TWI454288B - 藥物劑型 - Google Patents

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Elisabeth Arkenau-Maric
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Johannes Bartholomaus
Marc Frevel
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Description

藥物劑型
本發明係有關於一種藥物劑型，且特別有關於一種口服之錠劑。
對許多藥學活性化合物而言，目前仍以錠劑口服的方式較佳。目前也已知藥學活性成份製備成錠劑的型式會影響其釋放效果。因此，如何利用錠劑提供一延遲釋放效果變得非常重要。對於錠劑的釋放，由於延遲釋放錠劑之劑量通常比非延遲釋放錠劑之劑量來得高，因此在一不受控制的情況下，藥學活性成份決對不可以完全且立即地釋放。因此，對於藥學活性成份潛在著不利甚至是死亡的影響。
控制釋放(例如，延遲釋放、延長釋放、持續釋放或其類似物)係根據著各種不同的技術，例如，於藥劑上覆蓋一釋放膜，將藥學活性成份嵌入一基質中，將藥學活性成分接結至離子交換樹脂，形成一藥學活性成份複合物，及其類似方法。相關內容可參照W.A. Ritschel,Die Tablette,2. Auflage,Editio Cantor Verlag Aulendorf,2002。
世界專利WO 01/97783 A1揭示一控制釋放系統，特別是一延遲釋放口服劑型，其藉由一非圓形之固態基質將藥物釋放至胃部中之至少一部份，且存在於前消化道中，其中在浸入水中1小時後其縱軸具有一3.0cm之最大長度。此外，此基質具有一橢圓形或平行四邊形。
美國專利第4,353,887號揭示一可分割之錠劑，其具有控制及延遲釋放活性成份的效果。其主要利用披覆一具有橢圓形狀之錠劑，此錠劑之長度對寬度對厚度的比值為約2.5至5：0.9至2.1，且其寬度為長度的2/3。此外，一或複數個相對應的獨立溝槽，其與長度及厚度呈垂直，且其總厚度為錠劑厚度的約1/3至約1/2。
世界專利WO01/08661揭示一種控制釋放型式，其具有持續、持續、重複及/或延遲釋放羥考酮(Oxycodone)的功效。
世界專利WO03/094812有關於防止含鴉片類(opioid)藥物濫用之固態藥劑，其包括一持續釋放載體，及一有效量之含鴉片類(opioid)止痛劑與一鴉片類興奮抑制劑，其擇自於非毒性N-甲基-D-天門冬酸受體抑制劑，且當藥劑未受到破壞前，不會釋放。
世界專利WO99/48481揭示一藥學活性成份之控制釋放錠劑。此錠劑包括一類圈餅狀之中心部份，其中心部份的中央具有一孔洞。除了中央孔洞之外，此中心部份披覆一疏水性、不溶於水之物質。
英國專利第GB-A2057878號揭示一可分割之錠劑，其具有控制釋放及延遲釋放活性成份的功效。此錠劑包括至少一活性成份，以及一影響與控制此活性成份釋放的附加物質，此錠劑呈一橢圓形的，其長度與寬度的比例為約2.5至5：約0.9至2：1，且寬度約為長度的2/3。一或複數個相對應深度的溝槽，與長及寬垂直。錠劑的總寬度為長度的約113至約’12，因為較深的深度可增加至少錠劑15%的表面積。錠劑的上下表面可為各自互相地以平面或中心凸起的方式彎曲，其側面為一平面，而底面可具有任何形成及角度，可選擇性地為斜面或圓弧形。
DE-A19856147揭示一種固態細長狀藥劑，其具有一長軸及一長度。藥劑的端部長軸上形成有一突出狀，此垂直於長軸的剖面具有一區域，區域依長度而異，且可將兩端的剖面最小的區域增加至最大，其中最大區域的長度為一端至另一端的距離，且比藥劑的一半長度還大。
DE2808.505C2揭示一種錠劑，其可在一固定的速率下溶解，且具有一水溶性披覆。此錠劑具有一或複數個凹槽，其寬度為約0.1至1.0mm，深度為約0.1至0.4mm，且長度大於0.1mm，其中凹槽的側面小於錠劑總側面的1/6。
DE692 29 881 T2揭示一種錠劑，其藉由一可溶性膠體及具特定厚的包覆以達成延遲釋放的效果。此包覆具有乙基纖維素或乙醯基纖維素，以不溶於水及消化液。
世界專利WO99/48481揭示一種控制釋放之錠劑，其此錠劑包括一類圈餅狀之中心物質以及一圓孔。於圈餅狀之中心物質側邊，圍繞著圓孔塗佈一疏水性不溶於水之物質。為了克服扁長形錠劑過量釋放的問題，利用此不溶於水的聚合物以增加擴散長度的抗性。顯然地，此問題已可藉由於中心物的暴露區上包覆聚合物來克服。
DE4239085A1揭示橢圓形錠劑，其只有相對的邊緣與下方的一側接觸，但並非中間區域。此錠劑被設計成可單手使用。此錠劑的二部份可具有球狀部份。
目前已知，在臨床上，如口服劑型的製備，可在製備時可修飾藥學化合物或其型式，例如，使用相對量的賦形劑或特定反應條件及反應物。通常此修飾至少會在某種呈度上改變藥學活性成份的釋放特性。因此，並不樂見，若某一藥學化合物已具有一良好的釋放效果，而修飾後的藥學化合物則不具此良好的釋放效果。若此情況發生，在臨床試驗開始後，只好中斷或重新開始。此結果會對新藥的研發產生極大的費用。
目前已有具有較高斷裂強度(抵抗擠壓)的藥劑，此種型式的可能也具有某種程度的控制釋放效果。此藥劑的最大優點在於其並不會因為如研缽的研磨或鐵鎚的敲打而變為粉末。
在一方面，具有較高斷列強度的藥物劑型，可避免藥物的濫用。許多藥物除了在其正當的使用外，也有被濫用的可能，例如，其他可能作用可被濫用者所濫用。鴉片，例如，具有高度的止痛活性，且常被濫用者作為麻醉劑或興奮劑。可藉由溶液將藥學活性成份由粉末中萃取出來，並將此溶液以棉花或濾紙過濾後注射。相較於口服型式的濫用，注射可使濫用者獲得更高的刺激，其也稱為“kick”或“rush”。若經由鼻子吸取藥物也可稱為“kick”。因為藥物釋放系統可使濫用者即使服用高劑量的藥物也無法獲得刺激，因此濫用者會將藥劑磨成粉末並萃取。然而，具有較高斷裂強度的藥劑無法已傳統的設置研磨成粉末，因此無法經由鼻腔吸食。綜上所述，有關於防破壞藥劑(tamper resistant dosage)的內容，可參照WO2005/016313、WO 2005/016314、WO2005/063214、WO2005/102286、WO 2006/002883、WO 2006/002884、WO2006/002886及WO2006/082097。
這些藥劑在每個方向的斷裂強度至少有500N。
在另一方面，具有高斷裂強度的藥劑可避免不經意所造成的藥物使用過量。相反地，易粉碎會減弱藥物的抑制效果而導致藥物過量。目前已知許多病患，如年長的患者對於服用固狀藥劑，如錠劑、膠囊等有其困難。這些患者認為固狀藥劑會哽住喉嚨，並對此感到不滿。為克服此問題，已發展許多儀器可將固態之藥劑擠壓成粉末。此居家照護的人員可於高齡病患的家中使用此儀器。因此病患可服用非錠劑之藥物，以避免錠劑對吞嚥造成的困擾。然而，若此藥劑為一種延長釋放之藥物則無法以儀器將藥劑粉碎。通常，粉碎會破壞藥劑與延長釋放有關的內部結構，使藥物失去延長釋放效果。因此，在服用後，於藥劑中所有的生理活性成份會在短時間內釋放出來，此舉會使得血漿的活性成份濃度在在短時間內突然升高。依據不同的生理活性成份，有可能會產生不良的副作用，嚴重的話會導致病患死亡。然而，若提高藥劑型式的斷裂強度，藥劑將無法以錠劑粉碎器粉碎，因此病患必須服用整個藥劑也可避免任何用藥過量的機會。上述內容，可參照WO2006/082099。
同樣地，這些藥劑在每個方向的斷裂強度至少有500N。
控制釋放藥劑的釋放效果會依照不同因子而有所不同，例如，藥劑本身的特性、混合物的性質及組成、釋放介質的性質、活性化合物的性質及組成、其他藥學覆形劑的性質及組成以及上述各因子相關的關係。當藉由聚合物(活性化合物嵌步聚合物之中)來控制釋放的形式時，此釋放速率與藥劑的特性有關，例如，幾何學、製造方法、其中的添加劑及覆形劑等。再者，此釋放速率也與聚合物的特性有關，例如，分子量、黏性、顆粒性質、與其他聚合物的反應、分子鏈纏結、連接的程度、單體的化學性質、聚合物與釋放介質的反應(如，膨大及凝膠化)等。此外，釋放速率也與活性化合物有關，例如，劑量、顆粒尺寸、顆粒外形、及其在釋放介質中的溶解度、分子大小、分子量、電離質、酸度、空間阻礙、電偶極的排列、親水性等。另外，釋放速率也與也與各個聚合物與活性化合物的反應有關(Ning Wu et al.,Journal of Controlled Release 102(2005)569-81；V.S. Manthena et al.,Am J Drug Deliv. 2004-2(1)43-57)。
傳統藥劑的釋放形式並非在於增加斷裂強度，而通常是調整成份及/或藥學賦形劑來達成。
目前已知，傳統藥劑可藉由調整藥劑的表面積對體積的比來控制藥物的釋放，但其並非增加斷裂強度。例如，美國專利第5,427,798號揭示包覆bupropion hydrochloride，且表面積對錠劑體積為3：1至25：1cm-1 ，藥劑重量為50、100及150mg。US4,940,556及US5,198,226同樣揭示含有二氫吡啶鈣離子阻斷劑且面積輻射與周長輻射為0.85：1.0的球狀體。
然而，對於具有較高斷裂強度之藥劑，成份的差異、藥學賦形劑的性質及/或表面積對體積的比值皆會影響藥學特性。這是因為較高斷裂強度之藥劑通常與特定聚合物有關，並利用特定的方法來製備。此表示聚合物嵌合於藥學活性成份中。聚合物為增加斷裂強度的重要組成，同時也作為控制釋放組成，因此改變聚合物的成份、性質及/或空間分佈也會改變藥劑的釋放特性及藥學特性。
當藥學活性成份的劑量及藥劑的總重量提高時，也會產生一些問題。依據藥學活性成份與賦形劑的組成及性質，聚合物的延遲效果也會非常顯著，因此當藥劑具有較高斷裂強度時特，藥劑不會受到特定的給藥方案而影響。例如，每兩天。
在一方面，最壞的情況為，減少阻礙性聚合物以增加藥物釋放會影響藥劑機械特性，此舉會完全減小其特定的機械特性(斷裂強度)。此外，聚合物的減少可能會導致其他良好特性的惡化或消失，例如，儲存穩定性。較差的儲存穩定性，如在超過某個時間後會影響藥劑的釋放特性。
在另一方面，添加非阻礙性賦形劑(元件)以減弱阻礙性聚合物的阻礙效果，此舉會增加藥劑的總重量。然而，當高劑量的之藥劑具有相對高的總重量時，所增加的總重量具有不良的效果，且會造成病患的不便(如，吞嚥)。
因此，對於藥劑，特別是對防破壞藥劑，其有必要在不減弱防破壞特性及不會對病患造成不便的情況下改變釋放特性。
有鑒於此，本發明提供一種口服藥劑，其克服了傳統藥劑的缺點，且增加了對藥學活性成份的控制。因此，若口服藥劑的釋放特性因製程而導致改變，本發明也可回復藥劑原本所設計的釋放特性，
在本發明第一範疇中，本發明有關於一種藥物劑型，特別為一種口服劑型，一錠劑，其包括至少一藥學活性成份，以及一外形，其包括一縱軸及兩個相對的縱向邊，一與該縱軸垂直之橫軸及兩個相對的橫向邊，一正面側，一相對的背面側及一周圍環介於該正面側與背面側之間，其中該正面側及/或背面側包括一主區域，該正面側及/或背面側包括至少一凸起延伸至該主區域上，此至少一凸起位於及/或鄰接此一或二縱向邊之至少一區域，及/或位於及/或鄰接此一或二橫向邊之至少一區域，及/或介於二縱向邊與橫向邊之間。此正面側及/或背面側，特別是正面側及/或背面側之主區域更包括至少一凹陷。
在本發明第二範疇中，本發明有關於一種抗破壞之藥物劑型，其具有延遲釋放的效果，特別是具有延遲釋放效果之抗破壞口服劑型，包括至少一可能濫用之藥學活性物質，以及一外形，包括一縱軸及兩個相對的縱向邊；一與該縱軸垂直之橫軸及兩個相對的橫向邊；一正面側；一相對的背面側及一周圍環介於該正面側與背面側之間，其中該正面側及/或背面側包括一主區域，該正面側及/或背面側包括至少一凸起延伸至該主區域上，該至少一凸起位於及/或鄰接該一或二縱向邊之至少一區域，及/或位於及/或鄰接該一或二橫向邊之至少一區域，及/或介於二縱向邊與橫向邊之間。藥物劑型之正面側及/或背面側，特別是正面側之主區域及/或背面側之主區域更包括至少一凹陷。
在本發明第三範疇中，本發明有關於可控制釋放其中藥學活性化合物(A)之藥物劑型，該藥物劑型在延伸E1 之方向具有至少500N的斷裂強度(break strength)B1 ，且在延伸E2 之方向具有小於500N的斷裂強度(break strength)B2 。
本發明之藥物劑型呈一非等向性(例如，在不同的方向上具有不同的機械特性)。
在本發明之藥物劑型中，較佳為一錠劑，其對藥學活性成份具有良的控制釋放效果。此釋放效果可依準確、可預測及可信賴之工具經適當的調整或改變，此釋放效果可經修改或調整使得相同成份具有不同的釋放效果。本發明劑型之控制釋放效果可被設計為立即釋放或延遲釋放。其優點在於不再需要選擇親水性聚合物的種類及其含量來控制延遲釋放藥劑的溶解，此觀點已被證明但於實際情況下仍無法應用。
改變藥物劑型之形狀可改變釋改的效果，但並不會減弱藥物劑型之斷裂強度。特別是，無論如何的改變藥物劑型之形狀，其大體上仍為維持一抗破壞的藥物劑型。
此外，相較於傳統的劑型在貯存之前，本發明可藉由改變藥物劑型之形狀來增加貯存穩定性，例如，釋放效果的貯存穩定性。
為了讓本發明之上述和其他目的、特徵、和優點能更明顯易懂，下文特舉較佳實施例，並配合所附圖示，作詳細說明如下：
在本發明之實施例中，使用相似或重疊之用語，例如“藥學活性成份”、“藥學活性組成物(A)”、或“藥物劑型”及“錠劑”應可了解其為相似且適當之用語。
在本發明之一樣態中，本發明提供一種藥物劑型，特別為一口服劑型，更特別為一錠劑，其包括至少一藥學活性物質，以及一外形，包括一縱軸及兩個相對的縱向邊；一與此縱軸垂直之橫軸及兩個相對的橫向邊；一正面側；一相對的背面側及一周圍環介於此正面側與背面側之間，其中此正面側及/或背面側包括一主區域，此正面側及/或背面側包括至少一凸起沿伸至此主區域上，此凸起位於及/或鄰接該一或二縱向邊之至少一區域，及/或位於及/或鄰接該一或二橫向邊之至少一區域，及/或介於二縱向邊與橫向邊之間。特別是，此正面側及/或背面側之主區域可更包括至少一凹陷。
藥劑的縱軸及橫軸可實質上具有一相同長度，且較佳本發明之錠劑的縱軸大於橫軸。在一較佳實施例中，本發明之錠劑呈一橢圓形。此縱軸通常由一橫向邊穿過兩個相對縱向邊的中間區域，延伸至另一相對之橫向邊，特別是在此情況下的長度為大。橫軸通常由一縱軸延伸至另一相對之縱向邊，特別是，在此情況下的長度為大。橫軸垂直於縱軸。
正面邊及/或背面邊的主區域並不一定為扁平狀。在一實施例中，其具有一規則或不規則之立體形態，但並不延伸至任何朝著凸起或凹陷方向的程度。
在一實施例中，本發明錠劑之正面邊與背面邊之間的長度較其橫軸短。錠劑之相對側邊具有一最小長度，其通常包括正面與背面之主區域。
在另一實施例中，本發明提供一錠劑，其中其中該正面側及該背面側包括至少一凸起沿著及/或鄰接該二縱向邊，及/或至少沿著及/或鄰接該二橫向邊。在此實施例中，其中該正面側及背面側較佳包括至少一實質上連續的凸起位於及/或鄰接至少該二相對縱向邊的2/3。
此凸起具有任何的幾何圖案的剖面，例如，圓形、橢圓形、三角形、或長方形之剖面。此凸起的寬度較佳小於錠劑寬度的一半，更佳小於錠劑寬度的1/3。此凸起的長度具有可改變的範圍很大，凸起的長度較佳至少為縱軸或橫軸長度的1/2。一般來說，凸起的總長度遠大於其寬度，例如，其為凸起寬度的數倍，如大於2、3、4、5或6倍。特別是在縱軸方向，如大於2、3或4倍。本發明之凸起也包括一連串相連的凸起部份。當由上俯視時，此凸起部份可為環形、橢圓形、長方形、正方形或任何其他之多邊形，或類似形狀，或任何不規則狀。
凸起位於縱向邊及/或橫向邊上，通常忽略周圍環，且不具有過渡的區域或步驟，例如沒有“land”。在一實施例中，在環區及突起區中具有一平滑的過渡區，因此，環區及突起的外表面形成一連續的表面，其至少穿過一區域。突起鄰接至縱向邊或橫向邊，而非直接位於錠劑的周圍環，但在主區域的平面上藉由一部份與周圍環分隔。特別是，一次要部份，其可為主區域的一部份，此次要部份為為錠劑的已知的技術。此次要部份的寬度通常小於其凸起之平均寬度。在一較佳實施例中，此“land”為約0.05mm至約0.5mm，例如，約0.1mm。
在一較佳實施例，本發明之錠劑包括一凸起在於正面側及背面側之縱軸及/或橫軸上，其中此凸起延伸至至少縱軸及/或橫軸的1/2，較佳超過2/3。在另一較佳實施例中，凸起連續地定義正面側及背面側之主區域，較佳為正面及背面側，及/或鄰接至各自的縱向及橫向邊。總結以上描述揭示本發明促進釋放特性之錠劑，其在縱向邊及橫向邊上具有凸起。此錠劑的剖面可呈或類似H形。在H形中，此錠劑具有相對，特別平坦，其具有一主區域相對於兩邊之縱向邊的凸起。例如，在H形之例子中，此凸起延伸過其各自的主區域至一相對於各凸起間側邊長度一較小的範圍，例如，大於約1或2mm。
在本發明一較佳實施例中，本發明之錠劑，特別是橢圓劑型，包括在於或鄰接至正面側之兩相對縱向邊的主要部份(major portion)，特別是至少沿著縱向邊的2/3。在另一實施例中，本發明之錠劑，特別是橢圓劑型，包括至少一凸起在或鄰接至，特別是鄰接至正面側之兩相對縱向邊的主要部份，特別是至少沿著縱向邊的2/3。在另一實施例中，本發明之錠劑，特別是橢圓劑型，包括一橫向邊在或鄰接至，特別是鄰接至錠劑正向側之橫向邊。在另一較佳實施例中，本發明之錠劑，特別是橢圓劑型，包括一橫向弸在或鄰接至，特別是鄰接至兩正向側及背向側之橫向邊。
在本發明其他適合之錠劑中，一或兩個縱向邊實質上直直地穿過其長度之至少一主要部份，及/或其中一或兩個橫向邊實質上彎曲地穿過其長度的主要部份，特別是呈一圓弧狀。縱向邊可能呈現任何規則或不規則的形狀，例如，具有一波浪狀穿過一區域。橫向邊可能呈現三角形或其他多邊形。一般來說，縱向邊或橫向邊形成錠劑的正向側及背向側。
在大多數的應用中，錠劑縱軸的長度不超過30mm。
在另一實施例中，本發明之錠劑較佳的平均厚度大於正面或背面側之主區域至少約1mm，一般不超過約6mm，且特別為約1mm至約3mm或特別為約2mm至4mm。
在本發明一實施例中，凸起延伸至與正面側及/或背面側主區域之間的垂直沿伸距離為約0.5mm至約2mm，特別為約0.5mm至約1mm。
本發明之錠劑較佳包括一縱向長度，其約為5mm至約30mm，特別為約15mm至約25mm，更特別為約17mm至約23mm，更特別為約21mm；其寬度為約5mm至約15mm，特別為約7mm至約12mm，更特別為約7mm至約10mm，更特別為約7mm、9mm或10mm；其厚度為超過主區域約1mm至約6mm，特別是約1.5mm至約4mm，更特別為約2mm至約4mm，更特別為約2.5mm至約3.5mm。
如上所述，本發明錠劑之正面側及/或背面側，特別為正面側及/或背面側的主區域，可更包括至少一凹陷，其可進一步促進控制釋放的特性。在本發明一實施例中，本發明之錠劑具有一中空區域或此中空區域嵌於錠劑的表面。例如，在正面側及/或背面側，特別為正面側及/或背面側的主區域，其周邊及/或至少一凸起具有至少一凹陷。
凹陷可具有任何不規則或規則形狀。例如，橢圓形、長方形、三角形、橢圓形或圓形。在一實施例中，此凹陷可為圓柱狀、正方體、長方體或半球體，其為壁狀物或開口所形成的凹陷類似圓柱狀、正方體、長方體或半球體。由上述可知，凹陷具有一實質上相同的寬度及長度，但其長度可能大於寬度。例如，長度為至少2、3或4倍於寬度。因此，凹陷的外形可類似於細長狀，例如，長方形，且可具有一規則的外形，例如，類似波浪狀或鋸齒狀，或可為不規則狀。在另一實施例中，一凹陷陣列可形成於正面側及/或背面側上。在大多數的應用中，凹陷具有一實質上相同的寬度及長度，例如，可具有圓形、正方形、或稍微地橢圓形或稍微地長方形。凹陷中與橫軸平行的寬度通常小於錠劑橫軸長度的一半，特別小於錠劑橫軸長度的1/3。在一實施例中，寬度實質上與凹陷的深度相同，或不大於凹陷深度的2倍。凹陷中與縱軸平行的長度，其不大於錠劑縱軸長度的3/4，特別不大於錠劑縱軸長度的1/2，更特別不大於錠劑縱軸長度的1/3。在本發明中，錠劑中的孔洞並非凹陷。可改變凹陷的外觀及深度以獲得最佳的釋放效果。通常要注意凹陷的深度不可與錠劑的厚度過於相近，以避免孔洞穿過錠劑。較佳凹陷的深度不深於錠劑厚度的一半。在大多數的應用中，凹陷的最大深度不深於錠劑厚度的1/3。錠劑的平均厚度通常為約正面側及背面側的兩者間的距離，或較佳為通常為正面側主區域及背面側主區域兩者間的距離。
可利用正面側及背面側來界定本發明錠劑具有二個相對側邊，每個側邊可具有複數個凸起及/或凹陷。可依照個自的喜好來決定哪一側邊為正面側，哪一側邊為背面側。因此，正面側及背面側也可各自為第一側邊及相對第第二側邊。
在本發明一實施例中，本發明提供一錠劑，其中正面側及/或背面側，特別是實質上平坦，正面側之主區或，特別是實質上平坦，背面側之主區域，除了至少一凸起，更包括至少一凹陷，特別是介於兩相對縱向及/或橫向凸起。
在本發明一實施例中，正面側及背面側皆具有至少一凹陷。
正面側及背面側上次凹陷可部份地呈現或完全的呈現。在一較佳實施例中，所有正面側及背面側的凹陷至少部份地呈現或完全的呈現。
凹陷可規則地位於本發明錠劑之正面側及/或背面側的主區域。例如，可形成二或複數個彼此鄰近的凹陷，如位於一列方向，其介於正面側及/或背面側之縱向邊間。此凹陷較佳可位於相對縱向延伸之凸起，其位於或鄰接至錠劑之正面側及/或背面側之縱向邊上。
在一較佳實施例中，本發明之錠劑，特別是為橢圓劑型，包括至少一凸起位於或鄰接，特別為鄰接至兩縱向邊之的主要部份(major portion)，特別是至少沿著正面側之縱向邊的2/3，且至少一凹陷位於凸起之間，其沿著相對縱向邊。
在另一較佳實施例中，本發明之錠劑，特別為橢圓劑型，包括至少一凸起位於或鄰接，特別為鄰接至兩縱向邊之的主要部份，特別是至少沿著正面側及背面側之縱向邊的2/3，且包括至少一凹陷位於正面側及/或背面側，特別為錠劑正面側及/或背面側之主區域上，特別為介於凸起之間，其沿著正面側及/或背面側之相對縱向邊。在另一較佳實施例中，本發明之錠劑，特別是為橢圓劑型，包括一周圍凸起位於或鄰接至，特別是鄰接至錠劑之正面側及/或背面側的周圍，且至少一凹陷位於正及/或背面側上，特別是位於由周圍凸起所定義之正及/或背面側的主區域上。在另一較佳實施例中，本發明之錠劑，特別為橢圓劑型，包括一周圍凸起位於或鄰接，特別是鄰接至錠劑之正面及背面側的周圍，且一凹陷位於正面及背面側之上，特別是位於由周圍凸起所定義之正面側主區域及由周圍凸起所定義之背面側主區域上。
本發明之藥學活性成份並不具有任何限制，其可合併至本發明的錠劑中。
適當的成份在口服後會產生一局部藥學作用及一全身性作用，例如，適當的成份可包括鎮痛及抗發炎藥物(NSAIDs、芬太尼(fentanyl)、吲哚美辛(indomethacin),布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁美酮(nabumetone)、paracetamol、pirroxicam、曲馬多(tramadol)、COX-2抑制劑，例如，塞來昔布(celecoxib)與羅非昔布(rofecoxib))；抗心律不整藥物(普魯卡因(procainamide、奎尼丁(quinidine、維拉帕米(verapamil)；抗細菌及抗原蟲藥物(阿莫西林(amoxicillin)、氨芐青黴素(ampicillin)、芐青黴素(benzathine penicillin)、苯甲基青黴素(benzylpenicillin)、頭孢克羅(cefaclor)、頭孢羥氨芐(cefadroxil)、頭孢丙烯(cefprozil)、頭孢呋辛酯(cefuroxime axetil)、頭孢氨芐(cephalexin)、chlor-amphenicol,氯喹(chloroquine)、環丙沙星(ciprofloxacin)、克拉黴素(clarithromycin)、克拉維酸(clavulanic acid)、克林黴素(clindamycin)、doxyxycline、紅黴素(erythromycin)、氟氯西林鈉(flucloxacillin sodium)、halofantrine、異煙肼(isoniazid)、硫酸卡那黴素(kanamycin sulphate,lincemycin,甲氟喹(mefloquine)、米諾環素(minocycline)、萘夫西林鈉(nafcillin sodium)、nalidixic acid、新黴素(neomycin)、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、苯唑西林(oxacillin)、phenoxymethyl-penicillin potassium、pyrimethamine-sulfadoxime、鏈黴素(streptomycin)、TMC207)；anti-coagulants(warfarin)；抗抑鬱藥物(阿米替林(amitriptyline)、amoxapine、butriptyline、氯丙咪嗪(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、dothiepin、多慮平(doxepin)、氟西汀(fluoxetine)、瑞波西汀(reboxetine)、安咪奈丁(amineptine)、selegiline、gepirone、米帕明(imipramine)、碳酸鋰(lithium carbonate)、米安色林(mianserin)、米那普崙(milnacipran)、甲替林(nortriptyline)、帕羅西汀(paroxetine)、sertaline；3-[2-[3,4-二氫苯并夫喃[3,2-c]吡啶-2(1H)-yl]乙基]-2-甲基-4H-pyrido[1,2-a]嘧啶-4-one)；抗糖尿病藥物(格列本脲(glibenclamide)、二甲雙胍(metformin)；抗癲癇藥物(卡馬西平(carbamazepine)、氯硝西泮(clonazepam)、乙琥胺(ethosuximide)、加巴噴丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、苯巴比妥(phenobarbitone)、苯妥英(phenytoin)、pdmidone、tiagabine、topiramate、valpromide,vigabatrin)；抗真菌藥物(amphptericin)、克黴唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、氟康唑(fluconazole)、氟胞嘧啶(flucytosine)、灰黃黴素(griseofulvin)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、硝酸咪康唑(miconazole nitrate、nystatin、terbjnafine、voricdnazole)；抗組織胺(阿司咪唑(astemizole)、腦益嗪(cinnarizine),賽庚啶(cyproheptadine)、decarboethoxyloratadine、非索非那定(fexofenadine、西比靈(flunarizine)、levoacabastine、Ioratadine、norastemizole、oxatomide、異丙嗪(promethazine)、teffenadine)；抗高血壓藥物(卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、ketanserin、賴諾普利(lisinopril)、米諾(minoxidil)、哌唑嗪(prazosin)、雷米普利(ramipril)、利血平(reserpine),terazosin)；抗蕈毒鹼藥物(atrqpine sulphate)、hyoscine)；抗腫瘤藥物及抗代謝藥物(鉑化合物，例如，順鉑，卡鉑；紫杉(taxanes，例如紫杉醇(paclitaxel),多西紫杉醇docetaxel；tecans,例如喜樹鹼(camptothecin),伊立替康(irinotecan),拓撲替康(topotecan);vinca alkaloids,例如vinblastine,vindecine,長春新鹼(vincristine),vinor-elbine；核苷酸衍生物及葉酸類似物，例如5-氟尿嘧啶5-fluorouracil、capeoitabine、吉西他濱(gemcitabine)、mer-captopurine、硫代鳥嘌呤(thioguanine)、cladribine、甲氨蝶呤(methotrexate)；烷基化劑(alkylating agents)、例如，含氮芥子氣，如，環磷酰胺(cyclophosphamide)、chlorambucil、chlormethine、iphosphamide、melphalan或nitrosoureas，如，carmustine、Iomustine、或其他烷化藥物，如，busulphan、達卡巴嗪(dacarbazine)、芐肼(procarbazine)、塞替派(thiotepa)；抗生素，例如，柔紅黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)、去甲氧柔紅黴素(idarubicin)、表阿黴素(epirubicin、博萊黴素(bleomycin)、更生黴素(dactinomycin)、mitomycin；HER 2抗體，例如trastuzumab；podophyllotoxin derivatives，如，依托泊苷(etoposide)、teniiposide；脂肪酸轉移酵素抑制劑；anthrachinon衍生物，例如mitoxantron)；抗偏頭痛藥物(alnidtan、naratriptan、舒馬曲坦(sumatriptan))；抗帕金森氏症((bromocryptine mesylate、levodopa、selegiline)；抗精神藥物病、安眠藥以及鎮定劑(阿普唑崙(alprazolam)、丁螺環酮(buspirone)、chlordiazepoxide、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯氮平(clozapine、地西泮(diazepam)、flupenthixol、氟奮乃靜fluphenazine、氟西泮(flurazepam)、9-hydroxyrisperidone、勞拉西泮(lorazepam)、mazapertine、奧氮平(olanzapine)、奧沙西泮(oxazepam)、匹莫齊特(pimozide)、pipamperone、吡拉西坦(piracetam)、promazine、利培酮(risperidone)、setfotel、思瑞康(seroquel)、sertindole、舒必利(sulpiride)、替馬西泮(temazepam)、thiothixene、三唑崙(triazolam)、trifluperidol、齊拉西酮(ziprasidone)、唑吡坦(zolpidem)；抗中風藥物(lubeluzole、lubeluzole oxide、riluzole、aptiganel、eliprodil、remacemide)；抗咳嗽藥物(右美沙芬(dextromethorphan)、laevodropropizine)；抗病毒藥物(阿昔洛韋(acyclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、Ioviride、tivirapine、多夫定(zidovudine)、拉米夫定(lamivudine)、zidovudine+lamiyudine、去羥肌苷(didanosine)、zalcitabine、司他夫定(stavudine)、阿巴卡韋(abacavir)、洛匹那韋(lopinavir)、amprenavir、奈韋拉平(nevirapine)、依非韋倫(efavirenz)、地拉韋定(delavirdine)、茚地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、利托那韋(ritonavir、saquinavlr、adefovlr、羥基脲(hydroxyurea)、TMG120、TMC125、TMC278)；β-腎上腺素受體阻礙劑(阿替洛爾(atenolol)、卡維地洛(carvedilol)、美托洛爾(metoprolol)、奈必洛爾(nebivolol)、propanolol)；心臟收縮劑(氨力農(amrinone)、digitoxin、地高辛(digoxin)、米力農(milrinone)；皮質類固醇(二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、地塞米松(dexamethasone)、hydr、ocortisone、methylprednisolone、prednisolone、prednisone、triamcinolone)；消毒劑(洗必泰(chlorhexidine)；利尿劑(乙酰唑胺(acetazolamide)、frusemide、hydroehlorothiazide、硝酸異山梨酯(isosorbide)；酵素；精油(茴香腦，茴香油，香菜，小荳蔻，肉桂油，桉葉油，肉桂油，丁香油，香菜油、dementholised