CN114042148B - 一种盐酸依特卡肽稳定剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种盐酸依特卡肽稳定剂，属于药物肽技术领域。本发明盐酸依特卡肽稳定剂包括改性聚乙二醇修饰的磺胺脒，将聚乙二醇和靛红酸酐经羧化反应获得改性聚乙二醇，将改性聚乙二醇和磺胺脒通过缩合反应获得改性聚乙二醇修饰的磺胺脒。改性聚乙二醇修饰的磺胺脒可以防止盐酸依特卡肽在制成冻干粉的干燥过程中结块或者变性失效，并且可以使盐酸依特卡肽在强光照射时稳定存在。

Description

一种盐酸依特卡肽稳定剂
技术领域
本发明属于药物肽技术领域，具体涉及一种盐酸依特卡肽稳定剂。
背景技术
依特卡肽是钙敏感受体激动药，亦称拟钙药，有调节甲状旁腺主细胞表面钙敏感受体分泌甲状旁腺激素的作用，适用于治疗成人慢性肾病进行透析治疗后出现的继发性甲状旁腺功能亢进。依特卡肽由3个D构型的磺胺脒、2个D构型的丙氨酸、1个D构型的精氨酰胺、1个L构型的半胱氨酸与1个D构型的半胱氨酸（N段被乙酰基封闭）构成，其中D构型半胱氨酸与L构型半胱氨酸以二硫键连接在一起。盐酸依特卡肽有效成分为含有S-S键的8个氨基酸多肽，稳定组分为带有4或5个盐酸分子的盐酸盐。
肽类易受温度、pH值等的影响，在体内易降解，半衰期短。考虑到注射剂给药后可直接入血，起效迅速，能避免肝脏的首过作用，所以多肽药物的主要临床应用剂型为注射剂，主要包括液体制剂和注射用无菌粉末。提高多肽稳定性的方法包括化学修饰、成环等，近年将多肽药物做成缓控释微球成了研究热点，目的是延长药物作用时间，降低药物在体内的衰减速度。
目前市售的盐酸依特卡肽冻干粉注射剂需要在2～8°C下避光保存，并且不能置于25℃以上的环境。这给企业带来生产储存运输成本的增加，从而增加了患者用药的负担。因此提供一种增加盐酸依特卡肽稳定性的药物制剂，降低临床使用成本具有重要的临床意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能延长盐酸依特卡肽保存时间、抗氧化并且具有镇痛效果的盐酸依特卡肽稳定剂。
为实现上述发明目的，采用以下技术方案：
一种盐酸依特卡肽稳定剂，包括改性聚乙二醇修饰的磺胺脒，改性聚乙二醇修饰的磺胺脒的制备方法包括：将聚乙二醇和靛红酸酐经羧化反应获得改性聚乙二醇；将改性聚乙二醇和磺胺脒通过缩合反应获得。
优选地，聚乙二醇、靛红酸酐的重量比为8-12∶1-3。
优选地，改性聚乙二醇的制备方法包括如下步骤：
按重量份计，取8-12份聚乙二醇溶于40-60份无水吡啶后加入1-3份靛红酸酐，在40-60℃下反应4-6 h；反应后蒸发除去吡啶并使用氯仿进行萃取；收集萃取有机相，重结晶，所得固体即得改性聚乙二醇。
优选地，改性聚乙二醇修饰的磺胺脒的制备方法包括：
取0.3-0.8份磺胺脒加入去离子水配制成0.5-1.5 mg/mL的溶液，然后加入8-12份改性聚乙二醇、0.4-0.75份DCC和0.15-0.3份NHS，常温下搅拌反应20-25 h即得改性聚乙二醇修饰的磺胺脒。
盐酸依特卡肽常常被制成冻干粉注射液，在对盐酸依特卡肽进行冻干时，改性聚乙二醇修饰的磺胺脒可以防止盐酸依特卡肽在干燥过程中结块或者变性失效；并且，改性聚乙二醇修饰的磺胺脒可以使盐酸依特卡肽在强光照射时稳定存在。
优选地，盐酸依特卡肽稳定剂还包括赋形剂、pH稳定剂。本发明盐酸依特卡肽稳定剂所添加的物质均性质稳定，不会对药物疗效产生不良影响，更不会引起副作用。
优选地，赋形剂包括海藻糖、乳糖、甘露醇中的一种或几种。本发明的赋形剂可以与改性聚乙二醇修饰的磺胺脒共同起到保护盐酸依特卡肽的作用，使其性质稳定，具有一定的耐高温性，可以保存在30℃以内的环境中，有利于长时间存放。
优选地，pH稳定剂包括PBS缓冲液、Tris-EDTA缓冲液中的一种，pH稳定剂的pH值为7。加入pH稳定剂可以将溶液pH稳定在最佳范围内，避免pH剧烈变化引起盐酸依特卡肽失效。
本发明还公开了一种制备盐酸依特卡肽稳定剂的方法，包括如下步骤：
按重量份计，取改性聚乙二醇修饰的磺胺脒、氯化钠、赋形剂溶于pH稳定剂并定容即得盐酸依特卡肽稳定剂。本发明盐酸依特卡肽稳定剂为液体，既可以用于制备盐酸依特卡肽冻干粉注射剂时对盐酸依特卡肽起到保护作用，又可以用于配制可以长期保存的盐酸依特卡肽溶液。
