量的大约1000mg，在摄入后最初4小时内，不超过阿齐霉素总量的大约1500mg，在摄入后最初6小时内，不超过阿齐霉素总量的大约2000mg。本文称上述标准为“时间标准”。低于刚刚所述速率的阿齐霉素释放速率也在本发明范围内，并且甚至可产生更好的副作用曲线，尤其对于体重在50公斤以下的病人，例如儿童。因此，例如在摄入后最初15分钟内，少于200mg，在摄入后最初1小时内，少于400mg，在摄入后最初2小时内，少于750mg，在摄入后最初4小时内，少于1250mg，在摄入后最初6小时内，少于1500mg(每个量都代表释放的总量(即，累计量))的阿齐霉素释放速率代表本发明范围内的释放曲线，并且可以更有效地改善副作用。在摄入6小时后，剂型释放阿齐霉素的速率(例如，用包含大于2g阿齐霉素的剂型开始)不重要。当然，速率必须足够高，以便提供治疗功效，即，在剂型从粪便中排泄掉之前，应该释放出治疗有效量的阿齐霉素。
例如，图1显示本发明范围内剂型的假设释放曲线3和4。事实上，粗的阶梯曲线1定义为时间标准的释放曲线。曲线2代表本发明范围外的假设释放曲线。
已注意到，尽管时间和重量标准定义一条超过6小时的释放曲线，但在6小时前，本发明剂型基本上可释放其全部阿齐霉素，只要它在所定义的速率范围内即可，包含相对低量阿齐霉素(例如，少于1000mg)的本发明剂型也可以在几小时内基本上释放其全部阿齐霉素。
本文所使用的术语“摄入”与“吞咽”基本上一致。
本发明尤其适用于给予病人相对大量的阿齐霉素。优选地，剂型中所包含的阿齐霉素的量至少为1g，并且可以高达7g或更高。优选地，剂型中所含的量为1.5-4g，最优选1.5-3g。剂型可以为丸剂形式的单元，可以分开，例如由两个或多个在同时号大约在同时摄入的单元(如胶囊剂或片剂)组成。
阿齐霉素可以以其药用盐的形式和无水以及水合物形式，在本发明剂型中使用。所有这些形式都属于本发明。如在公开的欧洲专利申请0 298 650A2中所述，优选地，所使用的阿齐霉素为二水合物。权利要求中提到的“阿齐霉素”治疗量和释放速率是对活性阿齐霉素，即分子量为749的非盐，非水合大环内酯分子而言的。
如上所述，构成本发明主体物质的剂型为控释制剂。
在持续释放实例中，剂型可以为片剂，胶囊剂，多颗粒形式或单位剂量袋(本领域有时称作“药包”)。
术语“片剂”包括压缩片，包衣片，基质片，渗透片和本领域已知的其它形式，如下文更详细的说明。
术语“胶囊剂”包括在摄入后胶囊体崩解，释放颗粒组分并显示持续释放行为的胶囊剂，以及胶囊体在胃肠道滞留期间，基本保持完整的胶囊剂。
术语“多颗粒”包括包含多种颗粒的剂型，其总量代表在滞留中所需要的阿齐霉素剂量。通常，颗粒直径大约为50μm-0.3cm，优选100μm-1mm。下文更详细地说明这些术语和其它术语的使用。多颗粒代表持续释放剂型优选的实例，因为它们可用于根据动物个体(例如马)的重量，根据前面阐述的重量标准来调节剂型，它简单地通过调节与动物体重相符的剂型中颗粒的量即可。
另一方面，本发明提供制备阿齐霉素持续释放剂型的方法，它包括将阿齐霉素与粘合剂组成的药物物质制粒，然后用控制阿齐霉素渗透性的聚合物包衣剂包衣颗粒，并进一步用控制阿齐霉素渗透性的其它聚合物包衣所述的颗粒，直至使用足够量的聚合物，达到所需要的持续释放速率或曲线。
另一方面，本发明提供治疗微生物感染的方法，它包括给予需要该治疗的哺乳动物(包括病人)治疗有效量的控释口服剂型的阿齐霉素，该剂型按照上述释放速率释放阿齐霉素。
在延迟释放实例中，假设剂型向胃肠道远端至十二指肠区域释放大部分阿齐霉素，那么，该剂型可以为片剂，胶囊剂，多颗粒，悬浮液或药包。如下文进一步详细描述，可使用各种剂型实例和/或结构来实现该目标。可以将多颗粒，小颗粒，或其它颗粒剂型大量地装入明胶胶囊中，或者可以压成片剂。
本发明的目的是降低阿齐霉素诱导的胃肠道副作用发生率和严重性。在高剂量(例如2g或2g以上)时，这一点尤其重要，因为，在高剂量下，胃肠道副作用的发生率相对高。通过至少在给予阿齐霉素的病人中，降低阿齐霉素在十二指肠的暴露，并因此降低阿齐霉素诱导的胃肠道副作用总发生率和严重性来实现该目的。
本发明者在人群中进行了一系列研究，其中，通过静脉，口腔，十二指肠(经过鼻肠插管)，和回肠(经过鼻肠插管)给予阿齐霉素后，确定胃肠道副作用的发生率和严重性。该研究表明，静脉给予后，甚至在相当于5.4g口服剂量下，胃肠道副作用的发生率相对降低。因此，当不希望受任何特殊理论或原理限制时，通过阿齐霉素和十二指肠之间的局部作用，调节口服给予阿齐霉素引起的胃肠道副作用。进一步，鼻肠插管研究表明，阿齐霉素的十二指肠给药比回肠给药引起更严重的胃肠道副作用。因此，本发明者认为，以降低高浓度药物在十二指肠暴露的方式给予阿齐霉素，使胃肠道副作用降低。
以常规非控释释放胶囊口服给予阿齐霉素，使药物在十二指肠中暴露的时间相对长。以常规抑制药物在胃中显著溶解的肠溶剂型给予阿齐霉素，也可能使阿齐霉素剂量的大部分暴露到十二指肠中。因此，本发明进一步的目的是提供释放治疗有效剂量阿齐霉素，同时降低阿齐霉素在整个胃肠道，尤其在十二指肠局部暴露的剂型，并因此提供降低的胃肠道副作用。
已注意到，各种类型的控释剂型都是本领域已知的，并且通常用于减少半衰期短的药物的给予次数和降低血浆浓度变化，有时提供改善的安全性/有效性曲线。因为阿齐霉素从人体消除的特点是半衰期长，大约为69小时，但令人意外的是，控释(或持续或延迟释放)剂型可提供任何好处。
简要说明绘图
图1是由时间标准广泛定义的释放曲线(曲线1)，本发明范围内的几种假设阿齐霉素释放曲线(曲线3和4)，和本发明范围外的假设释放曲线(曲线2)的图解说明。
本发明详细说明
就本应用目的而言，为了便于说明，将“阿齐霉素控释剂型”的各种实例描述为“持续释放”实例和“延迟释放”实例。不限制阿齐霉素的持续释放剂型为延迟释放阿齐霉素的那些剂型。阿齐霉素的延迟释放剂型为，在预定时间内释放少量阿齐霉素或不释放阿齐霉素，然后快速释放或以延迟释放的方式释放阿齐霉素的那些剂型。本领域技术人员已知，某些“持续释放”的实例也属于通常以“延迟释放”为标题的实例，反之亦然。例如，持续释放渗透泵装置通常显示摄入后的“滞留时间”，在该时间内，装置的渗透压增加并且在该时间内，释放少量或不释放药物。因此，阿齐霉素渗透泵装置可作为持续释放和延迟释放装置。本发明的实例包括符合本文所描述的(见“实施例”部分)，关于“持续释放剂型”，或“延迟释放剂型”体外试验中的一个或两个的，所有阿齐霉素控释剂型。持续释放
可充分完成本发明持续释放剂型。为了便于讨论，不加限制，按照本文的设计和原则，可以将下文中的很多实例分类。
第一类包括基质系统，其中将阿齐霉素埋置或分散在另一种阻止阿齐霉素释放到水性环境(即胃肠道腔液)中的物质的基质中。当将阿齐霉素分散到该种基质中时，药物的释放主要发生在基质的表面。因此，在药物通过基质扩散后或当装置表面腐蚀，暴露药物时，该药物从混有基质的装置表面释放。在某些实施例中，两种机构可同时运行。基质系统可以大，即片剂大小的(大约1cm)，或小(＜0.3cm)。该系统可以是单一的(例如药丸)，可以通过由几种基本上可同时给予的亚单位组成(例如，构成单一剂量的几种胶囊)而分开(如前面的讨论)，或者可以包含大量颗粒，本文称作多颗粒。多颗粒具有多种制剂应用。例如，多颗粒可用作粉剂来填充胶囊壳，或者本身与食物(例如，冰淇淋)混合，增加口感。
基质系统的大小影响阿齐霉素的释放速率，因此，通常，大基质系统，如片剂，具有与小基质系统，如多颗粒不同的组成。基质系统的大小对阿齐霉素释放动力学的作用，产生在分散研究中公知的估量行为。作为说明，下列片剂显示，为获得特定释放时间为10小时的不同大小的基质系统所要求的阿齐霉素的分散系数。半径(cm)               分散系数(cm2/s)0.0025(50μm直径)      1.7×10-100.1(2mm直径)           3×10-70.5(1cm直径)           7×10-6
上表说明，当方法需要的粒度改变时，分散系数按量的顺序改变。高值和低值代表本发明基质方法近似的上限和下限。即，分散系数低于大约10-10的物质很可能不适于本发明，因为相对地说，它们几乎完全不能渗透阿齐霉素，分散系数高于7×10-6也很可能不水适宜，因为相对地说，它们几乎是立即或快速释放方法。在扩散系数表下限的物质是聚合物如醋酸纤维素。相反，在扩散系数表上限的物质是物质如水凝胶。由此，任何特定装置的扩散速率都可以由物质或选择物质确定。□
换言之，本发明持续释放装置一般应该在6小时，和可能更长的时间内释放其中所含的阿齐霉素。因此，可按等式RT＝r2/D来设计该装置，其中RT表所含剂量的总释放时间，r代表装置的半径，并且D代表在基质物质中的阿齐霉素的扩散系数。等式再次说明，通过交替使用装置大小和基质物质的分散系数，可以设计适宜的剂型。当然，如果不使用球状剂型，那么r将由本领域公知的，其它适宜的参数如立方体的半厚度，椭球的短轴等代替。
进一步说明，要在直径大约为50μm的颗粒中获得持续释放基质，可能需要聚合物如醋酸纤维素或类似物质的基质物质，因为扩散慢的基质物质可补偿小颗粒扩散快的倾向。相反，为了在大(例如，1cm)装置中获得持续释放，可能需要通常为液体样的物质(例如水凝胶，见下文)。就中等大小，例如直径大约为1mm的装置而言，可使用中等特性的基质物质。
也已注意到，通过加入本领域已知的增塑剂，多孔或产生孔的添加剂，可将在稠密物质中的阿齐霉素的有效扩散系数增至需要的值。也可以使用延迟水合的物质来获得需要的中等扩散速率。大量影响阿齐霉素从基质装置中释放的变量使得在设计不同物质，大小，和释放时间的装置中具有充分的灵活性。下文详细公开本发明特定实施例中改变阿齐霉素释放曲线的实施例。
优选的实例，即基质多颗粒包含大量含阿齐霉素的颗粒，每种颗粒含阿齐霉素和一种或多种赋形剂，该赋形剂选自能够限定阿齐霉素在水性介质中扩散速率的基质。该实例中所使用的基质物质通常为水不溶物质，如蜡，纤维素，或其它水不溶聚合物。如果需要，可非强制性地由可用作粘合剂或改变渗透性试剂的水溶性物质来制备该基质物质。用于制备这些剂型的物质包括微晶纤维素如Avicel(FMC Corp.，Philadelphia，PA的注册商标)，它包括已加入粘合剂如羟丙基甲基纤维素的微晶纤维素，蜡如石蜡，改性蔬菜油，巴西棕榈蜡，氢化的蓖麻油，蜂蜡等，以及合成的聚合物如聚乙烯氯，聚乙烯醋酸酯，乙烯基醋酸酯和乙烯的共聚物，聚苯乙烯等。可非强制性地配制到基质中的水溶性粘合剂或改变释放的试剂包括水溶性聚合物如羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，甲基纤维素，聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)(PVC)，聚环氧乙烷(PEO)，聚乙烯醇(PVA)，黄原胶(Xanthangμm)，角叉菜胶，及其它天然和合成的物质。另外，发挥改变释放试剂功能的物质包括水溶性物质如糖或盐。优选的水溶性物质包括乳糖，蔗糖，葡萄糖，和甘露糖醇，以及HPC，HPMC，和PVP。
制备基质多颗粒的优选方法是挤压/成球法。就该过程而言，将阿齐霉素与粘合剂湿法混合，通过孔板或冲模挤压，并放在转盘上。理想地，挤出物变成碎片，这些碎片在转盘上变成球形，椭球形，或变成杆状。本方法的优选过程和组合物包括用水湿处理包含大约20-75％微晶纤维素和20-80％阿齐霉素的混合物。
制备基质多颗粒的另一优选的方法是制备蜡颗粒。在该过程中，将需要量的阿齐霉素与液体蜡一起搅拌，形成均匀的混合物，冷却并用力通过筛，形成颗粒。优选的基质物质是蜡状物质。特别优选的是氢化蓖麻油，巴西棕榈蜡和巴西棕榈醇。
制备基质多颗粒的另一优选的方法包括用有机溶剂辅助阿齐霉素与基质物质的混合。当需要使用具有不适宜高熔点的基质物质时，可使用该技术，因为如果在熔化状态下使用该物质，可引起因为或基质物质的分解，或者可产生不适宜的熔化粘度，因此抑制阿齐霉素和基质物质的混合。阿齐霉素和基质物质可以与适宜量的溶剂一起混合形成糊状物，并用力过筛形成颗粒，然后除掉其中的溶剂。或者，阿齐霉素和基质物质可以与足够量的溶剂混合以便完全溶解基质物质并将产生的溶液(其中可能含固体药物颗粒)喷雾干燥，形成颗粒剂型。当基质物质为高分子量合成聚合物如纤维素醚或纤维素酯时，优选该技术。典型地，该方法所使用的溶剂包括丙酮，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，及其两个或多个的混合物。
当制成后，阿齐霉素基质多颗粒可以与可压缩的赋形剂如乳糖，微晶纤维素，磷酸二钙等混合并将混合物压缩形成片剂。也可以使用崩解剂如羟基乙酸淀粉钠或交联的聚乙烯皮咯烷酮。当放到水性介质(如胃肠道)中时，由该方法制备的片剂崩解，因此暴露出从中释放阿齐霉素的多颗粒介质。
基质系统的另一实例具有含阿齐霉素的亲水介质片形式，并且亲水聚合物的量足以阿齐霉素的溶解程度。用于形成基质的亲水聚合物包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC)，聚环氧乙烷，聚乙烯醇，黄原胶，Carbomer，角叉菜胶和Zooglan.优选的物质为HPMC。也可以使用其它类似的亲水性聚合物。在使用时，亲水性物质被水溶胀和完全溶解在水中。阿齐霉素通过从基质中扩散和通过基质的侵蚀释放。通过所使用亲水性聚合物的量和分子量可以控制这些亲水性基质片剂中阿齐霉素的溶解速率。通常，使用较大量的亲水性聚合物降低溶解速率，使用高分子量的聚合物也是这样。使用低分子量的聚合物提高溶解速率。也可以提高使用水溶性添加剂如糖，盐或可溶性聚合物来控制溶解速率。这些添加剂的实例为糖如乳糖，蔗糖或甘露糖醇，盐如NaCL，KCL，碳酸氢钠和水溶性聚合物如PNVP或PVP，低分子量HPC或HMPC或甲基纤维素。通常，增加制剂中可溶性物质部分可增加溶解速率。典型地，基质片剂包含大约20-90％重量的阿齐霉素和大约80-10％重量的聚合物。
优选的基质片包含重量的大约50％-80％的阿齐霉素，大约5％-35％的HPMC，大约0％-35％的乳糖，大约0％-15％的PVP，大约0％-20％的微晶纤维素和大约0.25％-2％的硬脂酸镁。
通常，基质系统显示，药物从基质中释放不连续。这可能是药物释放扩散机制的结果，并且改变剂型的几何图形可有助于使药物的释放速率更连续，如下文所述。
在另一实例中，用不可渗透的包衣剂来包衣阿齐霉素基质片剂，并且制备一个孔(例如，圆形孔或长方形的孔)，通过该孔，片剂的组分暴露到含水的胃肠道中。这些实例选自Ranade在U.S.4,792,448中所描述的方法中，引入本文供参考。典型地，孔的大小为使得用于暴露下面阿齐霉素组分的面积小于装置表面积的40％，优选小于15％。
在优选实例中，用不可渗透的物质包衣阿齐霉素基质片的部分表面，例如在片剂的一面或两面，或者在片剂的径表面。
在优选实例中，用不可渗透的物质包衣阿齐霉素基质片并且通过在包衣层上钻孔来产生药物转运口。所述孔只能穿过包衣剂，或者作为通道延伸到片剂之中。
在进一步优选的实施例中，用不可渗透的材料来包衣阿齐霉素基质片，并且通过整个片剂穿孔来产生药物转运的通道。
在进一步优选的实施例中，用不可渗透的材料来包衣阿齐霉素基质片，并且通过优选在径表面或水平承压面除掉一条或多条不可渗透的包衣剂或通过从包衣剂上切出一个或多个狭缝产生一个或多个药物转运孔。
在优选实例中，将阿齐霉素基质片做成锥形体并用不可渗透的物质完全包衣。通过切掉锥形体的末端产生药物转运的孔。
在进一步优选的实施例中，将阿齐霉素基质片做成半球形并用不可渗透的物质完全包衣。通过在半球形扁平面的中心钻孔产生药物转运通道。
在进一步优选的实施例中，将阿齐霉素基质片做成半圆柱体并用不可渗透的物质完全包衣。通过沿着半圆柱体的轴，沿着半圆柱体扁平面中线，从不可渗透的包衣剂上切一狭缝(或除掉一条)产生药物转运通道。
本领域技术人员会意识到，通过很多方法可同样产生对上述实例的几何学改变。例如，通滤掉过其它技术，如通过直接产生所需要的部分包衣的技术可获得通过切割或钻孔所产生的药物转运通道。
“不可渗透的物质”是指具有足够厚度和对阿齐霉素的不可渗透性，使得在所预期的药物释放时间内(即几小时到大约一天)，不发生显著的阿齐霉素通过该物质转运的物质。通过选择具有对阿齐霉素充分低扩散系数的包衣物质并应用足够大的厚度可获得该包衣剂。形成这些实例中不可渗透包衣剂的物质基本上包括其中阿齐霉素扩散系数小于大约10-7cm2/s的所用物质。已知，如上所述，对于基质装置来说，上述扩散系数是足够的。然而相反，在目前正在讨论的，已提供微小孔的装置中，尽管具有该分散系数的物质(几乎任何非液体的膜物质)是不可渗透的，但它释放所含的阿齐霉素，因为大部分转运是通过孔进行的。优选的包衣物质包括膜形成聚合物和蜡。尤其优选的是热塑性聚合物，如聚乙烯-聚乙酸乙烯酯共聚物，聚氯乙烯，乙基纤维素和醋酸纤维素。当这些物质作为厚度大于约100μm的包衣剂应用时，显示所需要的阿齐霉素低渗透速率。