mint oil、蒔蘿油，桉樹油，丁香酚，ginger，檸檬油、芥末油，橙花油，肉荳蔻油，甜橙油，薄荷，鼠尾草，薄荷，松油醇，百里香)；腸道劑(西米替丁(cimetidine)、西沙必利(cisapride)、氯波必利(clebopride)、地芬諾酯(diphenoxylate)、多潘立酮(domperidone)、法莫替丁(famotidine)、蘭索拉唑(lansoprazole)、洛哌丁胺(loperamide)、loperamide oxide、美沙拉嗪(mesalazine)、胃復安(metoclopramide)、mosalbride、尼扎替丁(nizatidine)、norcisapride、奧沙拉嗪(olsalazine)、奧美拉唑(omeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、perprazole、prucalopride、rabeprazole、ranitidine、ridogrel、sulphasalazine)；haemostatics(氨基己酸)；血脂調節劑(阿托伐他汀(atorvastatin)、lovastatin、普伐他汀(pravastatin)、普羅布(probucol)、辛伐他汀(simvastatin)；局部麻醉劑(beozocaine、利多卡因(lignocaine)；麻醉性止痛劑(丁丙諾啡(buprenorphine)、可待因、(dextromoramide)、雙氫可待因、hydrocodone、羥考酮(oxycodone)、鹽酸嗎啡)；副交感神經促進劑與抗癡呆症藥物(ATT-082、eptastigmine、galanthamine、metrifonate、milameline、neostigmine、physostigmine、tacrine、donepezil、rivastigmine、sabcomeline、talsaclidine、xanomeline、memantine、lazabemide)；胜肽與蛋白質(抗體、becaplermin、cyclosporine、促紅細胞生成素、免疫球蛋白，胰島素)；性荷爾蒙(雌激素；共軛雌激素、ethinyloestradiol、mestranol、oestradiol、oestriol、oestrone；progestogens；chlormadinoneacetate、cyproteroneacetate、17-deacetyl norgestimate、desogestrel、dieoogest、dydrogesterone、ethynodiol diacetate、孕二烯酮(gestodene)，3-酮去氧孕烯(3-keto desogestrel)、左炔諾孕酮(levonorgestrel、lynestrenol、medroxy-progesteroneacetate、megestrol、甲地孕酮(norethindrone)、炔諾酮(norethindrone acetate)、炔諾酮醋酸炔諾酮(norethisterone)、炔諾酮醋酸(norethisterone acetate、norethynodrel、norgestimate、norgestrel、norgestrienone、progesterone、quingestanol acetate)；刺激劑(sildenafii)；血管擴張劑(氨氯地平(amlodipine、丁咯地爾(buflomedil)、亞硝酸異戊酯(amyl nitrite)、地爾硫(diltiazem)、潘生丁(dipyridamole)、硝酸甘油(glyceryl trinitrate)、硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate)、lidoflazine、molsidomine、nicardipine、硝苯地平(nifedipine)、oxpentifylline、戊四硝酯(pentaerythritol tetranitrate))；其N-氧化，其藥學上可接受之酸或鹼鹽及其結構異構物。
藥學上可接受之酸性附加鹽類可簡單地以適合的有機或無機鹽類處理活性成份以獲得。可藉由適合的有機及無機鹼將包含酸性質子之活性成份轉換為無毒性之金屬或胺類附加鹽類型式。附加鹽類也包括水合物及溶劑型式，且活性成份可形成於其中。例如，水合物、乙醇化物及其類似物。活性成份的N-氧化型式包括複數個活性成份，其中一或多個氮原子被氧化，故稱為N-氧化。
藥劑中的活性成份具有一治療上之有效量。此劑量可依據成份的使用，病徵的治療、病徵的嚴重性、病患的治療、以及為立即或延遲釋放劑型等而改變此治療上之有效量。在本發明中，活性成份量較佳為約0.01%至約90%(w/w)，特別為約0.01%至約50%(w/w)，更特別為約20%至約50%(w/w)。
除非明確指出，本發明之“w/w”係指化合物對錠劑之總重量之重量百分比。
在一實施例中，將一或複數個活性成份製備成一立即釋放之錠劑。
在另一實施例中，將一或複數個活性成份製備成一延遲釋放之錠劑。在此例子中，錠劑之活性成份存在於傳統的製劑輔助物及/或一或複數個親水性聚合物中。當藥劑投予後，親水性聚合物接觸液體易於膨大以產生具黏性之藥物釋放控制膠體層。此聚合物的黏性較佳為150至100.000mPa.s(2%的液體於20℃的黏性)。適合的親水性聚合物包括：
-烷基纖維素，例如，甲基纖維素；
-羥烷基纖維素，例如，羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及羥丁基纖維素；
-羥烷基烷基纖維素，例如，羥甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素；羧烷基纖維素，例如，羧烷甲基纖維素；
-羧烷基纖維素之鹼金屬鹽類，例如，羧烷基纖維素鈉；
-羧烷基烷基纖維素，例如，羧甲基乙基纖維素；
-羧烷基纖維素酯；
-其他天然、半合成或合成多醣類，例如，海藻酸、鹼金及其胺鹽、鹿角菜膠，乳糖甘露醣、特拉加康斯膠樹、洋菜-洋菜、阿拉伯膠、瓜爾膠、黃原膠(xanthan gummi)、澱粉、果膠，例如sodium carboxymethylamylopectirt，幾丁衍生物，例如，幾丁質、聚果聚糖，菊糖；聚丙烯酸及其鹽類；
-聚甲基丙烯酸及其鹽類，甲基丙烯酸共聚物；
-聚乙烯醇；
-聚乙烯吡咯烷酮，具有醋酸乙烯之聚乙烯吡咯烷酮共聚物；
-聚乙烯醇及聚乙烯吡咯烷酮之組合；
-聚烯烴基氧化物，例如，聚乙烯烴基氧化物及聚丙烯烴基氧化物及環氧乙烷及環氧丙烷之共聚物。
較佳的一或複數個聚合物為纖維素衍生物，特別是纖維素醚衍生物，例如，烷基纖維素或羥烷基纖維素或羥烷基烷基纖維素，更特別為羥烷基纖維素或羥烷基烷基纖維素。
更較佳之纖維素醚衍生物為羥丙基甲基纖維素(HMPC)及羥丙基纖維素(HPC)。羥丙基甲基纖維素-(HMPC)及羥丙基纖維素(HPC)不同的黏度梯度可由市售之商品中獲得。在本發明中，羥丙基甲基纖維素之黏度較佳為約3500mPa.s至約100,000mPa.s，特別是約4,000mPa.s至約20,000mPa.s，且更特別為約6,500mPa.s至約15,000mPa.s(2%的液體於20℃的黏性)，例如，羥丙甲纖維素2208(DOW,Antwerp,Belgium)。羥丙基纖維素較佳黏度低於1,500mPa.s(2%的液體於20℃的黏性)，特別是，黏度介於約150至約700mPa.s，較佳為約200至600mPa.s之羥丙基纖維素，例如，Klucel EF(Hercules,W!lmington,USA)。
在本發明中，黏性之親水性聚合物，特別是HPMC及HPC的含量仲於約0.01至約80%(w/w)，特別是介於約10至約60%(w/w)，更特別介於30至60%(w/w)。
除了一或複數個親水性聚合物，在本發明一實施例中，此延遲釋放劑型可包括預糊化澱粉。預糊化澱粉的含量較佳為約5至80%(w/w)，特別為5至15%(w/w)。
在一實施例中，本發明之錠劑包括至少一藥學活性成份、預糊化澱粉與HPC及/或HPMC，特別是至少一藥學上活性成份、預糊化澱粉、HPC及HPMC。
本發明之錠劑較佳以模具及打錠機製備。
本發明之錠劑可選擇性提供部份或完全地傳統錠劑塗層。本發明之錠劑較佳包覆習知的塗層材料。此塗層可增加錠劑的美觀及/或味道，且有助於吞嚥。
本發明之錠劑塗層也可獲得其他功用，例如，增加穩定度及半衰期。適合的塗層材料包括塗層產生(film forming)聚合物，例如羥丙基甲基纖維素，例如，hypromellose 2910(5mPa.s)；塑化劑，例如，glycol，如propylene glycol或polyethylene glycol；乳濁劑，如二氧化鈦，膜增滑劑，如滑石。適合的包覆溶劑為水及有劑溶劑。有劑溶劑可為醇類、異丙醇、酮，如丙酮或鹵代碳氫化合物(halogenated hydrocarbons)如二氯甲烷。塗層可選擇性地包括一治療上有效量之一或複數個活性成份以立即釋放此活性成份，以立即舒緩症狀。本發明之包覆錠劑可由上述所述之方法製備，並接著以傳統的方法包覆此錠劑。例如，於著衣鍋(coating pan)中進行包覆。可利用PEG，如PEG20,000或HPMC進行包覆。
除了活性成份及選擇性之親水性聚合物，本發明之錠劑也可選擇性地包括藥學上可接受之試劑，如填充劑、助流劑、接合劑、成粒劑、抗結劑、潤滑劑、調味劑、色素及防腐劑。
填充劑可為可溶性填充劑，例如，蔗醣、乳醣、漏蘆醣、麥芽醣、甘露醣醇、山梨醣醇、菊醣，及不可溶填充劑，例如，磷酸二鈣或磷酸三鈣、滑石。較常使用之填充劑為乳醣，特別是單水乳醣(lactose monohydrate)。也可使用其他不同的的乳醣。本發明中較佳之乳醣為200篩目之單水乳醣(DMV,Veghel,the Netherlands)。其他的單水乳醣、DCL11型單水乳醣(D.MV,Veghel,the Netherlands)也可使用。DCL11代表直接壓擠之乳醣(direct compression lactose)。11代表製造廠的編號。此種乳醣，在所有使用的乳醣中含有98(w/w)%的顆粒其直徑小於250μm；有30(w/w)%至60(w/w)%的顆粒其直徑為100μm，且有最大15(w/w)%的顆粒其直徑小於45μm。填充劑的含量為約6(w/w)%至54(w/w)%之間。
在選擇性的配製試劑中，更包括已知試劑，例如澱粉；阿拉伯樹膠；明膠；海藻衍生物，例如，海藻酸、海藻酸鈉及鈣；纖維素衍生物，例如，乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，其且有接合及成顆粒狀之特性；助動劑，如二氧化矽溶膠、澱粉或滑石；lubricants，如硬脂酸鎂及/或棕櫚酸鹽、硬脂酸鈣、硬脂酸、聚乙二醇、石蠟油、硫酸月桂酸鈉或鎂；抗吸附劑，如滑石及王米澱粉。
在本發明之一範疇中，可進一步由第1-6圖中了解。
第1A圖顯示錠劑1，由上俯視其正面側2。錠劑1在縱軸方向具有一縱軸4，以及在橫軸方向具有一與縱軸垂直之橫軸6。兩相對之縱向邊8、10及兩相對之橫向邊12、14形成圓弧狀之錠劑1的正面側2。在此實施例中，縱向邊8、10實質上筆直，而橫向邊12、14實質上圓弧。第1A圖之錠劑在正面側2及背面側18上具有一圓弧狀之凸起16、20(如第1B圖)，背面側18的凸起以20表示。凸起16、20鄰接至縱向邊及橫向邊，且分別高於正面側2之主區域22及背面側18之主區域24。在第1A圖之實施例中，主區域22、24具有一縱向厚度a，其小於凸起之縱向厚度b。
第2A圖之錠劑類似於第第1A圖之錠劑，其主正面側2之區域22的橫向厚度分別大於正面側2及背面側18之凸起16、20的橫向厚度b。此外，第2A圖之錠劑之主區域22、24較第1B圖之主區域22、24不平坦，且朝內部彎曲，特別是其為朝著中心部對稱，如第2B圖所示。
在第1及2圖中皆具有一共同的周圍環26，其與正面側2及背面側18接觸，且其有一相當平坦的外觀，如第1B及第2B所示。
在另一實施例中，第3A圖之錠劑與第2A圖不同的地方在於正面側2及背面側18之主區域22、24分別具有4個凹陷28。此凹陷28具有一實質上圓弧形，且排列於主區域22、24中，如第3B及3C所示。參照第3B及3C圖，正面側2之凹陷28位於與背面側18之主區域24之凹陷30一致。此外，環26相當平坦。凹陷28、30具有一類似山谷的空穴，此空穴的深度由周圍至中心逐漸增加，如第3B圖所示。
在第4A圖之錠劑與第3A圖不同的地方在於並非錠劑所有的周邊上皆具有正面側及背面側2、18之凸起16、20。在第4A圖之實施例中，正面側2及背面側18的相對橫向邊12、14並不具有凸起。因此，正面側2之凸起16僅沿著縱向邊8、10延伸至正向側之橫向邊12、14區域，非橫向邊12、14之主區域則不具有任何凸起。在本發明中，背面側具有相同的特徵。第4圖中，正面側2之凸起以符號17a、17b表示，背面側18之凸起以符號21a、21b表示。正面側及背面之凹陷28、30分別位於主區域22、24之中，且具有相同的形態，如第3圖所示(如第4C圖所示)。此外，周圍環26具有一實質上平坦的表面結構。
第5A圖之錠劑與第4圖不同的地方在於正面側2之凹陷28與背面側30之凹陷30並不一致，但較佳至少部份地互補，如第5C圖所示。
第6A圖之錠劑1類似於第1圖，例如，正面側2上之周圍凸起16與背面側18之周圍凸起20一致(未顯示於第6A圖，但顯示於第6B及6C圖)，且呈橢圓狀。第6圖之錠劑與第1圖不同的地方在於在錠劑正面側2上具有一周圍部32，以及在背面側18上具有一周圍部34(末顯示於第6A圖，但顯示於第6B圖及6C圖)。此周圍的凸起16、20未延伸但鄰接至周圍環26，如與周圍環26分離。由第6A圖及6C圖可知，凸起16並未平滑延伸至周圍環26，但其未端鄰接至周圍部26，因此產生一微區域，其與正面側2之主區域22的高度相同。同樣地，背面側18上的周圍部34及凸起20也具有相同的特徵。在第6B圖及6C圖之實施例中，正面側2之周圍部32未完全地與主區域22位於同一水平，而稍微高於主區域22。此特徵可由第6C圖清楚得知。同樣地，背面側18的周圍部32也具有相同的特徵。在此錠劑之周圍部可減緩打錠程序(die punching cycle)。
在本發明第二實施樣態中，此實施樣態有關於抗破壞(tamper-resistance)之藥物劑型，其具有延遲釋放特徵，特別是一具延遲釋放之抗破壞口服劑型，特別是一具延遲釋放之抗破壞口服劑型，其包括至少一可能會被濫用之藥學活性成份，以及一外形，包括一縱軸及兩個相對的縱向邊；一與此縱軸垂直之橫軸及兩個相對的橫向邊；一正面側；一相對的背面側及一周圍環介於此正面側與背面側之間，其中此正面側及/或背面側包括一主區域，此正面側及/或背面側包括至少一凸起沿伸至此主區域上，此凸起位於及/或鄰接該一或二縱向邊之至少一區域，及/或位於及/或鄰接該一或二橫向邊之至少一區域，及/或介於二縱向邊與橫向邊之間。此藥物劑型之之正面側及/或背面側，特別是，此正面側及/或背面側之主區域可更包括至少一凹陷。
一般來說，上述第一實施樣態之特徵同樣也適合於第二實施樣態。然而，必須注意以下：
在一較佳實施例中，本發明錠劑之長度(縱軸)為約21mm，寬度(橫軸)為約9mm，由正面側之凸起頂部至背面側之凸起頂部之間的厚度為約5mm，主區域之厚度為約3mm，且主區域之凸起頂部的延伸為約1mm，且特別在正面側及/或背面側上具有一周圍凸起，且特別無任何凹陷，如第1A圖所示。
此技術領域人可了解有能被濫用之活性成份，包鎮定劑、興奮劑、巴必妥酸鹽、麻醉劑、鴉片及其衍生物。
可用於本發明抗破壞錠劑之藥學上可接受之活性成份為一止痛化合物或一止痛劑，例如一鴉片或鴉片衍生物，特別是tapentadol或其鹽類，更特別是tapentadol。
由於錠劑無法輕易地被研磨，因此抗破壞(tamper-resistant)係指活性成份不可由錠劑中輕易分離而被濫用。其係指錠劑難以或非常難以由錠劑被轉化為粉末，被用來吸食，因此活性成份無法被萃取濫用。
在一實施例中，本發明之錠劑可藉由至少一合成或天然之聚合物以增加本發明錠劑的斷裂強度，使其高於傳統的錠劑，因此為抗破壞。在此方法中，幾乎不可能利用傳統工具，例如，杵、研缽粉碎錠劑的，因此將活性成份轉換為適合濫用的形式將會變的更為複雜。
在本發明一實施例中，此至少一合成或天然聚合物為一氧化烯聚合物(poly(alkylene oxide))，例如，聚氧化乙烯及聚氧化丙烯及氧化乙烯及氧化丙烯之共聚物。
氧化烯聚合物較佳為聚氧化乙烯，特別是分子量為500,000，較佳為分子量大於1,000,000，更較為分子量為約2,000,000至約7,000,000之聚氧化乙烯。在一實施例中，聚氧化乙烯的含量為約20至80%(w/w)，搔別為20至50%(w/w)，更特別為30至50%(w/w)。
在一實施例中，本發明錠劑之斷裂強度至少為300N，特別為至少350N，更特別為至少400N，更特別為450N。本發明錠劑之斷裂強度可以European Pharmacopoeia 1997，第143，144，method No. 2. 9. 8.之方法來測定。
口服錠劑之活性成份的延遲釋放為已知技術。延遲釋放之錠劑通常為每兩天服用一次。可將活性成分嵌於疏水性聚合物或混合的疏水性聚合物，也可選擇性地包括傳統的製劑以完成本發明之延遲釋放錠劑。疏水性聚合物在接觸至液態時會膨大，可在之後的服用中產生具黏性的藥物釋放控制層。聚合物的黏性較佳為150至100.00mPa.s(2%的液體於20℃的黏性)。適合的親水性聚合物包括：
-烷基纖維素，例如，甲基纖維素；
-羥烷基纖維素，例如，羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及羥丁基纖維素；
-羥烷基烷基纖維素，例如，羥甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素；羧烷基纖維素，例如，羧烷甲基纖維素；
-羧烷基纖維素之鹼金屬鹽類，例如，羧烷基纖維素鈉；
-羧烷基烷基纖維素，例如，羧甲基乙基纖維素；
-羧烷基纖維素酯；
-其他天然、半合成或合成多醣類，例如，海藻酸、鹼金及其胺鹽、鹿角菜膠，乳糖甘露醣、特拉加康斯膠樹、洋菜-洋菜、阿拉伯膠、瓜爾膠、黃原膠(xanthan gummi)、澱粉、果膠，例如sodium carboxymethylamylopectirt，幾丁衍生物，例如，幾丁質、聚果聚糖，菊糖；聚丙烯酸及其鹽類；
-聚甲基丙烯酸及其鹽類，甲基丙烯酸共聚物；
-聚乙烯醇；
-聚乙烯吡咯烷酮，具有醋酸乙烯之聚乙烯吡咯烷酮共聚物；
-聚乙烯醇及聚乙烯吡咯烷酮之組合；
-聚烯烴基氧化物，例如，聚乙烯烴基氧化物及聚丙烯烴基氧化物及環氧乙烷及環氧丙烷之共聚物。
在本發明一實施例中，疏水性聚合物為一纖維素衍生物，而活性成份嵌於其中。纖維素衍生物較佳為纖維素醚衍生物，較佳纖維素醚衍生物為HPMC。在一實施例中，纖維素衍生物可為的含量為1至20%(w/w)，持別為約10至20%(w/w)。
除了可增加錠劑斷裂強度之合成或天然的聚合物(特別為氧化烯聚合物，又稱為疏水性聚合物)外，在一實施例中，錠劑可更包括一聚烯烴基二醇(Polyalkylene glycol)，例如，PEG 6000。聚烯烴基二醇的含量可為約1至20%(w/w)，特別為約1至10%(w/w)。
在一實施例中，本發明之抗破壞錠劑包括至少一可能會被濫用之藥學活性成份，特別為止痛劑，更特別為鴉片或鴉片衍生物，例如，tapentadol；至少一氧化烯聚合物，特別為聚氧化乙烯，更特別為分子量為2,000,000至7,000,000之聚氧化乙烯；至少一纖維素衍生物，特別為HPMC；且至少一聚烯烴基二醇，特別為聚乙二醇，如PEG 6000。在一較佳之組成物中，更包括其他組成，如抗氧化劑、維生素E。在另一實施例中，錠劑包括一可能被濫用之藥學活性成份，其含量至少為5wt%；至少為15wt%之聚氧化乙烯；纖維素醚衍生物，特別為5wt%之HPMC；以及聚烯烴基二醇，特別5wt%之為聚乙二醇。
本發明之抗破壞錠劑較佳以熱融擠壓法製備。因此，將熱融擠壓所獲得之絞串切割成獨立的塊狀(monolith)，並接著擠壓成錠劑。
例如，特別是當本發明之錠劑以熱融擠壓法製備時，可獲非常硬之錠劑，其為高強度之抗破壞錠劑，無法輕易地被磨碎或礦碎。本發明之高硬度錠劑可促進藥物的釋放特徵。
本發明之錠劑較佳以沖模及打錠來擠壓製備，較佳為融熔擠壓法(melt extrusion)。若以融熔擠壓法獲得，擠壓的步驟較於室溫下形成塊狀，其溫度為20-25℃。
利用擠壓法所獲得的絞串(strands)可繼續擠壓程序，或是在擠壓程序進行切割。另也可在擠壓法後，絞串仍保持溫熱時進行擠壓程序或切割程序。此擠壓法較佳以雙螺桿押出機來進行。
上述用於製備本發明錠劑之聚合物，其鏈條較佳順著擠壓的方向。以擠壓法所獲得的塊狀，其長度大於厚度，此塊狀的擠壓方向較佳與長度垂直。
在本發明第三實施樣態中，此實施樣態有關於藥學活性化合物(A)之控制釋放，此藥學劑型在延伸方向E1 具有至少500N的斷裂強度B1 ，且在延伸方向E2 具有小於500N的斷裂強度B2 。
一般來說，上述之第一及第二實施樣態的特徵可應用於此第三實施樣態中。然而，仍而特別注意以下。
延伸方向E1 及延伸方向E2 分別藥學劑型的任何方向。例如，任一選擇的延伸方向，其皆具有斷裂強度B1 、B2 。
藥學錠劑之“斷裂強度”為上技術領域人士所習知，可參考W.A.Ritschel,Die Tablette,2.Auflage,Editio Cantor Verlag Aulendorf,2002；H Liebermann et al.,Pharmaceutical dosage forms：Tables,vol2,lnforma Healthcare；2 edition,1990；以及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,Informa Healthcare；1 edition。
在本發明中，斷裂強度較佳被定義為使藥學劑型斷裂的力量。因此，當藥學劑型在斷裂成至少2個部份時，其較佳未顯示其所需要的斷裂強度。在另一較佳實施例中，當給予的力量為最大力量的25%時，藥物劑型可被破壞。
本發明之劑型與傳統劑型的差異主要在於斷裂強度，無法以傳統的設備，如，杵及研缽，鐵鎚，木槌或其他粉碎工具(特別是用於粉碎錠劑的器具)將本發明劑型粉碎。本發明中所述之“粉碎”係指將藥劑粉碎以釋出藥學活成份(A)於一適當的媒介。無法粉碎則避免口服或非腸胃的投予，特別是靜脈注射或吸食。
傳統錠劑在任何方向的斷裂強度皆小於200N。傳統圓形錠劑的斷裂強度(N)為10×錠劑的直徑(mm)。因此，依此方程式計盤，若圓形錠劑的斷裂強度要500N，則其直徑至少要50mm(約2英吋)。然而，此錠劑將無法吞嚥。上述之方程式並不適用於本發明之藥物劑型，其為特別，且不同於傳統的劑型。
再者，實際工具的研磨力量為約220N(參照P. A. Proeschel et al.,J Dent Res,2002,81(7),464-468)。表示若傳統錠劑的斷裂強度小於200N則會被粉碎，相反地，本發明之劑型至少在延伸方向E1上不會粉碎，。
此外，當給予約9.81m/s2 的萬有引力時，500N則相當於超過50kg。例如，本發明之劑型，至少在在延伸方向E1上可抵抗超過50kg的力量。
此技術領人士應可了解如何計算藥學劑型之斷裂強度。適合的器具皆可由市面上購得。
例如，可利用European Pharmacopoeia 5.0,2.9.8或6.0,2.09.08(對錠劑研磨的抵抗力)來計算斷裂強度(研磨的抵抗力)。於設定的條件下，此測試可獲得對錠劑研磨的抵抗力，其係計算破壞錠劑所需的力量。此測量工具包含2個互相面對的鉗口，其中一個移向另一個。鉗口的平坦表面與移動方向垂直。鉗口的碾壓表面為平坦狀，且大於與錠劑接觸的表面。此工具以1牛頓的系統校定。此錠劑置於鉗口之間以進行測量，錠劑每次的測量皆以相同的方向進行。對10個錠劑進行測量，且注意在測量前，錠劑皆已被移除。所獲得的結果包括中位數、最小及最大力量，且皆以牛頓表示。
斷裂強度類似內容也可參照美國藥典(US Pharmacopoeia)。可跟據其中的內容測量斷裂強度，斷裂強度係表示在一特定平面上可破壞錠劑的力量。此錠劑通常置於2個壓盤之間，將其中一個移動至另一個壓盤以產生足夠的力量導致錠劑斷裂。傳統上，力量穿過圓形(圓橫斷面)錠劑的直徑(有時又稱為直徑的給予(diametral loading))，且斷裂發生於水平面上。錠劑的斷裂力量在藥學上通常又稱為硬度。然而，此用語會導致誤會。在材料學上，硬度係指對以一微小探針刺穿或凹陷的抵抗力。此外，“研磨強度”也常用於表示錠劑對於壓力的抵抗。即使此用語較適合表示測試的真實本質而非劑型的硬度，但其表示錠劑在測試時被碎裂，但通常並非如此。
另一方面，可以WO2006/082099的內容來測量斷裂強度(對錠劑研磨的抵抗力)，其係修改歐洲藥典的方法。其所使用的工具較佳為“Zwick Z 2.5”材料偵測器，Fmax=2.5kN日，其具有最大1150mm的軸，其與一管柱及一紡錘，在100mm的後有一空間，且偵測速度界於0.1至800mm/min，並連接testControl軟體。利用一螺旋嵌入管柱(直徑10m)的壓力活塞，一能量轉換器，Fmax 1kN，直徑8mm，等級0.5為由10N，等級1為由2N至ISO 7500-1進行測量，使用說明書為DIN5530-18(Zwick總量(gross force)，Fmax=1.45kN)(所有的儀器可來自於Zwick Gmbh & Co. KG,Ulm,Germany)，偵測器為No BTC-FR 2.5TH，能量轉換器為BTC-LC 0050N. P01，中央元件為No BO 70000 S06。
在一較佳實施例中，斷裂強度可藉由斷裂強度偵測器，HT100型(Alschwil，Switzerland)來偵測。在測量藥劑特定延伸方向之斷裂強度時，較佳不使用HT100之AlignmentTM ，而將藥劑置於鉗口之間。HT100可依據二種不同的原理來測量斷裂強度：相同速度“將鉗口的移動速率調整為5-200mm/min”，或相同力量“將鉗口的力量調整為5-100N/sec”。基本上，所有的偵測方法皆適合用於測量本發明藥劑的斷裂強度，較佳在一相同速度下測量斷裂強度，更佳以120mm/min的等速度。
在一較佳實施例中，藥劑的斷裂係指藥劑斷裂成至少2個片段。
在另一較佳實施例中，藥物劑型的斷裂係指當力量為最大力量減少25%。例如，當測量出的最大力量為144N時，錠劑的斷裂係指力量小於108N(=144N的75%，減少25%)。各個延伸方向的斷裂強度為144N。在一較佳實施例中，此閾值為30%、較佳為35%，更佳為40%，最佳為45%，且通常為50%。在此條件下，即此劑型未斷裂成至少二個片段，也可視為斷裂。例如，當藥劑的中間已出現裂縫，但未變成片段，在此斷裂強度的定義下仍可視為已斷裂。因此，在此定義下，斷裂強度的測試失敗可能是在小於上述閾值的力量下，藥劑發生破裂、分裂、裂隙及類似情況。
第18圖顯示第10圖藥劑之斷裂強度，特別是鉗口在測量藥物劑型在三個不同的延伸方向上之斷裂強度(第a至c圖)。此偵量裝置可應用於各種不同的方法以測量藥劑的斷裂強度，包括上述歐洲藥典的方法，如其中的Zwick法及較佳使用H100的方法。藥劑置於鉗口(61a)及鉗口(61b)之間，其具有二個輔助的夾鉗，其穩固地與鉗口接觸，其產生的空間可用來固定集中錠劑以進行測量。此空間可藉由平行地向外或向內移動鉗口的夾鉗來產生。不同延伸方向之斷裂強度的測量如第18A圖至18C圖所示。第18A圖顯示測量延伸方向E1 之斷裂強度，延伸方向E1 垂直於延伸方向E2 。第18B圖顯示測量延伸方向E2 之斷裂強度，其顯示測量一般傳統錠劑的標準的狀態。為了重覆試驗，HT100的Auto AlignmentTM 元件可自動地在此延伸方向下對準錠劑的形狀。然而，在本發明中，需要測量不同延伸方向的錠劑斷裂強度，且主要的延伸方向可為包括上述各種不同的延伸方向，但無限定。第18C圖顯示測量延伸方向E3 之斷裂強度，特別是主延伸方向E2 與延伸方向E1 垂直。
在一較佳實施例中，斷裂強度偵測器，較佳為HT100，具有二個水平的鉗口。
在另一較佳實施例中，斷裂強度偵測器，較佳為HT100，具有二個不水平的鉗口(參照第19、20圖)。較佳一個鉗口包括突出樣式，而另一鉗口包括凹陷樣式。突出及凹陷樣式可相互一致(如正向及負向)，但無限定。
較佳此突出可作為一軸心或釘子，且具有角度(如三角形、矩形等)。在一較佳實施例，突出可為半球狀。在另一較佳實施例中，突出可為圓錐狀。在另一較佳實施例中，突出可為三角體或四面體。最佳此突出可為半圓柱狀，其彎曲的半徑為2.5mm。在一較佳實施例中，半圓柱狀之中心位於鉗口主區域的延伸。在另一較佳實施例中，中心與此硍面距離0.5mm，且僅在鉗口的內側。
較佳此凹陷可作為突出的凹槽。在一較佳實施例中，凹陷為一中空的半球體。在另一較佳實施例中，凹陷為中空的圓錐體。在另一較佳實施例中，凹陷為中空的三角體或四面體。最佳凹陷為且有90°角的凹槽、缺口或刻痕。
第19A圖顯示具有突出62之鉗口61a及具有凹陷63、64之鉗口61b剖面圖。突出62具有一半圓柱體，且半徑r較佳為2.5mm。半圓體狀剖面的中心部份位於鉗口延伸的主區域，因此整個半圓柱體形成此突出62。此外，半圓體狀剖面的中心部份可位於鉗口的主體上，例如，位於離延伸的主區域表面r’距離的位置上，因此僅有一部份的半圓柱體形成此突出62。較佳r’為0或0.5mm。此凹槽位於矩形凹陷64中，凹陷64的長度為2X1 +2X2 ，且高度y2 。矩形凹陷64的中心具有一缺口或刻痕63，其長度為2X1 ，且高/深度為y1 。在一較佳實施例中，X1 為3mm，X2 為6mm，y1 為3mm且y2 為2mm。在另一較佳實施例中，X1 為4mm，x2 為7mm，y1 為4mm且y2 為2mm。較佳此缺口或刻痕63具有90°角度。第19B圖分別顯示鉗口61a、61b於面65a友65b的樣態。
第20圖類於於第18圖，其顯示第10圖所示之藥劑位於兩鉗口之間，鉗口分別具有突出與凹陷，以測量延伸方向E1 、E2 及E3 之斷裂強度。此技術領域人士應可了解在測量時，例如可藉由適當的通道或軌道(未圖示)將一鉗口移向另一鉗口以鉗緊此藥劑，並避免藥劑傾斜或外翻。一般來說，具有突出與凹陷的鉗口(如第20圖)比平坦鉗口(如第18圖)來得粗糙。因此，在相同延伸方向上，當使用第20圖之測量裝置時，有可能捨棄第18圖之測量裝置。
當測量錠劑的斷裂強度時，美國藥典揭示錠劑可能穿過直徑或與最長軸平行。截痕錠劑(scored table)可能具有二個方向。當測量與水平面垂直之截痕，隨著延著截痕的力量愈大，張力的破壞就有可能發生。由此可知，結構中最脆弱部位的斷裂強度。當測量與水平面平行之截痕，可獲得更多斷裂強度的資訊。膠囊型錠劑或截痕錠劑較佳於三點彎曲試驗中碎裂。錠劑可設置於平臺上或以平臺代替，其支撐錠劑其中一端，且使施予的力量穿過錠劑中未支撐之中點的兩相對面。也可使用與硬度偵測器相同力量主行測試。第20圖之揭示於美國藥典。
本發明之藥學劑型較佳在延伸方向E1 上具有一500N的斷裂強度B1 。較佳延伸方向E1 與藥劑的主要延伸方向垂直。較佳無論使用測量儀器為平坦鉗口或具突出與凹陷鉗口，延伸方向E1 的斷裂強度至少為500N。