优选地，盐酸依特卡肽稳定剂中含有0.2-2 g/L改性聚乙二醇修饰的磺胺脒、8-16g/L氯化钠、1-6 g/L赋形剂，pH稳定剂的pH值为7。
优选地，制备盐酸依特卡肽稳定剂的方法，包括如下步骤：
按重量份计，取改性聚乙二醇修饰的磺胺脒、氯化钠、海藻糖溶于pH值为7的PBS缓冲液，定容，即得盐酸依特卡肽稳定剂，盐酸依特卡肽稳定剂中含有0.2-2 g/L改性聚乙二醇修饰的磺胺脒、8-16 g/L氯化钠、1-6 g/L海藻糖。
更优选地，制备盐酸依特卡肽稳定剂的方法，包括如下步骤：
按重量份计，取改性聚乙二醇修饰的磺胺脒、氯化钠、海藻糖、姜酮、槐定碱溶于pH值为7的PBS缓冲液，定容，即得盐酸依特卡肽稳定剂，盐酸依特卡肽稳定剂中含有0.2-2 g/L改性聚乙二醇修饰的磺胺脒、8-16 g/L氯化钠、1-6 g/L海藻糖、0.5-3 g/L姜酮、0.2-1 g/L槐定碱。
姜酮、槐定碱的加入不仅有利于盐酸依特卡肽的保存，还具有一定的镇痛效果。由于盐酸依特卡肽用于治疗慢性肾脏病患者血液透析后的继发性甲状旁腺功能亢进，患有此种疾病的患者往往伴有疼痛，在稳定剂中加入姜酮、槐定碱可以一定程度上缓解患者的疼痛感。
本发明还公开了盐酸依特卡肽稳定剂在增加盐酸依特卡肽注射液稳定性中的用途。
本发明还公开了盐酸依特卡肽稳定剂在延长盐酸依特卡肽注射液保存时间中的用途。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明盐酸依特卡肽稳定剂由改性聚乙二醇修饰的磺胺脒、赋形剂、pH稳定剂组成。这些物质均性质稳定，不会对药物疗效产生不良影响，更不会引起副作用。本发明盐酸依特卡肽稳定剂为液体，既可以用于制备盐酸依特卡肽冻干粉注射剂时对盐酸依特卡肽起到保护作用，又可以用于配制可以长期保存的盐酸依特卡肽溶液。其中，改性聚乙二醇修饰的磺胺脒可以使盐酸依特卡肽在强光照射时稳定存在，在5000 Lx的照度下保存5天后，盐酸依特卡肽含量依旧达到98%以上。此外，本发明的赋形剂可以与改性聚乙二醇修饰的磺胺脒共同起到保护盐酸依特卡肽的作用，使其具有一定耐高温性，有利于长时间存放，在30℃以内均可以稳定存在。加入pH稳定剂可以将溶液pH稳定在最佳范围内，避免pH剧烈变化引起盐酸依特卡肽失效。姜酮、槐定碱的加入不仅有利于盐酸依特卡肽的保存，还具有一定的镇痛效果。由于盐酸依特卡肽用于治疗慢性肾脏病患者血液透析后的继发性甲状旁腺功能亢进，患有此种疾病的患者往往伴有疼痛，在稳定剂中加入姜酮、槐定碱可以一定程度上缓解患者的疼痛感。
附图说明
图1为改性聚乙二醇的红外光谱图；其中a为改性聚乙二醇，b为未改性聚乙二醇。
具体实施方式
这里将详细地对示例性实施例进行说明，以下示例性实施例中所描述的实施方式并不代表与本公开相一致的所有实施方式。相反，它们仅是与如所附权利要求书中所详述的、本公开的一些方面相一致的方法的例子。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，或按照制造厂商所建议的条件。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
改性聚乙二醇修饰的磺胺脒的制备
取10 g聚乙二醇-4000溶于50 g无水吡啶后加入2 g靛红酸酐，在50℃下搅拌反应4-6 h；反应后蒸发除去吡啶，使用氯仿进行萃取；收集萃取有机相，乙酸乙酯重结晶，所得固体即得改性聚乙二醇；
取0.5 g磺胺脒加入二氯甲烷配制成10 mg/mL的溶液，然后加入8 g改性聚乙二醇、0.5 g DCC和0.3 g NHS，常温下搅拌反应24 h，过滤，滤液加入200 mL冷乙醚中沉淀，收集沉淀固体，加入到40 mL 1 M NaOH水溶液中，室温搅拌3 h，再加入浓盐酸至pH=3，然后用二氯甲烷萃取3遍，合并有机相，干燥，浓缩，将浓缩液再加入200 mL冷乙醚中沉淀，收集沉淀固体，干燥，即得改性聚乙二醇修饰的磺胺脒。
实施例2
盐酸依特卡肽稳定剂的制备
取1 g实施例1制得的改性聚乙二醇修饰的磺胺脒、10 g氯化钠、3 g海藻糖溶于PBS缓冲液（pH7）并定容至1000 mL即得盐酸依特卡肽稳定剂。
实施例3
盐酸依特卡肽稳定剂的制备