另一持续释放基质系统包含分散在水凝胶基质中的阿齐霉素。该实例不同于上述亲水性基质片，在该实例中，水凝胶不是可被腐蚀的颗粒物质的压缩片，而是整块的聚合物网。水凝胶是基质装置的优选物质，因为它们可吸收或包含较大体积的水，因此容许基质内溶剂化药物的扩散。在水凝胶中，药物的扩散系数特别高，并且对于高度水膨胀的凝胶来说，药物在凝胶中的扩散系数接近在纯水中的值。这种高扩散系数使得从相对大的装置即可获得实际释放速率(即，不必形成微颗粒)。尽管水凝胶装置可以在完全水合状态下制备，装载阿齐霉素，储存，调配和服用，但优选在干燥状态下储存调配和服用。除稳定性和方便性外，在干燥状态下服用水凝胶装置提供好的阿齐霉素释放动力学。优选的形成水凝胶的物质包括亲水性乙烯和丙烯酸聚合物，聚糖如藻酸钙，和聚环氧乙烷。特别优选的是聚(2-羟乙基异丁烯酸酯)，聚丙烯酸，聚甲丙烯酸，聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)，聚乙烯醇及其共聚物，和与疏水性单体如甲丙烯酸甲酯，乙烯基乙酸酯等的共聚物。也优选含较大的聚环氧乙烷块的亲水性聚氨酯。其它优选的物质包括含有聚合物渗透网的水凝胶，它可通过加成或缩合聚合作用来制备，其组分可包含亲水性和疏水性单体，如以上所列举的那些。
本发明第二类阿齐霉素持续释放剂型包括膜抑制或储存系统。在该类中，由限速膜包围阿齐霉素库。通过大量本领域公知的转运机制，包括但不限制于溶解在膜中，然后跨膜扩散或通过膜内的液体填充孔扩散，阿齐霉素通过膜。这些独立的储存系统剂型可以是大的，如在含有一个大储存库的片剂状态下，或多颗粒的，如在含有多个储存颗粒的状态下，其中在每种状态下都用膜包衣。包衣剂可以是无孔的，也可以是可渗透阿齐霉素的(例如阿齐霉素可以直接通过膜扩散)，或者，包衣剂可以是多孔的。就本发明其它实例而言，不认为转运的特定机制是重要的。
可以使用本领域公知的持续释放包衣剂来修饰膜，尤其是聚合物包衣剂，如纤维素的酯或醚，丙烯酸聚合物，或聚合物的混合物。优选的物质包括乙基纤维素，醋酸纤维素和醋酸丁酸纤维素。聚合物可以作为在有机溶剂中的溶液或作为水性分散体系或乳液来使用。可以在标准装置如流化床包衣器，Wurster包衣器或旋转床包衣器中进行包衣。
如果需要，可通过混合两种或多种物质来调节包衣剂的渗透压。特别适宜的，在包衣剂上设置孔的方法包括向所使用的膜形成聚合物的溶液或分散系统(例如水性乳液)中加入预先确定量的容易分散的水溶性物质，如糖或盐或水溶性聚合物。当该剂型被摄入胃肠道水性介质中时，这些水溶性膜添加剂从膜上滤掉，剩下的孔促进药物的释放。也可以通过加入本领域公知的增塑剂来改变膜包衣剂。
特别适宜的改变膜包衣剂的方法包括，将包衣剂溶解在使得包衣剂不含水，在所应用的包衣剂溶液中发生相转变，产生具有多孔结构膜的溶剂混合物中。在1990年3月7日出版的欧洲专利说明书0 357 369 B1给出该种包衣系统的大量实例，本文引入供参考。通常，用于加强膜机械强度的支撑物是不需要的。
膜的形态学不是最重要的，只要符合本文所列举的渗透特性即可。膜可以是无定形的或结晶形的。它可以具有由任何特定过程产生的任何种形态，并且例如，可以是通过界面聚合的膜(它包括在多孔支撑物上稀薄的限速层)，多孔亲水膜，多孔疏水膜，水凝胶膜，离子膜，和其它具有控制阿齐霉素释放性的物质。
适宜的储存系统的实例为，具有包含以上所讨论的任何限速膜物质外壳，并且填充阿齐霉素药物组合物的胶囊剂。该结构的有利之处是可独立地制备药物组合物的胶囊剂，可能对药物产生不良影响的制备条件可用于制备胶囊剂。优选的实例是，具有由多孔物质或由通过热形成过程制备的可渗透聚合物制备的外壳的胶囊剂。特别优选的实例是具有不对称膜外壳的胶囊剂；即，由具有高度渗透性的多孔物质构成的膜外壳的一面只有很薄一层，而其它大部分都很厚。制备不对称膜胶囊剂的优选方法包括溶剂改变引起相转变，其中，通过用可混合的非溶剂来改变溶剂，诱导涂在胶囊成形膜上的聚合物溶液发生相分离。在上文所述的欧洲专利说明书0 357369 B1中，公开了本发明所使用的不对称膜的实例。
储存系统的优选实例包括多颗粒，其中，每个颗粒都用所设计的可持续释放阿齐霉素的聚合物来包衣。在多颗粒中，每个颗粒都包含阿齐霉素和一种或多种加工和制备中所需要的赋形剂。如上所述，通常每个颗粒的大小大约为50μm-3mm，尽管也可以使用该范围外的小颗粒。通常，小颗粒中包含阿齐霉素和一种或多种粘合剂。因为，通常需要制备小并且容易吞咽的剂型，优选与赋形剂相比包含大部分阿齐霉素的小颗粒。在这些小颗粒加工中所使用的粘合剂包括微晶纤维素(例如，Avecel，FMCCorp.)，羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，和相关的物质或其混合物。通常，在制粒和压片中所使用的粘合剂如淀粉，预先凝胶化的淀粉，和聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)(PVP)也可用于制备多颗粒。
也可以使用本领域技术人员公知的技术，包括但不限制于挤压和球化技术，湿制粒技术，流化床制粒技术，和旋转床制粒技术来制备储存系统的阿齐霉素多颗粒。另外，也可以通过使用药物分层技术如粉末包衣，将阿齐霉素组合物(药物加赋形剂)集结在种子核心(如，非Pareil种子)上，或者通过将在适宜的粘合剂溶液中的阿齐霉素溶液或分散系统，喷雾到在流化床如Wuster包衣器或旋转加工器中的种子核心上来使用阿齐霉素组合物，来制备小颗粒。适宜的组合物实例和方法为，将阿齐霉素/羟丙基纤维素组合物在水中的分散体系喷雾。通过有效的方法，可以将超过其在水中的溶解限的阿齐霉素装载到水性组合物中。
制备该实例多颗粒核心的优选方法为挤压/球化法，如上关于基质多颗粒的讨论。有关该方法的有效过程和组合物包括用水来湿润大约5-75％微晶纤维素和大约95-25％阿齐霉素组成的混合物。尤其优选使用大约5-30％微晶纤维素和大约95-70％阿齐霉素。
如上关于储存系统中的讨论，可使用本领域公知的持续释放包衣剂，特别是聚合物包衣剂来制备膜。适宜和优选的聚合物包衣物质，装置，和包衣方法也包括前面所讨论的那些。
通过因素，如包含药物的核心中组合物和粘合剂的组分，包衣剂的厚度和渗透性，和多颗粒的表面/体积比，也可以控制阿齐霉素从包衣的多颗粒中释放的速率。本领域技术人员已知，增加包衣剂的厚度将降低释放速率，而增加包衣剂的渗透性或多颗粒的表面/体积比将增加释放速率。如果需要，可通过混合一种或两种物质来调节包衣剂的渗透性。一系列有用的包衣剂包括，水不溶性和水溶性聚合物，例如分别为乙基纤维素和羟丙基纤维素的混合物，特别有用的包衣剂修饰为，加入极易分离的水溶性物质，如糖或盐。当放到水性介质中时，这些水溶性膜添加剂从膜中滤出，留下促进药物释放的孔。如本领域技术人员已知的，也可以通过加入增塑剂来修饰膜包衣剂。特别有用的膜包衣剂改进是，利用所可使包衣剂干燥的溶剂混合物，使得当应用包衣剂溶液时，，相转变发生，产生具有多孔结构的膜。
优选的实例是包含大约95％阿齐霉素的多颗粒，其中，每个颗粒都用干燥后形成连续膜的乙基纤维素的水性分散液包衣。
当阿齐霉素小颗粒的大小小于400μm并且用乙基纤维素或醋酸纤维素的相转变膜包衣时，可获得进一步优选的实例。
当阿齐霉素小颗粒的大小小于400μm并且用干燥形成连续膜的乙基纤维素水性分散体系包衣时，可获得特别优选的实例。
当阿齐霉素小颗粒的大小小于300μm并且用干燥形成连续膜的乙基纤维素水性分散体系包衣时，可获得更特别优选的实例。
第三种阿齐霉素持续释放剂型包括本领域公知的渗透释放装置或“渗透泵”。渗透泵包括，含有由半渗透膜包围的渗透有效组分的核心。本文中的术语“半渗透膜”指水可以通过膜，但溶解在水中的溶质不能。在使用中，当将装置放在水性环境中，由于核心组分的渗透性装置吸收水分。由于所包围膜的半渗透性，装置中的组分(包括药物和任何赋形剂)不能通过膜的非多孔区并且由于渗透压的作用，被迫通过孔或预先在剂型中制备的通道，或者在胃肠道中，在渗透压的影响下，由于在包衣中故意引入的弱包衣点的崩裂离开装置。渗透有效的组合物包括产生胶体渗透压的水溶性组合物和水膨胀性聚合物。药物本身(如果是高度水溶性的)可以是混合物中渗透有效的组分。富马酸阿齐霉素在PH7时的溶解度大约为100mg/ml，相当于大约为3个大气压的渗透压，它足以提供某种渗透驱动力。然而，阿齐霉素二水合物在半缓冲溶液(PH＞8)中的溶解度相当低。因此，阿齐霉素的渗透力依赖于制剂中酸性缓冲剂的含量。通过可移动的部分或活塞可以将药物组合物从渗透有效组分中分离出来。
用于制备半渗透膜的物质包括，聚酰胺，聚酯，和纤维素衍生物。优选纤维素的醚和酯。特别优选醋酸纤维素，丁酸醋酸纤维素，和乙基纤维素。特别适宜的物质包括，在制备过程中，或者当放到所使用的环境中时，自发形成一种或多种离去通道的那些物质。这些中优选的物质包括多孔聚合物，如上所述，其中的孔是通过在制备过程中发生相转变，或者通过膜中所含的水溶性组分溶解形成的。
特别用于在渗透释放装置中，形成半渗透膜的物质是多孔疏水性聚合物，如1993年7月22日提交的美国申请期刊号08/096,144中所公开的疏水性聚合物，本文引入供参考。这些物质对水是高度渗透的，但对溶解在水中的溶质是高度不渗透的。这些物质具有高度渗透性是由于含有大量微小的孔(即比分子直径大得多的孔)。尽管这些物质是多孔的，但它们对在水溶液中的分子是不可渗透的，因为液体水不能湿润孔。气态的水容易通过由这些物质制备的膜。
该种渗透释放装置的优选实例由包衣的双层片组成。该片剂的包衣剂包括对水可渗透，但对阿齐霉素基本上不渗透的膜和其中所包含的赋形剂。在与含阿齐霉素层的交流中，包衣剂含一个或多个离去通道来释放药物组合物。片剂的核心由两层组成：一层含有阿齐霉素组合物，另一层由可膨胀的水凝胶，加或不加渗透剂组成。
当将片剂放到水性介质中时，它通过膜吸收水，使阿齐霉素组合物形成分散的水性组合物，使水凝胶层膨胀并且向外推阿齐霉素组合物，使阿齐霉素组合物通过离去通道离开。
通过因子，如包衣剂的渗透性和厚度，水凝胶层的水活性，和装置的表面积来控制阿齐霉素的释放速率。本领域技术人员已知，增加包衣剂的厚度将减小释放速率，而增加包衣剂的渗透性或水凝胶层的水活性或装置的表面积将增加释放速率。
除阿齐霉素本身外，用于形成阿齐霉素组合物的实例物质包括羟丙基甲基纤维素，聚环氧乙烷，聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)或PVP，和其它可药用载体。另外，可加入调节渗透压的试剂，如糖或盐，特别是葡萄糖，甘露糖醇，或氯化钠。用于形成水凝胶的物质包括羧甲基纤维素钠，聚环氧乙烷，聚丙烯酸，聚丙烯酸钠和其它高分子量亲水物质。特别适宜的是分子量大约为4,000,000-7,500,000的聚环氧乙烷和分子量大约为200,000-1,000,000的羧甲基纤维素钠。
用于形成包衣剂的物质为纤维素酯，纤维素醚，和纤维素酯-醚。优选的是醋酸纤维素和乙基纤维素。
离去通道必须安装在含阿齐霉素组合物片剂的一面。可以含有一个以上的离去通道。通过机械或激光打孔，或通过在压片过程中，使用特殊的加工，在片剂上产生难以包衣的区域来制备离去通道。使阿齐霉素从装置中释放的速率最佳化，以便提供将阿齐霉素释放到哺乳动物中，产生最佳治疗效果的方法。
本发明第四种持续释放剂型包括包衣的水凝胶片和多颗粒，如1989年1月12日提交的美国期刊号07/296,464(以EP 378404 B11994年4月31日出版)中所述，引入本文供参考。包衣的水凝胶片包括含有阿齐霉素的片心和膨胀物质，优选用含有洞或孔的膜包衣的水凝胶聚合物，在所使用的水性环境中，水凝胶可以挤压出来携带出阿齐霉素。或者，膜中可以含有聚合的或低分子量的水溶性多孔物质，它溶解在所使用的水性环境中，提供水凝胶和阿齐霉素通过它可挤出的孔。多孔物质的实例包括水溶性聚合物，如羟丙基甲基纤维素，和低分子量的化合物，如甘油，蔗糖，葡萄糖氯化钠。在第四类阿齐霉素持续释放剂型中，假设沉积在片心上的膜是多孔的或含有水溶性多孔物质，那么膜物质可包括任何膜形成聚合物，包括水可渗透的或水不可渗透的聚合物。类似地，通过使用阿齐霉素/可膨胀物质核心，用多孔或含有多孔物质的膜包衣可以制备多颗粒(或小颗粒)。
因为本发明的目的是减少高浓度阿齐霉素在胃肠道上部的暴露，所以第五类特别优选的剂型包括，延迟持续释放阿齐霉素开始的剂型。用持续释放阿齐霉素所使用的第一种聚合物包衣剂和当剂型被摄入时，延迟释放药物所使用的第二种包衣剂包衣的，含有阿齐霉素片心的片剂可以说明实施例。在片剂上和片剂周围使用第一种包衣剂。在第一种包衣剂上和包衣剂周围使用第二种包衣剂。
通过本领域公知的技术可制备片剂并且该片剂包含治疗有效量的阿齐霉素和通过该技术制备片剂所必需的赋形剂。
如上关于储存系统中所讨论的，第一种包衣剂可以是本领域公知的持续释放包衣剂，特别是制备膜的聚合物包衣剂。适宜的和优选的包衣剂物质，设备，和包衣方法也包括在前面讨论的那些中。
用于制备在片剂上的第二种包衣剂的物质包括本领域公知的，作为肠溶包衣剂来延迟释放药物的聚合物。通常，这些物质中的大多数PH敏感物质，如醋酸邻苯二甲酸纤维素，聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯，，和丙烯酸共聚物如Eudragit L-100(Rohm  Pharma)  及其相关物质，下文在“延迟释放”中更详细地说明。将延迟释放包衣剂的厚度调节到产生所需要的延迟释放性质的量。通常，厚的包衣剂抑制腐蚀的作用更大，结果产生更长的延迟作用。优选的包衣剂厚度大约为300μm-3mm。
当摄入时，两次包衣的片剂通过胃，在胃的酸性条件下，第二层包衣剂抑制阿齐霉素释放。当片剂通过胃进入PH增高的小肠时，根据所选择的物质的生化性质，第二层包衣剂腐蚀或溶解。当第二层包衣剂腐蚀或溶解时，第一层包衣剂抑制立即或快速释放阿齐霉素并且调节释放速率以便抑制高浓度的产生，因此，将副作用减小到最低。
进一步优选的实例包括多颗粒，其中如上关于片剂所述，每一颗粒都是双层包衣的，第一层是用产生持续释放阿齐霉素的聚合物包衣的，然后用剂型摄入时，用于延迟在胃肠道环境中释放开始的聚合物包衣。小颗粒中包含阿齐霉素并且可以包含一种或多种加工和制备中所必需的赋形剂。与粘合剂相比，包含大部分阿齐霉素的多颗粒是优选的。多颗粒可以是组合物，并且可以按照前面有关用来制备储存系统的多颗粒中所公开的任何技术(包括挤压和球化，湿制粒，流化床制粒，和旋转床制粒，种子集结等)来加工。
如上关于储存系统中所讨论的，持续释放的包衣剂可以是本领域公知的，特别是制备膜的聚合物包衣剂。适宜的和优选的包衣物质，设备，和包衣方法也包括前面所讨论的那些。
从持续释放包衣的多颗粒(即，它们在接受延迟释放包衣之前的多颗粒)中释放阿齐霉素的速率和包衣修饰的方法也受前文所述的阿齐霉素多颗粒储存系统因素的影响。
第二层膜或双包衣多颗粒的包衣剂是按上文所述的片剂包衣方法包在第一层持续释放包衣剂上的延迟释放包衣剂，而且可以由相同的材料形成。应当注意的是，用于本发明实施方案的被称作“肠溶”的材料明显不同于生产常规肠溶剂型所使用的那些材料。对于常规肠溶剂型来说，其目的是延迟药物释放直到该剂型通过胃，然后在十二指肠释放剂量。然而，由于本发明试图最大限度地减小或避免副作用，直接或完全地将阿齐霉素剂量释放到十二指肠中是不适宜的。所以，如果使用常规肠溶聚合物来实现本发明实施方案，那么，为了延迟药物的释放，直至该剂型到达胃肠道的下端，它们在使用中可能必需明显厚于常规用量。然而，优选在延迟释放包衣剂溶解或腐蚀后，影响阿齐霉素的持续或控制释放，因此，可通过延迟释放特性与持续释放特性的适当结合来实现本发明实施方案，并且持续释放那部分可以或可以不必符合USP标准。调节延迟释放包衣剂的厚度来获得需要的延迟特性。通常，厚的包衣剂抑制腐蚀的作用更大，结果产生更长的延迟作用。延迟释放
本发明第一个延迟释放实施例为“PH依赖性包衣片”，它包括含有阿齐霉素的片心，崩解剂，润滑剂，和一种或多种药用载体，其中，用在胃PH下基本不溶和不渗透，在小肠PH下更易溶和渗透的物质，优选聚合物来包衣该片心。优选地，包衣剂聚合物在PH＜5.0下基本上不溶和不可渗透，并且，在PH＞5.0下是水溶的。也优选，用一定量的聚合物包衣的片剂核，所述聚合物的量足以保证在剂型排出胃并且存在于小肠约15分钟或更长(优选约30分钟或更长)之前基本上不会释放阿齐霉素，因此保证最小量的阿齐霉素释放到十二指肠中。也可以使用PH-敏感性聚合物和水不溶性聚合物的混合物。用一定量的聚合物对片剂进行包衣，该片剂含有约10％-80％重量的含阿齐霉素的片剂核。优选地，用一定量的聚合物对含约15％-50％重量的阿齐霉素片剂核进行包衣。
在胃内的PH下较难溶和难渗透而在小肠和结肠内的PH下易溶和易渗透的PH敏感性聚合物包括聚丙烯酰胺、邻苯二甲酸盐衍生物如酸式邻苯二甲酸盐的碳水化合物、乙酸邻苯二甲酸直链淀粉、乙酸邻苯二甲酸纤维素、其它邻苯二甲酸纤维素酯、邻苯二甲酸纤维素醚、邻苯二甲酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸氢酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素钠、酸式邻苯二甲酸淀粉、苯乙烯-马来酸二丁基邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯和马来酸聚乙烯乙酸邻苯二甲酸共聚物、苯乙烯和马来酸共聚物、聚丙烯酸衍生物如丙烯酸和丙烯酯的共聚物、聚甲基丙烯酸及其酯、聚丙烯酸甲丙烯酸共聚物、紫胶、以及乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物。
优选的PH-敏感性聚合物包括紫胶；邻苯二甲酸盐衍生物，特别是纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；聚丙烯酸衍生物，特别是与丙烯酸和丙烯酸酯共聚物混合的聚甲基丙烯酸酯；以及乙烯基乙酸和巴豆酸的共聚物。
乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)可用于阿齐霉素片剂中，以便提供延迟释放阿齐霉素，直至含阿齐霉素的片剂通过敏感的十二指肠区，即延迟阿齐霉素在胃肠道的释放，直至含阿齐霉素的片剂从胃进入十二指肠后大约15分钟，并且优选大约30分钟。CAP包衣剂溶液也可以包含一种或多种增塑剂，如邻苯二甲酸二乙酯，聚乙二醇-400，甘油三乙酸酯，三乙酸枸橼酸甘油酯，丙二醇和本领域已知的其它物质。优选的增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯和甘油三乙酸酯。CAP包衣剂制剂中也可以包含一种或多种乳化剂，如多乙氧基醚-80。
甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子丙烯酸共聚物也是特别有用的包衣物质，用于延迟阿齐霉素从含有阿齐霉素的片剂中释放，直至片剂已移至小肠中远离十二指肠的某部位。该种共聚物可购于RohmPharma Corp，商标名Eudragit-L和Eudragit-S。Eudragit-L和Eudragit-S是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物。在Eudragit-L中，游离羧基与酯的比例大约为1∶1，在Eudragit-S中，大约为1∶2。也可以使用Eudragit-L和Eudragit-S的混合物。就含阿齐霉素片剂的包衣剂而言，这些丙烯酸包衣剂聚合物必须溶解在有机溶剂或有机溶剂的混合物中。适宜的溶剂为丙酮，异丙醇，和二氯甲烷。通常建议在丙烯酸共聚物的包衣剂制剂中包含5-20％的增塑剂。适宜的增塑剂为聚乙二醇，丙二醇，邻苯二甲酸二乙酯，邻苯二甲酸二丁酯，蓖麻油，和甘油三乙酸酯。
通过选择包衣剂中Eudragit-L和Eudragit-S相应的量，和通过选择包衣剂的厚度，可以控制在“PH依赖性片剂”剂型离开胃后，在释放阿齐霉素前的延迟时间。在PH＞6.0时，Eudragit-L膜溶解，在PH＞7.0时，Eudragit-S膜溶解，在PH介于二者之间时，混合物溶解。因为十二指肠的PH大约为6.0并且结肠的PH大约为7.0，所以由Eudragit-L和Eudragit-S的混合物组成的包衣剂提供阿齐霉素在十二指肠的保护作用。如果要求延迟释放阿齐霉素直至含阿齐霉素的“PH依赖性片剂”到达结肠，如Dew等(Br.J.Clin.Pharmac.14(1982)405-408)所述，可以使用Eudragit-S作包衣物质。为了在剂型离开胃后，延迟释放阿齐霉素15分钟或更长，影响30分钟或更长，优选的包衣剂大约9∶1-1∶9的Eudragit-L/Eudragit-S，更优选大约9∶1-1∶4的Eudragit-L/Eudragit-S。包衣剂可包含未包衣片心重量的大约3-70％。优选地，包衣剂包含未包衣片心重量的5-50％。
在进一步的实施例“PH依赖性包衣小颗粒”中，用一种或多种上述PH敏感聚合物来包衣含阿齐霉素和载体的小颗粒(直径大约为0.5-3.0mm)。可以将包衣的小颗粒放在胶囊中或者压成片剂，在压片过程中，要小心以防损坏在个个小颗粒上的聚合物包衣剂。优选的包衣小颗粒是那些基本上不从剂型中释放阿齐霉素，直至小颗粒离开胃并且在小肠中滞留大约15分钟或更长时间，优选大约30分钟或更长时间，因此确保阿齐霉素在十二指肠的释放最小的小颗粒。也包括PH敏感聚合物和水不溶性聚合物的混合物。如上所述，可以用溶解度在不同PH下改变的聚合物的混合物来包衣含阿齐霉素的小颗粒。例如，优选的包衣剂包含大约9∶1-1∶9的Eudragit-L/Fudragit-S，更优选9∶1-1∶4的Eudragit-L/Eudragit-S。包衣剂可包含未包衣颗粒心重量的大约5-200％，优选地，包衣剂包含颗粒心重量的10-100％。
在进一步的实施例(“PH依赖性包衣微粒”)中，用一种或多种上述PH敏感聚合物来包衣含阿齐霉素的微粒(直径大约为0.01-0.5mm，优选地，直径为0.05-0.5mm)。可以将包衣微粒放在胶囊中或者可以压成片剂，在压片过程中，要小心，以防损坏每个微粒上的聚合物包衣剂。优选的包衣微粒是那些基本上不从剂型中释放阿齐霉素，直至微粒离开胃并且在小肠中滞留大约15分钟或更长时间，优选大约30分钟或更长时间，因此确保阿齐霉素在十二指肠的释放最小的微粒。也包括PH敏感聚合物和水不溶性聚合物的混合物。优选的含阿齐霉素的微粒是用阿齐霉素未包衣微粒心重量大约25-200％量的聚合物来包衣的微粒。
进一步优选的实施例是对PH依赖性包衣片，PH依赖性包衣小颗粒，和PH依赖性微粒实施例的修饰。首先，用载体包衣剂包衣含阿齐霉素的片心，颗粒心，或微粒心，然后用PH依赖性包衣剂包衣。载体包衣剂的作用是将阿齐霉素与PH依赖性包衣剂分离。因为阿齐霉素是碱，片心中阿齐霉素的水合可能升高PH依赖性包衣剂微环境的PH，因此过早开始PH依赖性包衣剂的渗透和溶解作用，导致在胃中或十二指肠中，过早释放部分或全部阿齐霉素剂量。适宜的载体包衣剂是由水溶性物质如糖，如蔗糖，或水溶性聚合物如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素等组成的。羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素是优选的。载体包衣剂可包含未包衣的，含阿齐霉素的片心，颗粒心或微粒心重量的大约1-15％，优选大约2-10％。
可以用本领域公知的设备来包衣含阿齐霉素的片子，颗粒和微粒。例如，可以使用锅包衣器，如Hi-Coater(Freund Corp.)，或Accela-Cota(Manesty Corp.，Liverpool)来包衣含阿齐霉素的片心。用购于，例如Glatt Corporation(Ramsey，NJ)的包衣设备，优选地，用流化床包衣器，如Wurster包衣器，来包衣含阿齐霉素的颗粒和微粒。也可以用旋转制粒机，如购于Freund Corp.的CF-制粒机来包衣微粒。
在进一步的实施例(“崩裂渗透核心装置”)中，将阿齐霉素加入崩裂渗透装置中，该装置包括含阿齐霉素的片心或颗粒心，非强制性地和一种或多种渗透剂。通常，在Baker，US3,952,741中公开了该种装置，引入本文供参考。渗透剂的实例为糖，如葡萄糖，蔗糖，甘露糖醇，乳糖等；和盐如氯化钠，氯化钾，碳酸钠等；水溶性酸如酒石酸，富马酸等。用形成半渗透膜(即对水可渗透但对阿齐霉素基本上不渗透的膜)的聚合物来包衣含阿齐霉素的片心或颗粒心。提供半渗透膜的聚合物实例为醋酸纤维素丁酸酯，醋酸丁酸纤维素，和乙基纤维素，优选醋酸纤维素丁酸酯。或者，半渗透包衣膜可以由一种或多种蜡组成，如昆虫和动物蜡如蜂蜡，植物蜡如巴西棕榈蜡和氢化植物油。聚乙二醇，例如聚乙二醇-6000，和氢化油，例如氢化蓖麻油的熔融混合物可用作包衣剂，如Yoshino(CapsμgelSymposia Series；Current Status on Targeted Dr μg Delivery to theGastrointestinal Tract；1993；pp.185-190)关于异烟肼片剂中所述。优选的半渗透包衣物质为纤维素酯和纤维素醚，聚丙烯酸衍生物如聚丙烯酸酯，以及聚乙烯醇和聚链烯如乙烯和乙烯醇的共聚物。特别优选的半渗透包衣物质是醋酸纤维素丁酸酯和醋酸丁酸纤维素。
当将本发明“崩裂渗透核心”实施例中的包衣片或包衣颗粒放到所使用的水性环境中时，水通过半渗透膜加入核心中，溶解部分阿齐霉素和渗透剂，产生导致半渗透膜破裂并将阿齐霉素释放到水性环境中的胶体渗透压。通过选择颗粒或片心的大小和几何图形，渗透剂的特性和数量以及半渗透膜个厚度，可选择在将剂型放到所选择的水性环境中和释放所包衣的阿齐霉素之间的时间滞差。本领域技术人员已知，增大剂型的面积/体积比，和增大渗透剂的渗透性将减小时间滞差，而增大包衣剂的厚度将增大时间滞差。本发明优选的可破裂渗透装置是那些基本上不从剂型中释放阿齐霉素，直至剂型离开胃并且在小肠中滞留大约15分钟或更长时间，优选大约30分钟或更长时间，因此确保阿齐霉素在十二指肠的释放最小的装置。崩裂渗透片心或颗粒心包括含有大约25-95％阿齐霉素的片心或颗粒心，大约0-60％的渗透剂，如上所述，和大约5-20％的其它药物佐剂如粘合剂和润滑剂。在片剂上的半渗透膜包衣剂(优选醋酸纤维素包衣剂)的含量大约为片心重量的2-30％，优选大约为3-10％。在颗粒上的半渗透膜包衣剂(优选醋酸纤维素包衣剂)的含量大约为颗粒心重量的2-80％，优选大约为3-30％。
崩裂渗透核心装置没有当该装置离开胃，进入十二指肠的“测向”装置。因此，该种装置进入水性环境中后，即吞咽后，在预定的时间释放阿齐霉素。在禁食状态下，难消化的不崩解固体，如本发明“崩裂渗透核心装置”，在the Interdigestive Migrating Myoelectric Complex(IMMC)的第三阶段(人类大约每2小时发生一次)，从胃中排空。根据在禁食状态下给药时IMMC的阶段，崩裂渗透装置在给药后，几乎立即离开胃，或者，在给药后2小时离开。在进食状态下，直径＜11mm的，难消化不崩解固体与食物组分一起从胃中缓慢排空(Khosla and Davis，Int.J，Pharmaceut.62(1990)R9-R11)。如果难消化不崩解固体的直径大于大约11mm，即大约是典型片剂的大小，那么，它将在胃中保留和食物消化一样长的时间，并且将在全部食物消化并离开胃后，在IMMC的第三阶段进入十二指肠。优选延迟阿齐霉素的释放直至剂型离开胃后大约15分钟或更长，优选30分钟或更长。在摄入后1.5小时释放阿齐霉素的崩裂渗透核心装置，将减少以该装置给予阿齐霉素的病人胃肠道副作用的发生率和严重性。优选的崩裂渗透核心装置在进入水性环境中后，即摄入后大约2.5小时释放阿齐霉素，确保在禁食状态下给药时该装置将其中的阿齐霉素释放到十二指肠的末端。更优选的“崩裂渗透核装置”会在大约进入水性环境后的4小时时开始释放阿齐霉素。这种4小时的延迟允许在进食状态下服用，并且允许在进食的胃中滞留大约3.5小时，然后该剂型从胃中排出后可有大约30分钟的延迟时间。这样，最大限度地减少阿齐霉素释放到胃肠道的最敏感部位。
在进一步的实施方案中，制备也含有25-70％的可膨胀材料(如，Milosovich在US3247066中描述的可膨胀胶体(如，明胶)，该文献引入本文供参考)的“崩裂包衣膨胀核”(含阿齐霉素的片或珠)。优选的膨胀核材料是水凝胶，即，溶于水且膨胀的亲水性聚合物，如聚乙烯氧化物、聚丙烯酸衍生物如聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚-N-乙烯-2-吡咯烷酮、羧甲基纤维素、淀粉等。本实施方案优选的膨胀水凝胶是聚乙烯氧化物和羧甲基纤维素。至少部分通过半渗透膜来包衣含胶体/水凝胶、含阿齐霉素核的片或小颗粒。构成半渗透膜的聚合物的实例是乙酸纤维素和乙酸丁酸纤维素，以及乙基纤维素，优选乙酸纤维素。另外，半渗透包衣膜可一种或多种蜡构成，如虫蜡和动物蜡如蜂蜡，以及植物蜡如巴西蜡棕树蜡和氢化植物油。聚乙二醇(如聚乙二醇-6000)和氢化油(如氢化蓖麻油)的熔化混合物可按Yoshino所述的异烟肼片剂的制备方法(Caps μ gel Symposia Series；Current Status on Targeted Dr μ gDelivery to the Gastrointertinfl Tract；1993；pp.15-190)用作包衣剂。优选的半渗透包衣材料是纤维素酯和纤维素醚，聚丙烯酸衍生物如聚丙烯酸盐和聚丙烯酸酯，以及聚乙烯醇和聚烯烃如乙烯乙烯基醇共聚物。特别优选的半渗透包衣材料是乙酸纤维素和乙酸丁酸纤维素。
将具有崩裂包衣膨胀核的包衣片或小颗粒放置在使用的水性环境中时，水通过半渗透膜进入核，使核膨胀并导致半渗透膜崩裂和阿齐霉素释放进入水性环境中。通过小颗粒或片核大小和形状、膨胀剂的特性和量以及半渗透膜的厚度的选择，可以选择剂型放置在所使用的环境中与释放包含的阿齐霉素之间的时间滞差。本发明优选的崩裂包衣膨胀核装置是在剂型排出胃和存在于小肠大约15分钟或更长(优选大约30分钟或更长)之前基本上不显示从剂型中释放阿齐霉素的那些装置，这样确保最大限度地减少阿齐霉素在十二指肠的释放。
崩裂包衣膨胀片或小颗粒具有片或小颗粒，该片或颗粒可含有约25-75％的阿齐霉素；约15-60％的膨胀材料(如水凝胶)；约0-15％可有可无的渗透剂(osmagent)；和约5-20％其它药用佐剂如粘合剂和润滑剂。包衣片剂的半渗透膜(优选乙酸纤维素包衣剂)重量百分比约为片剂核重量的2％-30％，优选3％到10％。包衣小颗粒的半渗透膜(优选乙酸纤维素包衣剂)的重量百分比约为小颗粒核重量的2％-80％，优选3％-30％。
崩裂包衣膨胀核不具有感受装置排出胃和进入十二指肠的机制。因此该类型的装置在进入水性环境之后的预定时间释放其阿齐霉素成分，即在膨胀后，按上文在崩裂渗透核装置中描述的方式进行释放，并且相同的考虑和方法用于制备崩裂包衣膨胀核装置。
在更进一步的实施方案中，“PH-触发渗透崩裂装置”，将阿齐霉素混合在US5358502(公开于1994，10，25)所述的装置中，该文献引入本文供参考。该装置含有阿齐霉素和可有可无的一种或多种渗透剂，其周围至少部分由半渗透膜包围。水可以透过半渗透膜但阿齐霉素和渗透剂基本上不透过半渗透膜。有用的渗透剂与上文崩裂渗透核装置中所描述的那些渗透剂相同。有用的半渗透膜材料与上文崩裂渗透核装置中所描述的那些材料相同。PH触发工具附着在半渗透膜上。通过高于5.0的PH激活PH-触发工具，并且突然释放阿齐霉素。在该实施方案中，PH-触发工具含有包围半渗透膜包衣剂的膜或聚合物包衣剂。PH-触发包衣剂含有在胃PH范围内基本上不渗透和不溶解而在大约十二指肠PH(约PH6.0)下变的可渗透和可溶的聚合物。
PH敏感的聚合物的实例为聚丙烯酰胺、邻苯二甲酸盐衍生物如酸式邻苯二甲酸盐的碳水化合物、乙酸邻苯二甲酸直链淀粉、乙酸邻苯二甲酸纤维素、其它邻苯二甲酸纤维素酯、邻苯二甲酸纤维素醚、邻苯二甲酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸氢酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素钠、酸式邻苯二甲酸淀粉、苯乙烯-马来酸二丁基邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯和马来酸聚乙烯乙酸邻苯二甲酸共聚物、苯乙烯和马来酸共聚物、聚丙烯酸衍生物如丙烯酸和丙烯酯的共聚物、聚甲基丙烯酸及其酯、聚丙烯酸甲丙烯酸共聚物、紫胶、以及乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物。
优选的PH-敏感性聚合物包括紫胶；邻苯二甲酸盐衍生物，特别是纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；聚丙烯酸衍生物，特别是与丙烯酸和丙烯酸酯共聚物混合的聚甲基丙烯酸酯；以及乙烯基乙酸和巴豆酸的共聚物。如上文所述，乙酸邻苯二甲酸纤维素可购得商品名为Aquateric的乳液(由FMCCorp.，Philadelphia，PA登记注册)，而且丙烯酸共聚物可以商品名Eudragit-R和Eudragit-L购得。为了适于本实施方案使用，这些聚合物应当是可按上文所述方法用增塑剂增塑的。PH触发包衣剂可含有聚合物的混合物，例如乙酸纤维素和邻苯二甲酸乙酸纤维素的混合物。另一种合适的混合物含有Eudragit-L和Eudragit-S；其两种成分的比例和包衣剂的厚度决定“触发”的敏感性，即消弱或溶解外部PH触发包衣剂的PH。
通常如下运行PH触发的渗透崩裂装置。口服摄入后，PH触发包衣剂(它包围着半渗透包衣剂，该半渗透包衣剂又包围着含阿齐霉素核片或珠)在胃中保持不溶和完整。在胃中，水可以或不可以开始渗透通过PH触发包衣剂和半渗透包衣剂，因此开始核(它含有阿齐霉素和可有可无的渗透剂)的水合作用。该装置排出胃进入小肠之后，PH触发包衣剂快速崩解和溶解，并且水穿过半渗透包衣剂，溶解核中的阿齐霉素和渗透剂。横过半渗透包衣剂的胶体渗透压超过某个阈值时，半渗透包衣剂损坏，装置破裂，释放阿齐霉素。优选的是，崩裂和阿齐霉素的释放在PH-触发渗透崩裂装置排出胃且进入十二指肠后大约15分钟或更长(优选30分钟或更长)时发生，因此最大限度地减少阿齐霉素在十二指肠中的暴露。
对于PH-触发渗透崩裂装置来说，通过核中渗透剂的选择和量的大小的选择、半渗透包衣剂的选择和半渗透包衣剂的厚度来控制时间滞差或延迟时间。这对于本领域技术人员来说是会意识到的，例如，较厚的半渗透包衣剂会导致装置排出胃之后有较长的延迟时间。优选的PH-触发渗透崩裂装置是用3-20％重量乙酸纤维素膜包衣的、用3-20％重量的由大约1∶1乙酸纤维素/邻苯二甲酸乙酸纤维素包衣的含有阿齐霉素和可有可无渗透剂的珠核或片核。另一优选的PH-触发渗透崩裂装置是用3-20％重量乙酸纤维素膜包衣的、用3-20％重量含有大约9∶1到大约1∶1 Eudragit-L/Eudragit-S的膜包衣的含有阿齐霉素和可有可无的渗透剂的珠核或片核。
有利的是，由于PH-触发渗透崩裂装置拥有感受装置排出胃的机制，病人间胃排空的差异是不显著的。
在进一步的实施方案中，“PH-触发崩裂包衣膨胀核”，用半渗透包衣剂对含有阿齐霉素和膨胀材料的片核或珠核，再进一步用PH-敏感包衣剂包衣。核组合物(包括膨胀材料的选择)是按上文崩裂包衣膨胀核实施方案中所述的方法进行的。半渗透包衣材料和PH-敏感包衣材料的选择是按上文“PH-触发渗透核”实施方案中所述方法进行的。该装置在美国专利申请08/023227，申请日为1993，2，25中有详细描述，该文献引入本文供参考。