此外，本發明之藥劑在延伸方向E2 上具有一小於500N的斷裂強度B2 。較佳延伸方向E2 為藥劑的主要延伸方向。較佳使用二鉗口測量時，延伸方向E2 的斷裂強度小於為500N。然而，當以具突出與凹陷鉗口進行測量時，延伸方向E2的斷裂強度不一定小於500N。
在一較佳實施例中，在藥劑延伸方向E1 上的斷裂強度B1 以第20A圖所示之儀器來測量，例如，與延伸區的主方向垂直，且使突出與凹陷。然而，延伸方向E2 的斷裂強度B2 較佳以第18B圖所示之儀器來測量，例如，延著延伸區的主方向，且使用平坦的鉗口。
除了斷裂強度(抗碾碎)外，本發明之藥劑較佳在一寬廣的溫度下具有一機械強度，選擇性地具有足夠的硬度、耐衝擊性、衝擊彈性、張力及/或彈力系數，且選擇性在低溫(低於-24℃、低於-40℃或於液態氮下)可自行粉碎或以研缽搗碎。藥劑在延伸E1 方向具有一相對高之斷裂強度，因此，在低溫或非常低溫下，藥劑的延伸E1 方向仍可維持，例如，藥劑被冷凍以增加其粉碎性，如低於-25℃、低於-40℃或於液態氮下。
本發明藥劑之特徵較佳在於其斷裂強度，其不表示藥劑必須具有一定程度的硬度。硬度及斷裂強度在物理上並不相同。因此，抗破壞藥劑並不一定依靠藥劑的硬度。例如，由於斷裂強度、耐衝擊、彈力系數及張力等，在給予一外來力量時，藥劑有可能發生斷裂。換句話說，本發明藥劑之特徵在於斷裂強度，但對藥劑的穩定性則無特定要求。
因此，在本發明中，當藥劑受到外來力量時會發生斷裂，但若藥劑具有一適當的斷裂強度時，其則不會發生斷裂。
由於在延伸方向E1 、E2 具有非特向性之機械特性，傳統元件的給予力量，如施予400N的力量，可能會導致藥劑斷裂成某種程度及有限的情況，但不會導致粉碎。例如，若延伸方向E2 的斷裂強度小於400N，當施予400N的力量至延伸方向E2 時，藥劑可能會斷裂成片段。當再對這些片段施予400N的力量時，較佳這些片段不會再發生斷裂。
令人注意的是，藥劑的外形可在不降低斷裂強度的情況下可為任可形狀。即使不同的外形會降低某一延伸區方向的斷裂強度，仍可發現特定外形或形狀在碎裂的預定位置具有易碎的程度，但不會減少藥劑其餘部份的斷裂強度。
當此脆弱程度可被控制或給予一足夠大的外力至藥劑上時，此脆弱點可為預定的斷裂位置。
易碎性的程度可控制為比傳統藥劑一般的斷裂強度大，例如，大於100N或200N。特別是可將藥劑設計成可被傳統儀器(如，錠劑破碎機)粉碎至大片段，例如，2片或3片。接著，所獲得的片段具有一斷裂強度，其遠大於預定易碎位置的斷裂強度，例如，大於500N，較佳於任何延伸方向。
第7A圖為一傳統橢圓錠劑之示意圖。剖面區域35、35’小於剖面區域36、36’，其小於剖面區域37。當施加外力F2至延伸E2 方向，其包含的壓力並不固定，隨著剖面區域而改變。例如，因為剖面區域37大於剖面區域35、35’，因此剖面區域37之壓力分別小於剖面區域35、35’。
第7B為本發明藥劑一實施例之示意圖。當藥劑的中間具有錐形T，可分別增加面積對體積及面積對重量的比值。
在此情況下，當施加外力(F2)至延伸方向E2 ，剖面區域42的壓力大於剖面區域38、38’的壓力。第7B圖藥劑在延伸方向E2 的斷裂強度低於第7A圖藥劑在延伸方向E2 的斷裂強度。
在第7A及7B圖中，延伸方向E2 為藥劑的主要延伸方向。
當病患對於大的藥劑具有吞嚥上的困難，可在吞嚥前延著易碎位置將藥劑破壞成片段，因此預定易碎位置的斷裂強度可增加病患的接受程度。這些病患可有限度將藥劑斷裂成可吞嚥的大小。然而，所獲得的片段無法進一步藉由其他傳統儀器研磨成粉末，此藥劑可為抗破壞藥劑，以避免藥物濫用或使用過量。換句話說，本發明之藥劑具有很高的機械阻力以避免濫用，但同時具有某種程度的機械脆弱位置以增加病患的接受程度。
在一較佳實施例中，當給予一大於B2 之力量至延伸E2 的方向上時，本發明之藥劑可產生片段。在上述的測量條件下，較佳片段的斷裂強度至少為500N，至少為550N，至少為600N，較佳至少650N，至少700N，至少750N，更佳至少800N，至少850N，至少900N，更佳至少950N，至少1000N，或至少1100N，且特別至少1200N，至少1300N，至少1400N，至少1500N，較佳為其任何延伸方向。
當給予一大於B2 之力量至延伸方向E2 上時，此藥劑較佳產生至多10個，更佳至多8個，更佳至多6個，更佳至少5個，最佳至多4個特別是至多3個。
每個片段的體積較佳至少為藥劑體積的5%，更佳至少10%，更佳至少15%，更佳至少20%，更佳至少25%，特別是至少30%。
藥劑的釋放特徵可依據藥劑的外型而改變，但並不會減弱其抗破壞的能力。因此，特別是給予高量藥劑時，本發明之藥劑具有控制釋放的效果，但傳統具有高斷裂強度的藥劑(橢圓錠劑)則不具有此效果。
一般來說，本發明之藥劑為一錠劑。藥劑較佳不是薄膜。
本發明之藥劑可具有各種外形。藥劑的上視圖較佳為六角形、橢圓形、圓形、矩形、三角形及其類似形狀。藥劑的側視較佳為半球形(flat-xonvex)、雙凸形、平坦琢面(flat with facet)、平坦非琢面(flat without facet)及其類似形狀。
例如，本發明之藥劑可為一單純的幾何圖形，如球面、平面、立方形、六角形、圓柱形、十字形、星形(如第13、14及15圖)。
本發明藥劑之外形較佳與上述第一及第二實施樣態相同。
在一較佳實施例中，本發明之藥劑較佳為具凹槽或凹穴的主體，較佳在二側具有二個凹槽或凹穴，較佳位於相對應的二側。另一方面，凹槽或凹穴可分別凸塊、凹陷、低谷或其類似物。可參照第8-10、16A及16B圖之實施例。
本發明之藥劑較佳為口服，例如，可吞嚥。因此，不適當的幾何的圖案可不利於吞嚥，並非本發明之藥劑。
在一較佳實施例中，藥劑的特徵在於一特定方位的比例。在本發明中，此方位的比例為藥劑延伸區域的主方向對於藥劑最大延伸區的比例，最大延伸區垂直於此主方向，例如最大長度對最大高度(且最大長度對最大寬度)。此方位比較佳為2.4±1.3：1，更佳為.2.4±1.0：1，更佳為2.4±0.8：1，更佳為2.4±0.6：1，最佳為2.4±0.4：1，且特別為2.4±0.2：1。
在一較佳實施例中，藥劑的特徵在於等定長度對高度對寬度的比，其中長度>高度≧寬度。在本發明一實施例中，高度與藥劑最大延伸區有關，且其與長度相互垂直。寬度與藥劑的最大大延伸區有關，其與長度及寬度相互垂直(笛卡兒空間)。此長度對高度對寬度比例為4.7±2.0：2.0±1.0：1，較佳為4.7±1.6：2.0±0.8：1，更佳為4.7±1.2：2.0±0.6：1，更佳為4.7±0.8：2.0±0.4：1，最佳為4.7±0.6：2.0±0.3：1，且特別是4.7±0.4：2.0±0.2：1。
藥劑表面的某一部分呈凸面狀，即向外部彎曲或凸出，且其表面另一部份為凹面狀，即向內部彎曲或凹陷。在本發明中，彎曲的半徑並無特別限制。
藥劑的所有表面較佳可區分成凹面部份、凸面部份及平面部份。一般來說，凹面部份、凸面部份及平面部份的總面積為藥劑的所有表面。然而，理論上一個部份可同時凸出與凹陷(馬鞍)。在此情況下，凹面部份、凸面部份及平面部份的總面積超過藥劑的所有表面。
在一較佳實施例，藥劑表面的凸面部份至多為凹面部份、凸面部份及平面部份的95%，較佳至多為90%或至多85%，較佳至多為80%，或至多75%，更佳至多為70%，或至多65%，更佳至多為60%或至多55%，且特別至多為50%或至多45%。
在另一較佳實施例中，藥劑表面的凹面部份至少為凹面部份、凸面部份及平面部份的5%，較佳至少為10%或至少15%，較佳至少為20%，或至少25%，更佳至少為30%，或至少35%，更佳至少為40%或至少45%，且特別至少為50%或至多55%。
在一較佳實施例中，本發明藥劑之最大延伸區域與延伸區之主區域垂直，最大延伸區位於藥劑的中心，其與延伸區之主區域平行。在本發明中，藥劑之延伸區的主區域較佳為最大平坦區域，其延著藥劑的主體。在第17圖之實施例中，其顯示第10圖藥劑之剖面示意圖。藥劑最大延伸區56位於藥劑主體58的中心，最大延伸區56垂直於延伸區57之主區域，藥劑主體58平行於延伸區57的主區域。
由藥劑最大延伸區至延伸區之主區域，至主體的中心的最小距離較佳至少0.5mm，更佳至少1.0mm，更佳至少1.5mm，更佳至少2.0mm，最佳至少2.5mm，且特別為至少3.0mm。
因本發明之藥劑具有一外形，因此當施加一外力至延伸E2的方向，且此力量大於斷裂強度B2，則藥劑會被破壞，破壞會產生牽引力進而粉碎錠劑。
在一較佳實施例中，藥劑的剖面區域垂直於延伸區的主方向，且其包括藥劑的主體且具有一外形，因此其至少50%，較佳至少60%，特別為至少75%與主體之中心相隔至少0.2mm，至少0.3mm，至少0.4mm或至少0.5mm，較佳至少0.6mm，至少0.7mm，至少0.8mm或至少0.9mm，較佳至少1.0mm，至少1.1mm，至少1.2mm或至少1.3mm，較佳至少1.4mm，至少1.5mm，至少1.6mm或至少1.7mm，最佳至少1.8mm，至少1.9mm，至少2.0mm或至少2.1mm，且特別是至少2.2mm，至少2.3mm，至少2.4mm或至少2.5mm。此剖面區域包括主體的中心與延伸E1方向，或主體的中心與延伸E2方向。第17B圖更揭示一實施例，主體58的中間被同心環60a至60d所圍繞，其表示由主體58中心起增加的距離。剖面區域並不與同心環重疊，剖面區域為主體中心起大於同心環60d半徑的部份。
在一較佳實施例，藥劑中每個幾何點(geometric point)至藥劑表面的最短距離為至多10mm，至多9mm，至多8mm，至多7.5mm，較佳至多7.0mm，至多6.5mm或至多6.0mm，較佳至多5.8mm，至多5.6mm，至多5.4mm，至多5.2mm或至多5.0mm，較佳至多4.8mm，至多4.6mm，至多4.4mm，至多4.2mm，至多4.0mm，較佳至多3.8mm，至多3.6mm，至多3.4mm，至多3.2mm或至多3.0mm，最佳至多2.8mm，至多2.6mm，至多2.4mm，至多2.2mm，至多2.0mm，且特別為至多1.8mm，至多1.6mm，至多1.4mm，至多1.2mm或至多1.0mm。
本發明之藥劑較佳與延伸區主方向呈非放射狀對稱，較佳此藥劑不為放射狀對稱。
在一較佳實施例中，藥劑的對稱性可擇自下列所組成之族群：向夫立符號Ci、Cs、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C∞、C2h、C3h、C4h、C5h、C6h、C7h、C8h、C2v、C3v、C4v、C5v、C6v、C7v、C8v、C∞v、C3i、D2、D3、D4、D5、D6、D7、D8、D∞、D2h、D3h、D4h、D5h、D6h、D7h、D8h、D∞h、D2d、D3d、D4d、D5d、D6d、D7d、D8d、D∞d、S2、S4、S6、S8、T、Th、Td、O、Oh及Ih，較佳為D2h及D4h。
在一較佳實施例中，藥劑主體之中間位於延伸區的主區域中，較佳此藥劑與延伸區主區域對稱。
本發明之藥劑較佳在至少一延伸方向(較佳為E1)上具有至少500N的斷裂強度B1，然而，較佳超過一個延伸方向，更佳複數個延伸方向。
在延伸E1 方向上，本發明之藥劑較佳具有至少500N的斷裂強度B1 ，較佳至少510N，至少520N，至少530N，至少540N，至少550N，更佳至少560N，至少570N，至少580N，至少590N，至少600N，更佳至少620N，至少640N，至少660N，至少680N或至少700N，更佳至少720，至少740N，至少760N，至少780N或至少800N，最佳至少850，至少900N，至少950N，至少1000N或至少1050N，且特別為至少1100N，至少1200N，至少1300N，至少1400N，至少1500N，至少1600N，至少1700N，至少1800N，至少1900N，至少2000N。
E1 可為本發明藥劑的任何方向，例如，藥劑表面中任一第一點至任一第二點的直線方向。此直線完全位於藥劑中，不會由藥劑的任一位置“離開”或由藥劑的任一位置“返迴”。延伸E1方向的第一點至第二點的距離較佳至少為藥劑延伸區主方向的50%、較佳至少75%。無論直線是否完全於藥劑內，可視為藥劑表面兩點的最大距離(延伸區的主方向)。藥劑的延伸主區域較佳穿過藥劑主體的中心。
在一較佳實施例中，藥劑延伸區的主方向不超過32mm，較佳不超過30mm，較佳不超過28mm，較佳不超過26mm，較佳不超過24mm，且特別為不超過22mm。
在一較佳實施例中，當本發明藥劑在測量斷裂強度時，藥劑在偵測器中被破壞。破壞包括壓縮、彎曲、翻轉等任何可能。當給予200N的力量至延伸方向E1 時，藥物較佳被破壞至少0.2mm，更佳至少0.3mm，但不會碎裂。當給予300N的力量至延伸方向E1 時，藥物較佳被破壞至少0.5mm，更佳至少0.7mm，但不會碎裂。當給予400N的力量至延伸方向時E1 ，藥物較佳被破壞至少1.0mm，更佳至少1.2mm，但不會碎裂。當給予500N的力量至延伸方向E1 時，藥物較佳被破壞至少1.5mm，更佳至少2.0mm，但不會碎裂。當給予1000N的力量至延伸方向E1時，藥物較佳被破壞至少3.0mm，更佳至少4.0mm，但不會碎裂。
理論上，任何藥劑包括無限制的延伸方向。
第8圖顯示本發明藥劑一些典型的延伸方向。第8A圖顯示不同的延伸方向。延伸方向E9 、E10 相互垂直，延伸方向E10 、E11 及E2 (及E9 )則相互垂直。延伸方向E9 、E10 、E11 及E2 分別由位置43、44、45及46穿過藥劑內。延伸方向E9 完全位於藥劑內，其由位置43進入藥劑，並由其後方離開藥劑(未圖示)。然而，延伸方向E10 由位置44進入藥劑，暫時地由後方上側離開藥劑(未圖示)，並再次進入位置44’進入藥劑，並由其後位置離開藥劑。延伸方向E13 由角落47進入進入藥劑且由其斜對面的角落離開藥劑。延伸方向E13 的虛線表示藥劑表面二點的最長距離，例如，延伸方向E13 為藥劑的主要延伸方向。總言而之，第18A圖所示之藥劑具有4個主要延伸方向。
第8B圖顯示第8A圖藥劑之剖面圖。剖面48(影線)可為一H形。藥劑為一矩形，其具有二個位於不同側之凹陷50、50’。換句話說，藥劑具有在上側具有一平坦矩形之側邊49，及其相對側邊49’。此種藥劑可藉由打錠機來製備，打錠機具有H形活塞。
第9A圖為第8A圖藥劑之剖面48示意圖。第9B為本發明藥劑之剖面示意圖，其類似於第9A圖之藥劑剖面。剖面之側邊49呈圓弧狀51，因此形成一凸出表面。第9C圖為本發明藥劑之剖面示意圖，其類似於第9A、9B圖之藥劑剖面。凹面的底部側邊為圓弧狀52，因此形成一凹面。
第10圖為本發明藥劑之示意圖。第10A圖為上視圖，其兩側相同，第10B圖為一側視圖，其同樣兩側相同。
第10圖顯示藥劑在笛卡兒坐標中的主要尺寸，包括a、b及c，其中a=a1+a2+a3，b=b1+b2+b3。第10圖藥劑的相對尺寸D1至D6可分別由由a、b、c來定義，a1、a2及a3；b1、b2及b3，且c1、c2及c3：
D1：；c>a>b；
D2：c>1.5；c<2a；c>2.5a；c>3a；
D3：a2>a1≡a3；a2>1.1≡a3；a2>1.2a1≡1.2a3；a2>1.3a1≡1.3a3；
D4：；≡≡
D5：；≡0.9b3；≡
D6：c2>c1≡c3；c2>1.1c1≡1.1c3；c2>1.2c1≡1.2c3；c2>1.3c1≡1.3c3。
本發明之藥劑較佳在延伸方向E2中具有斷裂強度B2，其中B2<500N。
延伸方向E1不同於延伸方向E2。E2可為藥劑任何的延伸方向，例如，藥劑表面任何第一點至任何第二點的直線。此直線較佳完全地於藥劑內，例如，較佳此直線不會由藥劑的某一位置“離開”及“再進入”藥劑內。第一點及第二點的距離為藥劑主延伸方向的至少50%，更佳為75%，可視為藥劑表面兩點的最大距離。
E1及E2彼此較佳具有10°至170°角度，更倓為20°至160°，更佳為30°至150°，更佳為40°至140°，最佳為50°至130°，且特別是60°至120°。在一較佳實施例中，E1與E2垂直。
E2較佳為一藥劑的主要延伸方向，例如，可將B2置於測量儀器的鉗口之間，使此二鉗口具有一最大距離，但此二鉗口皆與藥劑接觸。
在一較佳實施例中，E1及E2相互垂直，且在藥劑的主要延伸方向內，主要延伸方向較佳包括藥劑主體的中心。
在一較佳實施例，B2小於490N，小於480N，小於460N，小於440N或小於420N，更佳小於400N，小於380N，小於360N，小於340N或小於320N，且更佳小於300N，小於280N，小於260N，小於240N或小於220N。
在另一較佳實施例，B2至少200N，至少220N，至少240N，至少260N，至少280N，較佳至少300N，至少320N，至少340N，至少360N，至少380N，更佳至少420N，至少440N，至少460N或至少480N。
B1對B2的比例較佳為100：1至1.1：1，更佳為75：1至1.2：1，更佳為50：1至1.3：1，更佳為25：1至1.4：1，最佳為10：1至1.5：1，且特別為5：1至1.6：1。
B1-B2的差距較佳至少10N，至少20N，至少30N，至少40N，至少50N，較佳至少60N，至少70N，至少80N，至少90N，較佳至少100N，至少125N，至少150N，至少175N或至少200N，最佳至少250N，至少300N，至少350N，至少400N，至少450N，且特別為至少500N，至少600N，至少750N，至少1000N。
本發明藥劑的B1及B2可滿足以下C1至C72的條件。
在一較佳實施例中，C73至C96如下表所示。
由於B2 >B1 ，本發明之藥劑較佳為非等向性，例如藥劑延伸方向E2 的任一機械強度小於伸方向E1 。在一較佳實施例中，當施加一足夠的力量至延伸方向E2 上，可使藥劑斷裂，但所獲得片段在任何延伸方向皆具抗破壞性，例如，給予任何額外的相同力量至任何延伸方向時不會被破壞。此力量較佳為400N、500N、600N、700N、800N、900N、1000N、1100N、1200N、1300N、1400N或1500N。在給予一足夠的力量至延伸方向E2時，會使藥劑斷裂，但不會被其他額外的力量所破壞，除非給予更強的力量。當藥劑斷裂時，所獲得片段數目並無任何限制，較佳為2、3、4、5或6個片段，且較佳此片段具有相同及/或不同的尺寸或重量。
在一較佳實施例中，藥劑的表面S[mm2 ]對重量W[mg]比(S/W)至少為0.50mm2 /mg。較佳S/W至少為0.51，至少為0.52，至少為0.53，至少為0.54，至少為0.55，更佳至少為0.56，至少為0.57，至少為0.58，至少為0.59或至少為0.60，更佳至少為0.61，至少為0.62，至少為0.63，至少為0.64，至少為0.65，更佳至少為0.66，至少為0.67，至少為0.68，至少為0.69或至少為0.70，最佳至少為0.705，至少為0.710，至少為0.715，至少為0.720，至少為0.725，至少為0.730，至少為0.735，至少為0.740，至少為0.745，至少為0.750，特別是至少為0.755，至少為0.760，至少為0.765，至少為0.770，至少為0.775，至少為0.780，至少為0.785，至少為0.790，至少為0.795，至少為0.80mm2 /mg。
在一較佳實施例中，本發明藥劑具有一總表面S，以下列公式表示
其中A至少為4.5，例如，
例如，當本發明藥劑的總重量為623mg時，其總表面S較佳為328mm2 (4.5.6232/3 )，且當本發明藥劑的總重量為983mg時，其總表面S較佳為445mm2 (4.5.9832/3 )。
此技術領域人士可了解如何測量藥劑的總表面。例如，總表面可藉由簡單的幾何考量(Geometric Considerations，如，Application Guidelines，10th ，07/2007，Rohm GmbH，Darmstadt)計算藥劑的三度延伸。
例如，第11顯示傳統錠劑的幾何樣態，包括一圓柱區53位於二球面蓋54a、54b。體積V53、V54a及V54b與表面S53、S54a、S54b可由下列公式所獲得。
藥劑可分成複數個適合尺寸的立方體(voxels)且所有表面可藉由計算表面的矩形面積(pixels)來獲得。第12圖更顯示第8B圖之藥劑被分割成複數個立方體55。
當計算藥劑的總表面時，並不計算藥學活性成份A的微結構及包含聚合物及藥學賦形劑(如其多孔性)的其他所有成份。本發明所述之藥劑的“表面”係指肉眼可見的表面(外表面、輪廓)。換句括說，所定義的藥劑表面較佳為平滑表面。
在一較佳實施例中，A為4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9，或6.0，較佳為6.05、6.1、6.15、6.2、6.25、6.3、6.35、6.4、6.45、6.5、6.55、6.6、6.65、6.7、6.75、6.8、6.85、6.9、6.95、7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.3、7.35、7.4、7.45或7.5。
在另一較佳實施例中，A為7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9或9.0，較佳為9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5，最佳為10.6、10.7、10.5、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9或12.0，且特別為12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4或13.5。
在一較佳實施例，藥劑的總表面S滿足以下方程式
其中A、W之定義與上述相同，且
B至多20，較佳至多19，較佳至多18，較佳至多17，最佳至多16，且特別是15。
在一較佳實施例中，本發明藥劑的總表面S至少為50mm2 ，至少為50mm2 ，至少為75mm2 ，至少為100mm2 ，至少為125mm2 ，至少為150mm2 ，至少為175mm2 或至少為200mm2 ，較佳至少為225mm2 ，至少為250mm2 ，至少為275mm2 ，至少為300mm2 ，至少為325mm2 ，至少為350mm2 ，至少為375mm2 ，至少為400mm2 ，更佳至少為425mm2 ，至少為450mm2 ，至少為475mm2 ，至少為500mm2 ，更佳至少為525mm2 ，至少為550mm2 ，至少為575mm2 ，至少為600mm2 ，更佳至少為625mm2 ，至少為650mm2 ，至少為675mm2 ，至少為700mm2 ，至少為725mm2 ，至少為750mm2 ，至少為775mm2 ，至少為800mm2 ，最佳至少為825mm2 ，至少為850mm2 ，至少為875mm2 ，至少為900mm2 ，至少為925mm2 ，至少為950mm2 ，至少為975mm2 ，至少為1000mm2 ，且特別至少為1025mm2 ，至少為1050mm2 ，至少為1075mm2 ，至少為1100mm2 ，至少為1125mm2 ，至少為1150mm2 ，至少為1175mm2 ，或至少為1200mm2 。
在一較佳實施例中，本發明藥劑的總表面S至多為1500mm2 ，較佳至多為1400mm2 ，較佳至多為1300mm2 ，較佳至多為1200mm2 ，最佳至多為1100mm2 ，且特別至多為1000mm2 。
在一較佳實施例中，可利用H形打錠機製備本發明之藥劑。以H形打錠機所製備的藥劑輪廓如第10圖所示。H形打錠機(H-plunger)的適當尺寸及形狀皆為商業可接受。一般來說，H形打錠機廠商會提供公式，可藉由此公式來計算以H形打錠機所獲得之藥劑的體積及表面。
例如，Notter GmbH(德國)提供一H形打錠機，其可形成94.3+171.6h[mm3 ]的體積及382+52.3h[mm2 ]的面積，其中h為錠劑的高度(相對於第10圖中的距離b2 )。因此，當以H形打錠機形成650mg，密度1.000mg/mm3 的組成物時，藥劑具有h=(650-94.3)/171.3=4.5的高度，並滿足。當A為約7.3時，其仍要滿足，但當A為約7.4時，要滿足m2 )。
在一較佳實施例中，本發明之藥劑之總重量W至少為50mg，至少為75mg，至少為100mg，至少為125mg，至少為150mg，較佳至少為175mg，至少為200mg，至少為225mg，至少為250mg，至少為275mg，更佳至少為300mg，至少為325mg，至少為350mg，至少為375mg，至少為400mg，更佳至少為425mg，至少為450mg，至少為475mg，至少為500mg，至少為525mg，最佳至少為550mg，至少為575mg，至少為600mg，至少為625mg或至少為650mg，特別是至少為675mg，至少為700mg，至少為725mg，至少為750mg，至少為775mg。較佳藥劑的總重量為0.01g至1.5g，較佳為0.05g至1.2g，更佳為0.1g至1.0g，最佳為0.2g至0.9g，且特別是0.25g至0.8g。
可測量藥劑於一特定延伸方向的斷裂強度，但測量此特定延伸方向的張力強度則需考慮藥劑的外形。例如，傳統藥劑的張力強度可由下列公式計算：TS=2×P/π×D×t，其中TS為張力強度(N‧cm-2 ,Mpa)，P錠劑的斷裂強度(N)，D為錠劑的長度(cm)，且t為錠劑的厚度(cm)。此技術領域人士可了解當錠的外形改變時，要如何修改上述公式。相關內容可參照J.T. Fell et al.,J Pharm Sci. 1970,59,Eur J Pharm Biopharm. 2007,67(1),268-76。
本發明藥劑的張力強度較佳為至少2.5N/cm2 ，至少3.0N/cm2 ，至少3.5N/cm2 ，至少4.0N/cm2 ，至少4.5N/cm2 ，至少5.0N/cm2 ，至少6.0N/cm2 ，至少7.5N/cm2 ，至少10.0N/cm2 ，至少12.5N/cm2 ，至少15.0N/cm2 ，較佳至少17.5N/cm2 ，至少20.0N/cm2 ，至少22.5N/cm2 ，至少25.0N/cm2 ，更佳至少27.5N/cm2 ，至少30.0N/cm2 ，至少32.5N/cm2 或至少35.0N/cm2 ，更佳至少37.5N/cm2 ，至少40.0N/cm2 ，至少42.5N/cm2 ，至少45.0N/cm2 ，最佳至少47.5N/cm2 ，至少50.0N/cm2 ，至少5.2.5N/cm2 或至少55.0N/cm2 ，且特別為至少57.5N/cm2 ，至少60.0N/cm2 ，至少62.5N/cm2 ，或至少65.0N/cm2 ，較佳至少於延伸方向E1上。
本發明之藥劑較佳具有高衝擊強度。
例如，本發明藥劑之掉落衝擊強度較佳為約0%。當錠劑由50cm的高度落至不銹鋼板上，錠劑的掉落衝擊強度為破損比。{(損壞的錠劑/受試錠劑)}100%。
本發明之藥劑較佳具有足夠高的衝擊強度，因此其無法被鐵鎚所粉碎。當以鐵鎚給予500g的力量時，藥劑並不會粉碎。在一較佳實施例，藥劑不僅在室溫下具有此衝擊強度，且當溫度低於+4℃(冷藏室)較佳低於-33℃(冷櫃)，較佳低於-77℃(乾冰)，且特別是低於-190℃(液態氮)也具有此衝擊強度。
本發明之藥劑在至少一延伸方向上較佳具有至少75N的切削阻力(cutting resistance)，較佳至少為100N，更佳至少為125N，更佳至少為140N，最佳至少為150N，且特別是至少為160N，較佳為延伸方向E1。切削測試較佳可由DIN EN ISO604所完成，較佳在30mm/min及厚度0.3mm的玻離刀。
本發明藥劑的易碎性可由Pharmatest PTF-E儀器(Hainburg，德國)及European Pharmacopeia(Ph. Eur.)說明書來測量。此藥劑的易碎性較佳至多為0.50%，更佳至多為0.40%，更佳至多為至多為0.30%，更佳至多為0.20%，最佳至多為0.10%，且特別至多為0.05%。
在一較佳實施例中，本發明藥劑的密度至少為0.80或至少為0.80g/cm3 ，至少為0.85g/cm3 ，較佳至少為0.90或至少為0.95g/cm3 ，更佳至少為1.00，至少1.05或至少為1.10g/cm3 ，最佳為0.80至1.35g/cm3 ，且特別為0.95至1.25g/cm3 。
在一較佳實施例中，本發明藥劑的密度為1.00±0.30g/cm3 ，較佳為1.00±0.25g/cm3 ，更佳為1.00±0.20g/cm3 ，更佳為1.00±0.15g/cm3 ，最佳為1.00±0.10g/cm3 ，且特別為1.00±0.05g/cm3 。在另一較佳實施例中，本發明藥劑的密度為1.10±0.30g/cm3 ，較佳為1.10±0.25g/cm3 ，更佳為1.10±0.20g/cm3 ，更佳為1.10±0.15g/cm3 ，最佳為1.10±0.10g/cm3 ，且特別為1.10±0.05g/cm3 。在另一較佳實施例中，本發明藥劑的密度為1.20±0.30g/cm3 ，較佳為1.20±0.25g/cm3 ，更佳為1.20±0.20g/cm3 ，更佳為1.20±0.15g/cm3 ，最佳為1.20±0.10g/cm3 ，且特別為1.20±0.05g/cm3 。本發明藥劑的密度較佳為1.00±0.02g/cm3 ，1.02±0.02g/cm3 ，1.04±0.02g/cm3 ，1.06±0.02g/cm3 ，1.08±0.02g/cm3 ，1.10±0.02g/cm3 ，1.12±0.02g/cm3 ，1.14±0.02g/cm3 ，1.16±0.02g/cm3 ，1.18±0.02g/cm3 ，1.20±0.02g/cm3 ，1.22±0.02g/cm3 ，1.24±0.02g/cm3 ，1.26±0.02g/cm3 ，1.28±0.02g/cm3 ，1.30±0.02g/cm3 ，1.32±0.02g/cm3 ，1.34±0.02g/cm3 ，1.36±0.02g/cm3 ，1.38±0.02g/cm3 或1.40±0.02g/cm3 。
本發明藥劑的特徵在於相對均勻分佈的密度。藥劑中兩個1.0mm3 部份的密度差較佳不大於±10%，更佳不大於±7.5%，更佳不大於±5.0%，最佳不大於±2.5%，且特別不大於±1.0%。當藥劑披覆塗層時，此二1.0mm3 的剖份較佳為中心，即未包覆任何材料。
在一較佳實施例中，本發明之藥劑為加熱成型，較佳為擠壓成形，且其他加熱成型法也可用來形成本發明之藥劑，例如於高溫下模壓成形。
本發明之藥劑包含藥學活性成份A，又被稱為“組成A”。
藥學活性成份A較佳為已知可能被濫用的藥學活性成份，如本發明第一及第二樣態中所述。
在一較佳實施例中，在室溫下，組成A於純水中的溶解度至少為1.0g/L，較佳至少為5.0g/L，更佳至少為10g/L，更佳至少為25g/L，最佳至少為50.g/L，且特別至少100g/L。
在另一較佳實施例中，在室溫下，組成A於純水中的溶解度至多為1.0g/L，較佳至多為0.5g/L，更佳至多為0.1g/L，更佳至多為0.05g/L，最佳至多為0.01g/L，且特別至多0.005g/L。
在一較佳實施例，本發明之藥劑包括一藥學上有效量之藥學活性成份A，其係指經藥學上的製備後，使用此藥劑可產生其活性。藥學活性成份A原則上可為任何已知的藥學物質，其中這些物質存在於藥劑中，其衍生物，如酯類或醚類為其藥學上可接受之化合物，特別是其鹽類或溶劑，外消旋酸鹽或為結構異構物(對掌異構物或非對掌性異構物)。
本發明之藥劑包括於一藥劑中包括複數個藥學活性成份。藥劑較佳僅包括特定的藥學活性成份A。
依據藥劑的總量，藥學活性成份A的含量為0.01至95wt%，較佳0.5至80wt%，更佳1.0至70wt%，最佳5.0至60wt%，且特別為10至50wt%。在一較佳實施例，其超過20wt%。
在一較佳實施例中，本發明之藥劑包括治療精神異常之活性化合物A。
此技術領域人士可了解此物質具有治療精神異常之活性。此物質影響心理思考，具有治療精神異常的活性，例如，其具有特定的治療精神異常功能。因此，此物質可影響心智，不論是刺激或抑制。在本發明中，此物質特別包括鴉片、興奮劑、鎮定劑(如巴必妥酸鹽及苯重氮基鹽)及其他麻醉劑。此治療精神異常之物質較佳包括當不當使用此物質(特別是濫用)時，相較於正常口服，會引起加強效果，使濫用者產生所希望的效果，又稱為“kick”或“rush”。若經鼻吸食也可獲得“kick”的效果。此治療精神異常之物質較佳會影響人類的心理及/或心智感知，因此可能會被濫用。