通常如下运行PH-触发崩裂膨胀核实施方案。口服摄入后，PH-触发包衣剂(它包围半渗透包衣剂，该半渗透包衣剂又包围含阿齐霉素的片核或珠核)在胃中保持不溶解和完整。在胃中，水可以或可以不开始渗入PH-触发包衣剂和半渗透包衣剂，因此开始核(它含有阿齐霉素和水可膨胀材料，优选水凝胶)的水合作用。PH-触发崩裂膨胀核装置排出胃进入小肠，PH触发包衣剂快速崩解和溶解，并且水穿过半渗透包衣剂，溶解阿齐霉素并且膨胀核内的水膨胀材料。当横过半渗透包衣剂的膨胀压超过一定阈值时，半渗透包衣剂损坏，装置崩裂，释放阿齐霉素。优选的是，崩裂和阿齐霉素的释放在PH-触发渗透崩裂装置排出胃且进入十二指肠后大约15分钟或更长(优选30分钟或更长)时发生，因此最大限度地减少阿齐霉素在十二指肠中的暴露。
对于“PH-触发崩裂膨胀核”装置来说，可通过核中膨胀材料的选择和含量、半渗透包衣剂的选择、半渗透包衣剂的厚度来控制其时间滞差或延迟时间。本领域技术人员会意识到，例如，较厚的半渗透包衣剂会在装置排出胃之后有较长的延迟时间。优选的PH-触发崩裂膨胀核装置含有具有合成水凝胶(优选羧甲基纤维素)的并用3-20％重量的乙酸纤维素膜包衣和用3-20％重量的由大约1∶1乙酸纤维素/乙酸邻苯二甲酸组成的膜包衣的阿齐霉素珠核或片核。另一优选的PH-触发崩裂膨胀核装置含有具有合成水凝胶(优选羧甲基纤维素)的并用3-20％重量的乙酸纤维素膜包衣和用3-20％重量的由大约9∶1到1∶1 Eudragit-L/Eudragit-S组成的膜包衣的阿齐霉素珠核或片核。
有利的是，由于PH-触发渗透崩裂装置拥有感受装置排出胃的机制，病人间胃排空的差异是不显著的。
在进一步的实施方案中，“酶-触发支撑液体膜装置”含有按在国际申请PCT/US93/07463(作为WO94/12159于1994，6，9公开)所描述的剂量形式配制的阿齐霉素，该文献引入本文供参考。该实施方案通常具有含阿齐霉素和赋形剂、至少部分包围在有益试剂周围的微孔疏水支撑膜和支撑膜中携带的疏水液体的片或小颗粒形式。另外，可将阿齐霉素和赋形剂混合在胶囊壳中，该胶囊壳中含有微孔疏水膜，它在胶囊壳的孔中携带有疏水液体。疏水液体对于水性环境和阿齐霉素片或小颗粒核制剂基本上都是不渗透的。疏水液体能够改变，以便使它基本上变成对水性环境或阿齐霉素制剂是可渗透的。哺乳动物(包括人)摄入该实施方案的制剂后，释放到胃肠系统中的阿齐霉素被延长到剂型排出胃且进入十二指肠后大约15分钟或更长，优选大约30分钟。
在阿齐霉素酶触发支撑液体膜装置中，该支撑液体优选是一种在小肠中能够酶促改变而在胃中不能改变的液体。疏水液体的例子是甘油三酯、脂肪酐、胆甾醇的脂肪酸酯、疏水氨基酸酯等。优选的甘油三酯包括三油酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、橄榄油、棕榈油、椰子油、芝麻籽油、玉米油、花生油、豆油等。优选的脂肪酸酐包括辛酸酐、月桂酸酐、肉豆蔻酸酐等。可以使用疏水液体的混合物。微孔疏水支撑膜材料的例子包括纤维素酯、聚碳酸酯纤维、聚烯烃、聚苯乙烯、聚乙烯酯、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯和聚醚。优选携带疏水液体的疏水微孔膜在下文所述疏水油胃肠酶催化改变之前是不渗透的。
在所使用的环境中(即，小肠中)，脂肪酶和酯酶使上文所述的疏水油降解，在本实施方案的微乳膜的孔中释放表面活性的产物，因此产生装置核中阿齐霉素可通过微孔疏水支撑膜排出的水性通道。阿齐霉素的释放可通过简单的扩散、渗透泵、渗透崩裂，或通过因在含阿齐霉素核的装置中存在膨胀材料(例如水凝胶)而崩裂来产生。
在阿齐霉素酶-触发支撑液体膜装置中，疏水油可被使用，它是小肠蛋白酶(如羧肽酶和糜蛋白酶)的底物。油的实例为氨基酸衍生物的疏水酯。
在进一步的实施方案中，“可细菌降解的包衣装置”，含阿齐霉素的片或小颗粒用在胃和小肠中阿齐霉素基本上不渗透的材料包衣，而该包衣材料通过结肠中的细菌或细菌释放的酶(如偶氮还原酶)进行降解，因此释放阿齐霉素。因在结肠中包衣材料降解，阿齐霉素被释放。这样设计的实施方案最大限度地减少阿齐霉素暴露于小肠的敏感上端(十二指肠)区域。该实施方案中包衣材料的实例为按US4663308和5032572中所述的方法通过取代或未取代的二乙烯偶氮苯交联，由乙烯不饱和单体产生的聚合物，两篇文献都引入本文供参考。本实施方案包衣材料的其它例子为可降解的多糖如果胶和藻糖，这些可降解多糖与形成膜聚合物的混合物如乙基纤维素、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素等等。该类型的多糖被公开在Depascali et al，EP-485840；Roehr and Steinicke，DD-296840；和Ashfordand Ffell，Caps μ gel Symposia Series；Current Status on Targeted Dr μ gDelivery to the Gastrointestinal Tract；1993；pp.133-142中。
细菌可降解包衣装置的实例包括含有大约25-90％阿齐霉素和其它片剂佐剂如粘合剂和润滑剂的小颗粒或片核，它用该片或小颗粒核重量大约5-80％(优选10-50％)的偶氮聚合物或多糖包衣。
在进一步的实施方案中，“膨胀堵塞装置”，将阿齐霉素和合适的赋形剂和载体混合到不溶解的半拉胶囊中，该胶囊的另一端用水凝胶塞子封上。在水性环境中，该水凝胶塞子膨胀，并且以预定时间膨胀后，排出胶囊，因此开了口使阿齐霉素可以离开胶囊而释放到水性环境中。优选的水凝胶堵塞的胶囊是那些显示在剂型排出胃并在小肠中存在大约15分钟或更长(优选大约30分钟或更长)之前基本上不从剂型中释放阿齐霉素的胶囊，由此确保最大限度地减少在十二指肠释放阿齐霉素。该类型的水凝胶堵塞胶囊在专利申请WO-90/19168中进行了描述，该文献引入本文供参考。通过将阿齐霉素装入不溶解的半拉胶囊壳中来制备阿齐霉素膨胀胶囊，胶囊壳可由各种材料形成，包括但不限于聚乙烯、聚丙烯、聚(甲基甲丙烯酸酯)、聚乙烯氯化物、聚苯乙烯、聚氨基甲酸乙酯、聚四氟乙烯、尼龙、聚甲醛、聚酯、乙酸纤维素和硝基纤维素。然后用由形成水凝胶的材料形成的圆筒形塞子堵塞胶囊壳的开口端，水凝胶形成材料包括但不限于按PCT申请WO90/09168中所述方法通过与异氰酸酯或不饱和的环醚基团反应交联的均或共聚(烯烃氧化物)。水凝胶“塞子”的组成和长度是选择最大限度地减少阿齐霉素在胃或十二指肠中的释放，以减少胃肠道副作用的发生和/或严重程度。最后用置于含阿齐霉素的不溶性半拉胶囊的水凝胶堵塞端的水溶性(如明胶)半拉胶囊密封堵塞的半拉胶囊。在“膨胀堵塞装置”的优选实施方案中，密封的装置用“PH-敏感的肠溶聚合物或聚合物的混合物”包衣，例如，邻苯二甲酸乙酸纤维素或甲丙烯酸和甲基甲丙烯酸酯的共聚物。肠溶包衣材料的重量通常为未包衣密封胶囊重量的2-20％，优选4-15％。当口服摄入该优选的“肠溶包衣膨胀堵塞装置”时，肠溶包衣材料防止在胃中释放阿齐霉素。在十二指肠内，肠溶包衣材料快速溶解(如在大约15分钟内)，触发水凝胶塞子膨胀，排出水凝胶塞子，并且在剂型从胃进入十二指肠后的大约15分钟之后，优选大约30分钟之后将混合的阿齐霉素释放到胃肠道中。可从Scherer DDS Limited，Clydebank，Scotland，以“PulsincapTM”为名称获得原形未填充的“膨胀堵塞装置。
本领域技术人员会意识到，上文所述的各种包衣的阿齐霉素片、小颗粒和微粒的技术方案可以使用常规的包衣设备来包衣，如包衣锅(如，Hi-coater available from Freund Corp；Accela-Cota available from Manesty，Liverpool)、流化床包衣器(如，Wurster coaters，(available from GlattCorp，Rasey，NJ and Aeromatic Corp.，Col μ mbia，MD)和旋转制粒机(如，CF-Granulater(available from Freund Corp)。按常规压片方法来制备核片剂，如Killian压片法。在流化床制粒机、旋转制粒机和挤压机/球化机上来制备含阿齐霉素的珠和颗粒。
本发明延迟释放的实施方案是口服给药的固体剂型，它包含阿齐霉素和可药用的载体，并将不超过10％的所混合的阿齐霉素释放到哺乳动物的胃中，且在进入所述哺乳动物的十二指肠后的前15分钟内另外释放不超过10％的阿齐霉素。可使用各种方法来试验阿齐霉素在胃和十二指肠中释放的时间，这些方法包括但不限于X-射线评价、核磁共振成像、γ-闪烁照相术或直接通过intubation分析胃和十二指肠的成分。尽管可能，但这些试验在人体中进行是非常困难的。本发明延迟释放实施方案的更常规的试验方法是在体外溶出试验的两步法，在模拟胃液中试验15分钟的阿齐霉素的释放并在模拟肠液中试验15分钟的阿齐霉素的释放。下文将更详细地描述延迟释放剂型的体外两步试验法。对于本文中描述某些延迟释放实施方案，阿齐霉素的释放是由十二指肠中所存在的胰脂酶触发的。对于体外评价脂酶触发的延迟释放剂型来说，在溶出试验第二步的溶出介质中包含了5mg/ml猪胰脂酶(Sigma Chem.，St.Louis，MO)。
现在通过下列非限定性的实施例来说明本发明。总而言之，这些实施例说明口腔、静脉、十二指肠和回肠给予阿齐霉素时胃肠道的发生率和本发明阿齐霉素控释剂型的制备。
在下列实施例中，使用了下列定义和试验：
1、“Q”用于表示阿齐霉素的量，或以mg表示，或以百分含量(％)表示。Q与取出测定阿齐霉素所用的指定等分溶液时的时间或“取出点”有关，取样时间或取出点以小时作为下标来表示。因此，15mg的“ Q0.25”意指在15分钟时溶出15mg的阿齐霉素。
2、除非另有说明，百分含量是指总重量的重量百分数。
3、“Eudragit”是由Rohm Pharma GmbH，Germany注册的一类肠溶甲丙烯酸酯聚合物的商品名称。
4、“Opadry”是由Colorcon Inc.，West Point，PA注册的一类增塑纤维素醚的商品名称，以粉状形式供应，用时在水中重新配制，它包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素。
5、“Surelease”是由Colorcon Inc.，West Point，PA注册的乙基纤维素的水性全增塑的聚合物分散体的商品名称。
6、“mgA”是“活性阿齐霉素毫克数”的缩写，例如，“250mgA”意指250mg的活性阿齐霉素。
7、“XmgA的多颗粒”(其中X是数字)是指含XmgA的多颗粒的数量。例如，“250mgA的多颗粒”是指含250mgA的多颗粒的重量。
8、“mgAm”是“mgA的多颗粒”的缩写。
9、“使用环境”是指胃肠道的水性环境。
10、体外溶出试验以下两个体外试验可用于检查本发明持续释放和延迟释放实施方案在体内的稳定性。如果特定剂型满足下文所述试验之一的标准，该剂型属于本发明的范畴。
持续释放剂型试验：使用在美国药典XXIII(USP)第711章溶出试验，装置2中描述的标准USP旋转浆装置来试验阿齐霉素持续释放剂型。所述浆以50rpm的转速旋转并在900ml PH为6.0磷酸二氢钠缓冲液的试验介质中和37℃温度下进行溶出试验。如果使用胶囊，必须将0.1mg/ml的胰蛋白酶加到缓冲液中。在试验开始(即，剂型放入装置)后的指定时间，用下文所述的高效液相色谱法(HPLC)来分析从试验介质中滤出的等分试样(通常5或10ml)中的阿齐霉素。以溶出的阿齐霉素的mg数与时间来报告溶出结果。符合下列标准的持续释放剂型属于本发明的范围：(1)Q0.25≤200mg溶出的阿齐霉素；(2)Q1≤500mg溶出的阿齐霉素；(3)Q2≤1000mg溶出的阿齐霉素；(4)Q4≤1500mg溶出的阿齐霉素；(5)Q6≤2000m溶出的阿齐霉素。
延迟释放剂量试验：也在上文所述的标准USP旋转浆装置中进行阿齐霉素延迟释放剂型试验。该试验是由上文的试验改进的。旋浆以50rpm的转速旋转并在37℃温度下进行两步溶出试验。通过将延迟释放剂型插入750ml 0.1N HCL酸介质中来完成酸第一步。15分钟时，用HPLC分析过滤等分试验酸介质中的阿齐霉素成分。第一步后，立即加入250ml 0.2M的磷酸三钠缓冲液来完成第二步，由此将第一步的酸介质转化为具有大约6.8PH的缓冲液。如果测量的PH从6.8超出正负0.05个单位，应当按需加入碱金属氢氧化物或盐酸(通常均为2N)来进行适当调节。加入磷酸缓冲液15分钟后，通过HPLC分析第二个滤出等分试验介质中阿齐霉素成分。以溶出的阿齐霉素的百分数与时间来报告溶出结果。符合下列标准的延迟释放剂型属于本发明的范围：(1)Q0.25＜10％溶出的阿齐霉素；和(2)Q0.5＜Q0.25+10％溶出的阿齐霉素。该试验对于含有超过7000mgA的剂型来说是可靠的。
各个试验中的标准在实施例中也指“溶出标准”。
11、HPLC定量：当进行上文所述的体外溶出试验时，通过下文所述的反向高效液相色谱法和电化学检测法来对阿齐霉素进行定量。将等分试验溶液过滤来除去颗粒并稀释到大约3μm/ml的靶浓度。将50ul的固定体积注射5微米球状氧化铝(80埃直径孔)基于烃类固定相(GammaRP-1，ES Industries，Berlin，NJ)的预柱上，将该预柱连结在15cm×4.6mm直径的含相同固定相的柱上。基本上使用Shepard等在J.Chromatography，565：321-337(1991)中描述的色谱系统。以1.5ml/min的流速使用由72％0.02M磷酸钾单碱缓冲液和28％乙氰(v/v，最终PH为11)的常液流动相。电化学检测器采用双玻璃碳电极(Model LC-4Bamperometric detector，Bioanalytical System，West Lafayette，IN)，以氧化扫描方式，在大约+0.7v的参考电极和大约+0.8的工作电极下进行运行。在持续释放试验介质中，实际定量的阿齐霉素通过样品色谱峰的高度与二苯醇胺(diphenhydramine)内部标准的比和阿齐霉素标准色谱峰高度也与相同内部标准的比进行比较来获得。在延迟释放(酸)试验介质中，因为阿齐霉素在酸介质中可水解为desosaminylazithromycin，水解的溶出阿齐霉素的量被测定并转化为阿齐霉素的相当量(转化因子为1.26)。在延迟试验介质中，二苯醇胺又被用作样品和阿齐霉素/desosaminylazithromycinb标准色谱的内部峰高的参照标准。
12、在表中没有给出值时，该值未被测定。
实施例1
该实施例表明，2g口服剂量的阿齐霉素所产生的胃肠道副作用发生率是类似的，无论2g是以单次口服剂量给予还是以8次250mg，每半小时250mg，共3.5小时给予。
在双盲，随机，空白对照平行组研究中，将健康男性受试者分为三组。组A以8个250mg阿齐霉素胶囊一次给予2g阿齐霉素(“单剂量”组)。组B接受相同总剂量，以每分钟给予一个250mg胶囊的速度给予8个250mg的胶囊，共3.5小时(“分剂量”组)。组C接受空白对照胶囊。在0时，所有受试者都接受8个药物或空白胶囊，并且每半小时给予一个药物或空白胶囊，共3.5小时。全部受试者都是在禁食过夜后给药的。在给药前和给药后0.5，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，6，8，12，16，24，48，72，96，144，192，和240小时采血样。用Shepard等在J.Chromatograph 565：321-337(1991)中所描述的高效液相色谱法来测定血清阿齐霉素的浓度。通过测定试验组中每个受试者血清阿齐霉素-时间曲线下的面积(AUC)，然后计算试验组的平均AUC来测定阿齐霉素总的系统暴露。Cmax为一个受试者获得的最高血清浓度。Tmax为获得Cmax的时间。表I示该实施例中，血清药物动力学数据。
在给药和每份血取样前，每个受试者填写一份调查表，该表由一系列“直观模拟表”组成，其中，要求病人在0-10级之间评定某种可能存在的副作用的严重性。提示受试者，“0”表示没有作用，“10”表示可能存在的最坏的副作用。提示受试者，在0-10之间的是中等副作用。
总计有45名受试者来完成该研究：16名空白，15名2g单次剂量，14名每半小时250mg，共3.5小时。就在20个时间点评估的4种副作用而言，共获得3600份独立的直观模拟表评估。
用两种形式来分析副作用的直观模拟表数据。在第一种形式中(表II分析集中在某种特定副作用的一般发生率上。就每种副作用(例如腹痛)而言，表2报道了在给药后240小时的任何时间，报告评分＞1的受试者的数目和在给药后240小时的任何时间，报告评分＞4的受试者的数目。该分析假设，全部评分＞1代表发生真正的副作用，无论是轻的或重的。一个评分＞4表示发生中等-严重的副作用。
在第二种形式(表III)反映了副作用的一般严重性和持续时间。就某个特定病人的某个特定副作用(例如腹痛)而言，将全部直观模拟表的评分(在给药后240小时内)加起来，得到在全部评估时间内的“累计分”。将治疗组全体成员的“累计分”加起来，除以试验组的受试者数目，得到平均累计分。该平均累计分的级与原来的0-10级不符，因为它反映的是，在整个评估过程中，所有非0评分的总和。表III代表腹痛，恶心，反胃和腹部痉挛的平均累计分。