本發明之藥劑較佳包括一治療精神異常之物質，其擇自於下列所組成之族群：鴉片[A07DA、N01AH、N02A、R05DA、R05FA]；巴必妥酸鹽[N01AF、N01AG、N03AA]；苯重氮基鹽衍生物[N03AE]；用於治療麻醉劑依賴性之藥物[N07BC]；anxiolytics[N05B]；hypnotics與sedatives[N05C]；psychostimulants，用於治療注意力缺乏過動症之藥物(ADHD)及nootropics[N06B]；antiemetics[A04A]；除了食物產品的減肥藥[A08A]；中樞肌肉鬆弛劑[M03B]；以及解毒劑[V03AB]。以上括號中的縮寫可參照ATC索引(“Gelbe Liste”)，WHO用於分類藥物(較佳為2007或2008年的版本)。
本發明之藥劑較佳包括一治療精神異常性之物質，其擇於於：鴉片、辣椒素受體調節劑、血清素/正腎上腺素/多巴胺調節劑、GABA調節劑、NMDA拮抗劑、離子通道抑制劑/調節劑、cannabionoids，及其他NSAIDS。
下列的阿片(opiates)、鴉片(opioids)、鎮定劑或其他麻醉劑為具治療精神異常活性之物質，例如，有可能被濫用且因此較佳存在於本發明藥劑之中：阿芬太尼(alfentanil)、阿洛巴比妥(allobarbital)、丙烯普魯汀(allylprodine)、安那度(alphaprodine)、安柏寧(alprazolam)、安非拉酮(amfepramone)、甲麻黃素(amphetamine)、安非他命(amphetaminil)、戊巴比妥(amobarbital)、阿尼利定(anileridine)、變可待因(apocodeine)、阿索馬多(axomadol)、巴比妥(barbital)、羥基哌替啶(bemidone)、苄嗎啡(benzylmorphine)、屈密特(bezitramide)、滇西泮(bromazepam)、溴替唑侖(brotizolam)、布諾啡(buprenorphine)、丁巴比妥(butobarbital)、布托啡諾(butorphanol)、卡馬西泮(camazepam)、卡芬太尼(carfentanil)、cathine/D-norpseudoephedrine、氯氮卓(chlordiazepoxide)、氯巴占(clobazam)、氯苯達諾(clofedanol)、氯硝西冸(clonazepam)、氯尼他秦(clonitazene)、氯拉卓酸(ciorazepate)、氯氮平(clotiazepam)、氯噁唑侖(cloxazolam)、cocaine、可待因(codeine)、環巴比妥(cyclobarbital)、cyclorphan、賽普諾啡(cyprenorphine)、地洛氮平(delorazepam)、地素嗎啡(desomorphine)、右嗎拉胺(dextromoramide)、右丙氧芬(dextropropoxyphene)、dezocine、地恩丙胺(diampromide)、diamorphone oxymorphone、寧神平(diazepam)、雙氫可待因(dihydrocodeine)、雙氫嗎啡(dihydromorphin)e、dihydromorphone oxymorphone、地美沙多(dimenoxadol)、dimephetamol、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、嗎福二苯丁酸乙酯(dioxaphetylbutyrate)、二苯哌庚酮(dipipanone)、屈大麻酚(dronabinol)、依他佐辛(eptazocine)、艾司唑侖(estazolam)、依索庚嗪(ethoheptazine)、甲乙胺二吩丁烯(ethylmethylthiambutene)、氟氮平酸酯(ethylloflazepate)、乙基嗎啡(ethylmorphine)、依託尼秦(etonitazene)、愛托啡因(etorphine)、乙苯夫林(fencamfamine)、芬乙茶鹼(fenethylline)、fenpipramide、芬普雷司(fenproporex)、fentanyl、fludiazepam、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、哈拉西泮(halazepam)、鹵噁唑侖(haloxazolam)、海洛因(heroin)、hydrocodone、hydromorphone oxymorphone、羥基度冷丁(hydroxypethidine、異美沙酮(isomethadone)、hydroxymethylmorphinan、凱他唑侖(ketazolam)、凱托米酮(ketobemidone、左醋美沙朵(levacetylmethadol(LAAM))、左美沙酮(levomethadone)、左啡諾(levorphanol)、levophenacylmorphane、levoxemacin、lisdexamfetamine dimesylate、洛芬太尼(lofentanil)、氯普唑侖(loprazolam)、lorazepam、氯甲西泮(lormetazepam)、mazindoi、去氧安定(medazepam、美芬雷司(mefenorex)、meperidine、甲丙氨酯(meprobamate、metapon、美普他酚(meptazinol)、美他唑新(metazocine、甲基嗎啡(methylmorphine)、metamphetamine、美沙酮(methadone)、甲喹酮(methaqualone、3-甲基吩坦尼(3-methylfentanyl)、4-甲基吩坦尼(4-methylfentanyl)、哌醋甲酯(methylphenidate)、甲苯比妥(methylphenobarbital)、甲乙哌酮(methyprylon)、美托酮(metopon、midazolam、modafinil、鹽酸嗎啡、麥羅啡(myrophine)、大麻隆(nabilone)、nalbuphene、納絡芬(nalorphine、罌粟鹼(narceine)、尼可嗎啡(nicomorphine)、尼美西泮(nimetazepam)、硝西泮(nitrazepam)、nordazepam、norlevor-phanol、去甲美沙酮(normethadone)、去甲嗎啡(normorphine、諾匹哌酮(norpipanone)、阿片(opium)、oxazepam、奧沙唑侖(oxazolam)、oxycodone、嗎啡酮(oxymorphone)、罂粟(papaver somniferum)、papaveretum、pernoline、潘他唑新(pentazocine)、戊巴比妥(pentobarbital)、pethidine、苯嗎庚酮(phenadoxone)、phenomorphane、吩那唑新(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine、皮米諾定(piminodine)、福爾定(pholcodeine)、芬美曲秦(phenmetrazine)、苯巴比特魯(phenobarbital、芬他命(phentermine)、匹那西泮(pinazepam)、哌苯甲醇(pipradrol)、哌腈米特(piritramide)、prazepam、普羅法多(profadol)、普罗庚嗪(proheptazine)、二甲替啶(promedol)、異丙哌替啶(properidine)、propoxyphene、remifentanil、仲丁比妥(secbutabarbital)、巴比妥鹽(secobarbital)、舒芬太尼(sufentanil)、tapentadol、替馬西泮(temazepam)、tetrazepam、替利定(tilidine (cis及trans))、tramadol、triazolam、乙烯比妥(vinylbital)、N-(1-甲基-2-哌啶乙基)-N-(2-吡啶基)丙酰胺、(1 R,2R)-3-(3-二甲基胺-1-乙基-2-甲基-丙基)酚、(1 R,2R,4S)-2-(二甲基胺)甲基-4-(p-氟苯氧基)-1-(m-甲氧苯基)環己醇、(1 R,2R)-3-(2-二甲基胺甲基-環已酯)酚、(1S,2S)-3-(3-二甲基胺-1-乙基-2-甲基-丙基)酚、(2R,3R)-1-二甲基胺-3(3-甲氧苯基)-2-甲基-戊烷-3-ol、(1 RS,3RS,6RS)-6-二甲基胺甲基-1-(3-甲氧苯基)-環己烷-1,3-diol、較佳為外消旋酒石酸鹽、3-(2-二甲基胺甲基-1-羥基-環己烷)苯基2-(4-異丙基-苯基)丙酸鹽、3-(2-二甲基胺甲基-1-羥基-環己烷)苯基2-(6-甲氧-萘-2-y1)丙酸鹽、3-(2-二甲基胺甲基-環己烷-1-enyl)-苯基2-(4-異丙基-苯基)丙酸鹽、3-(2-二甲基胺甲基-環己烷-1-enyl)-苯基2-(6-甲氧-萘-2-y1)丙酸鹽、(RR-SS)-2-乙醯氧基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲基胺甲基-1-羥基-環己烷)-苯基酯、(RR-SS)-2-羥基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲基胺甲基-1-羥基-環己烷)-苯基酯、(RR-SS)-4-氯-2-羥基-苯甲酸3-(2-二甲基胺甲基-1-羥基-環己烷)-苯基酯、(RR-SS)-2-羥基-4-甲基-苯甲酸3-(2-二甲基胺甲基-1-羥基-環己烷)-苯基酯、(RR-SS)-2-羥基-4-甲氧-苯甲酸3-(2-二甲基胺甲基-1-羥基-環己烷)-苯基酯、(RR-SS)-2-羥基-5-氮-苯甲酸3-(2-二甲基胺甲基-1-羥基-環己烷)-苯基酯、(RR-SS)-2’,4’-二氟-3-羥基-二苯基-4-羧酸3-(2-二甲基胺甲基-1-羥基-環己烷)-苯基酯，及其立體異構物，其相關之衍生物，生理上可接受之鏡像異構物、立體異構物、非鏡像異構物及外消旋物，以及生理上可接受之衍生物，例如，醚、酯或胺，以及其生理上可接受之化合物，特別為其鹽類及溶劑，如，鹽酸。
在一較佳實施例中，本發明之藥劑擇自於下列所組成之族群：DP1-125、M6G(CE-04-410)、ADL-5859、CR-665、NRP290及sebacoyl dinalbuphine ester。
在一較佳實施例中，本發明之藥劑包括一藥學活性成份(A)或複數個擇自於嗎啡酮、氫嗎啡酮及鹽酸嗎啡(morphine)的藥學活性成份。
在一較佳實施例，藥學活性成份(A)擇自於下列所組成之族群：tapentadol、faxeladol及阿索馬多(axomadol)。
在本發明中，藥學動力學之參數可藉由分析藥學活性成份於血漿中濃度來獲得；
上述參數為表示所有病患/測試個體的平均值。
此技術領域人士可了解活性成份的藥學動力參數可藉由測量藥學活性成份於血漿中濃度來獲得。相關內容可參照，例如，Willi Cawello(ed.)Parameter for compartment-free Pharmacokinetics,Shaker Verlag Aachen(1999)。
在一較佳實施例中，在口服本發明藥劑tmax 4.0±2.5小時後，更佳tmax 4.0±2.0小時後，更佳tmax 4.0±1.5小時後，最佳tmax 4.0±1.0小時後，且特別為tmax 4.0±0.5小時後，可達到體內最高血漿濃度(Cmax )。在另一較佳實施例中，在口服本發明藥劑tmax 5.0±2.5小時後，更佳tmax 5.0±2.0小時後，更佳tmax 5.0±1.5小時後，最佳tmax 5.0±1.0小時後，且特別為tmax 5.0±0.5小時後，可達到體內最高血漿濃度(Cmax )。在另一較佳實施例中，在口服本發明藥劑tmax 6.0±2.5小時後，更佳tmax 6.0±2.0小時後，更佳tmax 6.0±1.5小時後，最佳tmax 6.0±1.0小時後，且特別為tmax 6.0±0.5小時後，可達到體內最高血漿濃度(Cmax )。
在一較佳實施例，在口服本發明藥劑後，體內t1/2 為4.3±2.5小時，較佳為4.3±2.0小時，更佳為4.3±1.5小時，最佳為4.3±1.0小時，特別為4.3±0.5小時。在另一實施例中，在口服本發明藥劑後，體內t1/2 為5.3±2.5小時，較佳為5.3±2.0小時，更佳為5.3±1.5小時，最佳為5.3±1.0小時，特別為5.3±0.5小時。在另一實施例中，在口服本發明藥劑後，體內t1/2 為6.3±2.5小時，較佳為6.3±2.0小時，更佳為6.3±1.5小時，最佳為6.3±1.0小時，特別為6.3±0.5小時。
在一較佳實施例中，藥學活性成份(A)為Tapentado1或其物理上可接受之鹽類，且較佳在口服本發明藥劑後，體內曲線下總面積(AUC0-∞ )為825±600ng‧h/ml，較佳為825±500ng‧h/ml，更佳為825±400ng‧h/ml，更佳為825±300ng‧h/ml，最佳為825±200ng‧h/ml，且特別為825±100ng‧h/ml。在另一較佳實施例中，藥學活性成份(A)為Tapentadol或其物理上可接受之鹽類，且較佳在口服本發明藥劑後，體內曲線下總面積(AUC0-∞ )為1100±600ng‧h/ml，較佳為1100±500ng‧h/ml，更佳為1100±400ng‧h/ml，更佳為1100±300ng‧h/ml，最佳為1100±200ng‧h/ml，且特別為1100±100ng‧h/ml。
在一較佳實施例中，藥學活性成份(A)為Tapentadol或其物理上可接受之鹽類，且較佳在口服本發明藥劑後，體內最高血漿濃度(Cmax )為63±40ng/ml，更佳63±30ng/ml，更佳為63±20ng/ml，最佳為63±10ng/ml，且特別為63±5ng/ml。在另一較佳實施例中，藥學活性成份(A)為Tapentadol或其物理上可接受之鹽類，且較佳在口服本發明藥劑後，體內最高血漿濃度(Cmax )為89±40ng/ml，更佳89±30ng/ml，更佳為89±20ng/ml，最佳為89±10ng/ml，且特別為89±5ng/ml。
在一較佳實施例中，藥學活性成份(A)為Tapentadol或其物理上可接受之鹽類，且本發明藥劑可為生體上等同含有Tapentadol或其物理上可接受鹽類之化合物，其劑量分別為200mg及250mg，其特徵如下：
此技術領域人士了解如何獲得此生體相等性，例如可參照“Note for Guidance on the Investigation of Bioavailabilty and Bioequivalence”,EMEA,London,26,July 2001(CPMP/EWP/QWP/1401/98)；“Guidance for Industry-Bioavailability　and Bioequivalence-Studies for Orally Adminstered Drug Prodcuts-General Considerations”，FDA，BP，Announced in Federal Register：Volume 68,Number 53/March 19,2003；及“Guidance for Industry-Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence”，FDA，BP，January 2001。
一般來說，若二種藥劑具有藥學相等性或藥學替代性，且其在給予相同的莫耳劑量後，其藥效及安全性實質上相同，其生物利用率相似，則表示此二種藥劑具有生體相等性。較佳以ANOVA分析其統計數據，且具有90%的信賴區間。例如，對於AUC比例，其90%的信賴區間落八0.80-1.25，且對於Cmax比例，其90%的信賴區間落八0.80-1.25。
在一較佳實施例中，本發明之藥劑包括一藥學活性成份(A)，或複數個藥學活性成份(A)，其擇自於1,1-(3-二甲基胺-3-苯基-環戊烷)-6-氟-1,3,4,9-四羥基芘[3,4-b]吲哚，特別為其半檸檬酸鹽；1,1-[3-二甲基胺-3-(2-吩基)環戊烷]-1,3,4,9-四羥基芘[3,4-b]吲哚，特別為其檸檬酸鹽；且1,1-[3-二甲基胺-3-(2-吩基)環戊烷]-1,3,4,9-四羥基芘[3,4-b]-6-氟-吲哚，特別為其半檸檬酸鹽。上述化合物皆為已知，例如，可參照WO 2004/043967或WO 2005/066183。此相關之文獻為本發明說明的一部份。
在一較佳實施例中，本發明藥劑並不包含會刺激鼻子及/或咽頭的物質，例如，當經由鼻子及/或咽頭給予時，會產生物理上的反應，使得病患不舒服，或不想持續服用，例如，灼燒感，或生理上的不適，如流鼻水或打噴嚏。其他會刺激鼻子及/或咽頭之物質會造成灼燒感、搔癢、打噴嚏，可增加分泌之成份，或上述至少兩種刺激的組合。此技術領域人士可了解傳統的相關物質及其等同物。在燙傷藥中之一或複數個組成或植物部份，其會刺激鼻子及/或咽頭。此技術領域人士自可了解燙傷藥，或可參考“Pharmazeutische Biologie-Drogen und ihre Inhaltsstoffe” by Prof. Dr. Hildebert Wagner,2nd.,revised edition, Gustav Fischer Verlag,Stuttgart-New York,1982,pages 82 et seq。此相關文獻的內容也屬於本發明之範疇。
在另一實施例中，本發明之藥劑不含有藥學活性成份(A)之拮抗劑，較佳無治療精神異常物質之拮抗劑，特是無鴉片類之拮抗劑。此技術領域人士可了解適當的藥學活性成份(A)拮抗劑或其衍生物，特別是酯類或醚類，或是生理上可接受之化合物，或是其鹽類或溶劑。本發明之藥劑較佳不具有下列所述之拮抗劑：易寧優錠(haloperidol)、promethacine、fluphenazine、哇巴因(perphenazine)、左美丙嗪(levomepromazine)、美立廉(thioridazine)、perazine、氯丙嗪(chlorpromazine)、chiorprothixine、康立舒(zuclopenthixol)、flupentixol、丙硫噴地(prothipendyl)、絡篤平(zotepine)、苯利多(benperidol)、pipamperone、melperone以及溴利多(bromperidol)。
本發明之藥劑較佳不含有催吐劑。此技術領域人士可了解催吐劑及其衍生物，特別是酯類或醚酸衍生物，或生理上可受之化合物，特別是其鹽類或溶劑。本發明之藥劑較佳不含有具吐根(Ipecacuanha)，如吐根鹼(emetine)成份之催吐劑，相關內容可參照"Pharmazeutische Biologie-Drogen und ihre Inhaitsstoffe"by Prof. Dr. Hildebert Wagner,2nd,revised edition,Gustav Fischer Verlag,Stuttgart,New York,1982。此相關文獻的內容也屬於本發明之範疇。本發明之藥劑較佳不含有阿朴嗎啡(apomorphine)之催吐劑。
最後，本發明之藥劑也不含有苦味質(bitter substance)。苦味質及其等同物的使用可參照美國專利公開號US2003/0064099A1之專利，此相關文獻的內容也屬於本發明之範疇。苦味質包括芳香油、檸檬、橘子、酸橙、葡萄柚之芳香成份、或上述之組合，及/或苯甲酸變性托寧.(denatonium benzoate)。
本發明之藥劑較佳不含有刺激鼻子及/或咽頭之物質，不含有藥學活性成份(A)之拮抗劑，不含有吐根鹼，不含有苦味質。
在一實施例中，本發明之藥劑包含一非治療精神異常之物質作為藥學活性成份(A)。
本發明之藥劑較佳包括一藥學活性成份(A)，或二個以上之化合物，其係擇自於下列所組成之族群：
-用於治療及抑制消化系統及代謝疾病的藥物[A]；特別是口腔製劑[A01]，用於治療及抑制酸相關疾病的藥物[A02]，用於治療或抑制腸胃道疾病的藥物[A03]，血清素5HT3拮抗劑[A04 a)A]，抗組織胺藥物[A04 a)B]，用於膽或肝臟治療的藥物[A05]，瀉劑[A06]，腸道抗感染劑[A07A]，腸道吸收劑[A07B]，電解液及碳水化合物[A07C]，腸道抗發炎藥物[A07E]，抗微生物腹瀉劑[A07F]，包含酵素的分解劑[A09]，用於糖尿病的藥物[A10]，微生素[A11]，礦物質[A12]，用於全身性的同化性物質[A14]以及胜肽刺激物[A15]；
-用於治療及抑制血液及造血組織疾病的藥物[B]；特別是抗血栓劑[B01]，治痔藥[B02]，抗貧血劑[B03]以及其他血液藥物[B06]；
-用於治療及抑制心血管系統疾病的藥物[C]；特別是用於心臟治療的藥物[C01]，抗高血壓藥[C02]，利尿劑[C03]，周邊血管擴張劑[C04]，血管保護劑[C05]，抗低血壓藥[C06A]，1α-adrenoceptor拮抗劑[C07]，鈣離子通道抑制劑[C08]，作用於腎激素-血管緊縮素之藥物[C09]以及降脂劑[C10]；
-皮膚用藥[D]；特別是，全身性使用的抗真菌藥[D01B],全身性使用的抗牛皮癬藥[D05B]，全身性使用的抗痤瘡藥[D10B]；
-用於治療及抑制泌尿生殖系統疾病及性荷爾蒙疾病的藥物[G]；特別是婦科抗感染及抗敗血藥物[G01]，催產劑[G02A]，仿交感神經作用分娩陣痛抑制劑[G02CA]，泌乳素抑制劑[G02CB]，全身性使用的荷爾蒙避孕劑[G03]以及泌尿藥物[G04]；
-全身性使用的荷爾蒙藥物，不包括性荷爾蒙及胰島素[H]，特別是腦垂體及腎上腺荷爾蒙及拮抗劑[H01]，全身性使用的類固醇[H02]，甲狀腺藥物[H03]，胰荷爾蒙[H04]，以及用於控制鈣離子平衡的藥物[H05]；
-全身性使用的抗感染藥物[J]；特別是全身性使用的抗生素[J01]，全身性使用的抗真菌劑[J02]，全身性使用的抗細菌藥物[J04]，全身性使用的抗病毒藥物[J05]，免疫血清及免疫蛋白[J06]，以及疫苗[J07]；
-抗腫瘤及免疫調節藥物[L]特別是抗腫瘤藥物[L01]，用於內分泌治療的藥物[L02]，免疫刺激劑[L03]，以及免疫抑制劑[L04]；
-用於治療及抑制肌肉-骨骼系統疾病的藥物[M]；特別是抗發炎及抗風濕藥物[M01]，末梢活動肌肉鬆弛劑[M03A]，直接活動肌肉鬆弛劑[M03C]，抗痛風藥物[M04]，以及用於治療骨骼疾病的藥物[M05]；
-用於治療及抑制神經系統疾病的藥物[N]；(特別是水楊酸及其衍生物[N02 b)A]，pyrazolones[N02 b)B]，替苯胺(anilides)[N02 b)E]，麥角生物鹼[N02CA]，類固醇衍生物[N02CB]，選擇性羥色胺-5HT1拮抗劑[N02CC]，hydantoin衍生物[N03 a)B]，oxazolidine衍生物[N03 a)C]，丁二醯亞胺(succinimide)衍生物[N03 a)D]，carboxamide衍生物[N03 a)F]，脂肪酸衍生物[N03 a)G]，抗帕金森氏病藥物[N04])，抗精神病藥物[N05A]，抗憂鬱藥物[N06A]，抗癡呆藥物[N06D]，擬副交感神經藥物[N07A]以及抗眩暈藥物[N07C]；
-抗寄生蟲藥劑,殺蟲劑以及驅蟲劑[P]；特別是抗原蟲藥物[P01]，驅蟲藥物[P02]以及寄生蟲藥物，包括including scabicides，insecticides以及repellents[P03]；
-用於治療及抑制呼吸系統疾病的藥物[R]；特別是鼻腔藥物[R01]，喉嚨藥物[R02]，用於呼吸道阻礙疾病的藥物[R03]，祛痰劑，不包括含止咳藥的組合物[R05C]以及全身性使用的抗組織胺藥物[R06]；
-用於治療及抑制感覺器官疾病的藥物[S]；特別是耳科用藥[S02]；以及
-一般的食品[V06]以及治療性的放射線藥物[V10]，上述括號中的縮寫可參照ATC索引(“Gelbe Liste”)，WHO用於分類藥物(較佳為2007或2008年的版本)。
本發明之藥劑較佳包括一、二或複數個藥學活性成份(A)，其係擇自於下列所組成之族群：4-胺甲基苯甲酸、阿巴卡韋(abacavir)、阿維菌素(abamectin)、abciximab、相思子毒素(abibendan)、abrin、acamprosat、阿卡波糖(acarbose、acebutolol、aceclidine、醋氯芬酸(aceclofenac)、acediasulfone、阿西美辛(acemetacin)、acenocoumarol、乙酰唑胺(acetazolamide)、乙酰乙酸(acetoaceticacid、acetyldigoxin、acetylandromedol、乙酰半胱氨酸(acetylcysteine)、acetyldigoxin、acetylhistamine、乙酰水楊酸(acetylsalicylic acid)、acetylthiocholine、阿昔洛韋(aciclovir)、阿昔莫司(acipimox)、acitretin、阿柔比星(aclarubicin)、烏頭鹼(aconitine)、acriflavinium chloride、阿伐斯汀(acrivastine、actinoquinol、acylaminopenicillin、阿達木單抗(adalimumab)、阿達帕林(adapalene)、阿德福韋(adefovir)、adefovir dipivoxil、腺嘌呤(adenosine)、磷酸腺嘌呤(adenosine phosphate)、三磷酸腺嘌呤(adenosine triphosphate)、adipiodone、腎上腺素(adrenalin)、aescin、α-半乳糖苷酶(agalsidase alfa)、β-半乳糖苷酶(agalsidase beta)、agaricic acid、ajmaline、丙氨酸(alanine)、阿苯達唑(albendazole)、alcuronium、aldesleukin、醛固酮(aldosterone)、alemtuzumab、alendronic acid、alfacalcidol、阿夫唑嗪(alfuzosin)、尿囊素F(algeldrate F)、alitretinoin、alizapride、allantoin F、allopurinol、allyl isorhodanate、almasilate F、阿莫曲坦(almotriptan)、acetyldigoxin、alprenolol、前列地爾(alprostadil)、纖溶酶(alteplase)、甘氨酸鋁F(aluminium glycinate F)、氫氧化鋁F(aluminium hydroxide F)、磷酸鋁(aluminium phosphate F)、三甲酸鋁(aluminium triformate)、金剛烷胺(amantadine)、安巴腙(ambazone)、氨溴索(ambroxol)、ambutonium bromide、formic acid、amicacin、amidephrine、amidotrizoic acid、氨磷汀(amifostine)、阿米卡星(amikacin)、阿米洛利(amiloride)、aminoacetic acid、aminoglutethimide、氨茶鹼(aminophylline)、aminoquinuride、胺碘酮(amiodarone)、amisulpride、阿米替林(amitriptyline)、amitryptiline、氨氯地平(amlodipine)、阿莫羅芬(amorolfine)、阿莫西林(amoxicillin)、兩性黴素B(amphotericin B)、氨芐西林(ampicillin)、amprenavir、amylmetacresol、亞硝酸異戊酯(amyl nitrite)、anagrelide、anakinra、anastrozole、ancrod、anistreplase、antazoline、antithrombin III、阿樸嗎啡(apomorphine)、apraclonidine、阿瑞吡坦(aprepitant)、aprindine、抑肽酶aprotinin、arcitumomab、精氨酸(arginine)、阿立哌唑(aripiprazole)、三氧化二砷(arsenic trioxide、蒿甲醚(artemether)、articaine、抗壞血酸(ascorbic acid)、天冬酰胺(asparagine)、L-天冬酰胺(L-asparaginase)、天門冬氨酸(aspartic acid)、atazanavir、阿替洛爾(atenolol、托莫西汀(atomoxetine)、阿伐他汀(atorvastatin)、atosiban、atovaquone、阿曲庫(atracurium、阿曲庫銨苯磺酸(atracurium besylate)、阿托品(atropine)、金諾芬(auranofin、azapropazone)、硫唑嘌呤(azathioprine、壬二酸(azelaic acid)、azelastine、azidothymidine、阿奇黴素(azithromycin)、阿洛西林(azlocillin)、氨曲南(aztreonam)、N2 alanyl levoglutamide、p-氨基水楊酸(p-aminosalicylic acid)、bacampicillin、bacitracin、巴氯芬(baclofen)、巴柳氮(balsalazide)、班布特羅(bambuterol)、bamethan、bamipine、barbexaclone、硫酸鋇F(barium sulfate F)、巴尼地平(barnidipine)、巴利昔單抗(basiliximab)、巴曲酶(batroxobin、becaplermin、beclomethasone、bendamustine、befunolol、bemiparin、苯那辛(benactyzine)、苯那普利(benazepril)、bencyclane、芐達(bendazac)、bendroflumethiazide、苯丙哌林(benproperine)、芐絲肼(benserazide)、benzaseride、benzathine、苯扎托品(benzatropine)、苯溴馬隆(benzbromarone)、苯佐卡因(benzocaine、過氧化苯甲酰(benzoyl peroxide)、benzyclane、benzydamine、青黴素(benzylpenicillin)、benzylphenyl glycolate、β-胡蘿蔔素(betacarotene)、betahistidine、倍他司汀(betahistine)、倍他米松(betamethasone)、膽鹼(bethanechol)、倍他洛爾(betaxolol)、膽鹼氯化物(bethanechol chloride)、betiatide、貝伐單抗(bevacizumab)、bexarotene、苯扎貝特(bezafibrate)、bibenzonium bromide、比卡魯胺(bicalutamide)、bicisate、聯苯芐唑(bitonazole)、bimatoprost、biperiden、比索洛爾(bisoprolol)、比伐盧定(bivalirudin)、博萊黴素(bleomycin)、血液凝血因子VII、VIII、IX、X、XIII、bornapine、bornaprine、硼替佐米(bortezomib)、波生坦(bosentan、B型肉毒毒素(botulinum toxin type B)、溴莫尼定(brimonidine)、brinzolamide、brivudin、bromhexine、bromocriptine、bromperidol、brompheniramine、brotizolam、布地奈德(budesonide)、budipine、丁苯羥酸(bufexamac)、丁咯地爾(buflomedil)、布美他尼(bumetanide)、bunazosin、布酚寧(buphenine)、布比卡因(bupivacaine)、bupranolol、安非他酮(bupropion)、布舍瑞林(buserelin)、丁螺環酮(buspirone)、busulfan、butalamine、butanilicaine、butenafine、butethamate、butinoline、butizide、butylscopolaminium、5-chlorcarvacrol、Cl esterase inhibitor、cabergoline、cadexomer iodine、cafedrine、calcipotriol、降鈣素(calcitonin)、calcitriol、camylofine、candesartan cilexetil、canrenoic acid、卡培他濱(capecitabine)、capreomycin、辣椒素(capsaicin)、卡托普利(captopril)、carazolol、carbaldrate F、卡馬西平(carbamazepine)、carbasalate calcium、carbenoxolone、carbidopa、carbimazole、carbinoxamine、卡鉑(carboplatin)、carglumic acid、carmustine、caroverine、carteolol、卡維地洛(carvedilol)、卡泊芬淨(caspofungin)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢羥氨芐(cefadroxil)、頭孢氨芐(cefalexin)、cefaloridine、cefamandole、頭孢唑啉(cefazolin)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢吡肟(cefepime)、cefetamet-pivotil、頭孢克肟(cefixime)、頭孢地嗪鈉(cefodizime)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢噻肟(cefotaxime)、cefotiam、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢匹羅(cefpirome)、頭孢泊肟(cefpodoxime)、cefpodoxime-proxetil、cefprozil、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢布烯(ceftibuten)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢三嗪(ceftriaxone)、頭孢呋辛(cefuroxime)、塞來昔布(celecoxib)，塞利洛爾(celiprolol)，certoparin、西替利嗪(cetirizine)、cetrimide、cetrimonium bromide、cetrorelix、cetuximab、十六烷基吡啶(cetylpyridinium)、chenodeoxycholic acid、奎尼丁(quinidine)、奎寧(quinine)、奎寧鐵檸檬酸F(quinine iron citrate F)、quinine tannate F、chlorambucil、氯黴素(chloramphenicol)、chlorobutynol、洗必泰(chlorhexidine)、chlormidazole、chlorobutanol、氯喹(chloroquine)、chloroxylenol、酸氯苯那敏(chlorphenamine)、chlorphenesin、chlorphenoxamine、氯丙嗪(chlorpromazine)、chlorprotheaxine、chlorprothixine、chlortalidone、金黴素(chlortetracycline)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、膽鹼(choline)、硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)、絨毛膜促性腺激素α(choriogonadotropin alfa)、絨毛膜促性腺激素(chorionic gonadotropin、chrysarobin、糜蛋白酶(chymotrypsin)、環索奈德(ciclesonide、cicletanine)、環吡(ciclopirox)、環孢素(ciclosporin、cidofovir、西司他丁(cilastatin)、西拉普利(cilazapril)、西咪替丁(cimetidine)、cinacalcet、辛可卡因(cinchocaine)、桂利嗪(cinnarizine)、cinolazepam、環丙沙星(ciprofloxacin、西沙必利(cisapride)、cisatracurium besylate、順鉑(cisplatin)、西酞普蘭(citalopram)、胞二磷膽鹼(citicoline)、cladribine、克拉黴素(clarithromycin)、克拉維酸(clavulanic acid)、氯馬斯汀(clemastine)、鹽酸克倫特羅(clenbuterol)、克林黴素(clindamycin)、氯碘羥喹(clioquinol)、氯倍他索(clobetasol)、clobetasone、clobutinol、clocortolone、clodronic acid、Clofibrate、clomifene、氯丙咪嗪(clomipramine)、氯硝西泮(clonazepam、可樂定(clonidine)、clopamide、氯吡格雷(clopidogrel)、clostebol acetate、clostridium botulinum、克黴唑(clotrimazole)、cloxiquine、氯氮平(clozapine)、cocarboxylase、colchicine、colecalciferol、colesevelam、考來替泊(colestipol)、colestyramine、colfosceril palmitate、colistin、zinc eyewash F、corticorelin、corticotrophin、cortisone、cresol、croconazole、cromoglicic acid、克羅米通(crotamiton)、cryofluorane、香豆素(coumarin)、氰胺(cyanamide)、cyanocobalamin、cyclizine、cyclobutyrol、cyclopentolate、環磷酰胺(cyclophosphamide)、環絲氨酸(cycloserine)、cyproheptadine、cyproterone、半胱氨酸(cysteine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、2,4-二氯芐基醇(2,4-dichlorobenzyl alcohol)、2-二乙基乙醇胺(2-diethylaminoethanol)、達卡巴嗪(dacarbazine)、賽尼哌(daclizumab)、dactinomycin、dalfopristin、dalteparin、danaparoid、達那唑(danazol)、丹曲林(dantrolene)、dapiprazole、dapsone、darbepoetin alfa、darifenacin、Daunorubicin、deanol、deanolace、decarbazine、dectaflur F、deferiprone、deferoxamine、地拉普利(delapril)、demeclocycline、denaverine、depreotide、dequalinium、地氟醚(desflurane)、地昔帕明(desipramine)、desirudin、deslanoside、地氯雷他定(desloratadine)、desmeninol、desmopressin、去氧孕烯(desogestrel)、desoximetasone、脫氧核糖核酸酶(deoxyribonuclease)、detajmium、地塞米松(dexamethasone)、dexchlorpheniramine、右旋布洛芬(dexibuprofen)、dexketoprofen、dexrazoxane、葡聚醣(dextran、右美沙芬(dextromethorphan)、diacerein、雙乙酰嗎啡(diacetylmorphine)、dibenzepin、diboterminalfa、雙氯芬酸(diclofenac)、diclofenamide、去羥肌苷(didanosine)、dienestrol、dienogest、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、二氟沙星(difloxacin)、diflucortolone、二氟尼柳(diflunisal)、 digitoxin、地高辛(digoxin)、雙肼屈嗪(dihydralazine)、dihydroergocornine、dihydroergocristine、dihydroergocryptine、dihydroergotamine、二氫麥角鹼(dihydroergotoxine)、dihydrotachysterol、二異丙胺(diisopropylamine)、dipotassium clorazepate、地爾硫(diltiazem)、dimenhydrinate、dimepranol、dimercaprol、二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide)、dimethindene、二鈉亞硒酸鈉(disodium selenite)、dinoprost、地諾前列酮(dinoprostone)、奧司明(diosmin)、苯海拉明(diphenhydramine)、地芬諾酯(diphenoxylate)、diphenylpyraline、dipivefrine、二羥丙茶鹼(diprophylline)、潘生丁(dipyridamole)、disopyramide、dinitrogen monoxide、distigmine、雙硫崙(disulfiram)、地蒽酚蠟(dithranol)、dixyrazine、D-norpseudoephedrine、羥苯磺酸鈣(dobesilate calcium)、多巴酚丁胺(dobutamine)、多西紫杉醇(docetaxel)、多非利特(dofetilide)、dolasetron、多潘立酮(domperidone)、donepezil、多巴胺(dopamine)、多培沙明(dopexamine)、dornase alfa、dorzolamide、dosulepin、多沙普崙(doxapram)、多沙唑嗪(doxazosin)、多慮平(doxepin)、阿黴素(doxorubicin)、強力黴素(doxycycline)、doxylamine、drofenine、droperidol、drospirenone、drotrecogin alfa、度洛西汀(duloxetine)、dutasteride、dydrogesterone、N、N’-dihydroxymethyl urea、依巴斯汀(ebastine)、econazole、ecothiopate iodide、efalizumab、依非韋倫(efavirenz)、依氟鳥氨酸(eflornithine)、鐵(Ill)檸檬酸銨F(iron(Ill)ammonium citrate F)、超順磁性氧化鐵(superparamagnetic iron oxide)、依降鈣素(elcatonin)、eletriptan、emedastine、emepronium、emepronium carrageenate、吐根鹼(emetine)、恩曲他濱(emtricitabine)、依那普利(enalapril)、enalaprilat、安氟醚(enflurane)、enfuvirtide、依諾沙星(enoxacin)、依諾肝素(enoxaparin)、恩他卡朋(entacapone)、麻黃素(ephedrine)、ephedrine racephedrine、依匹斯汀(epinastine)、腎上腺素(epinephrine)、表阿黴素(epirubicin)、依普利酮(eplerenone)、紅細胞生成素(αepoetin alfa)、epoetin beta、epoetin delta、依前列醇(epoprostenol)、prazinone、依普羅沙坦(eprosartan)、eptacog alfa、eptifibatide、eptotermin alfa、厄多司坦(erdosteine)、ergocalciferol、麥角新鹼(ergometrine)、ergotamide、厄他培南(ertapenem)、紅黴素(erythromycin)、依地普崙(escitalopram)、艾司洛爾(esmolol)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雌二醇(estradiol)、estramustine、estriol、estrone、etacrynic acid、etamivan、依那西普(etanercept)、依沙吖啶(ethacridine)、乙胺丁醇(ethambutol、ethaverine、炔雌醇(ethinylestradiol)、ethisterone、乙琥胺(ethosuximide)、etidronic acid、etilefrine、依托度酸(etodolac)、etofenamate、etofibrate、etofylline、etomidate、etonogestrel、依托泊苷(etoposide)、etoricoxib、everolimus、exametazime、依西美坦(exemestane)、依替米貝(ezetimibe)、3-fluorotyrosine、泛昔洛韋(famciclovir)、法莫替丁(famotidine)、非氨酯(felbamate、felbinac、非洛地平felodipine、fenbufene、fendiline、非諾貝特(fenofibrate)、非諾特羅(fenoterol)、fenticonazole、非索非那定(fexofenadine)、纖維蛋白原(fibrinogen)、纖維蛋白溶酶(fibrinolysin)、惠爾血(filgrastim)、finasteride、flavoxate、氟卡尼(flecainide)、氟氯西林(flucloxacillin)、氟康唑(fluconazole)、氟達拉濱(fludarabine)、fludeoxyglucose[18F]、fludrocortisone、flufenamic acid、氟馬西尼(flumazenil、flumetasone、氟桂利嗪(flunarizine)、flunisolide、氟安奈德(fluocinolone acetonide)、fluocinonide、fluocortolone、fluophenozine、螢光素月桂酸(fluorescein dilaurate)、螢光素鈉(fluorescein sodium)、fluorometholone、氟尿嘧啶(fluorouracil)、fluorophosphoric acid、fluorosilane、fluoxetil、氟西汀(fluoxetine)、flupentixol、氟奮乃靜(fluphenazine)、flupirtine、fluprednidene、氟比洛芬(flurbiprofen、flutamide、氟替卡松(fluticasone)、flutrimazole、氟伐他汀(fluvastatin)、氟伏沙明(fluvoxamine)、葉酸、follitropinalfa、follitropin beta、葉酸、fomepizole、fomivirsen、福米韋生(fondaparinux)、formestane、福美坦(formoterol)、福莫特羅(fosamprenavir)、膦甲酸鈉(foscarnet)、fosfestrol、磷黴素(fosfomycin、福辛普利(fosinopril)、fosphenytoin、福莫司汀(fotemustine)、framycetin、framycetin、frovatriptan、fulvestrant、furosemide、fusafungine、夫西地酸(fusidic acid)、fytic acid、加巴噴丁(gabapentin)、gadobenic acid、gadobutrol、gadodiamide、gadopentetic acid、gadoteridol、gadoteric acid、gadoteric acid-megtumine、gadoxetic acid、加蘭他敏(galantamine)、gallopamil、更昔洛韋(ganciclovir)、ganirelix、加替沙星(gatifloxacin)、吉西他濱(gemcitabine)、吉非貝齊(gemfibrozil)、慶大黴素(gentamicin)、gepefrine、孕二烯酮(gestodene)、glatiramer、格列本脲(glibenclamide)、glibornuride、格列齊特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)、glisoxepide、glucagon、谷氨酰胺(gultamine)、谷氨酸(glutamic acid)、glycopyrronium、glycopyrronium bromide、甘草次酸(glycyrrhetinic acid)、戈那瑞林(gonadorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、gramicidin、granisetron、格帕沙星(grepafloxacin)、griseofulvin、g-strophanthin、guajacol、guanethidine、guanfacine、urea、4-羥丁酸(4-hydroxybutyric acid)、halcinonide、halofantrine、鹵米松(halometasone)、氟哌啶醇(haloperidol)、氟烷(halothane)、血紅素(haem)、haematoporphyrin、B肝疫苗(heparin、hepatitis B vaccine)、heptaminol、hexobarbital、hexobendine、hexoprenaline、組織胺(histamine)、組氨酸(histidine)、後馬托品(homatropine)、homofenazine、人類白蛋白(human albumin)、透明質酸酶(hyaluronidase)、肼屈嗪(hydralazine)、hydrastinine、對苯二酚(hydroquinone)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氫化可的松(hydrocortisone)、hydrotacite F、hydroxocobalamin、hydroxycarbamide、羥氯喹(hydroxychloroquine)、hydroxycine、羥胺(hydroxylamine)、hydroxyprogesterone、hydroxyzine、hymecromone，伊班膦酸(ibandronic acid)、ibopamine、ibritumomab tiuxetan、布洛芬(ibuprofen)、伊布利特(ibutilide)、去甲氧柔泛達黴素(idarubicin)、異環磷酰胺(ifosfamide)、iloprost、伊馬替尼(imatinib)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、咪達普利(imidapril)、imiglucerase、亞胺培南(imipenem)、米帕明(imipramine)、咪喹莫特(imiquimod)、immunocyanin、indanazoline、吲達帕胺(indapamide)、茚地那韋(indinavir)、氯化銦(indium chloride[111 In])、indobufen、吲哚美辛(indometacin)、indoramin、infliximab、肌苷(inosine)、胰島素(insulin)、門冬胰島素(insulin aspart)、insulin detemir、甘精胰島素(insulin glargine)、insulin glulisine、賴脯胰島素(insulin lispro)、干擾素(α interferon alfa)、干擾素α-2b)(interferon alfa-2b))、干擾素alfacon-1(interferon alfacon-1)、干擾素β(interferon beta)、干擾素β-1a)(interferon beta-la))、干擾素β-1b)(interferon beta-1b)、干擾素γ(interferon gamma)、iobitridol、碘(iodine)、iodamide、iodixanol、ioflupane[I231 ]、碘海醇(iohexol)、iomeproi、iopamidol、iopentol、碘普羅胺(iopromide)、iosarcol、iotrolan、iotroxic acid、碘佛醇(ioversol)、ioxaglic acid、ioxitalamic acid、ipatropium、厄貝沙坦(irbesartan)、依立替康(irinotecan、伊立替康(irinotecan)、異帕米星(isepamicin)、isoaminile、isoconazole、異氟醚(isoflurane)、異亮氨酸(isoleucine)、異煙肼(isoniazid)、異菸酸(isonicotinic acid)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、硝酸異山梨酯(isosorbide)、isospaglumic acid、isotretinoin、isoxsuprine、伊拉地平(isradipine)、伊曲康唑(itraconazole)、交沙黴素(josamycin)、高錳酸鉀(potassium permanganate)、kallidinogenase、卡那黴素(kanamycin)、kawain、kebuzone、K他命(ketamine)、酮康唑(ketoconazole)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、酮替芬(ketotifen)、膠原酶(collagenase)、木餾油(creosote)、labetaloi、拉西地平(lacidipine)、拉克替醇(lactitol)、拉米夫定(lamivudine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、蘭瑞肽(lanreotide)、蘭索拉唑(lansoprazole)、laronidase、拉坦前列素(latanoprost)、來氟米特(leflunomide)、lenograstim、lepirudin、樂卡地平(lercanidipine)、來曲唑(letrozole)、亮氨酸(leucine)、亮丙瑞林(leuprorelin)、levallorphan、左旋咪唑(levamisole)、乙拉西坦(levetiracetam)、levobunoiol、左旋布比卡因(levobupivacaine、左卡巴斯汀(levocabastine、左西替利嗪(levocetirizine)、左旋多巴(levodopa)、左氧氟沙星(levofloxacin)、levofolinate calcium、levomepromazine、levomethadyl、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、levopropylhexedrine、左西孟旦(levosimendan)、甲狀腺素(levothyroxine)、利多卡因(lidocaine)、林可黴素(lincomycin)、林丹(lindane)、賴諾普利(linezolid)、liothyronine、lisinopril、lisuride、Iobeline、Iodoxamide、Iofepramine、Iomefloxacin、Iomustine、ionazolac、Ioperamide、洛匹那韋(lopinavir)、Ioratadine、Iorazepam oxide、Iornoxicam、洛沙坦(Iosartan)、Ioteprednole、Iovastatin、iumefantrine、iutropin alfa、lymecycline、lynestrenol、lypressin、離氨酸(lysine)、magaldrate F、magnesium pidolate、鎂L-天冬氨酸(magnesium L-aspartate)、mangafodipir、馬尼地平(manidipine)、馬普替林(maprotiline)、甲苯咪唑(mebendazole)、mebeverine、氯酯醒(meclofenoxate)、mecloxamine、meclozine、medrogestone、medroxyprogesterone、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氟喹(mefloquine)、megestrol、melagatrane、melitracen、melperoi、melperone、馬法蘭(melphalan)、美金剛(memantine)、維生素K(menadione)、mepacrine、mepartricin、美芬妥英(mephenytoin)、mepindolol、mepivacaine、mepyramine、mequinol、mercaptamine、mercaptopurine、美洛培南(meropenem)、美沙拉嗪(mesalazine)、美斯納(mesna)、mesterolone、mesuximide、metaclazepam、metamizole、metamphetamine、metenolone、metenolone acetate、metformin、methanthelinium、methazotamide、四氮六甲圜(methenamine)、甲硫胺酸(methionine)、methohexital、甲氨蝶呤(methotrexate)、5-甲氧基補骨脂素(5-methoxypsoralen)、8-甲氧基補骨脂素(8-methoxypsoralen)、甲基5-氨基酮戊酸脫水酶(methyl 5-aminolevulinate)、甲基苯乃靜溴(methylbenactyzium bromide)、methyldopa、甲基麥角新鹼(methylergometrine)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、methylrosanilinium、甲基睪丸酮(methyltestosterone)、亞甲藍(methylthionium chloride)、methysergide、metildigoxin、metipranolol、胃復安(metoclopramide)、美托洛爾(metoprolol)、methixene、甲硝唑(metronidazole)、mexiletine、美洛西林(mezlocillin、mianserine)、咪康唑(miconazole)、米多君(midodrine)、米非司酮(mifepristone)、米格列醇(miglitol)、miglustat、米那普崙(milnacipran)、米力農(milrinone)、米替福新(miltefosine)、米諾環素(minocycline)、米諾(minoxidil)、米氮平(mirtazapine)、米索前列醇(misoprostol)、mitobronitol、絲裂黴素(mitomycin)、mitotane、米托蒽醌(mitoxantrone)、mivacurium chloride、mivacuronium、咪唑斯汀(mizolastine)、嗎氯貝胺(moclobemide)、moexipril、molgramostim、molsidomine、莫米松(mometasone)、氯乙酸(monochloroacetic acid)、montelukast、moroctocog alfa、moxaverine、莫西沙星(moxifloxacin)、莫索尼定(moxonidine)、莫匹羅星(mupirocin)、黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)、nadifloxacin、nadrolon decanonate、那屈肝素鈣(nadroparin calcium)、naftidrofuryl、萘替芬(naftifine)、nalbuphine、halide、nalmefene、nalmexone納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)、naluphine、萘甲唑林(naphazoline)、2-萘酚(2-naphthol)、萘普生(naproxen、naratriptan、naratriptan、那格列奈(nateglinide)、sodium aurothiomalate、苯丁酸鈉(sodium phenylbutyrate)、氟化鈉(sodium fluoride)、透明質酸鈉(sodium hyaluronate)、sodium iodide[131 I]、鉬酸鈉(sodium molybdate[99Mo])、苯丁酸鈉(sodium phenylbutyrate)、n-丁基-p-氨基苯甲酸(n-butyl-p-aminobenzoate)、N-butylscopolaminium bromide、奈必洛爾(nebivolol)、奈多羅米(nedocromil)、奈法唑酮(nefazodone)、奈福泮(nefopam)、nelfinavir、新黴素(neomycin)、新斯的明(neostigmine)、硫酸甲酯新斯的明(neostigmine methylsulfate)、奈替米星(netilmicin)、奈韋拉平(nevirapine)、n-庚基-2-苯基甘氨酸(n-heptyl-2-phenyl glycinate)、尼卡地平(nicardipine)、尼麥角林(nicergoline)、nicethamide、niclosamine、nicoboxil、nicorandil、尼古丁(nicotine)、尼古丁醛(nicotine aldehyde)、菸鹼胺(nicotinamide)、尼古丁樹酯鹽(nicotine resinate)、菸酸(nicotinic acid)、菸酸酯(nicotinic acid ester)、nicotinyl alcohol、硝苯地平(nifedipine)、尼氟滅酸(niflumic acid)、硝呋太爾(nifuratel)、nilvadipine、尼美舒利(nimesulide)、尼莫地平(nimodipine)、nimorazole、nimustine、尼索地平(nisoldipine)、nitisinone、尼群地平(nitrendipine)、一氧化氮nitric