表I明，在两种给药组中，由AUC体现的阿齐霉素的总系统暴露是类似的。就分次给药组而言，Cmax比较低并且Tmax比较长，如预期的一样，因为经过3.5小时给药而不是以单剂量药丸形式给药。
表II表明，腹痛恶心，和腹部痉挛上2g药丸剂常见的副作用，而反胃不是。经过3.5小时分次给药，得到类似的副作用发生曲线。表III对于药丸给药和分次给药来说，阿齐霉素诱导产生副作用的总严重性是类似的。
表II和表III所显示的数据表明，与单次2g药丸剂相比，以50mg/小时的剂量速率释放2g剂量不会明显改善副作用的发生率。在本实施例中，以分次剂量给药的方式导致全部分次剂量都暴露在胃肠道上端，即胃和十二指肠。
                           表I
单剂量给予2g剂量，或每半小时给予250mg，8次，3.5小时给药时，
           组A阿齐霉素的药代动力学(平均值)。
治疗 Cmax(μg/ml) Tmax(hr) AUC0-144(μg-hr/ml)
2g单剂量 1.69 1.3 18.8
每半小时250mg共3.5小时 1.13 4.4 18.9
                         表II
在给药后240小时评估期的任何时间，直观模拟表评分超过1或4时，副作用腹痛，恶心，反胃和腹部痉挛的发生率。比较2g药丸剂与每半小时
         250mg胶囊剂，8次，3.5小时给药形式。
    腹痛     恶心     反胃   腹部痉挛
治疗 ＞1 ＞4 ＞1 ＞4 ＞1 ＞4 ＞1 ＞4
空白 0/16 0/16 0/16 0/16 0/16 0/16 0/16 1/16
2g单剂量 6/15 2/15 2/15 1/15 0/15 0/15 6/15 1/15
每半小时250mg共3.5小时 6/14 1/14 3/14 0/14 0/14 0/14 4/14 0/14
注意：所报道的结果为(#病人报告的评分)/(总的#病人数)
                表III.平均累计分
在给药后240小时整个评估期的任何时间，副作用腹痛，恶心，反胃和腹部痉挛的平均累计直观模拟表数据。见正文中关于“平均累计分”的说明。
治疗 n* 腹痛 恶心 反胃 腹部痉挛
空白 16 0.19 0.25 0.06 1.19
2g单剂量 15 6.4 1.93 0.53 4.67
每半小时250mg共3.5小时 13 6.31 2.77 1.38 4.46
*受试者的平均数
实施例2
该实施例表明，将2g阿齐霉素直接给予到病人的十二指肠中所引起的胃肠道副作用的发生率和严重性比将阿齐霉素(2g)直接给予到小肠的回盲肠区时所观察到的高。该实施例支持下列结论，即通过降低口服给药的阿齐霉素在十二指肠的暴露，可减小阿齐霉素胃肠道副作用的发生率和严重性。该实施例也表明，与口服给药相比，直接将阿齐霉素释放到十二指肠或小肠的回盲肠区，系统生物利用度没有任何减小。
将健康男性受试者分成两组。组A接受2g阿齐霉素剂量，通过鼻肠管，以溶液的形式，直接给予到十二指肠中。组B接受同样剂量的阿齐霉素溶液，通过鼻肠管，直接给予到小肠的回盲肠区。鼻肠管是单腔，4.5米长的管子，具有一侧口，用于释放药物。通过荧光屏来确定用于十二指肠和回盲肠释放的管子的位置。在5分钟内，以40mg/ml的浓度，将输液给予到十二指肠或回盲肠区。全部受试者都是在禁食过夜后给药的。在双盲，空白对照方式中，通过鼻肠管和静脉输液，受试者随机接受阿齐霉素和空白。两周后，受试者交换活性药给药途径。
在给药前和给药后0.08，0.17，0.33，0.66，1，2，4，8，12，24，48，72和96小时采血样。用Shepard等在J.Chromatograph 565：321-337(1991)中所描述的高效液相色谱法来测定血清阿齐霉素的浓度。通过测定试验组中每个受试者血清阿齐霉素-时间曲线下的面积(AUC)，然后计算试验组的平均AUC来测定阿齐霉素总的系统暴露。Cmax为一个受试者获得的最高血清浓度。Tmax为获得Cmax的时间。表IV显示该实施例中，血清药物动力学数据。在该研究的某一段，全部受试者都接受静脉给予2g阿齐霉素剂量。测定静脉给药的AUC，以便计算十二指肠和回盲肠的绝对生物利用度，如下文所述。
在给药和每份血取样前，每个受试者填写一份调查表，该表由一系列“直观模拟表”组成，其中，要求病人在0-10级之间评定某种可能存在的副作用的严重性。提示受试者，“0”表示没有作用，“10”表示可能存在的最坏的副作用。提示受试者，在0-10之间的是中等副作用。
总计有11名受试者来完成该研究：5名在十二指肠给药，6名在回盲肠给药。就在14个时间点评估的4种副作用而言，共获得616份独立的直观模拟表评估。
用两种形式来分析直观模拟表数据。在第一种形式中(表V，分析集中在某种特定副作用的一般发生率上。就每种副作用(例如腹痛)而言，表V报道了在给药后96小时的任何时间，报告评分＞1的受试者的数目和在给药后96小时的任何时间，报告评分＞4的受试者的数目。该分析假设，全部评分＞1代表发生真正的副作用，无论是轻的或重的。一个评分＞4表示发生中等-严重的副作用。
在第二种形式(表VI)中，分析结果反映了副作用的一般严重性和持续时间。就某个特定病人的某个特定副作用(例如腹痛)而言，将全部直观模拟表的评分在给药后96小时内)加起来，得到在全部评估时间内的“累计分”。将治疗组全体成员的“累计分”加起来，除以试验组的受试者数目，得到平均累计分。该平均累计分的级与原来的0-10级不符，因为它代表的是，在整个评估过程中，所有非0评分的总和。表VI代表腹痛，恶心，反胃和腹部痉挛的平均累计分。
表IV表明，通过十二指肠给予阿齐霉素的溶液剂时，其吸收快，这由Tmax短(0.3小时)和Cmax高来证明。回盲肠给药吸收率低，测定其Tmax(1.39小时)，它与实施例1中口服胶囊剂给药所观察到的Tmax(1.3小时，表I)类似。与十二指肠给药相比，回盲肠给药使药物总的系统暴露(AUC)降低15％。与同一受试者静脉给药相比，十二指肠给药的生物利用度为43.8％，回盲肠给药的生物利用度为39.1％；生物利用度(例如，十二指肠生物利用度)是由AUC十二指肠/AUCIV×100来定义的。十二指肠给予阿齐霉素溶液的生物利用度略大于口服给予阿齐霉素胶囊的生物利用度，典型地大约为38％。回盲肠给予阿齐霉素溶液与口服给予阿齐霉素胶囊的生物利用度类似。
表V(与表II的形式相同)表明，通常，十二指肠给药比回盲肠给药的胃肠道副作用发生率高。表IV表明，十二指肠给药比回盲肠给药时胃肠道副作用的总严重性高。
                            表IV
通过鼻肠管，将2g阿齐霉素溶液剂给予到十二指肠(n＝5)或小肠的
    回盲肠区(n＝6)时，阿齐霉素的药代动力学(平均值)。
治疗 Cmax(μg/ml) Tmax(hr) AUC0-96(μg-hr/ml)
十二指肠 3.24 0.3 17.0
回盲肠 0.77 1.39 14.5
                       表V
在给药后96小时评估期的任何时间，直观模拟表评分超过1或4时，副作用腹痛，恶心，反胃和腹部痉挛的发生率。与将2g阿齐霉素直接给予
        到十二指肠(n＝5)和小肠的回盲肠(n＝6)比较。
    腹痛     恶心     反胃   腹部痉挛
治疗 ＞1 ＞4 ＞1 ＞4 ＞1 ＞4 ＞1 ＞4
十二指肠 4/5 0/5 2/5 1/5 3/5 0/5 5/5 0/5
回盲肠 2/6 0/6 2/6 0/6 0/6 0/6 2/6 0/6
                    表VI  平均累计分
在给药后96小时整个评估期的任何时间，副作用腹痛，恶心，反胃和腹部痉挛的平均累计直观模拟表数据。见正文中关于“平均累计分”的说
明。将2g阿齐霉素溶液直接给予到十二指肠或小肠的回盲肠区。
治疗 n* 腹痛 恶心 反胃 腹部痉挛
十二指肠 5 13.4 11.6 7.2 13.2
回盲肠 6 2.7 2.0 0 3.3
*受试者的平均数
实施例3
该实施例表明，与口服给予相当剂量的阿齐霉素相比，通过静脉给予阿齐霉素时，其胃肠道副作用的发生率和严重性低。这些观察支持下列结论，即由于口服给予的药物与小肠壁之间的直接接触，可在胃肠道中局部调节口服给予阿齐霉素所产生的副作用，而并非主要由于与体循环中阿齐霉素含量有关的作用。
将健康男性受试者分成4组。组A接受2小时静脉输注空白液(0g阿齐霉素)。组B接受2小时静脉输注1g剂量的阿齐霉素。组C接受2小时静脉输注2g剂量的阿齐霉素。组D接受2小时静脉输注4g剂量的阿齐霉素。根据口服生物利用度为37％，这些0，1，2和4g的静脉剂量分别相当于0，2.7，5.4和10.8g口服剂量.全部受试者都是在禁食过夜后给药的。
在给药前和给药后0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，4，8，12，18，24，72，96，144，192和240小时采血样。用Shepard等在J.Chromatograph 565：321-337(1991)中所描述的高效液相色谱法来测定血清阿齐霉素的浓度。通过测定试验组中每个受试者血清阿齐霉素-时间曲线下的面积(AUC)，然后计算试验组的平均AUC来测定阿齐霉素总的系统暴露。Cmax为一个受试者获得的最高血清浓度。Tmax为获得Cmax的时间。表VII显示该实施例中，血清药物动力学数据。
在给药和每份血取样前，每个受试者填写一份调查表，该表由一系列“直观模拟表”组成，其中，要求病人在0-10级之间评定某种可能存在的副作用的严重性。提示受试者，“0”表示没有作用，“ 10”表示可能存在的最坏的副作用。提示受试者，在0-10之间的是中等副作用。
总计有22名受试者来完成该研究：5名空白，6名给予1g阿齐霉素总剂量，6名给予2g阿齐霉素总剂量，5名给予4g阿齐霉素总剂量。就在18个时间点评估的4种副作用而言，共获得1,584份独立的直观模拟表评估。
用两种形式来分析副作用的直观模拟表数据。在第一种形式中(表VIII)，分析集中在某种特定副作用的一般发生率上。就每种副作用(例如腹痛)而言，表VIII报道了在给药后240小时的任何时间，报告评分＞1的受试者的数目和在给药后240小时的任何时间，报告评分＞4的受试者的数目。该分析假设，全部评分＞1代表发生真正的副作用，无论是轻的或重的。一个评分＞4表示发生中等-严重的副作用。
在第二种形式(表IX)中，分析结果反映了副作用的一般严重性和持续时间。就某个特定病人的某个特定副作用(例如腹痛)而言，将全部直观模拟表的评分(在给药后240小时内)加起来，得到在全部评估时间内的“累计分”。将治疗组全体成员的“累计分”加起来，除以试验组的受试者数目，得到平均累计分。该平均累计分的级与原来的0-10级不符，因为它反映的是，在整个评估过程中，所有非0评分的总和。表IX代表腹痛，恶心，反胃和腹部痉挛的平均累计分。
表VII显示该实施例静脉给药的阿齐霉素药代动力学数据。与实施例1的表I比较，结果表明，静脉给予阿齐霉素所引起的系统暴露高于口服给药。例如，2g静脉剂量得到的AUC为45.6μg-hr/ml(表VIII)，而2g口服剂量得到的AUC为18.8μg-hr/ml(表I)。因此，为了比较口服和静脉给予阿齐霉素所产生的胃肠道副作用，通常将2g口服剂量与1g静脉剂量比较。事实上，由1g静脉剂量所获得的系统药物暴露(AUC＝23.4μg-hr/ml)高于由2g口服剂量所获得的系统药物暴露(AUC＝18.8μg-hr/ml)。
表VIII(与表II的形式相同)表明，1.0g阿齐霉素经2小时静脉输注后所引起的腹痛，恶心，反胃和腹部痉挛的发生率低。比较该数据与口服2g阿齐霉素剂量(其系统阿齐霉素暴露大致相同)所产生的副作用发生率数据(见表II)，结果表明，就大致相同程度的系统药物暴露而言，口服给药所引起的副作用发生率高得多。这些观察表明，口服给予阿齐霉素所引起的副作用并非主要由于药物的体循环暴露，而很可能由于药物在小肠壁的直接暴露。
表VIII也表明，在高剂量(例如2.0g)下静脉给予阿齐霉素发生胃肠道副作用。从系统药物暴露相同的观点看，2.0g静脉给予阿齐霉素的剂量相当于5.4g口服阿齐霉素的剂量。在更高的静脉给药剂量下，可见更高的副作用发生率。尽管胃肠道副作用可能由较高的静脉剂量引起，但它符合下列说明，即，根据下列附加研究可知，药物在小肠腔内与小肠壁直接接触可调节阿齐霉素的胃肠道副作用。十二名回肠造口术的受试者，在1小时内静脉输注500mg阿齐霉素。在给药前和开始输注后0.17，0.33，0.5，1，2，4，8，12，24，48，72，96，120和144小时采血。另外，经过下列间隔，收集受试者回肠痿中的内含物：给药前12小时，给药后0-6小时，给药后6-12小时和给药后12-24小时。测定血清和回肠痿的液体中阿齐霉素的浓度。在静脉给予阿齐霉素剂量后24小时，在回肠痿的液体中完好无损地回收到剂量的13％，这表明静脉给予的阿齐霉素很困难通过胆汁分泌和/或经过肠消除进入小肠腔。因此，高剂量静脉给予阿齐霉素可引起胃肠道副作用并不意外，因为部分静脉剂量进入小肠腔中。
表IX表明，由1.0g静脉剂量所引起的胃肠道副作用的总严重性低，并且低于2g口服剂量所观察到的胃肠道副作用的总严重性(与表III比较)。根据口服剂量的生物利用度为37％，这些静脉剂量分别相当于0，0.27，5.4和10.8g的口服剂量。在较高的IV剂量(例如4g)下，可观察到胃肠道副作用。无论如何，似乎这些胃肠道副作用是由于部分静脉剂量进入小肠腔引起的，如上在回肠造口术研究中所证明的。
                               表VII
在2小时内静脉输注1g(n＝6)或2g(n＝6)，或4g(n＝5)总剂量时阿齐霉素
                      的药代动力学。
总剂量 相当的口服剂量* Cmax(μg/ml) Tmax(hr) AUC0-inf(μg-hr/ml)
1.0 2.7 3.11 1.9 23.4
2.0 5.4 6.84 1.8 45.6
4.0 10.8 9.91 1.1 82.1
*  通过用IV剂量除以阿齐霉素的口服生物利用度(0.37)来计算
                   表VIII.
在给药后240小时评估期的任何时间，直观模拟表评分超过1或4时，副作用腹痛，恶心，反胃和腹部痉挛的发生率。比较在2小时内输注0g，(空白)，1g，2g和4g阿齐霉素的静脉剂量。根据口服生物利用度为37％，这些静脉剂量分别相当于0，2.7，和5.4g的口服剂量。所报道的1.0，2.0和4.0g剂量的副作用发生率未进行空白校正。
    腹痛     恶心   反胃   腹部痉挛
IV剂量 ＞1 ＞4 ＞1 ＞4 ＞1 ＞4 ＞1 ＞4
0g 2/5 0/5 1/5 0/5 0/5 0/5 1/5 0/5
1g 1/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5
2g 2/6 1/6 4/6 2/6 1/6 0/6 1/6 1/6
4g 4/5 0/5 3/5 2/5 1/5 1/5 4/5 2/5
                          表IX平均累计分
在给药后240小时整个评估期的任何时间，副作用腹痛，恶心，反胃和腹部痉挛的平均累计直观模拟表数据。见正文中关于“平均累计分”的说明。以0g(空白)，1g，2g或4g的总剂量静脉给予阿齐霉素。根据口服生物利用度为37％，这些静脉剂量分别相当于0，2.7，5.4和10.8g的口服
剂量。1.0，2.0和4.0g剂量的平均累计分未进行空白校正。
IV剂量(g)  n* 腹痛 恶心 反胃 腹部痉挛
0 5 8.8 3.2 2.6 3.4
1.0 6 1.5 0 0 0.5
2.0 6 5.7 13.2 0.5 3.8
4.0 5 12.8 10.6 3.8 11.8
*受试者的平均数
实施例4
该实施例说明了用于制备持续释放阿齐霉素多颗粒膜控制储存系统的方法，所述储存系统根据分散体载体包衣剂的包衣厚度，以不同的速率释放阿齐霉素。该方法包括(1)制备未包衣阿齐霉素多颗粒核心；和(2)在核心上包衣分散体载体包衣剂。该实施例进一步说明用于评估阿齐霉素从剂型中溶出和释放的体外持续释放剂试样方法。
通过将阿齐霉素与微晶纤维素(AvicelPH101，FMCCorp.，Philadelphia，PA)以95∶5(W/W)的比例混合，在Hobart混合器中，用大约相当于混合物重量27％的水将混合物湿法混成块，通过已穿孔的板(Luwa EXKS-1挤压机，Fuji Paudal Co.，Osaka Japan)挤压湿块物质，将挤压物球化(Luwa QJ-230 marμ merizer，Fuji Paudal Co.)并将直径大约为1mm的最终核心干燥来制备含阿齐霉素的多颗粒核心。通过用增塑的乙基纤维素分散体(SureleaseR，Colorcon，West Point，PA，典型地，以15％的固体浓度使用)包衣颗粒核心来制备最终持续释放的颗粒。就实施例4A而言(每批大约100g)，最终包衣在底部喷雾的Wurster流化床包衣器(Aeromatic Strea-1，Niro Inc.，Bubendort，Switzerland)中进行。就实施例4B，4C和4D而言(每批大约1kg)，最终包衣在旋转制粒机(CF-360制粒机，Freund Indust.，Tokyo，Japan)中进行。改变所使用的包衣剂的量，得到不同的溶出速率。实施例4A在13％的SureleaseR包衣剂上再包衣2％的OpadryR.
通过以上描述的体外持续释放剂试验方法，检验制得的持续释放多颗粒并在表4-1中显示其结果。在实施例4D中，每个胶囊检验1,500mgA多颗粒，并且在实施例4A-4C中，每个胶囊检验250mgA多颗粒。实施例4A-4D符合体外持续释放溶出标准并且是本发明范围内的持续释放实例。
                           表4-1
体外                  Q0.25  Q1    Q2     Q4     Q6持续释放              ≤200  ≤500 ≤1000 ≤500  ≤2000溶出标准SureleaseQ0.25  Q1    Q2     Q4      Q6   开始检验实施例     包衣剂(％) mgA    mgA   mgA    mgA     mgA  剂量mgA4A         13.0       0      9     44     104     175  2502.Opadry4B         11.1       4      33    113    144     154  2504C         13.0       0      18    35     50      83   2504D         13.0       38     128   252    465     641  1500
实施例5
该实施例说明利用时间标准和体外溶出试验的结果来设计表现所要求溶出曲线的剂型，如小药包。
当使用实施例4B的体外溶出试验结果时，要求制备持续释放剂型。通过使用时间标准和实施例4B相应的数据，计算每个时间标准中多颗粒的最高限mgA，并显示于表5-1。
                    表5-1
                 最高限剂量
时间标准         实施例4B溶出结果  颗粒的最高限mgA15分钟时小于等于 15分钟时为4mgA    12500mgA200mgA1小时时小于等于  1小时时为33mgA    3788mgA500mgA2小时时小于等于  2小时时为113mgA   2212mgA1000mgA4小时时小于等于  4小时时为144mgA   2604mgA1500mgA6小时时小于等于  6小时时为154mgA   3247mgA2000mgA
通过按比例增加实施例4B的结果，计算每个最高限值，得到与相应的时间标准相符的最高值。例如，在15分钟(12,500mgAm)时，用200mg×(250mgAm÷4mgA)来计算最高限值，其中，250mgAm相当于最初的试验剂量。类似地，在2小时(2,212mgAm)时，用1000mg×(250mgAm÷113mgA)来计算最高限值.
表5-1显示，用于制备本发明剂型的实施例4B多颗粒的最高限剂量为2,212mgAm，即所计算限值的最小值。
也可以在上述方法中，利用时间标准和实施例4A，4C和4D的数据来计算最高限剂量。表5-2概述了实施例4A-4D的最高限剂量。
                       表5-2
                    最高限剂量
实施例    持续释放多颗粒的最高限剂量4A        2857mgA4B        2212mgA4C        6024mgA4D        4680mgA
实施例6
该实施例说明，利用重量标准和体外溶出试验结果来设计为某种已知体重的动物特制的剂型。利用实施例4B的数据来计算每个重量标准的最小体重。
              表6-1
              所给出体重的最大剂量重量标准          实施例4B溶出结果100Kg体重时多颗粒
              的最高限剂量15分钟时小于等于  15分钟时为4mgA  25000mgAm4mg/Kg1小时时小于等于   1小时时为33mgA  7576mgAm10mg/Kg2小时时小于等于   2小时时为113mgA 4425mgA20mg/Kg4小时时小于等于   4小时时为144mgA 5208mgA30mg/Kg6小时时小于等于   6小时时为154mgA 6494mgA40mg/Kg
对于100公斤体重的动物来说，通过按比例增加实施例4B的结果来计算每个最高限值，得到与相应的重量标准相符的最高值。例如，在15分钟(25,000mgAm)时，用4mg/kg×100kg×(250mgAm÷4mgA)来计算最高限值，其中，250mgAm相当于最初的试验剂量。类似地，在2小时(2,212mgAm)时，用20mg/kg×100kg×(250mgAm÷113mgA)来计算最高限值。
表6-1显示，用于制备本发明剂型的多颗粒的最高限剂量为4,425mgAm，即所计算限值的最小值。
在上述相同的方法中，表6-2列出实施例4A，4B，4C和4D中持续释放多颗粒的最高剂量，所述持续释放多颗粒可用于制备供体重为100公斤的动物使用的本发明剂型的。
                        表6-2
             可释放到所给体重的最大剂量
    实施例    100Kg体重时持续释放多颗粒的最大剂量4A        5714mgA4B        4425mgA4C        12048mgA4D        9360mgA
实施例7
该实施例说明利用重量标准和体外溶出试验来测定使用持续释放剂型的最小动物体重。
用实施例4B的多颗粒来制备含2000mgAm的持续释放小药包。按照每一重量标准来计算使用该药包的最小动物体重。
                       表7-1
                     最小体重
重量标准          实施例4B的溶出结果  使用2000mgA的最低限体重在15分钟小于等于  在15分钟为4mgA      8Kg4Mmg/Kg在1小时小于等于   在1小时为33mgA      26.4Kg10mg/Kg
在2小时小于等于    在2小时为113mgA  45.2Kg20mg/Kg在4小时小于等于    在4小时为144mgA  38.4Kg30mg/Kg在6小时小于等于    在6小时为154mgA  30.8Kg40mg/Kg
通过使用实施例4B的数据并假设为2000mgAm来计算每个最低限体重，并计算与每个相应的重量标准相符的最低重量。例如，在15分钟(8kg)时，用2000mgA×(4mgA/250mgAm)÷4mgA/kg)来计算限值。类似地，在2小时(45.2kg)时，用2000mgAm×(113mgA/250mgAm)÷(20mgA/kg)来计算最高限值.
表7-1显示，给予实施例4B中含2000mgAm小药包的最小体重为45.2kg，即所计算限体重的最大值。
也可以在上述方法中，利用时重量标准和实施例4A，4C和4D的溶出数据来计算最低限体重。表7-2概述了实施例4A，4B，4C和4D中，为制备本发明总剂量为250mgAm和2000mgAm剂型的最低限体重。
                     表7-2
               所给剂量的最小体重
实施例  每250mgA持续释放多  每2000mgA持续释放多颗粒的最小体重      颗粒的最小体重4A      4.4kg               35.0kg4B      5.7kg               45.2kg4C      2.1kg               16.6kg4D      2.7kg               21.4kg
实施例8
该实施例说明了用于制备持续释放阿齐霉素多颗粒膜控制储存系统的方法，所述储存系统根据分散体载体包衣剂的包衣厚度，以不同的速率释放阿齐霉素。该方法包括，在阿齐霉素多颗粒上直接包衣分散体载体包衣剂。该实施例通过体外持续释放剂试验，进一步评估释放曲线。
通过将1,000g阿齐霉素化合物直接装到旋转制粒机/包衣器(FreundCF-360制粒机)中来制备含阿齐霉素的多颗粒。然后，将稀释到15％固体的塑化乙基纤维素(Surelease)包衣剂悬浮液喷雾到阿齐霉素颗粒的旋转床上。在喷雾应用期间，阿齐霉素颗粒凝聚成大颗粒并且用分散体载体膜包衣这些凝聚物。在某些实施例中，在载体膜上应用水溶性包衣剂Opadry(典型地稀释到10％固体来喷雾)来增加保护作用。
通过以上描述的体外持续释放剂试验方法，检验制得的持续释放多颗粒并在表8-1中显示其结果。实施例8A-8G符合体外持续释放溶出标准并且是本发明持续释放实例。
                      表8-1
            体外         Q0.25  Q1    Q2    Q4    Q6持续释放      溶出标准   ≤     ≤    ≤    ≤    ≤200   500   1000  1500  2000实施例号(平  SureleaseQ0.25  Q1    Q2    Q4    Q6   试验的最初剂均粒度，μ   包衣剂(％)    mgA    mgA   mgA   mgA   mgA  量mgAmm)8A(240μm)   16.7        ……   110   206   216   228  2288B(240μm)   16.610.5   ……   191   ……  196   ……  250Opadry8C(280μm)   22.71.6     ……   110   141   188   214  226Opadry8D(310μm)   27.1        ……   104   212   257   265  2728E(315μm)   25.1        ……   45    74    116   138  2508F(335μm)   30.9        ……   ……  45    ……     119  1808G(400μm)   35.6        ……   ……  32    ……     77   1660.7Opadry
1实施例8B，8C和8G中，在Surelease分散体载体包衣剂上，加有水溶性Opadry保护性包衣剂。例如，在16.6％Surelease包衣剂上，加有0.5％的Opadry包衣剂。
实施例9
该实施例说明了用于制备持续释放阿齐霉素多颗粒的方法，所述多颗粒根据分散体载体包衣剂的包衣厚度，以不同的速率释放阿齐霉素。该方法包括(1)制备未包衣阿齐霉素多颗粒核心；和(2)在核心上包衣分散体载体包衣剂。该实施例进一步评估多颗粒的释放曲线。
用具有旋转体插入物的流化床处理器(Glatt GPCG-5 by Glatt AirTechniques，Ramsey，N.J.)来制备含阿齐霉素的多颗粒。开始，用2,500g阿齐霉素药物充满旋转滚筒并且通过切线方向，将塑化的羟丙基甲基纤维素(Opadry)粘合剂溶液(10％固体浓度)喷雾到旋转床中，直到获得颗粒大小平均为250μg的核心。接着，将稀释到15％固体的塑乙基纤维素(Surelease)包衣剂悬浮液喷雾到核心颗粒上。用40％的包衣剂来制备第一批包衣颗粒。然后，用50％的包衣剂制备第二批。
用前面描述的体外持续释放剂量试验方法来检测制得的持续释放颗粒并且在表9-1中显示结果。实施例9A和9B是本发明的持续释放实例。
                          表9-1
     体外持续       Q0.25   Q1    Q2     Q4     Q6释放试验  溶出标准  ≤200   ≤500 ≤1000 ≤1500 ≤2000实施例    Surelease Q0.25   Q1    Q2     Q4     Q6    试验的最包衣剂    mgA     mgA   mgA    mgA    mgA   初剂量(％)                                        mgAm9A        40        55      221   401    759    826   10009B        50        11      43    120    275    382   1000
实施例10
该实施例说明利用持续释放溶出标准和体外溶出试验结果来设计显示所需要的释放曲线的剂型。
如实施例5所述，利用实施例9的数据和时间标准，计算与用来制备本发明剂型的实施例9A和9B相应的最高限mgAm。表10概述了实施例9A和9B的最高限剂量。
           表10-1
         最高限剂量
实施例   持续释放多颗粒的最高限剂量9A       1976mgA9B       5236mgA
实施例11
该实施例说明利用重量标准和体外溶出试验结果来设计为已知体重的动物特制的剂型。
如实施例6所述，用实施例9A和9B的数据来计算给予100kg动物的最大剂量。表11-1列出实施例9A和9B制备本发明多颗粒剂型时，根据溶出标准和体重标准，100kg体重所使用的持续释放多颗粒的最高剂量。
             表11-1
  释放到所给体重中的最大剂量
实施例    100kg体重持续释放多颗粒的最大剂量9A        3953mgA9B        10471mgA
实施例12
该实施例说明利用重量标准和体外溶出试验结果来测定使用持续释放剂型的最小动物体重。
用实施例7相同的方法计算最小体重。表12-1概述了实施例9A和9D中，与250mgAm和1,000mgAm对应的的最小体重。
                  表12-1
         在所给出剂量下的最小体重
实施例 每250mgA持续释放 每1000mgA持续释多颗粒的最小体重 放多颗粒的最小体重9A     6.3kg            25.3kg9B     2.4kg            9.6kg
实施例13
该实施例说明制备在相转变膜控制的储存系统中，持续释放阿齐霉素多颗粒的方法。该方法包括将相转变膜包衣剂直接应用到含阿齐霉素的多颗粒上。该实施例进一步评估持续释放多颗粒的释放曲线。
通过将1,000g含阿齐霉素的多颗粒直接装载到旋转制粒机/包衣器(Freund CF-360制粒机)中来制备含阿齐霉素的多颗粒。用含7.5％乙基纤维素(Dow Ethocel S-10，Dow Chemical，Midland，MI)，2.5％聚乙二醇(PEG 3350)，10％异丙醇，22％乙醇，54％丙酮和4％水的溶液来喷雾旋转的颗粒。当将300g包衣剂溶液的固体包衣到1,000g最初的装料上时，形成平均粒度大约为450μm的持续释放的多颗粒。
用体外持续释放剂量试验方法来检验制得的持续释放多颗粒。表13-1显示该结果。实施例13A符合体外释放标准并且是本发明持续释放实例。
                         表13-1
    体外            Q0.25   Q1      Q2     Q4      Q6持续释放  溶出标准  ≤200   ≤500   ≤1000 ≤1500  ≤2000实施例    固体包衣  Q0.25   Q1      Q2     Q4      Q6   试验的最初剂剂(％)    mgA     mgA     mgA    mgA     mgA  量mgAm13A       23.1      ……        ……       160    ……         238  250mgA胶囊
实施例14
该实施例说明制备持续释放阿齐霉素亲水基质片的方法，所述基质片根据其组分，以不同的速率释放阿齐霉素。该方法包括(1)除硬脂酸镁外，混合所有的组分；(2)过筛并再混合上述组分；(3)加入并混合硬脂酸镁；和(4)将最终混合物压成片。
用Turbula振荡系统(Basel，Switzerland)，将批量为150g的阿齐霉素在适当大的罐中，与硬脂酸镁外的其它组分一起振荡大约15分钟。接着将混合物过40目筛并再次振荡10分钟。然后将硬脂酸镁加入并将混合物振荡5分钟。有Manesty F型压片机(ManestyMachines，Liverpool，England)将混合物压成片，其中就实施例14A-14K而言，用13/32寸标准圆形凹面(SRC)冲，就实施例14J-14K而言，用3/4寸标准圆形平面冲。表14-1显示实施例14A-14K中组分的摘要。
                          表14-1
                持续释放亲水性基质片的组分
实施例   ％阿齐  ％乳糖  ％     ％PVP2  ％微晶    ％硬脂霉素化          HPMC1          纤维素3  酸镁合物14A      54      15      30      ……       ……          114B      54      20      25      ……       ……          114C      54      24.5    20      ……       ……          1.514D      54      29.5    15      ……       ……           1.514E      54      34.5    10      ……       ……          1.514F      70      ……       28.5    ……       ……          1.514G      70      ……       15      13.5    ……          1.514H      70      ……       20      8.5     ……          1.514I      70      ……       15      ……        13.5     1.514J      70      ……       15      13.5    ……          1.514K      70      ……       15      ……       13.5      1.5
1HPMC指羟丙基甲基纤维素。所有的实施例都使用Dow Methocel K4M-CR(Dow Chemical，Midland，MI)2PVP指聚乙烯吡咯烷酮。Kolloidon 17(BASF Corp.，Parsippany NJ)3所使用的微晶纤维素为AvicelPH-102(FMC Corp.)