oxide、呋喃妥因(nitrofurantoin)、硝酸甘油(nitroglycerine)、尼扎替丁(nizatidine)、N-甲基麻黃鹼(N-methylephedrine)、nonacog alfa、nonivamide、去甲腎上腺(noradrenalin)、norelgestromin、去甲腎上腺素(norepinephrine)、炔諾酮(norethisterone)、norfenefrine、noffloxacin、norgestimate、甲基炔諾酮(norgestrel)、甲替林(nortriptyline)、noscapine、紐黴素(nystatin)、obidoxime chloride、octafluoropropane、octocog alfa、octodrine、奧曲肽(octreotide)、odansetron、氧氟沙星(ofloxacin)、olaflur F、奧氮平(olanzapine)、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、olopatadine、奧沙拉嗪(olsalazine)、奧美拉唑(omeprazole)、omoconazole、恩丹西酮(ondansetron)、opipramol、口服霍亂疫苗(oral cholera vaccine)、orciprenaline、奧利司他(orlistat)、ornipressin、orphenadrine、奧塞米韋(oseltamivir)、成骨蛋白-1(osteogenic protein-1):BMP-7、奧沙普秦(oxaprozin)、oxatomide、奧卡西平(oxcarbazepine)、oxedrine tartrate、oxetacaine、oxiconazole、oxilofrine、氧托(oxitropium)、2-氧-3-甲基丁酸(2-oxo-3-methylbutyric acid)、2-氧-3-甲基戊酸(2-oxo-3-methylvaleric acid)、2-氧-3-甲基丙酸(2-oxo-3-phenylpropionic acid)、2-氧-4-甲基戊酸(2-oxo-4-methylvaleric acid)、oxprenolol、oxybuprocaine、oxybuprocaine、奧昔布寧(oxybutynin)、奧昔布寧(oxybutynin)、oxyfedrine、羥甲唑啉(oxymetazoline)、土黴素(oxytetracycline)、催產素(oxytocin)、紫杉醇(paclitaxel)、palinavir、palivizumab、palonosetrone、pamidronic acid、泮庫溴銨(pancuronium)、泮托拉唑(pantoprazole)、罌粟鹼(papaverine)、樸熱息痛(paracetamol)、三聚乙醛(paraldehyde)、parecoxib、paricalcitol、parnaparin、巴龍黴素(paromomycin)、帕羅西汀(paroxetine)、培氟沙星(pefloxacin)、pegfilgrastim、peginterferon alfa、pegvisomant、培美曲塞(pemetrexed)、penbutolol、penciclovir、penfluridol、青黴胺(penicillamine、benperidol、戊四硝酯(pentaerithrityl tetranitrate)、噴他脒(pentamidine)、pentetrazol、pentetreotide、pentosan polysulfate sodium、己酮可可鹼(pentoxifylline)、噴托維林(pentoxyverine)、perazine、高氯酸(perchloric acid)、perflenapent、perflisopent、perflutren、培高利特(pergolide)、培哚普利(perindopril)、奮乃靜(perphenazine)、非那西丁(phenacetin)、phenamazid、phenazone、那吡啶(phenazopyridine)、pheniramine、苯酚(phenol)、酚酞(phenolphthalein、酚芐明(phenoxybenzamine)、phenoxymethylpenicillin、phenprocoumon、phentolamine、苯丙氨酸(phenylalanine)、苯丁唑酮(phenylbutazone)、去甲羥麻黃鹼(phenylephrine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、phenyltoloxamine、苯妥英鈉(phenytoin)、phloroglucinol、pholedrine、植物甾醇(phthalylsulfathiazole)、physostigmine、phytomenadione、phytosterol、苦味酸(picric acid)、pilocarpine、pimecrolimus、匹莫齊特(pimozide)、匹維溴銨(pinaverium bromide、吲哚洛爾(pindolol)、鹽酸吡格列酮(pioglitazone)、pipamperone、pipazetate、哌甲基溴(pipecuronium bromide)、吡哌酸(pipemidic acid)、pipenzolate、哌拉西林(piperacillin)、piprinhydrinate、吡拉西坦(piracetam)、吡柔比星(pirarubicin)、pirbuterol、哌崙西平(pirenzepine)、piritramide、吡羅昔康(piroxicam)、pivmecillinam、苯噻啶(pizotifen)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、polidocanol、polycarbophil、polyestradiol phosphate、多黏菌素B(polymyxin B)、多黏菌素B(polymyxin-B)、polystyrenesulfonic acid、poffimer、prajmaline、prajmalium bitartrate、普拉克索(pramipexole)、pranoprofen、prasterone、普伐他汀(pravastatin)、prazepam、哌唑嗪(prazosin)、prednicarbate、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、普瑞巴林(pregabalin)、proglumetacin、pridinol、丙胺卡因(prilocaine)、primaquine、primidone、prithipendyl、普魯卡因(procaine)、普魯卡因(procainamide)、procarbazil、procarbazine、procyclidin、progesterone、proglumetacin、proglumide、proguanil、脯氨酸(proline)、異丙嗪(promethazine)、propacetamol、propafenon、propanolol、propicillin、propiverine、propofol、普萘洛爾(propranolol、propylthiouracil、propyphenazone、魚精蛋白(protamine)、硫酸魚精蛋白(protamine sulfate)、蛋白C、prothipendyl、血酶原(prothrombin)、protionamide、普羅瑞林(protirelin)、proxymetacaine、proxyphylline、偽麻黃素(pseudoephedrine)、Pulmonal、噻嘧啶(pyrantel)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、吡啶斯的明(pyridostigmine)、吡啶斯的明溴(pyridostigmine bromide)、維他命B6(pyridoxine)、3-pyridylmethanol、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、pyrithione zinc、吡硫醇(pyritinol)、鄰苯三酚(pyrogallol)、pyrvinium、pyrvinium embonate、氯化汞酰胺(mercury amide chloride)、喹硫平(quetiapine)、喹那普利(quinagolide)、quinapril、quinupristin、雷貝拉唑(rabeprazole)、racephedrine、racecadotrile、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷米普利(ramipril)、雷尼替丁(ranitidine)、雷沙吉蘭(rasagiline)、rasburicase、蘿巴新(raubasine)、瑞波西汀(reboxetine)、repaglinide、reproterol、利血平(reserpine)、間苯二酚(resorcinol)、瑞替普(reteplase)、視黃醇(retinol)、reviparin、利巴韋林(ribavirin)、核黃素(riboflavin、利福布丁(rifabutin)、利福平(rifampicin)、利福黴素(rifamycin)、利福昔明(rifaximin)、利美尼定(rilmenidine)、利魯唑(riluzole)、rimexolone、risedronicacid、利培酮(risperidone)、利托那韋(ritonavir)、美羅華(rituximab)、卡巴拉汀(rivastigmine、rizatriptan、羅庫溴銨(rocuronium bromide)、羅非昔布(rofecoxib)、羅匹尼羅(ropinirole)、羅哌卡因(ropivacaine)、羅哌卡因(ropivacaine)、羅格列酮(rosiglitazone)、紅色硫化汞F(red mercuric sulfide F)、羅沙替丁(roxatidine)、羅紅黴素(roxithromycin)、沙丁胺醇(salbutamol)、水楊酸(salicylic acid)、沙美特羅(salmeterol)、硝酸(nitric acid)、亞硝酸(nitrous acid)、 salverine、samarium[153 Sm]lexidronam、沙奎那韋(saquinavir)、六氟化硫(sulfur hexafluoride)、東莨菪鹼(scopolamine)、setegiline、硫化硒(selenium sulfide)、絲氨酸(serine)、sermorelin、sertaconazole、sertindole、舍曲林(sertraline、sevelamer、七氟醚(sevoflurane)、西布曲明(sibutramine)、氯化銀F(silver chloride F)、西地那非(sildenafil)、水飛薊賓(silibinin)、辛伐他汀(simvastatin)、西羅莫司(sirolimus)、甲醛溶液(formaldehyde solution)、solifenacine、somatostatin、somatropin、索他洛爾(sotalol)、spaglumic acid、鷹爪豆鹼(sparteine)、spectinomycin、spiramycin、spirapril、spironolactone、司他夫定(stavudine)、streptodornase、鏈激酶(streptokinase)、鏈黴素(streptomycin)、雷奈酸鍶(strontium ranelate)、氯化鍶(strontium chloride)、士的寧(strychnine)、硫糖鋁F(sucralfate F)、舒巴坦(sulbactam)、sulesomab、磺胺醋酰(sulfacetamide、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、sulfadimethoxine、sulfaguanidine、sulfamerazine、sulfamethoxazole、sulfamethoxydiazine、sulfametrole、sulfanilamide、柳氮磺胺噻唑(sulfasalazine)、sulfathiazole、舒林酸(sulfisomidine)、sulindac、sulodexide、六氟化硫(sulfur hexafluoride)、舒必利(sulpiride)、sulprostone、舒他西林(sultamicillin)、sultiame、舒馬曲坦(sumatriptan)、琥珀膽鹼(suxamethonium)、tacalcitol、他克莫司(tacrolimus)、他達拉非(tadalafil)、他莫昔芬(tamoxifen)、坦索羅辛(tamsulosin)、tasonermin、taurolidine、他扎羅汀(tazarotene)、他唑巴坦(tazobactam)、替加氟(tegafur)、替考拉寧(teicoplanin)、telithromycin、替米沙坦(telmisartan、 temoporfin、替莫唑胺(temozolomide)、tenecteplase、替尼泊甙(teniposide)、替諾福韋(tenofovir)、替諾福韋(tenofovir disoproxil)、替諾昔康(tenoxicam、鹽酸特拉唑嗪(terazosin)、鹽酸特比萘芬(terbinafine)、特布他林(terbutaline)、特非那定(terfenadine)、特立帕肽(teriparatide)、terizidone、terlipressin、testosterone、丙酸睾酮(testosterone propionate)、十一酸睾酮(testosterone undecanoate)、tetracaine、tetracosactide、四環素(tetracycline)、tetrafluoroborate-l+、tetrofosmin、tetryzoline、氯化鉈(thallium chloride[201 TI]、theobromine、theodrenaline、theodrenaline、茶鹼(theophylline)、甲巰咪唑(thiamazole)、維生素B1(thiamine)、thiethylperazine、thiocolchicoside、硫噴妥鈉(thiopental)、甲硫達嗪(thioridazine)、塞替派(thiotepa)、蘇氨酸(threonine)、凝血酶(thrombin、thrombokinase)、麝香草酚(thymol)、促甲狀腺激素(α thyrotropin alfa)、tiagabine、奈普汀(tianeptine)、泰必利(tiapride)、tibotone、噻氯匹定(ticlopidine)、tiludronic acid、噻嗎洛爾(timolo)1、tinzaparin、噻康唑(tioconazole)、tioguanine、噻托溴銨(tiotropium bromide)、tirilazad、替羅非班(tirofiban)、tisopurine、tizamidine、替扎尼定(tizanidine)、妥布黴素(tobramycin)、tocainide、tolazoline、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、託卡朋(tolcapone)、tolfenamic acid、tolmetin、toiperisone、托特羅定(tolterodine)、topiramate、托泊替康(topotecan)、托拉塞米(torasemide)、托瑞米芬(toremifene)、tramazoline、trandolapril、氨甲環酸(tranexamic acid)、tranylcypromine、trapidil、trastuzumab、travoprost、trazodone、tretinoin、triamcinolone、triamcinolone acetonide、氨苯(triamterene)、三氯乙酸(trichloroacetic acid)、triethylperazine、三氟拉嗪(trifluoperazine)、triflupromazine、苯海索(trihexyphenidyl)、曲美布汀(trimebutine)、trimecaine、trimegestone、曲美他嗪(trimetazidine)、甲氧芐啶(trimethoprim)、trimipramine、tripelennamine、曲普利啶(triprolidine)、曲普瑞林(triptorelin)、tritoqualine、trofosfamide、tromantadine、trometamol、tropicamide、tropisetron、trospium、tryptophan、tubocurarine chloride、tulobuteroi、tyloxapol、tyrosine、tyrothricin、unoprostone、urapid、烏拉地爾(urapidil)、尿激酶(urokinase)、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)、萬乃洛韋(valaciclovir)、valdecoxib、纈更昔洛韋(valganciclovir)、纈氨酸(valine)、丙戊酸(valproic acid、纈沙坦(valsartan)、萬古黴素(vancomycin)、伐地那非(vardenafil)、維庫溴銨(vecuronium)、維庫溴銨(vecuronium bromide)、鹽酸文拉法辛(venlafaxine)、維拉帕米(verapamil、維替泊芬(verteporfin、vigabatrin、viloxazine、vinblastine、vincamine、長春新鹼(vincristine)、vindesine、vinorelbine、長春西汀(vinpocetine)、viquidil、伏立康唑(voriconazole)、votumumab、過氧化氫(hydrogen peroxide)、菸酸佔替諾(xantinol nicotinate)、ximelagatrane、xipamide、xylometazoline、育亨賓(yohimbine)、氯化釔90 Y(yttrium90 Y chloride)、zalcitabine、扎來普隆(zaleplon)、扎那米韋(zanamivir)、齊多夫定(zidovudine)、二水醋酸鋅(zinc acetate dihydrate)、氯化鋅(zinc chloride)、檸檬酸鋅(zinc citrate)、 硫酸鋅(zinc sulfate)、齊拉西酮(ziprasidone)、zofenopril、唑來膦酸(zoledronic acid、佐米曲坦(zolmitriptan)、唑吡坦(zolpidem)、酒石酸唑吡坦(zolpidem tartrate)、唑尼沙胺(zonisamide)、佐匹克隆(zopiclone)、zotepine、zucklopantexol，以及zuciopenthixol。
上述化合物於於國際非專屬財產名稱(INN)且此技術領域人士可了解此化合物。詳細的內容可參照藥學物質之世界衛生組織(WHO)的國際非專屬財產名稱(INN)。
在一較佳實施例中，藥劑為單塊型(monolithic)。
本發明藥劑之特徵在於藥學活性成份(A)的相對等同分佈。藥學活性成份(A)較佳位於藥劑的二個部份，其體積各為1.0mm3 。彼此的衍生不超過±10%，較佳不超過±7.5%，較佳不超過±5.0%，較佳不超過±2.5%，且特別不超過±1.0%。當藥劑以塗層包覆時，此體積各為1.0mm3 兩的部份較佳為藥劑的中心，即不含有任何包覆材質。
本發明藥劑的所有組成較佳具有相對等同分佈。各個組成較佳位於藥劑的二個部份，其體積各為1.0mm3 。彼此的衍生不超過±10%，較佳不超過±7.5%，較佳不超過±5.0%，較佳不超過±2.5%，且特別不超過±1.0%。當藥劑以塗層包覆時，此體積各為1.0mm3 兩的部份較佳為藥劑的中心，即不含有任何包覆材質。
本發明之藥劑較佳為口服劑型。然而，本發明之藥劑也可能藉由其他途徑給予。因此，本發明之藥劑可為口腔、舌、直腸或陰道給藥，也可植入給藥。
在一較佳實施例中，本發明之藥劑可每天給予。在另一較佳實施例中，本發明之藥劑可為每天給予二次。在另一較佳實施例中，本發明之藥劑可為每天給予三次。
在本發明之“每天給予二次”係指在各個藥物給予之間，間隔的相同的時間，例如，每12小時，或間隔不同的時間，如8及16小時或10及14小時。
本發明之藥劑較佳影響至少部份地藥學活性成份(A)延遲釋放。
本發明所述之延遲釋放係指藥學活性成份(A)的釋放經過一相對長的時期，以降低吸收效率以達到延長治療作用。此延遲釋放通常是經由口服來達成。本發明之“至少部份的延遲釋放”係指藥學活性成份(A)的釋放經過修飾。為了改變劑藥劑的釋放速率或位置，藥劑較佳為包覆或未包覆之藥劑，其藉由特定的輔助材料，特定程序，或兩種可能選擇的組合來完成。
在一例子中，本發明藥劑的釋放特徵可經過修飾，例如延遲釋放、重覆釋放、延長釋放及持續性釋放。
本發明所述之“延遲釋放”係指在釋放未受到阻礙後，活性成份的釋放被延遲至一有限的時間。本發明所述之“重覆釋放”較佳係指先釋放活性成份之第一部份，接著釋放活性成份的至少另一部份。本發明所述之“延長釋放”係指在藥劑給予後，活性成份的釋放速率受到抑制，以維持治療活性、降低毒性、或其他的治療目的。本發明所述之“持續性釋放”較佳係指一種藥劑的製備方法，可不斷地於體內釋放以增加釋放的時間及藥劑給予的頻率。相關的內容可參照K.H. Bauer、Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie、6th edition、WVG Stuttgart、1999；及歐洲藥典。
本發明之藥劑可包括一或複數個藥學活性成份(A)，至少一部份作為延遲釋放劑型，此延遲釋放的特徵係利用傳統的材料及製程來完成。例如，鑲嵌某物質至延遲釋放基質，或進行一或複數個延遲釋放包覆。然而，藥物的釋放必須受到控制，使延遲釋放材質的添加不會影響所需的斷裂強度。本發明藥劑之控制釋放較佳藉由鑲嵌物質至一基質來完成。組成(C)可作為一基質。添加的物質作為一基質材料以控制釋放。基質材料包括，例如，親水性或凝膠狀材料，其用於擴散的釋放。基質材料包括，例如，疏水性材料，其用於孔洞擴散的釋放。
釋放特徵較佳實質上藉由基來來控制，較佳鑲嵌組成(A)至一含有組成(C)的基質中，並選擇租更包括其他基質材料。釋放特徵較佳不為滲透性。釋放動力較佳不為0。
在生理情況下，本發明藥劑較佳於30分鐘後釋放0.1-75%，於240分鐘後釋放0.5-95%，在480分鐘後釋放1.0-100%，在720分鐘後釋放2.5-100%之藥學活生成份(A)。此外，更佳之釋放特徵R1 -R5 如下表所示(所有數據的單位為釋放藥學活性成份的wt%)
在體外的條件下，本發明藥劑較佳於0.5小時後釋放0.1-35wt%，於1小時後釋放5.0-45wt%，在2小時後釋放10-60wt%，在4小時後釋放至少15wt%，在6小時後釋放至少20wt%，在8小時後釋放至少25wt%，在12小時後釋放至少30wt%之藥學活生成份(A)。
此技術領域人士可了解適當的體外條件下。對此，可參考如，歐洲藥典，及實驗部份。此釋放特徵的較佳可在下列條件下進行測量：攪拌器，50rpm，37±5℃，900ml之pH 6.8類小腸液(磷酸溶液)。在一較佳實施例中，攪拌器的旋轉速度可增加至100rpm。
本發明藥劑中之藥學活性成份(A)更佳之釋放特徵R6 -R11 如下表所示：
本發明藥劑之釋放特徵較佳根據釋放介質的pH，例如，較佳於人工小腸液之釋放特徵較佳與人工胃液的釋放特徵一致。較佳兩者釋放的任何時間點不超過20%，較佳不超過15%，較佳不超過10%，較佳不超過7.5%，更佳不超過5.0%，且特別不超過2.5%。
本發明之之藥劑較佳具有一致的釋放特性。藥學活性成份(A)較佳具有一彼此相同的一致性(即比較以相同程序獲得之藥劑)(第22圖)及/或在單一藥劑中具有一致性(即比較相同藥劑中的不同部份)。當比較二個500mg的主體時，每個時間點中所釋放之活性成份的總重量較佳不相差超過20%，更佳不超過15%，更佳不超過10%，更佳不超過7.5%，最佳不超過5.0%，且特別不超過2.5%。
本發明之藥劑，較佳為錠劑，其所有表面較佳具有滲透性，可使水或組成(A)滲透。例如，較佳其表面具有相同的水滲透性。此表示發明之藥劑，較佳為錠劑，較佳未包覆會阻礙水滲透的物質於藥劑表面上。
本發明藥劑之釋放特徵較佳可穩定地儲存，較佳可儲存於高溫，例如，可於37℃的密封容器中儲存3個月。本發明所述之“穩定地”係指在儲存後，藥劑仍具有初始釋放特徵，較佳兩者釋放的任何時間點不超過20%，較佳不超過15%，較佳不超過10%，較佳不超過7.5%，更佳不超過5.0%，且特別不超過2.5%(參照第24圖)。
另人驚訝地是，相較於傳統的藥劑，在修改本發明藥劑之外形後，可增加儲存的穩定性，例如，釋放特徵的儲存穩定性。
本發明藥劑包括至少一聚合物(C)，其在本發明又稱為“組成(C)”。藥劑較佳包括至少一合成、半合成或天然的聚合物(C)，其可增加藥劑的斷裂強度(抑制破壞)。本發明中所述之“半合成”係指利用天然物質以化學方式合成之產品。
本發明藥劑的機械特性，較佳其斷裂強度實質上與聚合物(C)有關，即使其劑量不足以達成此特性。本發明藥劑的良好特性，較佳係指其機械特性，無法單純地利用傳統的方法以藥學活性成份(A)、聚合物(C)及選擇性賦形劑來完成。事實上，必須選擇適當的設備及製程參數，較佳如壓力/力量、溫度及時間。因此即使使用傳統的設置仍通常無法完成本發明所需之標準。
聚合物(C)較佳具有可溶性，且聚合物(C)較佳實質上為無支鏈。
聚合物(C)可包括具有特定分子量的單一種聚合物，或各種聚合物的組合，例如，2、3、4或5種聚合物。例如，相同化學特性但分子量不同的聚合物，不同化學特性但分子量相同的聚合物，或不同化學特性且分子量不同的聚合物。
單一或合併之聚合物可擇自於下列所組成之族群：聚環氧烷烴，較佳為聚環氧甲烷、聚環氧乙烷、聚環氧丙烷；聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸脂、聚苯乙烯、聚乙烯-砒咯烷酮、聚(烷)丙烯酸、聚(羥脂肪酸)，例如聚(3-羥丁酸-co-3-羥戊酸)()，聚(羥戊酸)；polycapro-iactone、聚戊酸醇、polyesteramide,聚乙烯琥珀酸鹽、polylactone、polyglycolide、聚氨酯、聚酰胺、聚乳酸、poiyacetal(例如，支鏈經修飾的聚醣類)，聚乳酸/乙醇酸、polylactone、polyglycolide、polyorthoester、聚酸酐、聚乙二醇之嵌段聚合物，以及聚對苯二甲酸丁二醇酯()、聚酸酐(Polifeprosan)，其共聚物，其嵌段共聚物以及至少二種聚合物的混合，或其他聚合物。
聚合物(C)較佳包括一聚環氧烷烴，更佳為一聚環氧烯烴，更佳為聚環氧乙烷、聚環氧丙烷、環氧乙烷-環氧丙烷共聚物，其可為無規共聚物、交替共聚合物或塊體共聚合物或上述之組合。
較佳其為高分子量之聚合物，較佳其重量平均分子量(Mw)或黏質平均分子量(Mη)至少為0.1‧106 g/mol，至少為0.2‧106 g/mol，至少為0.5‧106 g/mol，至少為1.0‧106 g/mol，至少為2.5‧106 g/mol，至少為5.0‧106 g/mol，至少為7.5‧106 g/mol，至少為10‧106 g/mol，較佳為為1.0‧106 g/mol至15‧106 g/mol。此技術領域人士可了解Mw與Mη的測量方法。較佳Mη以流變偵測器，且Mw以凝膠透層析設備來測量。
聚合物(C)的分子量Mw/Mn較佳在2.5±2.0的範圍內，更佳為2.5±1.5，更佳為2.5±1.0，更佳為2.5±0.8，最佳為2.5±0.6，且特別為2.5±0.4。
聚合物在45℃時的黏性較佳為4500至17600cP，以RVF布氏黏度計於5wt%之溶液中測量(2號軸心/轉速為2rpm)，400至4000cP，以特定的黏度計於2wt%之溶液中測量(1或3號軸心/轉速為10rpm)，或1650至10000cP，以特定的黏度計於1wt%之溶液中測量(2號軸心/轉速為2rpm)。
最佳使用熱塑性聚環氧烷烴，其重量平均分子量或黏質平均分子量至少為0.2‧106 g/mol，較佳至少為0.3‧106 g/mol，較佳至少為0.4‧106 g/mol，至少為0.5‧106 g/mol，最佳至少為1.0‧106 g/mol，特別為1.0‧106 g/mol至15‧106 g/mol。例如可為聚乙烯氧化物、聚丙烯氧化物或其嵌段共聚物。
在一較佳實施例中，聚合物(C)包括：重量平均分子量或黏質平均分子量至少為0.2.106 g/mol的聚環氧烷烴，
其可與下列物質合併
至少一額外聚合物，但非必需，其重量平均分子量或黏質平均分子量至少為0.2.106 g/mol，且擇自於下列所組成之族群：聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸脂、聚苯乙烯、聚丙烯酸、聚(羥基脂肪酸)、聚己內酯、聚乙烯醇、聚酯酰胺、聚乙烯琥珀鹽、polylactone、polyglycolide,聚氨酯、聚乙烯、聚酰胺、聚乳酸、聚乳酸/乙醇酸、polylactone、polyglycolide、polyorthoester、polyanhydride、聚乙二醇與聚丁烯之嵌段聚合物、對苯二甲酸乙二醇酯，聚酸酐、聚縮醛、纖維素酯類、纖維素醚類及其共聚物。纖維素酯類及纖維素醚類以及，較佳為，例如，甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素，及其類似物。
在一較佳實施例中，此額外的聚合物並非為聚環氧烷烴，也非為聚乙二醇。然而，此藥劑可包括聚乙二醇，如塑化劑，且藥劑較佳可包括第三聚合物：組成(C)+額外聚合物+塑化劑。
在一較佳實施例中，此額外的聚合物為一親水性纖維素酯或纖維素醚，較佳為羥丙基甲基纖維素，其平圴黏度為100000±50000mPas，更佳為100000±20000mPas。
此額外的聚合物含量較佳為聚環氧烷烴總重量的0.5至25wt%，更佳為1.0至20wt%，更佳為2.0至17.5wt%，更佳為3.0至15wt%，最佳為4.0至12.5wt%，且特別為5.0至10wt%。
在一較佳實施例中，聚環氧烷烴與額外聚合物的比例為20：1至1：20，較佳為10：1至1：10，更佳為7：1至1：5，更佳為5：1至1：1，最佳為4：1至1.5：1，且特別為3：1至2：1。
額外聚合物的含量較佳為藥劑總重量的0.5至25wt%，較佳為1.0至20wt%，更佳為2.0至22.5wt%，更佳為3.0至20wt%，最佳為4.0至17.5wt%，且特別為5.0至15wt%。
應注意的是，即使聚環氧烷烴的分子鏈在藥劑的製程(如擠壓)中會受到破害，而減少平均分子量，額外聚合物仍可作為一補充基質材料以維持藥學活性成份(A)的最小釋放。此外，額外聚合物與藥劑的儲存穩定性有關，較佳興其釋放特性有關。
此技術領域人士自可了解生理可接受且疏水性之材料可作為補充基質材料。可使用聚合物，通常為纖維素醚、纖維素酯及/或丙烯酸樹脂可作為親水性之基質材料。乙烯醇纖維、hydroxypropy lmethy lcellulose、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、poly(meth)acrylic acid及/或其衍生物，如其鹽類、胺類或酯類。基質材料也可由疏水性材料，如疏水性聚合物、石蠟、脂質、長鏈脂肪酸、脂肪醇其酯類、醚類或上述之組合。012-030的脂肪酸及/或012-030的脂肪醇及/或石蠟或上述組合之單或雙甘油脂可作為疏水性之基質材料。此外，也可使用上述親水性及疏水性材料之組合來作為基質材料。