用体外持续释放剂量试验方法和表14-2中的结果来检测制得的持续释放片。实施例14A-14K符合溶出标准并且为本发明持续释放实例。
                     表14-2
            持续释放亲水性基质片的组分
体外持续 Q0.25  Q1     Q2      Q4     Q6释放溶出 ≤200  ≤500  ≤1000  ≤1500 ≤2000标准实施例  Q0.25   Q1     Q2      Q4     Q6    试验的最初剂量(mgA)   (mgA)  (mgA)   (mgA)  (mgA)8A      ……       37      ……      69     85    片剂250mgAm8B      ……       42      ……      92     111   片剂250mgAm8C      ……    ……        69      105    124   片剂250mgAm8D      ……    ……       113      158    200   片剂250mgAm8E      ……     148     175      236    249   片剂250mgAm8F      ……    ……        52       ……      94    片剂250mgAm8G      ……    ……        51       ……     91    片剂250mgAm8H      ……    ……       167       218    233   片剂250mgAm8I      ……    ……      109       135    150   片剂250mgAm8J      80     201    276      413    481   片剂1000mgAm
8K   88   144   183   245   290   片剂1000mgAm
实施例15
该实施例说明在用于制备能在低于十二指肠的区域释放阿齐霉素的延迟释放剂型中的多颗粒的制备方法。该方法包括(1)制备未包衣的阿齐霉素多颗粒核；(2)在核上包上第一层持续释放包衣剂；和(3)在第一层包衣剂上再包上第二层PH-敏感的延迟释放包衣剂。该实施例进一步说明评价剂型溶出和阿齐霉素释放的体外延迟释放剂量的试验方法。
使用具有内部转子的流化床加工机来制备含药物的多颗粒核(ModelGPCG-5)。开始用2500g的阿齐霉素装满转碗并将增塑的羟丙基甲基纤维素(Opadry)粘合溶液(10％固体浓度)喷入转动床中直到核的平均颗粒大小大约达到250μm。接着将稀释到15％固体的增塑乙基纤维素(Surelease)包衣悬浮液喷到核颗粒上。用总量的30％包衣剂制备第一批多颗粒，然后用40％的包衣剂制备第二批。最后在流化床旋转加工(Glatt Model GPCG-1)上用延迟释放包衣剂给两批的多颗粒包衣直到完成所需的包衣结束点(在表15-1中以％来表示)。延迟释放包衣剂是含有12.3％甲丙烯酸共聚物(Eudragt  L 30 D-55)、6.2％滑石粉、1.5％三乙基枸橼酸酯和80％水的悬浮液。对于第一批已经用40％Surelease包衣剂包衣的多颗粒来说，使用20％的延迟释放包衣剂。对于第二批已经用30％Surelease包衣剂包衣的多颗粒来说，使用33.7％的延迟释放包衣剂。最终产物是具有大约300μm平均颗粒大小颗粒的延迟释放多颗粒。
体外延迟释放溶出结果显示在表15-1中并包括了溶出试验标准。实施例15A立即释放胶囊的对比实施例，它本发明标准和范围之外。实施例15B和15C是用这些实施例的多颗粒制备的延迟释放实例。
                     表15-1
体外延迟 释放剂量试验溶出标准   Q0.25  Q0.5≤10％ ≤Q0.25+10％实施例   剂型组分(％)           Q0.25  Q0.5(缓冲步) 最初剂量(酸步)              (mgAm)15A      立即释放胶囊           81％   98％         25015B      持续 + 延迟释放多颗粒43.6％ 阿齐霉素4.4％  Opadry固体   0.6％  0.7％        25032.0％ Surelease固体12.3％ Eudragit固体6.2％  滑石粉1.5％  三乙基枸橼酸酯15C      持续 + 延迟释放多颗粒42.2％ 阿齐霉素        0.5％  6.2％        2504.2％  Opadry固体19.9％ Surelease固体20.8％ Eudragit固体10.4％ 滑石粉2.5％  三乙基枸橼酸酯
实施例16
该实施例说明制备持续释放阿齐霉素亲水性基质片的方法，所述基质片根据由水不溶性聚合物载体包衣剂物质所覆盖的表面包衣程度以及亲水性基质片心的组分，以不同的速率释放阿齐霉素。
首先，通过在适宜大小的罐中，将下列物质振荡(Turbula System)大约15分钟来制备片心：105g阿齐霉素，15g羟丙基甲基纤维素(HPMC，dow MethocelE4M-CR)和27.75g微晶纤维素(AvicelPH-102，FMC Corp.)。将产生的混合物通过40目筛并再振荡10分钟。然后加入2.25g硬脂酸镁并将混合物振荡5分钟。用安装有13/32寸标准圆形凹面(SRC)冲的Manesty型F压片机，将最终混合物压成片心。
接着，通过向Hobart混合器中加入159gHPMC(Dow MethocelK100LV premiμm CR)来制备水不溶性聚合物载体物质。在中速混合下，缓慢加入27g蓖麻油并继续混合15分钟。通过在分离的容器中，在搅拌下，向190g乙醇中加入10g乙基纤维素(Dow EthocelS 10)来制备乙基纤维素溶液。乙基纤维素溶解后，将200g乙基纤维素溶液缓慢加入到Hobart中并将组分混合15分钟。将得到的湿块物质在聚乙烯衬盘上展开并在压力热空气干燥器中，在50℃下干燥4小时。干燥后，将78g干物质用力通过25目筛并在罐中收集。将硬脂酸镁(2g)和胶体二氧化硅(1g)加入罐中并将罐振荡5分钟。
用Manesty型F压片机和13/32寸标准圆形凹面(SRC)冲，将聚合物载体物质在基质片心上压成各种构型。在一种构型中，将片心放到冲上，并将各种聚合物载体物质压到基质片的上部。用该方法制备的片剂在基质片的上部具有聚合物载体包衣剂。在第二种构型中，将不同量的聚合物载体物质放到在基质心下和基质心上的冲模上并将混合物压成最终的片剂。有第二种方法制备的片剂在基质片心的上下两面都具有聚合物载体包衣剂。
在制备聚合物载体包衣的亲水性基质片时，将一种具有粘着性的聚合物(Epoxi-Patch，Hysol Corp.Olean，NY)用作聚合物载体物质并用于各种基质片心的表面。聚合物载体包衣剂不仅可用于基质片心的上和/或下表面，而且可用于片剂的侧面。
实施例17
该实施例说明制备主要在十二指肠下端释放阿齐霉素的，延迟释放阿齐霉素的亲水性基质片的方法。
通过在有105克阿齐霉素、15克羟丙基纤维素(HPMC，Dow MethocelE4M-CR)和27.75克微晶纤维素(Avicel PH-102，FMC Corp.)的瓶中振摇(Turbula Systerm)来首先制备片核。然后将该混合物通过40目筛并振摇10分钟。然后加入2.25克的硬脂酸镁并将混合物混合5分钟。使用安装有13/32英寸标准圆凹型(SRC)冲头的Manesty型F压片机，将最终混合物压成片核。制备含有12.3％甲丙烯酸共聚物(EudragitL 30 D-55)、6.2％滑石粉、1.5％三乙基枸橼酸酯和80％水的延迟释放包衣悬浮液并作为10％的包衣剂使用，用HCT-30 Hi-包衣机(Vector-Freund)将该溶液到基质片核上。因为该包衣剂在PH高于5.5的环境是可溶的，由此制备的片剂在低于胃(此处的PH高于5.5)的PH值时才从亲水基质片核中释放阿齐霉素，该核以持续释放方式主要将阿齐霉素释放到十二指肠下端。
实施例18
本实施例描述制备渗透阿齐霉素持续释放片剂的方法，它具有由穿透其表明的半渗透膜包围的两层(两部分)核，一个片核层具有含阿齐霉素的渗透有效的组合物而另一片核层含有膨胀的水凝胶。
通过将70克分子量为5000000的聚乙烯氧化物(PolyoxCoagulant)、23克氯化钠和5克羟丙基甲基纤维素(Dow MethocelE4M)在瓶中Turbula混合大约15分钟来制备第一片核层材料。该成分通过60目筛且收集在瓶中。然后加入2克硬脂酸镁并将混合物Turbula混合5分钟。通过将50克的阿齐霉素、150克分子量为100000的聚乙烯氧化物(Polyox N-20，Union Carbide Corp.，Danbury，CT)和10克羟丙基甲基纤维素(Dow methocel E4M)在瓶中Turbula混合大约15分钟来制备含阿齐霉素的第二片核层材料。将组分通过60目筛并收集在瓶中。然后加入4克硬脂酸镁并将混合物Turbula混合5分钟。
为了制备双层片核，使用安装有13/32英寸标准圆凹型(SRC)冲头的Manesty型F压片机。首先，将第一片核层材料部分压入冲头中。然后将含阿齐霉素的第二片核材料装于第一层的顶部并用全压形成双层片核。
用68％的二氯甲烷、28.5％甲醇、3.3％乙酸纤维素(Eastman CA-398-10)和1.7％聚乙二醇3350制备包衣溶液。用HCT-30 Hi-包衣机(Vector-Freund)来将包衣溶液喷到双层片核上。使用足够的包衣剂来在片核周围形成大约0.006英寸厚的壁。包衣后，使包衣机的转速降低，并将核干燥5分钟。该包衣剂在片核周围形成半渗透屏障层，它对水是可渗透的而对阿齐霉素和其它片核赋形剂来说是不渗透的。
在包衣剂上机械钻出0.5mm的孔以使含阿齐霉素的层暴露于所使用的环境中。
实施例19
本实施例描述制备渗透阿齐霉素持续释放片剂的方法，它是含有渗透有效组合物的周围具有穿过其表面的半渗透膜。
首先通过在瓶中将30克富马酸阿齐霉素与70克乳糖turbula混合大约10分钟来制备片核。将组分通过40目筛并收集到瓶中。然后加入2克硬脂酸镁并将混合物Turbula混合5分钟。使用安装有13/32英寸标准圆凹型(SRC)冲头的Manesty型F压片机，将最终混合物压成片核。
用68％的二氯甲烷、28.5％甲醇、3.3％乙酸纤维素(Eastman CA-398-10)和0.2％聚乙二醇3350制备包衣溶液。用HCT-30 Hi-包衣机(Vector-Freund)来将包衣溶液喷到双层片核上。使用足够的包衣剂来在片核周围形成大约0.006英寸厚的壁。包衣后，使包衣机的转速降低，并将核干燥5分钟。该包衣剂在片核周围形成半渗透屏障层，它对水是可渗透的而对阿齐霉素和其它片核赋形剂来说是不渗透的。
接着，在连接片剂外部和含阿齐霉素片核的半渗透壁上机械钻出0.08-0.020英寸直径的不同直径的通道。实施例20
该实施例说明在用于制备能在低于十二指肠的区域释放阿齐霉素的延迟释放剂型中的多颗粒的制备方法。该方法包括(1)制备未包衣的阿齐霉素多颗粒核；(2)在核上包上第一层持续释放包衣剂；和(3)在第一层包衣剂上再包上第二层PH-敏感的延迟释放包衣剂。
以95∶5(w/w)的相对量使阿齐霉素化合物和微晶纤维素(avicelPH101，FMC Corp.，Phiadelphia，PA)混合、在Hobart混合机中用相当于大约混合物重量27％的水使混合物成湿团、通过穿孔板(Luwa EXKS-1挤压机，Fuji Paudal Co.，Osaka Japan)挤压湿团、使挤压物成球(LuwaQJ-230marμ merier，Fuji Paudal Co.)并干燥最终核，其直径大约1毫米。
接着，使用Wurster底部喷雾流化床制造机(Glatt GPCG-1)来用扩散屏障包衣剂包衣未包衣的含阿齐霉素多颗粒。将稀释到15％固体的增塑乙基纤维素(Surelease)包衣悬浮液喷到核颗粒上。通常，使用5％到20％扩散屏障层。所使用屏障层的量决定阿齐霉素从未包衣核中的释放速率。
最后，使用Wurster底部喷雾流化床制造机(Glatt GPCG-1)将延迟释放包衣剂涂到扩散屏障包衣的颗粒上。通常延迟释放包衣剂的含量为25％-50％以便保证符合延迟释放溶出标准。延迟释放包衣剂是含有12.3％甲基丙烯酸共聚物(EudragitL 30 D-55)、6.2％滑石粉、1.5％三乙基枸椽酸酯和80％水的悬浮液。
因为延迟释放包衣剂在PH高于5.5的环境中是溶解的，因此制备的多颗粒在PH高于5.5的胃下端从屏障包衣的颗粒核中释放阿齐霉素，并且该颗粒核以持续释放的方式主要将阿齐霉素释放到十二指肠的下端。
实施例21
该实施例说明在用于制备能在低于十二指肠的区域释放阿齐霉素的延迟释放剂型中的多颗粒的制备方法。该方法包括(1)制备未包衣的阿齐霉素多颗粒核；(2)在核上包上保护包衣剂；和(3)在第一层包衣剂上再包上第二层PH-敏感的延迟释放包衣剂。
使用具有内部转子的流化床加工机来制备含药物的多颗粒核(ModelGPCG-5)。开始用400g的阿齐霉素药物装满转碗并将增塑的羟丙基甲基纤维素(Opadry)粘合溶液(10％固体浓度)喷入转动床中直到核的平均颗粒大小大约达到250μm。
在同样具有内部转子的流化床制造机上，将含5％增塑羟丙基甲基纤维素(Opadry)溶液的粘合剂溶液喷到未包衣核颗粒上直到涂上10％的包衣剂。这种包衣剂增强最终延迟释放包衣的核颗粒的粘合。
使用上文所述的流化床制造机涂上延迟释放包衣剂(通常要求15-50％以符合延迟释放标准。延迟释放包衣剂是含有12.3％甲基丙烯酸共聚物(EudragitL 30 D-55)、6.2％滑石粉、1.5％三乙基枸橼酸酯和80％水的悬浮液。最终产物是具有大约300μm平均颗粒径的延迟释放多颗粒。
实施例22
本实施例描述阿齐霉素珠核的制备和用控制释放包衣剂对它们进行包衣。该包衣剂在常规装置中喷涂。药物从包衣珠中释放的速度取决于喷涂的包衣剂的量。
含有药物的珠通过95∶5的相对量使阿齐霉素化合物和微晶纤维素(AvicelCL 611.FMC)混合、在Hobart混合机中用水使混合物成捏塑体、通过穿孔板(Luwa  挤压机)挤压湿团、使挤压物成球(Luwaspheronizer)。将如此制备的珠干燥并在Aeromatic Strea-1 benchtopWurster包衣机(批量大小为100克)中包衣。通过将36克乙酸纤维素(Easman CA 398-10)、7.9克聚乙二醇(PEG400)和所需量的山梨糖醇溶解在二氯甲烷、甲醇和水(15∶10∶1)的混合溶剂中(该溶剂足以使聚合物浓度达到大约2％)来制备包衣溶液。在流化床中喷涂包衣剂直到获得所需厚度。下列组合物使阿齐霉素持续释放：
在包衣溶液中的山梨糖醇    包衣厚度
3g                        0.01cm
3g                        0.02cm
3g                      0.05cm
3g                      0.10cm
6g                      0.01cm
6g                      0.02cm
6g                      0.05cm
6g                      0.10cm
12g                     0.01cm
12g                     0.02cm
12g                     0.05cm
12g                     0.10cm
实施例23
本实施例描述制备用膜包衣的片剂，当该膜放置在所使用的阿齐霉素持续释放环境中时产生孔。通过在雕刻压片机(carver press)上压制粉末混合物来制备含有750毫克阿齐霉素富马酸酯、100毫克山梨糖醇和10毫克硬脂酸镁的卵型片剂。将该片剂放入盘状包衣机中并用含有乙酸纤维素(Eastman CA 383-40)和聚乙二醇(PEG 400)在丙酮中的聚合物溶液(其中已加入看不到的乳糖而获得CA∶PEG∶乳糖为40∶40∶20的配比且总固体含量为50g/l)包衣。包衣过程继续进行直到在片剂上包上所需量的包衣剂。相当于10％、15％、20％、25％和30％片重的包衣剂使得阿齐霉素的释放速度逐渐降低。
实施例24
本实施例描述用乙基纤维素包衣的穿孔包衣片剂的制备，它从中心孔释放阿齐霉素。
通过使用直径为1.3cm标准圆冲垫和圆平面冲头在Carver压片机上压制粉末混合物来制备含750毫克阿齐霉素富马酸酯和100毫克羟丙基甲基纤维素(Dow Methocel K100LV)的片剂。在盘状包衣机用含10％乙基纤维素(Dow EC S-10)的丙酮和乙醇溶液给片剂包衣直到喷涂的包衣剂达到片剂重量的20％。从包衣机中取出包衣的片剂并在50℃下干燥过夜。然后在各片剂的中心穿出2毫米的孔来产生持续释放剂型。
实施例25
本实施例描述用乙酸纤维素包衣剂包衣的穿孔包衣片剂的制备，它从中心孔释放阿齐霉素。
通过使用直径为1.3cm标准圆冲垫和圆平面冲头在Carver压片机上压制粉末混合物来制备含750毫克阿齐霉素富马酸酯和100毫克羟丙基甲基纤维素(Dow Methocel K100LV)的片剂。在盘状包衣机用含10％乙酸纤维素(Eastman 398-10)的丙酮溶液给片剂包衣直到喷涂的包衣剂达到片剂重量的20％。从包衣机中取出包衣的片剂并在50℃下干燥过夜。然后在各片剂的中心穿出2毫米的孔来产生持续释放剂型。
实施例26
本实施例描述用乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物包衣剂包衣的穿孔包衣片剂的制备，它从中心孔释放阿齐霉素。
通过使用直径为1.3cm标准圆冲垫和圆平面冲头在Carver压片机上压制粉末混合物来制备含750毫克阿齐霉素富马酸酯和100毫克羟丙基甲基纤维素(Dow Methocel K100LV)的片剂。通过浸入含10％乙烯乙烯基乙酸酯(Aldrich Chemical Co.)的二氯甲烷溶液给片剂包衣。将包衣的片剂进一步在50℃下干燥过夜。然后在各片剂的中心穿出2毫米的孔来产生持续释放剂型。
实施例27
本实施例描述利用几何形状来使阿齐霉素释放线性化的穿孔包衣片剂的制备。
除了使用圆锥型冲头来产生从中心向外以30°的角增加厚度的片剂外，按实施例26所述方法来制备片剂。通过浸入20％乙酸纤维素(EastmanCA 398-10)的丙酮溶液给这些片剂完全包衣。将片剂在空气中干燥，然后在50℃下干燥过夜，如前所述，在片剂的中心穿出1毫米的孔来产生持续释放剂型。
实施例28
本实施例说明在中心平面具有孔的半球药丸的制备。
使用前，将阿齐霉素二水合物和聚乙烯(PEP-315，Union Carbide)粉末都通过60目筛。制备下列混合物：
阿齐霉素            聚乙烯
3克                 7克
4克                 6克
5克                 5克
6克                 4克
7克                 3克
通过在Turbula混合机中将粉末混合5分钟来制备各个混合物。然后将各混合物的等分样品放入具有圆底的中空圆柱型金属模具中。模具底部的曲率半径等于圆柱截面的曲率半径。(该模具沿圆柱的轴线被切成两半，以便取出挤压物。)使用两种不同大小的模具来生产不同的剂量：半径为0.5cm的模具中装上260毫克的混合物，产生上文所述混合物的含78、104、130、156和182毫克药物的药丸。半径为1.0cm的模具中装上2100毫克的混合物以产生上文所述混合物的含630、840、1050、1260和1470毫克药物的药丸。将装载的模具在1500C的炉上放置30分钟。加热后，通过插入松紧合适的活塞来在模具中压制混合物。移开活塞并使模具冷却20分钟到室温。拆开模具，将半球状含药物的药丸移出并用解剖刀整理以去掉任何不规则边缘。将半球状药丸平面向下放在盘中并用熔化的石蜡包裹。取出所产生的石蜡团并切成小块每块包含一个药丸。每个药丸暴露的面再用熔化的石蜡包衣。石蜡包衣剂固化后，在半球平面的中心通过包衣层穿孔。所得半球药丸显示持续释放阿齐霉素。这些药丸现在这样就可以使用，或者将一些药丸放入明胶胶囊中来形成给予人或动物的高剂量单位。本实施例的四个1厘米半径的药丸(每个药丸含有1470毫克的阿齐霉素)被放入2厘米内径和4厘米长的胶囊中制成含有5880毫克阿齐霉素的胶囊。
实施例29
本实施例描述包衣圆柱片剂或大药丸，它通过包衣周边的狭长切口来释放阿齐霉素。
用10％HPMC和2％硬脂酸镁制备阿齐霉素混合物并压模进入1厘米和2厘米直径的圆柱中。圆柱的长度取决于模具中装填混合物的量，所述片剂显示如下：
直径     混合物的量    阿齐霉素的量    长度
1厘米    1克           880毫克         1.3厘米(大约)
1厘米    2克           1760毫克        2.6厘米
1厘米    3克           2640毫克        3.9厘米
2厘米    3克           2640毫克        0.84厘米