聚合物(C)的總含量較佳佔藥劑總重量的至少5wt%，至少10wt%，至少15wt%，至少20wt%，至少30wt%，更佳至少40wt%，最佳至少50wt%，且特別至少60wt%。在一較佳實施例中，聚合物(C)佔藥劑總重量的20wt%至49wt%之間。
在一較佳實施例中，聚合物(C)的總含量為約25±20wt%，更佳為25±15wt%，最佳為25±10wt%，且特別為25±5wt%。在一較佳實施例中，聚合物(C)的總含量較佳為35±20wt%，更佳為35±15wt%，最佳為35±10wt%，且特別為35±5wt%。在另一較佳實施例中，聚合物(C)的總含量為約45±20wt%，較佳為45±15wt%，最佳為45±10wt%，且特別為45±5wt%。在另一較佳實施例，聚合物(C)的總含量為約55±20wt%，較佳為55±15wt%，最佳為55±10wt%，且特別為55±5wt%。在另一較佳實施例中，聚合物(C)的總含量為65±20wt%，較佳為65±15wt%，最佳為65±10wt%，且特別為65±5wt%。在一較佳實施例中，聚合物(C)的總含量為75±20wt%，較佳為75±15wt%，最佳為75±10wt%，且特別為75±5wt%。
在一較佳實施例中，聚合物(C)均勻地分佈於本發明之藥劑中。聚合物(C)較佳形成一基質，且藥學活性成份嵌於其中。在一較佳實施例中，藥學活性成份(A)及聚合物(C)完全地分佈於藥劑之中，因此藥劑中並無任何部份是僅含有藥學活性成份(A)而不含有聚合物(C)，或是僅含聚合物(C)而不含有藥學活性成份(A)。
當藥劑包覆塗層時，聚合物(C)較佳均勻地分佈於藥劑的中間，即包覆之塗層較佳不含有聚合聚合物(C)。然而，包覆之塗層可包含一或複數個聚合物，但較佳不同於聚合物(C)。
本發明之藥劑包括一塗層，較佳為一包覆塗層。此技術領域人士可了解適合的塗層材料，且可為市售之塗層材料。例如，及。
適合材料包括纖維素酯及纖維素醚，例如，乙基纖維素(MC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、鈉-羧甲基纖維素(Na-CMC)、乙基纖維素(EC)、醋酸苯二酸纖維素(CAP)、羥丙基甲基纖維素苯二酸(HPMCP)；聚(甲基)丙烯酸酯，例如，胺烷基甲基丙烯酸酯共聚合物(aminoalkylmethacrylate copolymers)、丙烯酸乙酯甲基甲基丙烯酸酯共聚物(ethylacrylate methylmethacrylate copolymers)、甲基丙烯酸甲基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲基甲基丙烯酸酯；乙烯基聚合物，例如聚乙烯砒咯烷酮、聚乙烯醋酸苯二甲酸(polyvinylacetatephthalate)、聚乙烯醇、聚乙烯醋酸鹽；以及天然造膜劑，例如，shellack。
在一較佳實施例中，塗層為水溶性。較佳此塗層為聚乙烯醇，如聚乙烯醇，部份水解之聚乙烯醇，且可更包括聚乙二醇，如macrogol 3350及/或色素。
藥劑之塗層可增加其儲存穩定度。
塗層可阻擋胃液並在釋放環境之pH值下溶解。使用塗層可本發明之藥劑通過胃部並於小腸中釋放。塗層較佳可阻擋胃液且在pH5至7.5的環境下溶解。此技術領域人士應可解使活性成份延遲釋放的材料及方法以及阻擋胃液塗層的應用。相關內容可參照"coated PharmaceuticaL dosage forms-Fundamentals,Manufacturing Techniques,Biopharmaceutical Aspects,Test Methods and Raw Materials"by Kurt 14. Bauer,K. Lehmann,Hermann P. Osterwald,Rothgang,Gerhart,lst edition,1998,Medpharm Scientific Publishers。
令人驚訝的是，即使藥劑的外形與傳統藥劑外型不同，但藥劑仍可容易地被塗層所包覆。例如，當本發明之藥劑以H型打錠機製備時，此技術領域人士應可預期U形、堆疊且成對成形，而使用適當的元件來包覆塗層。此藥劑的堆疊及聚集對於塗層的功能及品質不利。然而，雖然本發明藥劑具有不規則之形狀但仍可平滑地披覆塗層。
在本發明一較佳實施例中，
-此藥劑為熱成型，較佳經由擠壓；及/或
-此藥劑的一部份表面為凸面，且另一部份的表面為凹面；及/或
-藥學活性成份(A)為治療精神異常之物質，較佳為止痛劑，更較為擇自於鴉片、興奮劑(如巴必妥酸鹽及苯重氮基鹽)、及其他麻醉劑之成份；及/或
-藥學活性成份(A)的含量至少為藥劑總重量的0.5wt%；及/或
-聚合物(C)為一聚環氧烷烴，其重量平均分子量至少為200,000g/mol，較佳至少為500,000g/mol，更較為1,000,000至10,000,000g/mol；及/或
-聚環氧烷烴的含量至少為劑量總重量的15wt%；及/或
-鴉片鑲嵌於聚環氧烷烴之中，例如，鑲嵌於以聚環氧烷烴形成之基質中；及/或
-此藥劑包含一塑化劑，較佳為聚乙二醇；及/或
-此塑化劑的含量至少為藥劑總重量的5%；及/或
-除聚合物(C)外，藥劑更包括一聚合物，其擇自於纖維素醚、纖維素酯及丙烯酸，較佳為HPMC；及/或
-此額外的聚合物含量至少為藥劑總重量的1wt%；及/或
-此藥劑包含抗氧劑、較佳為維生素E(α-tocopherol)；及/或
-此抗氧化劑的含量至少為藥劑總重量的0.05wt%；及/或
-藥劑為每日或每二日口服；及/或
-藥劑包含一包覆層，較佳為薄膜包覆層。
除了藥學活性物質(A)及聚合物(C)，本發明之藥劑更包括其他成份，例如，傳統的藥學賦型劑。
在一較佳實施例中，藥劑包括至少一天然、半合成或合成之蠟(D)，在本發明中又稱為成份(D)。石蠟較佳之軟化點為至少50℃，更佳為至少55℃，更佳為至少60℃，最佳為至少65℃，且特別為70℃。
較佳為棕櫚蠟及蜜蠟。棕櫚蠟更佳。棕櫚蠟為一天然蠟，其可由棕櫚葉萃取而得，其軟化點至少為80℃。當額外添加蠟後，蠟的含量為足以使藥劑具有良好機械特性。
輔助成份(B)，在本發明中亦稱為成份(B)，其存在於本發明藥劑之中，輔助成份為一般習知用於固體藥劑之成份。
輔助成份(B)可為塑化劑、(更包括)基質材料、抗氧化劑及其類似物。
適合的塑化劑包括三醋精(triacetin)及聚乙二醇，較佳為低分子量之聚乙二醇(如，macrogol)。
作為輔助成份的基質材料可影響活性成份的釋放，較較佳疏水性或親水性、較佳為親水性聚合物，更較佳為羥丙基甲基纖維素及/或抗氧化劑。聚合物較佳為纖維素醚，纖維素酯及/或丙烯酸酯樹脂。纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、聚(甲基)丙烯酸及/或其衍生物，例如，其共聚物、鹽類或酯類也常用於作用基質材料。
適合的抗氧化劑為抗壞血酸、丁基羥基苯甲醚、抗壞血酸鹽類、硫代甘油、亞磷酸、維生素C、維生素E及其衍生物，松柏醛苯酸鹽、正二氫癒創酸、gallus aid ester、亞硫酸氫鈉，較佳為丁基羥基甲苯或丁基羥基甲氧苯及α-生育酚。抗氧化劑可為藥劑總重量的0.01-10wt%，較佳為0.03-5wt%。
本發明藥劑的組成物X1 至X4 較佳如下表所示：
本發明之藥劑可以各種不同的方法來製備，如下所述。本發明也有關於一種以以下任何方式所形成之藥劑。
一般來說，本發明藥劑的製備步驗包括：
(a)混合成份(A)、(C)，並選擇性添加成份(B)及/或(D)。
(b)選擇性地預形成由步驟(a)所形成之混合物，較佳對步驟(a)所形成之混合物施予熱及/或能量，施予的熱量較佳不使成份(C)達到軟化點；
(c)以熱及能量鍛化混合物，在施予混合物熱及能量時，施予的熱量至少超成份(C)的軟化點；
(d)選擇性地切割硬化混合物；
(e)選擇性地形成藥劑；以及
(f)選擇性提供一薄膜包覆。
熱可直接或施予或輔以聲波施予。可施予能量及/或此藥劑可成形為錠劑或輔以其他適合的押出機，較佳為雙軸壓出機或齒輪狀壓出機。
本發明藥劑的形狀非常重要。本發明藥劑最後的形狀可在以熱或能量硬化之步驟(C)中或在步驟(D)時形成。在這兩個例子中，所有成份的混合較佳為塑化態，即較佳在高於成份(C)軟化點的溫度下成形。
成形較佳可以打錠機包括適當形狀的模具及plunger來完成。較佳plunger為H-plunger，因此藥劑的剖面呈H形。
以下為各種較佳的步驟：
步驟變化1
在此實施例中，本發明之藥劑較佳不使用押出機，混合成份(A)、(C)，並選擇性添加成份(B)及/或(D)，且選擇性在形成粒狀後，且在加熱能之前及/或同時對所獲得的混合物施予能量以形成藥劑。
在以施予熱及能量來形成藥劑的過程中，不需使用押出機。
以一習知的攪拌器混合成份(A)、(C)，並選擇性添加成份(B)及/或(D)。此攪拌器可為滾軸式攪拌器、震盪混合機、剪切混合器或強制性混合器。
在加熱前及/或同時，較佳以一能量將所獲得之混合物製備成本發明之藥劑。此混合物可為直接壓片為錠劑。
在打錠前的加熱程序中，混合物在打錠前可加熱至至少成份(C)的軟化點，較佳至熔點後進行擠壓。在打錠的同時進行加熱程序中，混合物在打錠的同時至少加熱至聚合物成份(C)的軟化點，例如，底部衝壓機、頂部衝壓機、沖模等。
此方法也可為一燒結方法，且因此獲得一燒結藥劑。在燒結係指在加熱時，同時長晶使結晶、顆粒或粉末固化。同時長晶可發生在擴散(固/固相反應)。此燒結結構可以習知的方法來分析，例電子顯微鏡。此藥劑包含許多成份，此燒結法名可稱為擴散燒結，其中一成份包括熔化以及包覆高熔點成份。在冷卻時，熔化的成份會再固化。在一較佳實施例，成份(C)為熔融態，而其他成份在此條件下未熔化。但是，其他成份至少含有部份的溶化成份(C)。
在此步驟中使用底部、頂部及鑄模的打錠機，例如，將所有成份的粉末混合物在一溫度，如80℃下擠壓，此壓力可為2kN或4kN，並持續一段時間，如15秒。
成份(A)、(C)，選擇性添加成份(B)及/或(D)的混合物也可先製成顆粒狀，並在製成顆粒之前及/或同時給予加熱，以製成本發明之藥劑。
顆粒化可以一般的造粒機進行濕式造粒法或融造粒法來完成。
上述所有程序不需使用押出機，特別為在加熱時同時或之後施予壓力即可形成本發明之藥劑。
步驟變化2
在此實施例中，本發明之藥劑以熱成形及押出機來製備，但不限於後文所述之擠押。
為了研究因熱成形所造成的變色，首先不添加色素(如α-生育酚)並分析起始混合物的顏色。接著，將此混合物熱成形，其中包括押出的所有步驟皆於惰性氣體的環境中進行。在對照組中，以相同的成份進行相同的步驟，但不含有惰性氣體。分析本發明及對照組的顏色，分析的方法參考“Munsell Book of Color”from Munsell Color Company Baltimore,Maryland,USA,1966。若本發明藥劑的顏色為no. N9.5，至多為no. 5Y9/1，則可視為沒有變色。若藥的顏色為no. 5Y9/2以上，則可視為變色。
令人驚訝的是，若將所有的製程於惰性氣體，較佳為氮氣下以押出機進行熱成形，則本發明之藥劑並不會產生變色。
本發明之變化步驗如下所述：
z)混合成份(A)、(C)，選擇性添加成份(B)及/或(D)，
y)將此混合物於押出機中加熱至至少為成份(C)的軟化點，且施加壓力將混合物由模口押出，
x)蒸氣押出以形成藥劑，或
w)冷卻及選擇性再加熱押出以形成藥劑，
其中步驟y)與x)以及選擇性的步驟z)與w)可在惰性氣體下進行，較佳為氮氣。
在步驟z)中，混合各成份的程序可在押出機中進行。
成份(A)、(C)，選擇性添加成份(B)及/或(D)可以一般習知的方式進行混合。此攪拌器可為滾軸式攪拌器、震盪混合機、剪切混合器或強制性混合器。
在混合剩餘的成份之前，較佳添加成份(C)及/或(D)與一抗氧化劑。此步驟可混合2個成份(C)及抗氧化劑，氧化劑較佳為溶解或懸於揮發性溶劑，與成份(C)均勻混合，且選擇性添加成份(D)，較佳於惰性氣體下乾燥，以移除溶劑。
較佳將混合物加熱至至少成份(C)的軟化點並由押出機經至少一模口擠壓出來。
本發明之步驟需要使用適當的押出機，較佳為螺旋狀押出機。螺旋狀押出機通常具有兩個軸(雙軸押出機)。
較佳進行押出步驟，因此絞鏈的膨脹至不超過50%，即當使用模口直徑為6mm的沖模時，絞鏈的直徑不可超過9mm。絞鏈的膨脹更佳不超過40%，更佳不超過35%，最佳不超過30%，最佳不超過25%。應注意昃是，若押出機中攪拌的物質承受超過其臨界的機械應力，會使得絞鏈異常膨脹，以造成絞鏈的特性不良，特別為其機械特性。
擠壓的過程中較佳不含有水，也就是不添加水。然而，仍然可存在少許的水份(例如，環境中的濕氣)。
押出機較佳包括至少二個溫度區域，包括在第一區域中加熱至至少為成份(C)的軟化點，其為進料區至混合區。此混合物的產量較佳為2.0kg至8.0kg/小時。
在加熱至至少為成份(C)的軟化點後，將熔化的混合物以螺旋軸運送，在運送至出口之前，進行均質或擠壓，其最小壓力為5bar，較佳為至少7.5bar，更佳為至少10bar，更佳為至少12.5bar，更佳為至少15bar，最佳為至少17.5bar，且特別為至少20bar，並依據模口數量擠壓成一或複數個絞鏈。
在一較佳實施例中，模口的頂部壓力為約25至85bar。模口的頂部壓力可由沖模的形狀、溫度及押出速度來調整。
模口或沖模的形狀可為任意形成。沖模或模口的剖面可為圓形、橢圓形或蛋形，其中圓形的直徑較佳為0.1mm至15mm，橢圓形的最大縱長為21mm，且橫長為10mm。此沖模或模口較佳為圓形。本發明押出機的外罩可為熱或冷。相關的溫度，例如熱或冷被控制於可將成份(C)軟化，卻不會使藥學活性成份(A)失活的溫度。混合物的攪拌溫度低於180℃，較佳低於150℃，但至少可使成份(C)軟化。一般的攪拌溫度為120℃及130℃。
在一較佳實施例中，押出機的扭力為25至55N/m。押出機的扭力可依據模口的形狀、溫度及押出速度來調整。
在擠壓熔融混合物以及冷卻絞鏈後，較佳將絞鏈切割。此切割程序較佳以旋轉式刀片、水刀切割機、葉片或包括有雷射切割機。
在本發明中，切割的中間過程及最後的儲存並不需要惰性氣體。
經切割的押出物可以傳統的方法或製成顆粒，或加壓形成錠劑以形成藥劑的最後形狀。然而，仍然有可能不切割絞鏈，輔以具有相對凹口的輪壓機以形成最後的形狀，較佳為錠劑，並以傳統的方法切割此錠劑。
經切割的絞鏈可不直接形成最終形狀，而添加顏料以進行儲存。在儲存後，在對押出物加熱塑形以形成藥劑時，必須提供且維持於一藥性氣體環境，較佳為氮氣。
在押出機中，施加至至少一塑形混合物的力量可藉由控制運送儀器的旋轉速度及其形狀，以及出口的形狀來調整。此壓力較佳在進行擠壓之前被形成。此擠壓的參數較佳可使藥劑可承受至少400N，較佳為500N的應力。
例如，此擠壓可以雙軸押出機Micro 27 GL40D(Leistritz,Nurnberg,Germany)，輪軸的直徑為27mm。可使用具有偏心端(eccentric end)的輪軸，以及可加熱之沖模，其模口直徑為8mm。整個擠壓的過程可在氮氣環境下進行。此擠壓的參數可做調整，例如，輪軸的旋轉速度為100Upm；傳送速度為4kg/h，產物溫度為125℃，且外罩溫度為120℃。
步驟變化3
在此本發明之步驟變化中，以超音波儀器施加力量。
首先，至少成份(A)及成份(C)(接著劑)均質混合，可添加輔助成份，如填充料、塑料、光滑劑或染劑至此混合物中。塑料較佳使用低分子量的聚乙二醇。
混合程序可以傳統的攪拌器來完成。適當的攪拌器包括滾軸式攪拌器、滾筒式攪拌器、容器攪拌器(container mixer)、強制式混合器、犁式攪拌器、高速分散機、分散機、sigma分散機、流式混合器或高效率混合器。
可根據混合材料的流動性及黏性來選擇適合的攪拌器。
接著，將此混合物塑形。較佳在給予超音波的同時或之後對此混合物進行塑形。
在進行超音波處理時，混合物與超音波裝置的超音波發生器較佳直接接觸。
在進行超音波處理時，其頻率必須維持在1kHz至2kHz，較佳為15kHz至40kHz。超音波處理必須持續進行至到聚合物(C)軟化為止。此過程較佳為數秒之內，較佳為0.1秒至5秒之內，較佳為0.5至3秒之內。
由於超音波處理及能量的給予維持在一相同的能量傳遞，因此產生立即且均質的燒結物。此方法中所獲得藥劑的抗破壞力至少為400N，較佳為至少500N，因此無法被粉碎。
在進行塑形時，混合後之混合物可被製成顆粒，將所製成的顆粒以超音波及其他能量塑形成藥劑。
顆粒的製備方法及設備皆為一般所習知。
若是進行濕式顆粒化程序，則可使用水或液體，如乙醇/水或異丙醇/水，來作為顆粒化所需的液體。
混合物或由混合物所獲得的顆粒也可進行熔體押出處理以進行塑形，其中以超音波及能量使此混合物轉化為熔融態，接著擠壓沖模。利用一般的儀器將此方法所獲得的絞鏈切割成適當的長度。切割後的絞鏈可在選擇性地以超音波及能量塑形成最終形狀。
藥劑最終形狀較佳在一適當的調控下施予能量來完成。
上述所形成之物質也可利用超音波或能量裝置進行一燒結程序，以初步塑化混合物或其顆粒，並擠壓至一適當的沖模。接著利用雙對轉塑形軸，較佳輔以能量將此壓出物成形為最終形狀。
如上所述，將含有藥學活性成份(A)及聚合物(C)之粉狀混合物直接施予能量以擠壓成藥劑，其中在施予能量之前，對此混合物進行超音波處理，此能量的強度可使藥劑成形，例如錠劑，或壓形(press-forming)成相關的最終形狀。
本發明之錠劑也可為多層結構之錠劑。
在多層結構之錠劑之中，至少一層包括藥學活性成份(A)，且其必須曝露於超音波及能量之下。
此外，也可輔以押出軸(extruder roll)或燒結軸(calendar roll)來提供其他相關能量至混合物上。藥劑的塑形較佳將粉末狀的混合物或其顆粒直接壓形而成。此能量持續給予直到聚合物(C)軟化為止。此過程至少為為1秒，至多為5秒。
適當的擠壓機，如Branson WP,90-003-A氣動系統(Branson Ultraschall Dietzenach,Germany)，其具有一平坦的擠壓表面。適當的超音波機機(2000W)，如BransonG-220A,94-001-A等(Branson Ultraschall)，其超音波發生器的直徑為12mm。沖模的直徑為12mm，沖模的底部具有一直徑為12mm的平底沖頭。適當的塑化參數：頻率為20kHz，振幅為50%，能量為250N。超音波及能量持續進行0.5秒，且較佳兩者同時進行。
步驟變化4
在此本發明之變化步驟中，將成份(A)、(C)，選擇性添加成份(B)，如抗氧化劑、塑化劑及/或延遲釋放輔助物質，且選擇性添加成份(D)，以齒輪狀押出機製備本發明之藥劑。
齒輪狀押出機為一般習知，且可參考andbuch der Kunstsoff-Extrusionstechnik I(1989)“Grundlagen”in Chapter 1.2“Klassifizierung von Extrudern”，第4-6頁。此相關文獻之內容也在本發明之範疇之中。
將此混合物傳送至齒輪狀押出機的進料區，加熱至至少為聚合物(C)的軟化點，將此熔融的混合物傳送至中心軸區，也就是擠壓區，藉由中心軸3及齒輪軸4將混合物均質以及擠壓，接著擠壓至沖模8，根據沖模的模口數量以形成一或複數個絞鏈。沖模的形狀或模口的形狀可自由選擇。因此，沖模或模口可為圓形、橢圓形或蛋形，其中其中圓形的直徑較佳為0.1mm至15mm，橢圓形的最大縱長為21mm，且橫長為10mm。此沖模也可為狹長形的沖模。此沖模或模口較佳為具有圓形、橢圓形或蛋形的狀。本發明押出機的外罩可為熱或冷。相關的溫度，例如熱或冷被份(A)的溫度。混合物的攪拌溫度低於180℃，較佳低於150℃，但至少可使成份(C)軟化。
在擠壓熔融混合物以及冷卻絞鏈後，較佳將絞鏈切割。此切割程序較佳以旋轉式刀片、水刀切割機、葉片或包括有雷射切割機。
在經切割的絞鏈冷卻後，其較佳呈現圓盤狀，其可選擇性地再成形為藥劑的最終形狀，其中若有需要可再進行加熱。
成形，如成為錠劑可將塑化的押出物以二個螺旋軸壓形而成，此螺旋軸較佳在套管中具有相對的凹槽以進行塑化，此凹槽的結構會決定錠劑的形狀。
然而，也可將經切割的絞鏈以熱沖模及至少一成形沖床來形成錠劑。最後，將此押出的絞鏈切割以形成圓柱狀顆粒。相較於以壓形來形成錠劑，此顆粒或其他顆粒狀，如小丸、球狀體也可被包入膠囊中以作為本發明之藥劑。
在另一較佳實施例中，此押出的絞鏈經由押出模的複數個模口，冷卻後，選擇性地以交錯或纏繞以形成比單一押出絞鏈的粗的絞鏈。此絞鏈可選擇性地以一適當的溶劑進行處理，或加熱以軟化聚合物(C)，且選擇性地依據上述之切割及塑形來移除溶劑。
若有不僅包括一擠壓區，且更包括物中的氣體。
本發明之步驟可為中斷或連續不斷地進行，較佳為連續不斷地進行。
適當的押出機，例如齒輪狀押出機BCG10(LBB Bohle,)，其具有4個齒輪心軸以及一模口直徑為8mm的沖模。適當的重力為3.0kg/h。擠壓的轉速為28.6rpm，且產物溫度為88℃。
步驟變化5
在此本發明之變化步驟中，將成份(A)、(C)，選擇性添加成份(B)，如抗氧化劑、塑化劑及/或延遲釋放的輔助物質，且選擇性添加成份(D)，對成份(C)，如聚合物或聚合物(C)添加溶劑，以製備本發明之藥劑。
因此，混合成份(A)、(C)，選擇性添加成份(B)及/或(D)，且在添加溶劑及選擇性顆粒化後將所獲得之混合物塑形至藥劑。
成份(A)、(C)，選擇性添加成份(B)及/或(D)的混合可以一般習知的攪拌器完成。此攪拌器可為滾軸式攪拌器、震盪混合機、剪切混合器或強制性混合器。
用於聚合物(C)溶劑的添加量為可使混合物均勻潤濕。
用於聚合物(C)的溶劑較佳為液態溶劑，例如水、水及脂肪族醇類的混合物，較佳為C1 至C6 的醇類、脂類醚類、碳氫化合物，特別是無菌水，短鏈醇。如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇或醇類溶液。
較佳在添加此溶劑的同時進行攪拌。將此均勻潤濕的組成物乾燥。乾燥程序較佳為加熱，其可排出組成物的任何變色。加熱的溫度可藉由簡單的試驗得知。
在乾燥之前或之後，組成物可被分為複數個次部份，其相對於藥劑單位的主體。此被乾燥的部份接著被塑形成藥劑。
較佳以打錠程序來完成。
在添加溶劑之前，混合物也可被潤濕，此混合物在模具中被分為次部份，在液體分散劑的存在下被攪拌分散，接著添加溶劑。成份(C)不溶於分散劑中，其必須可與溶劑溶混。
適合的分散劑較佳為親水性溶劑、例如，脂肪族醇、酮、酯。較佳使用短鏈醇類。
此外，混合物也可被潤濕使溶劑合併至混合物中，以形成泡沫。溶劑泡沫較佳以高速攪拌器來形成，較佳輔以傳統的泡沫穩定劑。適合的泡沫穩定劑為，例如親水性聚合物，如羥丙基甲基纖維素。
泡沫較佳也可以攪拌的方法混入至混合物中，因此形成一顆粒化組成物。
次部份相對於藥劑單位的主體，在區分為次部份之前或之後，此顆粒化組成物可被乾燥並被塑形成藥劑。
乾燥及塑形的程序如前文所述。本發明之程序也可包括添加溶劑至混合物中以獲得可塑形的糊狀物。
如前文所述，在乾燥之前或之後，糊狀物可被區分為複數個次部份並乾燥此次部份。在進一步分割成一部份後，可被塑形及轉化為藥劑。
有可能在絞鏈形式下形成次部份，其可輔以片狀或絞鏈成形裝置來完成。乾燥的絞鏈較佳被切割及塑形以形成藥劑。此塑形較佳以成形滾輪裝置(shaping rollers)或具滾輪的成形傳送帶(shapig belts)來進行形塑形程序。
也可能將糊狀物轉變為平面結構，以壓印藥劑，且其已被乾燥。
此糊狀物較佳經由一擠壓程序，依據所產生的押出物、絞鏈或平面結構的形狀，可被砍、切割或壓印分割。切割的次部份可以前文所述之方法塑形或壓印成藥劑。相關的儀器設置為此技術領域人士所習知。
本發明之步驟可為中斷或連續不斷地進行。
也可能添加溶劑至混合物中，溶劑的量至少可將聚合物成份(C)溶解。此溶液或分散/懸浮液較佳被轉化為一平面結構，可使用一具有平面沖模的押出機，或可將此溶液置於平面支持結構上。
如前文所述，在乾燥後，以壓形或輪壓平面組成以形成藥劑。如前文所述，也可將溶液轉換為絞鏈，乾燥後進行切割，並塑形成藥劑。
此外，溶液也可被區分為複數個部份，在乾燥後，各部份相對於藥劑單位的主體，並較佳使用可形成藥劑形狀的模具。
若將溶液區分為複數個部份，在乾燥後，此部份可選擇性再次合併，並塑形成藥劑，例如，將此部份裝入一膠囊中，或壓形成一錠劑。
除了乾燥以移除溶劑與選擇性添加分散劑之外，與溶劑合併的混合物較佳在20℃至40℃下進行製作，不使用更高的溫度。乾燥的溫度必須低於會使成份分解的溫度。在塑形成藥劑後，可選擇性以前文所述之方法進行乾燥。
也可合併前文所述之各步驟變化來製備本發明之藥劑。
前文所述之步驟變化2及4包括擠壓含有成份(A)、(C)，選擇性添加成份(B)及/或(D)的組成物，較佳以雙軸押出機或齒輪狀押出機進行擠壓，較佳使用雙軸押出機。
本發明之製備藥劑的程序較佳為持續不斷。此程序較佳包括對含有成份(A)、(C)，選擇性含有成份(B)及/或(D)之均質混合物進行擠壓。中間產物，如擠壓形成之絞鏈較佳程現相同的特性。特別是具有良好的密度、活性成份均勻分散、勻一的機械特性、均一的多孔性、圴勻的表面等。只有在條件下，才可保證具有良好的藥學特性，如釋放特性，且可維持低的不良率。
本發明之程序的不良率較佳可低於25%，更佳可低於20%，最佳可低於15%，特別是可低於10%，其中不良率的判斷標準可參照FDA的規定，其係關於成份(A)的相互變化，藥劑的釋放速率及/或密度。當含有二個藥劑時，較佳其為相同批次產生。
令人驚訝的是，上述特性可以雙軸押出機或齒輪狀押出機進行擠壓，較佳使用雙軸押出機來獲得。
此外，押出物的形態可由齒輪狀押出機及雙軸押出機來獲得。在適當的條件下，押出物被一外殼所圍繞，其可稱為“擠壓膜(extrusion skin)”。此擠壓膜類似項圈狀或管狀結構，以形成絞鏈的外圍，由於其縱擠壓軸，使項圈狀或管狀結構的外表面形成封閉的擠壓外殼。
在一項圈狀或管狀結構中，擠壓膜圍繞押出物的中心，且較佳以無法接合法接觸。此擠壓膜的形態不同於其中心。通常可在押出物的剖面中肉眼觀察到擠壓膜的存在，也可選擇性使用顯微鏡。由於形成擠壓膜與中心材料的形態不同，因此其光學特性不同。此表示在擠壓的過程中，擠壓膜與中心的材料是分別曝露於不同的機械及熱條件。因此，可獲得具有不同形態之押出絞鏈，例如，使用環狀的擠壓模時，押出絞鏈呈現對稱放射狀。形成擠壓膜與中心的材料通常以其形態來區別，而不是其組成，特別是，不是以成份(A)、(C)，選擇性成份(B)及/或(D)的相對比例來區分。
擠壓膜覆蓋整個押出物的外殼，類似一項圈，藉由選擇擠押沖模來決定其形態。因此，押出物可為圓形、橢圓等其他剖面形狀。
擠壓膜較佳以一單元厚度來表示其特徵。擠壓膜的厚度為0.1至4.0mm，較佳為0.15至3.5mm，更佳為0.2至3.0mm，最佳為0.2至2.5mm，且特別是0.2至2.0mm。在一較佳實施例中，擠壓膜的總厚度超出其相對兩側的0.5至50%，較佳為1.0至40%，更佳為1.5至35%，最佳為2.0至30%，且持別是2.0至25%。
如上所述，當本發明之藥劑以擠壓程序製備時，會產生具有擠壓膜的中間產物。此藥劑較佳具有特定的形狀。
在一較佳實施例中，也可以肉眼，並選擇性使用顯微鏡來觀察藥劑剖面的區域，其具有中間產物的擠壓膜。由於形成擠壓膜與中心材料的特性不同，導致其光學特性不同。在持續處理押出的中間產物，藥劑的部份會形成於擠壓膜中，其又稱為“膜部份(skin domain)”。
本發明之藥劑較佳包括一膜部份以及一中心位於此膜部份之中。較佳以一無縫接合法使此膜部份與中心接觸。膜部份與中心的化學成份較佳實質上相同，也就是說，成份(A)、(C)，選擇性成份(B)及/或(D)的相對比例實質上相同。形成膜部份與形成中心區域的材料形態不同。此不同的形態也通常會導致不同的光學特性，因此可以肉眼觀察藥劑剖面的膜部份與中心區域。
在一例子中，藥劑已被包覆，例如，以一薄膜包覆，則膜部份位於薄膜與中心區域之間。
由於本發明之蔣劑可以不同的方式由具有膜部份的押出馝製備，因此藥劑中的膜部份具有不同的排列及伸展。然而，所有的排列皆為膜部份部份地覆蓋中心區域的表面，但通常並非所有表面。中心區域的二個相對表面皆不，或至少一個不被膜部份所包覆。換句話說，此膜部份較佳在相對兩側上具有二個開口/空白。
膜部份的厚度可為一致。然而，也可因為製備程序，即由於後續的擠壓塑形(壓形)，使押出表面的各區域具有不同的延展或擠壓，因此在藥劑中產生不同厚度的膜部份。
膜部份的厚度較佳為0.1至4.0mm，更佳為0.15至3.5mm，更佳為0.2至3.0mm，最佳為0.2至2.5mm，特別是0.2至2.0mm。
本發明之製程較佳包括利用成份(A)、(C)，選擇性成份(B)及/或(D)的擠壓，較佳利用雙軸押出機或齒輪狀押出機進行擠壓。在擠壓之稜，押出物較佳被切割、塑形以及選擇性包覆以形成最終之藥劑。
在一較佳實施例中，藥劑的形狀在成份(A)、(C)，選擇性成份(B)及/或(D)之塑化混合物下完成。令人驚訝的是，聚合物(C)，較佳為聚氧化乙烯的擠壓具有記憶特性：當擠出物於室溫下塑形，例如壓形，以獲藥劑，藥劑在壓力儲存的條件下可回復至原本的外形，也就是回復至其原本的形狀。
藥劑的形成可儲存於特定條件下，如40℃/75%/RH，也可因其他原因而不穩定。
由於藥劑外側的各種特性改變，此記憶作用會使得藥劑儲存穩定性顯著地惡化。可能是其他任何的原因造成藥劑外側特性的改變。
本發明發現依據不同的擠壓條件，可使絞鏈顯著地延伸，進而增加押出物的體積，例如增加其密度。由於材料的延伸在此條件下會被改變，因此可藉由對經切割的押出物在足夠的壓力下進行壓形來改變此延伸。
然而，若已在室溫下進行壓形，押出物的記憶作用會使押出物膨大並延長儲存時間，並明顯增加藥劑的體積。
若在高溫下對押出物進行塑形，會抑制記憶作用，例如在對成份(A)、(C)，選擇性成份(B)及/或(D)進行塑形時。塑形較佳在1kN的壓力下進行，較佳在2kN至50kN，例如使用打錠機。塑形的溫度較佳為約40℃，更佳為30℃，且特別為約25℃，低於成份(A)、(C)，選擇性成份(B)及/或(D)混合物的熔點。混合物的熔點可以習知的方法來得知，較佳為DSC(例如，DSC模形2920(TA instruments,New Castle))以及高純度的氮氣，其流速為150ml/min，樣品重為10-20mg，其置於非密封鋁盤，且溫度的上升速率為10℃/min。
在本發明一較佳實施例中，在儲存至少12小時後，藥劑的外形並不會實質上的改變，較佳儲存至少24時，40℃以及75%RH，較佳在一開放的容器中。
在本發明一較佳實施例中，在儲存至少12小時後，藥劑的體積不增加超過20%或17.5%，較佳不超過15%或12.5%，更佳不超過10%或7.5%，最佳不超過6.0%、5.0%或4-0%，且特別是不超過3.0%、2.0%或1.0%。較佳儲存至少24時，20℃，低於成份(A)、(C)，選擇性成份(B)及/或(D)混合物的熔點，選擇性於40℃以及75%RH的條件下。
在本發明另一樣態中，關於本發明藥劑的封裝以及除氧劑。適當的封裝包括泡罩包裝及瓶裝，例如，玻璃瓶，或熱塑形聚合物所形成之瓶子。
藥劑封裝時的除氧劑及其使用方式為此技術領域人所習知。在一較佳實施例中，除氧劑可擇自於下列所組成之族群：金屬催化之可氧化有機聚合物，以及抗氧化劑。令人驚訝的是，當置於低氧封置的環境下，可增加藥劑儲存的穩定性。藥劑的封裝以及除氧劑的使用為此技術領域人士所習知，可參考D.A. Dean,Pharmaceutical and Healthcare Products,Springer,1st ed,;and O.G. Piringer et al.,Plastic Packaging:Interactions with Food and Pharmaceuticals,Wiley-VCH,2nd ed。
本發明之藥劑可避免各種形式的濫用，特別是：
-誤用(如，非故意的)
-娛樂性濫用；以及
-習慣性藥物濫用。
在本發明另一樣態中，有關於利用阿片以上述方法製造藥劑以治療疼痛。
在本發明另一樣態中，有關於本發明之藥劑可避免或防止藥學活性成份(A)的濫用。
在本發明另一樣態中，本發明之藥劑可避免或防止藥學活性成份(A)的非故意過量使用。
本發明更有關於以藥學活性成份(A)及/或合成或天然的聚合物(C)製備本發明之藥劑來預防或治療疾病，因此可避免使用過量的藥學活性成份(A)，特別是由於以機械力粉碎藥劑所造成的濫用。
此外，本發明更有關於預防及/或治療疾病的方法，包括給予本發明之藥劑以避免藥學活性成份(A)的過量，特別是由於以機械力粉碎藥劑所造成的濫用。機械力較佳擇自於下列所組成之族群：咀嚼、以研缽研磨、重擊、與以傳統的藥物研磨設備。
以下列實施例解釋本發明。實施例中使用的方法不限制於本發明之範疇。
實施例1 組成物 A.延遲釋放組成物之組成
活性成份　0.01-50%(w/w)
黏性親水性聚合物　0.01-80%(w/w)
預糊化澱粉　5-80%(w/w)
藥學上可接受之配方　ad 100%(w/w)
活性成份　0.01-50%(w/w)
黏性親水性聚合物包括羥丙基纖維素0.01-80%(w/w)
預糊化澱粉　5-80%(w/w)
藥學上可接受之配方　ad 100%(w/w)
活性成份　0.01-50%(w/w)
黏性親水性聚合物　0.01-80%(w/w)
預糊化澱粉　5-15%(w/w)
藥學上可接受之配方　ad 100%(w/w)
活性成份　0.01-50%(w/w)
黏性親水性聚合物包括羥丙基纖維素0.01-80%(w/w)
預糊化澱粉　5-15%(w/w)
藥學上可接受之配方　ad 100%(w/w)
活性成份　0.01-50%(w/w)
黏性親水性聚合物　0.01-80%(w/w)
預糊化澱粉　5%(w/w)
藥學上可接受之配方　ad 100%(w/w)
活性成份　0.01-50%(w/w)
黏性親水性聚合物包括羥丙基纖維素0.01-80%(w/w)
預糊化澱粉　5%(w/w)
藥學上可接受之配方　ad 100%(w/w)
活性成份　0.01-50%(w/w)
羥丙基纖維素　25-62%(w/w)
羥丙基甲基纖維素　0-16%(w/w)
預糊化澱粉　5-15%(w/w)
藥學上可接受之配方　ad 100%(w/w)
上述組成可以下列程序進行製備：
(1.a)混合一或複數個活性成份、預糊化澱粉、一或複數個黏性親水性聚合物以及選擇性複數個藥學上可接受之成份；
(1.b)將步驟(1.a)所製備的混合物送至緊密機(compactor)，以產生平板狀之混合物；
(1.c)將所獲得的平板狀混合物粉碎並過濾，以產生顆粒；
(1.d)將所獲得的顆粒選擇性地與所有藥學上可接受之成份混合，較佳混合到均質。
在此例子中，藥學活性成份為難溶於水，稍微溶於水，非常稍微溶於水，幾乎是不溶於水或不溶於水之藥物，或pH值依賴性溶解度藥物，特別是鹼性藥物。在一實施例中，此活性成份可為與一控制釋放成份合併，即含有環糊精或其衍生物或其他水溶性聚合物之所欲混合物，如前文所述。在此例子中，控制釋放組成物的製備包括一額外的第一步驟，也就是：
(2.a)初步混合一或複數個活性成份以及水溶性聚合物；
(2.b)將(2.a)所獲得之初混合物與預糊化澱粉、一或複數個黏性親水性聚合物以及選擇性複數個藥學上可接受之成份混合；
(2.c)將(2.b)所獲得之粉末狀混合物送至緊密機(compactor)，以產生平板狀之混合物；
(2.d)將所獲得的平板狀混合物粉碎並過濾，以產生顆粒；
(2.e)將所獲得的顆粒選擇性地與所有藥學上可接受之成份混合，較佳混合到均質。
在一實施例中，接著將上述方法所獲得的組成物以打錠劑並輔以沖模以形成本發明之錠劑，此最終的混合物來自於上述程序，即步驟(1.d)或(2.e)的混合物。
步驟(1.b)或(2.c)所述之緊密機為一儀器，其中粉狀混合物傳送至兩滾軸之間，並對粉狀混合物施加壓力。在此程序中，混合物被壓成紙張狀或片狀。緊密機可為市售商品，例如購自Gerteis公司(Jona,Swiss)，例如，Polygran 3W compactor。
此技術領域人士可自行修改上述控制釋放組成物的製備方法，例如，在上述的其他步驟中添加其他成份。
除了上述之包括緊密壓合步驟的方法之外，上述混合物也可直接擠壓成錠劑。當使用直接擠壓法時，沖模或模具充滿了含有錠劑組成物之粉未狀混合物，接著將打錠成所欲的錠劑。此打錠方法的優點在於其製程較少。直接擠壓之儀器為一般所習知，此儀器具備供料系統，且具精神性之混合物並不適合在無供料系統的情況下充滿沖模或模具。
本發明延遲釋放組成物的例子
希塞菩-(L)-酒石酸鹽　52.92mg
單水乳糖(200篩目)　149.43mg
羥丙基甲基纖維素2208　74.1mg
羥丙基纖維素　228.00mg
滾筒乾燥之蠟質玉米澱粉　28.5mg
硬脂酸鎂　2.85mg
膠狀無水矽　5.7mg
滑石　28.5mg
粉末狀混合物的製備
將希塞菩-(L)-酒石酸鹽、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、滾筒乾燥之蠟質玉米澱粉與乳醣填充料以齒輪狀攪拌器混合，接著以乾式緊密機進行擠壓。將緊密的混合物粉碎、過濾後，與膠狀無水矽利用齒輪狀攪拌器混合。添加硬脂酸鎂後並進行混合。
接著，可將此混合物擠壓成本發明之錠劑。
B.立即釋放組成物之實施例
將含有100g活性成份、570g乳醣與200g澱粉的混合物充份攪拌後，以一溶液潤濕(5g十二烷基硫酸鈉與10g聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-)溶於200ml的水中)。將此潤濕的混合物過濾、乾燥以及再次過濾。添加100g的微晶狀纖維素()及15g的氫化植物油()。將所有成份充份攪拌。
將上述混合物擠壓成本發明之錠劑，每10mg的活性成份可獲得10,000個錠劑。
實施例2
以下列步驟製備藥劑：
291.20mg的tapentadol HCl相對於250mg無鹽類的tapentadol。
一般的製程：
將聚環氧乙烷加熱至90℃，且將所有的α-生育酚溶於其中。接著，tapentadol及羥丙基甲基纖維素在第一攪拌器中於70℃下混合5分鐘。將熔化的聚環氧乙烷及α-生育酚於10分鐘內緩慢地滴加至上述混合物中。將所獲得的顆粒以錐形切割器(taper sieving mechine)切割，並接著以自由落體攪拌器(free fall mixer)攪拌15分鐘。將一定劑量的粉末狀混合物送至擠壓器。擠壓器為Micro 27 GL 40D之雙螺旋軸擠壓器(Leistritz,Nurnberg,Germany)，並輔以可加熱之圓形沖模，其直徑為8mm。
擠壓的條件控制如下：
螺旋軸的循環次數　100Upm
生產量　4kg/h
產物溫度　120℃
外殼溫度　100℃
此高溫的押出物置於輸送帶上冷卻，且此冷卻的押出絞鏈分割成每個重約700mg的片斷。此切割的片斷以外心擠壓(excenter press)裝置塑形。本發明實施例I-1及I-2之錠劑以H型打錠機(H-plunger(9*21 HO，21×9 WR1.9型，具有“內部天井(inner courtyard)”，Notter，Olbronn-Durrn，Germany)，以及比較例C-1之錠劑以傳統的橢圓形打錠劑塑形。
本發明實施例1-1及1-2之錠劑具有下列形狀(基本高度H如第9B圖所示)，寬度、高度及長度a、b及c如第10圖所示。(平均值n=10)
相較之下，比較例C-1的藥劑表面積為459mm2 (以Application Guidelines,10th edition,07/2007,Rohm GmbH,Darmstadt,page 25)。
本發明實施例I-1及I-2藥劑與比較例C-1藥劑之間的關係式為S≧A‧W2/3 ，如下表所示：
實施例3
以下列條件分析錠劑的溶解特性：以具有下沉器(sinker)的攪拌裝置，50rpm，37±5℃，900mL人工腸液，pH 6.8(磷酸鹽溶液)。
實驗結果如第21至24圖所示。
第21圖顯示本發明I-2(H形)錠劑釋放特性比得上比較例C-1(橢圓形)錠劑之釋放模式。
第22圖顯示實施例I-1(H形)錠劑釋放特性比得上及實施例I-2(H形)錠劑之釋放模式，也就是說，不同的生產批次可產生類似的結果。
第23圖顯示比較例C-1(橢圓形)錠劑的釋放模式依貯存條件而改變(分別為40℃，6個月；25℃，9個月；30℃，9個月)。
第24圖顯示實施例I-2(H形)錠劑的釋放模式非常穩定，也就是說，釋放模式不會應貯存條件而改變(分別為40℃，6個月；25℃，9個月；30℃，9個月)。
此實驗結果可證明本發明之藥劑在釋放特性上具有貯存穩定性，本發明藥劑的貯存穩定性較比較例的藥劑佳。
實施例4
根據實施例2，此藥劑以下列條件製備：
此外，二個比較例的H形錠劑(9×21mm)包含232.96mg的tapentadol HCl(C-5)及291.20mg的tapentadol HCl(C-6)，其不與傳統的賦型劑進行擠壓，且傳統的賦型劑不包括高分子量的聚環氧烷。
藥劑的斷裂強度可利用HT100儀器，於120mm/miin的速度下進行測量。當測量結果低於最大力量25%的閥值，則不論錠劑是否發生斷裂皆視此錠劑斷裂強度的測試失敗。
所有的數值皆為10次測量結果的平值值(n=10)斷裂強度的測量結果如下表所示：
由上述可結果證明，當以第20(A)及20(C)(E1 )圖之方法來測量斷裂強度時，本發明實施例I-3及I-4具有大於500N(B1 )的斷裂強度。即使測量設備具有凸出與凹陷。相反地，當以第18(B)(E2 )圖之方法來測量斷裂強度時，其斷裂強度則小於500N(B2 )。
然而，以第18(B)(E2 )圖之方法來測量斷裂強度時，其斷裂強度仍高不與傳統賦型劑進行擠壓的H形劑型(C-5與C-6)。
此強，比較例之橢圓形劑型具較高的斷裂強度，例如，參考WO2005/016314或WO2005/016313(C-2、C-3及C-4)，當以第18(B)圖的方式進行測量時，其斷裂強度超過500N。此橢圓形錠劑在每一個延伸方向上具有至少500N的斷裂強度，因此與本發明之錠劑不同。
實施例5
將eq200mg的Tapentadol錠劑以擠壓的方式製作成二種不同的錠劑形狀。此組成物實質上相同(在α-生育酚上具有些許不同)，且具有相同的重量。
eq200mg的Tapentadol組成物(單位為mg)
在50rpm攪拌速度，USP II儀器及USP緩衝液pH6.8下，eq200mg TRF的藥物釋放比例：
實施例6
將eq200mg的Tapentadol錠劑以擠壓(3.5kg/h)的方式製作成二種不同的錠劑形狀。此組成物如下表所述：eq200mg Tapentadol TRF之組成物(單位為mg)
在50rpm攪拌速度，USP II儀器及USP緩衝液pH6.8下，eq200mg TRF的藥物釋放比例：
雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
1．．．錠劑
2．．．正面側
4．．．縱軸
6．．．橫軸
8、10．．．縱向邊
12、14．．．橫向邊
17a、17b．．．正面側之凸起
18．．．背面側
16、20．．．凸起
21a、21b．．．背面側之凸起
22、24．．．主區域
a、b．．．縱向厚度
26．．．周圍環
28、30．．．凹陷
35、35’、36、36’、37．．．剖面區域
F2．．．外力
E1 、E2 、E3 、E9 、E10 、E11 、E12 、E13 ．．．延伸方向
43、44、45、46．．．位置
49、49’．．．剖面之側邊
48．．．藥劑剖面
51、52．．．圓弧狀
V53、V54a、V54b．．．體積
S53、S54a、S54b．．．表面
55．．．立方體
56．．．最大延伸區
57．．．延伸區
58．．．藥劑主體
61a、61b．．．鉗口
62．．．突出
63、64．．．凹陷
第1A圖顯示本發明錠劑之上視圖。
第1B圖顯示本發明第1A圖錠劑沿著A-A之剖面圖。
第2A圖顯示本發明另一實施例之錠劑的上視圖。
第2B圖顯示本發明第2A圖錠劑沿著A-A之剖面圖。
第3A圖顯示本發明另一實施例之錠劑的上視圖。
第3B圖顯示本發明第3A圖錠劑沿著A-A之剖面圖。
第3C圖顯示本發明第3B圖錠劑沿著B-B之剖面圖。
第4A圖顯示本發明另一實施例之錠劑的上視圖。
第4B圖顯示本發明第4A圖錠劑沿著A-A之剖面圖。
第4C圖顯示本發明第4B圖錠劑沿著B-B之剖面圖。
第5A圖顯示本發明另一實施例之錠劑的上視圖。
第5B圖顯示本發明第5A圖錠劑沿著A-A之剖面圖。
第5C圖顯示本發明第5B圖錠劑沿著B-B之剖面圖。
第6A圖顯示本發明另一實施例之錠劑的上視圖。
第6B圖顯示本發明第6A圖錠劑沿著A-A之剖面圖。
第6C圖顯示本發明第6B圖錠劑沿著B-B之剖面圖。
第7A圖顯示傳統橢圓形之錠劑。
第7B圖顯示本發明一實施例之分別具有較高表面積體體積比及高表面積重量比之藥物劑型，其中間部具有一較細的部份。
第8A圖顯示本發明一較佳之藥物劑型，其在相對的兩側具有二凹槽(內部天井)。
第8B圖顯示第8A圖藥物劑型之剖面圖，其正面呈現H形。
第9A圖顯示第8A圖藥物劑型之剖面圖。
第9B圖為本發明一藥物劑型之剖面圖，其與第9A圖之剖面圖類似。
第9C圖為本發明一藥物劑型之剖面圖，其與第9A及9B圖之剖面圖類似。
第10圖為本發明一較佳藥物劑型之剖面圖。第10A圖為一上視圖，第10B圖為一側視圖。
第11圖為一傳統藥物劑型之示意圖，其包括一圓柱狀區域53及二個球面罩54a及54b。
第12圖為一較佳藥物劑型之剖面圖，其區分成各個獨立體積及表面之單元55，以約略計算藥劑的總面積。
第13圖為本發明一藥物劑型之示意圖。在第13A圖中呈十字形。在第13B圖中呈星狀。
第14圖為本發明一藥物劑型之示意圖。在第14A圖中呈八字形。在第14B圖中呈扁平花生狀。在第14C圖中呈平行雙圓柱狀。在第14D圖中呈平行雙管狀。在第14E圖中為一中間具一孔洞的方塊。在第14F圖中呈波浪狀。
第15圖為本發明一藥學劑型之示意圖。在第15A中呈短管狀。在第15B中呈環狀。
第16圖為本發明一藥物劑型之示意圖。在第16A圖中呈具有二相對凹槽之三角形。在第16B圖中呈具有二相對凹槽之五角形。
第17圖為第10圖藥物劑型之剖面圖。在第17A圖中，最大延伸56與延伸47之主區域垂直，最大延伸56由主體58之中心間隔，且與延伸主區域57平行。在第17B圖中，主體58之中心被同心環60a至60d所圍繞，其與主體中心之間的距離增加。
第18圖為第10圖藥物劑型之示意圖，並分別測量延伸方向E1、E2及E3之斷裂強度。第18A圖顯示將藥物劑型置於測量元件之二平坦顎61a及61b之間，以測量延伸方向E1之斷裂強度。第18B圖顯示將藥物劑型置於測量元件之二平坦顎61a及61b之間，以測量延伸方向E2之斷裂強度。第18C圖顯示將藥物劑型置於測量元件之二平坦顎61a及61b之間，以測量延伸方向E3之斷裂強度。
第19A、19B圖為本發明一較佳用來測量藥物劑型之斷裂強度的測量元件示意圖。測量元件的雙顎61a及61b並不平坦，包含突出物62及凹槽63、64。
第20A圖顯示將第10圖之藥物劑型置於第19圖之測量元件的雙顎61a及61b之間以測量延伸方向E1之斷裂強度。第20B圖顯示將藥物劑型置於測量元件的雙顎61a及61b之間以測量延伸方向E2之斷裂強度。第20C圖顯示將藥物劑型置於測量元件的雙顎61a及61b之間以測量延伸方向E3之斷裂強度。
第21圖顯示實施例I-2(H形)及比較例C-1(橢圓形)錠劑之釋放模式。
第22圖顯示實施例I-1(H形)及實施例I-2(H形)錠劑之釋放模式。
第23圖顯示比較例C-1(橢圓形)錠劑於不同條件貯存前後的釋放模式(分別為40℃，6個月；25℃，9個月；30℃，9個月)。
第24圖顯示實施例I-2(H形)錠劑於不同條件貯存前後的釋放模式(分別為40℃，6個月；25℃，9個月；30℃，9個月)。
1．．．錠劑
2．．．正面側
4．．．縱軸
6．．．橫軸
8、10．．．縱向邊
12、14．．．橫向邊
18．．．背面側
16、20．．．凸起
22．．．主區域
a、b．．．縱向厚度
26．．．周圍環

Claims (80)

  1. 一種藥物劑型，其控制釋放其中之藥學活性化合物(A)，該藥物劑型在延伸方向E1 具有至少500N的斷裂強度(break strength)B1 ，且在延伸方向E2 具有小於500N的斷裂強度(break strength)B2 ，其中該藥物劑型表面之一部份呈凸狀，其表面之另一部份呈凹狀。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之藥物劑型，其中該E1 與該E2 垂直。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之藥物劑型，其中E2 為該藥物劑型主延伸方向。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之藥物劑型，當對延伸E2 之方向施加一大於B2 之力量時提供複數個片段，該片段在任何方向皆具有500N的斷裂強度。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之藥物劑型，其中該片段的體積佔該藥物劑型的5%。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之藥物劑型，其中該藥物劑型之總表面S(mm2 )滿足下列方程式SA．W2/3 其中A為4.5，且W為該藥物劑型之總重量(mg)。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之藥物劑型，其中該A為6.2。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之藥物劑型，當對延伸方向E2 施加一力量時，會使該藥物劑型變形，因此當該力 量到達該斷裂強度B2 時，變形所產生的牽引力使該劑型瓦解。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之藥物劑型，體內中，該藥物劑型中之藥學活性化合物(A)的釋放情況為：0.5小時後，1.0至35wt%；1小時後，5.0至45wt%；2小時後，10至60wt%；4小時後，至少15wt%；6小時後，至少20wt%；8小時後，至少25wt%，以及12小時後，至少30wt%。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之藥物劑型，其延伸方向並未輻射狀對稱。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之藥物劑型，其中與該藥物劑型之延伸主區域垂直之最大延伸由該藥劑之中心平行至該延伸的主區域。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之藥物劑型，其中該表面之一部份呈凸狀，其表面的另一部份呈凹狀。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之藥物劑型，其包括一重量平均分子量至少為100000g/mol之聚合物(C)。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之藥物劑型，其中該聚合物(C)包括一聚烯烴氧化物。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之藥物劑型，其中該藥學活性化合物(A)為一治療精神異常之物質；以及 該藥學活性化合物(A)佔該劑型總重量之至少0.5wt%；以及該聚合物(C)為一聚烯烴氧化物，其重量平均分子量至少為200000g/mol；以及該聚合物(C)佔該劑型總重量之至少15wt%；以及該藥學活性化合物(A)鑲嵌至該聚合物(C)中；以及該藥物劑型為每一或二天口服一次；以及該藥物劑型為熱成型。
  16. 如申請專利範圍第1項所述之藥物劑型，包括一藥學活性物質，以及一外形，包括一縱軸及兩個相對的縱向邊，一與該縱軸垂直之橫軸及兩個相對的橫向邊，一正面側，一相對的背面側及一周圍環介於該正面側與背面側之間，其中該正面側及/或背面側包括一主區域，該正面側及/或背面側包括至少一凸起沿伸至該主區域上，該至少一凸起位於及/或鄰接該一或二縱向邊之至少一區域，及/或位於及/或鄰接該一或二橫向邊之至少一區域，及/或介於二縱向邊與橫向邊之間。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之藥物劑型，其中該錠劑為橢圓形。
  18. 如申請專利範圍第16項所述之藥物劑型，其中該正面側及該背面側包括至少一凸起沿著及/或鄰接該二縱向邊，及/或至少沿著及/或鄰接該二橫向邊。
  19. 如申請專利範圍第16項所述之藥物劑型，其中該 正面側及背面側包括至少一實質上連續的凸起位於及/或鄰接至少該二相對縱向邊的2/3。
  20. 如申請專利範圍第16項所述之藥物劑型，其中該一或二個相對的縱向邊實質上穿過其長度的至少一主區域，及/或一或二個相對的橫向邊彎曲至其長度的至少一主區域。
  21. 如申請專利範圍第16項所述之藥物劑型，其中該正面側及/或背面側包括一實質上周圍凸起位於及/或鄰接至該藥物劑型之正面側及/或背面側的周圍側。
  22. 如申請專利範圍第16項所述之藥物劑型，其中該橢圓形藥物劑型包括位於及/或鄰接至該相對縱向邊的主區域，特別是至少沿著該正面側縱向邊的2/3；或該橢圓形藥物劑型包括至少一凸起位於及/或鄰接至該相對縱向邊的主區域，特別是沿著該藥物劑型之正面側及背面側之正面側縱向邊的2/3；或該橢圓形藥物劑型包括一周圍凸起位於及/或鄰接至該藥物劑型之正面側的周圍側；或該橢圓形藥物劑型包括一周圍凸起位於及/或鄰接至該藥物劑型之正面側及背面側的周圍側。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之藥物劑型，其中該橢圓形藥物劑型包括位於該二個相對縱向邊之主區域，特別是至少沿著該正面側縱向邊的2/3；或該橢圓形藥物劑型包括至少一凸起位於該二相對縱向邊的主區域，特別是至少沿著該藥物劑型之正面側及背面側之縱向邊的2/3；或該橢圓形藥物劑型包括一周圍凸起位於該藥物劑型之正 面側之周圍側；或該橢圓形藥物劑型包括一周圍凸起位於該藥物劑型之正面側及背面側之周圍側。
  24. 如申請專利範圍第22項所述之藥物劑型，其中該橢圓形藥物劑型包括鄰接至該二相對縱向邊的主區域，特別是至少沿著該正面側之縱向邊的2/3；或該橢圓形藥物劑型包括至少一凸起沿著該二相對縱向邊的主區域，特別是至少沿著該藥物劑型之正面側及背面側縱向邊的2/3；或該橢圓形藥物劑型包括一周圍凸起鄰接至該藥物劑型之正面側的周圍側；或該橢圓形藥物劑型包括一周圍凸起鄰接至該藥物劑型之正面側及背面側的周圍側。
  25. 如申請專利範圍第22項所述之藥物劑型，其中該橢圓形藥物劑型包括一周圍凸起鄰接至該藥物劑型之正面側及背面側的周圍側。
  26. 如申請專利範圍第16項所述之藥物劑型，其中該正面側及/或背面側，特別是該正面區之主區域及/或該背面區之主區域除了至少一位於該正面側及/或背面側之凸起外，還包括至少一凹陷，特別是介於該相對縱軸及/或橫軸凸起之間。
  27. 如申請專利範圍第26項所述之藥物劑型，其中該正面及背面側包括至少一凹陷。
  28. 如申請專利範圍第27項所述之藥物劑型，其中該位於正面及背面側之凹陷為至少一部份地分支。
  29. 如申請專利範圍第27項所述之藥物劑型，其中該正面側之凹陷及背面側之凹陷為至少一部份地分支。
  30. 如申請專利範圍第27項所述之藥物劑型，其中該正面側之至少一凹陷及該背面側之至少一凹陷位以一相同的方式設置。
  31. 如申請專利範圍第30項所述之藥物劑型，其中該正面側所有的凹陷及該背面側所有的凹陷位以一相同的方式設置。
  32. 如申請專利範圍第26項所述之藥物劑型，其中該凹陷為一圓柱體、立方體、長方體、或半圓形。
  33. 如申請專利範圍第16項所述之藥物劑型，包括一或複數個親水性聚合物。
  34. 如申請專利範圍第33項所述之藥物劑型，其中該親水性聚合物為羥丙基甲基纖維素、及/或羥丙基纖維素。
  35. 如申請專利範圍第33項所述之藥物劑型，更包括預糊化澱粉(pregelatinized starch)。
  36. 如申請專利範圍第16項所述之藥物劑型，其中該橢圓形藥物劑型之縱軸長度不超過30mm。
  37. 如申請專利範圍第16項所述之藥物劑型，其中該正面側及背面側之主區域的平均厚度為約至少1mm，且不超過過約6mm。
  38. 如申請專利範圍第16項所述之藥物劑型，其中該正面側及/或背面側主區域與凸起之間的垂直沿伸距離為約0.5mm至約2mm。
  39. 如申請專利範圍第16項所述之藥物劑型，其縱軸長度為約5mm至約30mm，特別是約15mm至約25mm， 其寬度為約5mm至約15mm，特別是約7mm至約12mm，且其厚度為約1mm至約6mm，特別是約2mm至約4mm。
  40. 如申請專利範圍第16項所述之藥物劑型，更包括至少一部份包覆。
  41. 如申請專利範圍第1項所述之藥物劑型，其具有一延遲釋放效果的口服劑型，包括一藥學活性物質，以及一外形，包括一縱軸及兩個相對的縱向邊；一與該縱軸垂直之橫軸及兩個相對的橫向邊；一正面側；一相對的背面側及一周圍環介於該正面側與背面側之間，其中該正面側及/或背面側包括一主區域，該正面側及/或背面側包括至少一凸起沿伸至該主區域上，該凸起位於及/或鄰接該一或二縱向邊之至少一區域，及/或位於及/或鄰接該一或二橫向邊之至少一區域，及/或介於二縱向邊與橫向邊之間。
  42. 如申請專利範圍第41項所述之藥物劑型，其為一具橢圓形之錠劑。
  43. 如申請專利範圍第41項所述之藥物劑型，其中該正面側及該背面側包括至少一凸起，至少沿著一位於及/或鄰接該二縱向邊之區域，及/或至少沿著一位於及/或鄰接該二橫向邊之區域。
  44. 如申請專利範圍第41項所述之藥物劑型，其中該正面側及背面側包括至少一實質上連續的凸起，其位於及/或鄰接至少該二相對縱向邊的2/3。
  45. 如申請專利範圍第41項所述之藥物劑型，其中該一或二個相對的縱向邊實質上穿過其長度的至少一主區域，及/或一或二個相對的橫向邊彎曲至其長度的至少一主區域。
  46. 如申請專利範圍第41項所述之藥物劑型，其中該正面側及/或背面側包括一實質上周圍凸起，其位於及/或鄰接至該藥物劑型之正面側及/或背面側的周圍側。
  47. 如申請專利範圍第41項所述之藥物劑型，其中該橢圓形藥物劑型包括位於及/或鄰接至該相對縱向邊的主區域，特別是至少沿著該正面側之縱向邊的2/3；或該橢圓形藥物劑型包括至少一凸起，其位於及/或鄰接至該相對縱向邊的主區域，特別是沿著該藥物劑型之正面側及背面側之縱向邊的2/3；或該橢圓形藥物劑型包括一周圍凸起，其位於及/或鄰接至該藥物劑型之正面側的周圍側；或該橢圓形藥物劑型包括一周圍凸起，其位於及/或鄰接至該藥物劑型之正面側及背面側的周圍側。
  48. 如申請專利範圍第47項所述之藥物劑型，其中該橢圓形藥物劑型包括位於該二相對縱向邊之主區域，特別是至少沿著該正面側縱向邊的2/3；或該橢圓形藥物劑型包括至少一凸起，其位於該二相對縱向邊的主區域，特別是至少沿著該藥物劑型之正面側及背面側之縱向邊的2/3；或該橢圓形藥物劑型包括一周圍凸起，其位於該藥物劑型之正面側之周圍側；或該橢圓形藥物劑型包括一周圍凸起，其位於該藥物劑型之正面側及背面側之周圍側。
  49. 如申請專利範圍第47項所述之藥物劑型，其中該橢圓形藥物劑型包括鄰接至該二相對縱向邊的主區域，特別是至少沿著該正面側之縱向邊的2/3；或該橢圓形藥物劑型包括至少一凸起鄰接至該二相對縱向邊的主區域，特別是至少沿著該藥物劑型之正面側及背面側縱向邊的2/3；或該橢圓形藥物劑型包括一周圍凸起鄰接至該藥物劑型之正面側的周圍側；或該橢圓形藥物劑型包括一周圍凸起鄰接至該藥物劑型之正面側及背面側的周圍側。
  50. 如申請專利範圍第47項所述之藥物劑型，其中該橢圓形藥物劑型包括一周圍凸起鄰接至該藥物劑型之正面側及背面側的周圍側。
  51. 如申請專利範圍第41項所述之藥物劑型，其中該正面側及/或背面側，特別是該正面區之主區域及/或該背面區之主區域除了至少一位於該正面側及/或背面側之凸起外，還包括至少一凹陷，特別是介於該相對縱軸及/或橫軸凸起之間。
  52. 如申請專利範圍第51項所述之藥物劑型，其中該正面及背面側包括至少一凹陷。
  53. 如申請專利範圍第52項所述之藥物劑型，其中該位於正面及背面側之凹陷為至少一部份地分支。
  54. 如申請專利範圍第52項所述之藥物劑型，其中該正面側所有之凹陷及背面側所有之凹陷為至少一部份地分支。
  55. 如申請專利範圍第51項所述之藥物劑型，其中該 正面側之至少一凹陷及該背面側之至少一凹陷位以一相同的方式設置。
  56. 如申請專利範圍第55項所述之藥物劑型，其中該正面側所有的凹陷及該背面側所有的凹陷位以一相同的方式設置。
  57. 如申請專利範圍第51項所述之藥物劑型，其中該凹陷為一圓柱體、立方體、長方體、或半圓形。
  58. 如申請專利範圍第41項所述之藥物劑型，包括一聚烯烴氧化物。
  59. 如申請專利範圍第41項所述之藥物劑型，包括至少一纖維素醚衍生物。
  60. 如申請專利範圍第59項所述之藥物劑型，其中該纖維素醚衍生物為羥丙基甲基纖維素。
  61. 如申請專利範圍第58項所述之藥物劑型，其中該聚烯烴氧化物為聚氧化乙烯。
  62. 如申請專利範圍第61項所述之藥物劑型，其中該聚烯烴氧化物的分子量介於約2000000至約7000000。
  63. 如申請專利範圍第41項所述之藥物劑型，其中該藥物劑型更包括聚烯烴基二醇(polyalkylene glycol)。
  64. 如申請專利範圍第63項所述之藥物劑型，其中該聚烯烴基二醇為聚乙二醇。
  65. 如申請專利範圍第41項所述之藥物劑型，其中該藥學活性成份為一可能濫用之止痛劑，特別是鴉片或鴉片衍生物。
  66. 如申請專利範圍第65項所述之藥物劑型，其中該藥學活性成份為tapentadol。
  67. 如申請專利範圍第41項所述之藥物劑型，包括至少一可能濫用之藥學活性成份，特別是一類似化合物；至少一聚烯烴氧化物，特別是聚氧化乙烯；至少一纖維素醚衍生物，特別是羥丙基甲基纖維素；至少一聚烯烴基二醇，特別是聚乙二醇；及一選擇性添加劑。
  68. 如申請專利範圍第67項所述之藥物劑型，其中該可能濫用之活性成份佔5wt%，該聚烯烴氧化物，特別是聚氧化乙烯佔15wt%，該纖維素醚衍生物，特別是羥丙基甲基纖維素佔5wt%，且該聚烯烴基二醇，特別是聚乙二醇佔5wt%。
  69. 如申請專利範圍第41項所述之藥物劑型，其中該其中該橢圓形藥物劑型之縱軸長度不超過30mm。
  70. 如申請專利範圍第41項所述之藥物劑型，其中該正面側及背面側之主區域的平均厚度為約至少1mm，且不超過過約6mm。
  71. 如申請專利範圍第41項所述之藥物劑型，其中該正面側及/或背面側主區域與凸起之間的垂直沿伸距離為約0.5mm至約2mm。
  72. 如申請專利範圍第41項所述之藥物劑型，其縱軸長度為約5mm至約30mm，特別是約15mm至約25mm，其寬度為約5mm至約15mm，特別是約7mm至約12mm，且其厚度為約1mm至約6mm，特別是約2mm至約4mm。
  73. 如申請專利範圍第41項所述之藥物劑型，其中該藥物劑型為一固體(monolithic)，且特別為一擠壓固體團(extruded monolithic mass)。
  74. 如申請專利範圍第41項所述之藥物劑型，其利用模具及衝床以擠壓的方式由一熔態擠壓所獲得之固體團製備而成。
  75. 如申請專利範圍第58項所述之藥物劑型，其中該藥物劑型以一熔態擠壓所獲得之固體團製備而成，其具有一環境溫度。
  76. 如申請專利範圍第60項所述之藥物劑型，其中熔態擠壓之固體團在擠壓前被切割。
  77. 如申請專利範圍第59項所述之藥物劑型，其中該熔態擠壓以雙軸押出機處理。
  78. 如申請專利範圍第41項所述之藥物劑型，更包括至少一部分地包覆。
  79. 一種如申請專利範圍第16-40項任一項所述之藥物劑型的使用，其為一立即釋放或延遲釋放之口服劑型。
  80. 一種如申請專利範圍第1-15及41-78項任一項所述之藥物劑型的使用，其為一抗破壞(tamper-resistance)或抗瓦解之口服釋放劑型。
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