2厘米    6克           5280毫克        1.7厘米
2厘米    12克          10560毫克       3.4厘米
通过浸入20％EC丙酮溶液用乙基纤维素(Dow EC S-100)对上述制备的圆柱体进行彻底包衣并在50℃下干燥过夜。然后使用尖刀片每个圆柱的周边切出四个等距离纵向切口，大约0.5毫米宽，来产生持续释放剂型。这些较大的剂型对于治疗动物(特别是反刍动物)来说是特别有用的，它可将剂型在瘤胃中长期保留。
实施例30
本实施例描述由渗透“推进”部分的多孔疏水膜构成的释放系统的制备，所述渗透推进部分在任何可分散阿齐霉素药物组合物上起活塞作用。
通过下列方法制备多孔疏水膜胶囊：
首先将葡萄糖磨成230目筛大小。然后将磨细的葡萄糖与聚(d，l-丙交酯)  (35克，200000平均分子量)混合并将混合物混合和研磨。一定量(1.15克)的所得颗粒被放入转化模具中，在此处颗粒被注成具有开端的膜杯形式。膜杯的尺寸是2.6厘米长、内径0.457厘米和壁厚0.06-0.08厘米。将膜杯放在水中并在37℃温度下放置14天。在3、7和10天后换水。用70％乙醇/30％水、然后再用水清洗膜杯并在真空下干燥。
接着，将氯化钠研磨到230目筛。在研磨的氯化钠(6克)中加入羧甲基纤维素钠(4克)，并将混合物混合以产生均匀的渗透有效的组合物。以1000磅的压力将组合物压成渗透有效的片剂，这样制得具有一个平端和一个凸端、直径大约0.457厘米的100mg圆柱片剂以使其形状与膜杯内部形状一致。
通过混合ultrathene(0.5g)和vynathene(0.5g)并将混合物放置在成形的转化模具中以提供适于膜杯的活塞，来形成内部空间或活塞。
将氯化钠片剂放入疏水膜胶囊中。活塞被放入氯化钠片剂顶部的胶囊之中。然后将可分散的阿齐霉素组合物(如阿齐霉素在聚乙二醇或另一个悬浮剂中的淤浆)填充在活塞的上端。最后，用一个具有扩散药物孔的盖密封该装置。当放置在水性环境中时，装置通过渗透而吸水。渗透吸水驱动活塞，然后对阿齐霉素组合物起作用，迫使阿齐霉素以控制的速度从盖的孔中出来。
实施例31
本实施例描述具有乙酸邻苯二甲酸纤维素包衣的PH-依赖的包衣片的制备。
按表31-1中描述的配方来制备阿齐霉素片核。通过所有片剂组分(除硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠之外)的湿颗粒法来制备片核。干燥的颗粒与硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠润滑剂混合物混合，在压片机上压制成片。然后将片核在HCT-60 Hi-Coater喷雾包衣装置(Freund Ind.Corp.，Tokyo)上用乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)的丙酮溶液进行喷雾包衣。用25％(重量)二乙基邻苯二甲酸酯(DEP)增塑CAP。足够的CAP喷到片剂上以获得20％(重量比，干燥后，相对于未包衣的片重)的最终包衣聚合物重量。
                    表31-1
            阿齐霉素片核制剂
    组分   重量(MG/片重)
阿齐霉素二水合物* 524.10
预明胶化的淀粉** 54.00
磷酸氢钙，无水 277.68
Sodi μ m croscarmellose# 18.00
硬脂酸镁/十二烷基硫酸钠(90/10) 26.22
总量 900
*基于95.4％的理论效力。**淀粉1500#Ac-Di-Sol(FMC Corp.)。
实施例32
本实施例描述具有Barrier Coat包衣的PH依赖的CAP包衣片剂。
按实施例31的方法制备阿齐霉素片剂。使用HCT-60-Hi包衣机，将片剂用羟丙基甲基纤维素(HPMC；Colorcon，Inc.)的水溶液喷雾包衣。在该方法中，以相对于起始片剂重量的5％Wt的HPMC屏障包衣剂包衣。然后进一步在HCT-60-Hi包衣机中，用乙酸邻苯二甲酸(CAP)和DEP增塑剂(如实施例31所述)进行包衣。在片剂上喷上足够的CAP以获得20％(重量比，干燥后，相对于未包衣的片重)的最终包衣聚合物重量。HPMC在阿齐霉素和PH-敏感CAP包衣之间起屏障作用。该屏障包衣防止例如在低PH的胃环境中因阿齐霉素的存在而在片剂内部产生局部高PH所引起的CAP过早溶解(或变弱)。
实施例33
本实施例描述用丙烯酸胶包衣的PH依赖的包衣片剂的制备。
按实施例31的方法制备阿齐霉素片剂。然后在HCT-60-Hi包衣机喷雾包衣装置中(Freund Ind.Corp.，Tokyo)用丙烯酸胶给片剂包衣。该胶体由1∶1(W/W)的Eudragit-L和Eudragit-S组成，它是甲丙烯酸/甲基甲丙烯酸酯的共聚物，从RohmPharma Corporation(Darmstadt，Germany)购得。在表33-1中给出喷雾包衣溶液的配方。在HCT-60-Hi包衣机首先将Eudragit-L/S第一层包衣剂喷到片剂上，再用包裹层配方喷雾包衣。所使用的包衣聚合物的总重量为未包衣片重的15％。
                          表33-1
                片剂的Eudragit喷雾包衣配方
       第一层                        重量份1∶1 Eudragit-L/S 12.5％溶液              2000
 二丁基邻苯二甲酸酯                   25
 滑石粉                               50
 异丙醇/丙酮                          到4000
 包裹层(有色)1∶1 Eudragit-L/S 12.5％溶液              1200
 滑石粉                               140
 硬脂酸镁                             40
 二氧化钛                             50
 色素                                 50
 PEG-6000                             20
 水                                   40
 异丙醇                               到3000
实施例34
本实施例描述具有屏障包衣的PH依赖的丙烯酸胶包衣的片剂。
按实施例31的方法制备阿齐霉素片剂。使用HCT-60-Hi包衣机，将片剂用羟丙基甲基纤维素(HPMC；Colorcon，Inc.)的水溶液喷雾包衣。在该方法中，以相对于起始片剂重量的5％Wt的HPMC屏障包衣剂包衣。然后在HCT-60-Hi包衣机喷雾包衣装置中(Freund Ind.Corp.，Tokyo)用丙烯酸胶给片剂包衣。该胶体由1∶1(W/W)的Eudragit-L和Eudragit-S组成，它是甲丙烯酸/甲基甲丙烯酸酯的共聚物，从RohmPharma Corporation(Darmstadt，Germany)购得。在表33-1中给出喷雾包衣溶液的配方。在HCT-60-Hi包衣机首先将Eudragit-L/S第一层包衣剂喷到片剂上，再用包裹层配方喷雾包衣。所使用的包衣聚合物的总重量为未包衣片重的15％。HPMC在阿齐霉素和PH-敏感丙烯酸胶包衣之间起屏障作用。该屏障包衣防止例如在低PH的胃环境中因阿齐霉素的存在而在片剂内部产生局部高PH所引起的丙烯酸胶的过早溶解(或变弱)。
实施例35
本实施例描述具有双延迟释放的阿齐霉素片剂的制备。
按实施例31的方法制备阿齐霉素片剂。使用HCT-60-Hi包衣机，将片剂用乙基纤维素(EC)(Surelease；Colorcon Inc.)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)(Opadry；Colorcon Inc.)以70/30 EC/HPMC的水溶液喷雾包衣。在该方法中，以相对于起始片剂重量的5％Wt的EC/HPMC屏障包衣剂包衣。然后在HCT-60-Hi包衣机喷雾包衣装置中(FreundInd.Corp.，Tokyo)用丙烯酸胶给片剂包衣。该胶体由1∶1(W/W)的Eudragit-L和Eudragit-S组成，它是甲丙烯酸/甲基甲丙烯酸酯的共聚物，从RohmPharma Corporation(Darmstadt，Germany)购得。在表33-1中给出喷雾包衣溶液的配方。在HCT-60-Hi包衣机首先将Eudragit-L/S第一层包衣剂喷到片剂上，再用包裹层配方喷雾包衣。所使用的丙烯酸胶的包衣聚合物的总重量为未包衣片重的10％。
实施例36
本实施例描述PH-依赖的包衣珠的制备。
如下制备阿齐霉素珠。在Hobart混合机中混合阿齐霉素、微晶纤维素和水(按表1的配方)以形成糊剂。使用Fuji-Paudal挤压机/成球机，将糊剂挤出成为条状和球状，形成小珠(大约1毫米直径)，随后干燥。然后在Glatt GPCG-1流化床制造机中用丙烯酸胶喷雾包衣该珠。该胶体由1∶1(W/W)的Eudragit-L和Eudragit-S组成，它是甲丙烯酸/甲基甲丙烯酸酯的共聚物，从RohmPharma Corporation(Darmstadt，Germany)购得。在表33-1中给出喷雾包衣溶液的配方。在HCT-60-Hi包衣机首先将Eudragit-L/S第一层包衣剂喷到片剂上，再用包裹层配方喷雾包衣。所使用的丙烯酸胶的包衣聚合物的总重量为未包衣片重的25％。
                       表36-1
               实施例36的阿齐霉素珠的配方成分                       毫克/克阿齐霉素二水合物*         951.61微晶纤维素**              48.39水#                        270.00总量                       100000*批效力93.0％**Avicel PH101#挥发性的，基本上从最终剂型中去掉。
实施例37
本实施例描述具有HPMC屏障包衣剂的PH依赖的包衣珠的制备。
按实施例36的方法制备阿齐霉素/微晶纤维素珠。在Glatt GPCG-1流化床制造机中，用HPMC (Opadry，Colorcon，Inc.)的水溶液包裹这些珠。最终干HPMC屏障包衣的含量是未包衣珠重量的5％。然后按实施例36所述的方法用25％(重量)的丙烯酸胶包衣剂给HPMC-包衣的阿齐霉素珠包衣。HPLC包衣在阿齐霉素和PH-敏感的丙烯酸胶包衣之间起屏障作用。该屏障包衣防止例如在低PH的胃环境中因阿齐霉素的存在而在片剂内部产生局部高PH所引起的丙烯酸胶的过早溶解(或变弱)。

Claims (23)

1.一种含阿齐霉素和可药用载体的控释剂型，在由需要该治疗的哺乳动物摄入后，它以某一速度向所述哺乳动物胃肠道内释放阿齐霉素，使得其中所释放的阿齐霉素的总量为：
在摄入后最初15分钟内，每公斤体重的哺乳动物不超过4mg的阿齐霉素，
在摄入后最初1小时内，每公斤体重的哺乳动物不超过10mg的阿齐霉素，
在摄入后最初2小时内，每公斤体重的哺乳动物不超过20mg的阿齐霉素，
在摄入后最初4小时内，每公斤体重的哺乳动物不超过30mg的阿齐霉素，和
在摄入后最初6小时内，每公斤体重的哺乳动物不超过40mg的阿齐霉素；
其中阿齐霉素是以下列形式存在的：
(a)将阿齐霉素包埋在通过扩散释放阿齐霉素的基质中，用不可渗透包衣剂包衣所述基质片的部分外表面，所述外表面的剩余部分不包衣；
(b)将阿齐霉素包埋在由于腐蚀释放阿齐霉素的基质中，所述基质包含羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(环氧乙烷)或聚丙烯酸；
(c)包装在膜中的阿齐霉素储存系统，所述膜限制阿齐霉素通过扩散向胃肠道上部，即胃、十二指肠中释放的速率，所述剂型可以是：
(i)包衣的双层片形式，其中所述片的一层含有水可膨胀组分，并且所述片的第二层含有可分配阿齐霉素的组分，用水可渗透性膜来包衣所述片，该膜对阿齐素来说基本上是不可渗透的并且含有一个或多个用于将含有阿齐霉素的组分暴露到所使用环境中的孔或通道；
(ii)含有水溶性阿齐霉素盐的包衣片形式，所述片具有对阿齐霉素来说基本上是不可渗透的并且基本上是无孔的水可渗透性包衣剂，所述包衣剂含有一个或多个用于将片剂的内部组分暴露到所使用环境中的孔或通道；
(iii)含有阿剂霉素包衣片的形式，所述片含有使得水和阿齐霉素都可通过它转运的多孔包衣剂；
(d)具有包含微粒的多颗粒形式，其中每种微粒都用限制通过扩散向胃肠道上部，即胃、十二指肠中释放阿齐霉素的速率的膜包衣，即包衣的多颗粒剂形式，其中每个微粒都含有使得水和阿齐霉素都可通过它转运的多泡包衣剂；
(e)包含含有阿齐霉素的渗透有效组合物的片核心，该核心被半透膜包围，所述半透膜具有(i)其中预先形成的开口或通道，或(ii)位于GI通道原处的形成这样的开口的装置；
(f)含有阿齐霉素和膨胀材料的片，
包裹所述片剂的膜，其中，所述膜具有所述阿齐霉素和膨胀材料可由此通过的孔，或者其中所述膜含有水溶性多孔物质，该多孔物质在所使用的水性环境中从所述膜中滤出，产生阿齐霉素和膨胀材料可由此通过的孔；
(g)含有阿齐霉素和膨胀材料的核多颗粒，
包裹每个所述核多颗粒的膜，其中，所述膜具有所述阿齐霉素和膨胀材料可由此通过的孔，或者其中所述膜含有水溶性多孔物质，该多孔物质在所使用的水性环境中从所述膜中滤出，产生阿齐霉素和膨胀材料可由此通过的孔。
2.权利要求1所定义的剂型，其中在(a)形式中，所述基质在药物释放期间基本保持完好无损。
3.权利要求1所定义的剂型，其中在(a)形式中，基本上具有圆柱体的形状，其中，所述不可渗透包衣剂包衣一个或两个相对的平面。
4.权利要求1所定义的剂型，其中在(a)形式中，基本上具有圆柱体的形状，其中，所述不可渗透包衣剂只径向表面。
5.权利要求1所定义的剂型，其中在(a)形式中，具有片剂的形式，其中，所述不包衣区域为通过所述不可渗透包衣剂的孔。
6.权利要求1所定义的剂型，其中在(a)形式中，具有片剂的形式，其中，所述不包衣区域为渗透通过整个装置的通道。
7.权利要求1所定义的剂型，其中在(a)形式中，具有片剂的形式，其中，所述不包衣区域为一个或两个通过所述不可渗透包衣剂的切缝，或一个或两个从中切除的细条。
8.权利要求1所定义的剂型，其中在(a)形式中，基本上具有锥体的形状，其中，所述不包衣区域为在或接近锥体尖端，供药物转运的孔。
9.权利要求1所定义的剂型，其中在(a)形式中，基本上具有半球体的形状，其中，所述不包衣区域为在或接近半球体平面中心，供药物转运的孔。
10.权利要求1所定义的剂型，其中在(a)形式中，基本上具有半圆柱体的形状，其中，所述不包衣区域为在或接近半圆柱体平面中心的一个或多个切缝。
11.制备权利要求1中所述的阿齐霉素多颗粒剂型的方法，它包括步骤：
(a)将阿齐霉素和粘合剂的块状药物物质制粒，得到平均粒度为50-300μm的颗粒；
(b)基本上接着，用持续释放膜形成物质，以被包衣产物总重量的5-30％的量包衣制粒的阿齐霉素；和
(c)然后，进一步用另一种聚合物包衣所述步骤(b)的产物，直至聚合物包衣剂的总量为被包衣产物总重量的25％-70％。
12.权利要求11所定义的方法，它包括另外的步骤，即，用在PH＞6时溶解，在PH＜4时不溶解的PH敏感聚合物包衣步骤(c)的产物。
13.权利要求12所定义的方法，其中，持续释放聚合物为乙基纤维素并且PH敏感聚合物为甲丙烯酸和甲丙烯酸甲酯或乙酸邻苯二甲酸纤维素的共聚物。
14.包含阿齐霉素和可药用载体的口服给药剂型，它在哺乳动物的胃中释放不超过其所含阿齐霉素的10％，并且，在进入哺乳动物十二指肠后的最初15分钟期间，再释放不超过其所含阿齐霉素的10％，
其中阿齐霉素是以下列形式存在的：
(a)片剂，用含有聚合物的膜包衣，所述聚合物在胃PH下，对阿齐霉素来说基本上是不溶的和/或不可渗透的，但在小肠和结肠的PH下，对阿齐霉素来说是可溶的和/或可渗透的。
(b)多颗粒，所述多颗粒用含有聚合物的膜包衣，所述聚合物在胃PH下，对阿齐霉素来说是不溶的和/或不渗透的，但在小肠和结肠PH下，对可齐霉素来说是可溶的和/或可渗透的。
(c)片剂，所述片剂可进一步含有或不含有一种或多种渗透剂，所述片剂由半渗透膜来包裹，所述半渗透膜对水来说是可渗透的，但对所述阿齐霉素和所述渗透剂来说是基本上不可渗透的。
(d)多颗粒，所述多颗粒都进一步含有或不含有一种或多种渗透剂，所述片剂由半渗透膜来包裹，所述半渗透膜对水来说是可渗透的，但对所述阿齐霉素和所述渗透剂来说是基本上不可渗透的。
(e)片剂，进一步含有至少一种可膨胀材料，所述片剂由半渗透膜包裹，所述半渗透膜对水来说是可渗透的，但对阿齐霉素和所述可膨胀材料来说基本上是不可渗透的。
(f)多颗粒，所述多颗粒都进一步含有至少一种可膨胀材料，所述多颗粒都由半渗透膜包裹，所述半渗透膜对水来说是可渗透的，但对阿齐霉素和所述可膨胀材料来说基本上是不可渗透的。
(g)片剂，它含有：
含阿齐霉素和至少一种渗透剂的核；
包裹所述含有半渗透膜的片剂的壁，所述半渗透膜对水来说是可渗透的，但对阿齐霉素和渗透剂来说基本上是不可渗透的；和
与所述半渗透膜结合的触发片剂崩裂的PH敏感的触发剂，所述触发剂在PH3-9下触发。
(h)多颗料，所述多颗粒都进一步含有
一种或多种渗透剂，多颗粒都由含半渗透膜的壁包裹，所述半渗透膜对水来说是可渗透的，但对阿齐霉素和渗透剂来说基本上是不可渗透的；和
与所述半渗透膜结合的触发片剂崩裂的PH敏感的触发剂，所述触发剂在PH3-9下触发。
(i)片剂，它含有：
含有阿齐霉素和至少一种渗透剂的核；
包裹所述片核的膜，其中，所述膜由微孔疏水性支撑材料组成；
包含在所述膜中的疏水性液体，所述疏水性液体对水和阿齐霉素来说基本上是不可渗透的，但能够改变成对水和阿齐霉素来说基本上是可渗透的。
(j)多颗粒，所述多颗粒都含有：
含有阿齐霉素和至少一种渗透剂的核；
包裹所述多颗粒核的膜，其中，所述膜由微孔疏水性支撑材料组成；
包含在所述膜中的疏水性液体，所述疏水性液体对水和阿齐霉素来说基本上是不可渗透的，但能够改变成对水和阿齐霉素来说基本上是可渗透的。
(k)片剂，它含有：
含有阿齐霉素和至少一种膨胀材料的核；
包裹所述片核的膜，其中，所述膜由微孔疏水性支撑材料组成；
包含在所述膜中的疏水性液体，所述疏水性液体对水和阿齐霉素来说基本上是不可渗透的，但能够改变成对水和阿齐霉素来说基本上是可渗透的。
(l)多颗粒，所述多颗粒都含有：
含有阿齐霉素和至少一种膨胀材料的核；
包裹所述多颗粒核的膜，其中，所述膜由微孔疏水性支撑材料组成；
包含在所述膜中的疏水性液体，所述疏水性液体对水和阿齐霉素来说基本上是不可渗透的，但能够改变成对水和阿齐霉素来说基本上是可渗透的。
(m)片剂，它含有：
含有阿齐霉素和至少一种膨胀材料和/或至少一种渗透剂的核；
包裹所述片核的膜，其中，所述膜对阿齐霉素来说基本上是不可渗透的，但对居住在结肠中的细菌所产生的酶来说是不稳定的。
(n)多颗粒，所述多颗粒都含有：
含有阿齐霉素和至少一种膨胀材料和/或至少一种渗透剂的核；
包裹所述多颗粒核的膜，其中，所述膜对阿齐霉素来说基本上是不可渗透的，但对居住在结肠中的细菌所产生的酶来说是不稳定的。
(o)胶囊，它含有两种相互渗透的部件，第一个阳部件含有水可膨胀的材料，它膨胀而使得在给予所述哺乳动物时，第二阴部件分离。
15.权利要求14所定义的剂型，其中在(a)形式中，所述聚合物选自乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和含有丙烯酸和至少一种丙烯酸酯的共聚物。
16.权利要求14所定义的剂型，其中在(b)形式中，所述聚合物选自乙酸邻苯二甲酸纤维素，聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和含有丙烯酸和至少一种丙烯酸酯的共聚物。
17.权利要求16所定义的剂型，其中，所述聚合物选自乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和含有丙烯酸和至少一种丙烯酸酯的共聚物。
18.权利要求14所定义的阿齐霉素剂型，其中在(g)形式中，所述核进一步含有至少一种膨胀材料。
19.权利要求14所定义的阿齐霉素剂型，其中在(h)形式中，所述多颗粒进一步都含有至少一种膨胀材料。
20.权利要求14所定义的含有阿齐霉素剂型，其中在(m)形式中，所述膜含有聚合物，该聚合物含有至少一种由取代的或未取代的二乙烯基偶氮苯交联的、烯化的不饱和单体。
21.权利要求14所定义的含有阿齐霉素剂型，其中在(n)形式中，所述膜含有聚合物，该聚合物含有至少一种由取代的或未取代的二乙烯基偶氮苯交联的、烯化的不饱和单体。
22.权利要求14所定义的含有阿齐霉素的剂型，其中在(m)形式中，所述膜至少含有一种多糖。
23.权利要求14所定义的含有阿齐霉素的剂型，其中在(n)形式中，所述膜至少含有一种多糖。
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