取1 g实施例1制得的改性聚乙二醇修饰的磺胺脒、10 g氯化钠、3 g海藻糖、0.5 g姜酮、1 g槐定碱溶于PBS缓冲液（pH7）并定容至1000 mL即得盐酸依特卡肽稳定剂。
实施例4
盐酸依特卡肽稳定剂的制备
本实施例与实施例3的不同之处在于本实施例中不添加槐定碱。
实施例5
盐酸依特卡肽稳定剂的制备
本实施例与实施例3的不同之处在于本实施例中不添加姜酮。
实施例6
盐酸依特卡肽稳定剂的制备
取1 g聚乙二醇、1 g磺胺脒、10 g氯化钠、3 g海藻糖溶于PBS缓冲液（pH7）并定容至1000 mL即得盐酸依特卡肽稳定剂。
实施例7
盐酸依特卡肽稳定剂的制备
取1 g聚乙二醇、1 g磺胺脒、10 g氯化钠、3 g海藻糖、0.5 g姜酮、1 g槐定碱溶于PBS缓冲液（pH7）并定容至1000 mL即得盐酸依特卡肽稳定剂。
试验例1
改性聚乙二醇的表征
取实施例1中改性聚乙二醇和未改性聚乙二醇，使用KBr压片法制备样品，对样品进行红外光谱表征，检测波长为4000 cm-1-500 cm-1。检测结果如图1所示。
由图1可知，相比于未改性的聚乙二醇，改性聚乙二醇在1740 cm-1附近出现了羧基吸收峰，说明聚乙二醇中的羟甲基被成功转化为羧基，改性成功。
试验例2
取10.0 mg盐酸依特卡肽，分别使用实施例2-7中的盐酸依特卡肽稳定剂配制成含5 mg/mL盐酸依特卡肽的注射剂样品1-6。使用这些样品进行如下各种检测。
一、注射剂稳定性检测
取10.0 mg盐酸依特卡肽使用注射用水配制成0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2 mg/mL的标准溶液，使用色谱仪检测275 nm处吸光度，绘制标准曲线，所得标准曲线为，Y=0.0079x+0.0188，R2=0.999。
1、温度稳定性检测
分别取注射剂样品1-6各2 mL灌装入安培瓶，分别置于4℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃进行避光保存，在第0、7、14、21天取样进行盐酸依特卡肽含量检测。检测结果如表1所示。
表1 注射剂温度稳定性检测结果
Figure 528530DEST_PATH_IMAGE002
由表1可知，在温度为4℃的时候，所有样品中的盐酸依特卡肽含量均能保持在99%以上，说明4℃时所有稳定剂均能维持盐酸依特卡肽稳定性良好。样品1-4的稳定性类似，在10℃、20℃、30℃时可以保持样品中盐酸依特卡肽含量在97%以上，并且至少可以保存21天；40℃时能保持样品中盐酸依特卡肽含量在第21天时达到60%以上；50℃时则几乎无法使盐酸依特卡肽稳定地存在。而样品5和6仅在4℃时能保持盐酸依特卡肽大量稳定地存在。以上结果说明本发明稳定剂中使用的改性聚乙二醇修饰的磺胺脒起到了良好的维持盐酸依特卡肽稳定性的作用，使得盐酸依特卡肽具有一定耐高温性，可以在4℃、10℃、20℃、30℃的条件下稳定存在。此外，姜酮和槐定碱的加入也不会破坏盐酸依特卡肽的稳定性。
2、加速试验
根据温度稳定性检测的结果，分别取注射剂样品1-4各2 mL灌装入安培瓶，分别置于30±2℃避光进行保存，在第0、1、2、3、4、5、6个月末取样进行盐酸依特卡肽含量检测。检测结果如表2所示。
表2 注射剂加速试验检测结果
Figure 976829DEST_PATH_IMAGE004
由表2所示，样品1-4在30℃的条件下保存3个月后，盐酸依特卡肽含量均高于90%，说明本发明稳定剂可以使盐酸依特卡肽在30℃保存至少三个月。
3、光照稳定性
分别取注射剂样品1-6各2 mL灌装入安培瓶，分别置于照度5000 Lx，4℃的条件下放置10天，于第0、5、10天取样进行盐酸依特卡肽含量检测。检测结果如表3所示。
表3 注射剂光照稳定性检测结果
Figure DEST_PATH_IMAGE006
由表3可知，样品1-4在强光照射10天后盐酸依特卡肽含量依旧能保持在96%以上，而样品5和6在强光照射后盐酸依特卡肽含量大幅降低；说明含有改性聚乙二醇修饰的磺胺脒的稳定剂可以使盐酸依特卡肽在强光照射时稳定存在；样品3比样品1、2、4更加稳定、样品6比样品5更加稳定，说明姜酮和槐定碱的加入也具有一定的提高盐酸依特卡肽光照稳定性的作用。
二、注射剂溶血性测验
使用2%的豚鼠红细胞悬液（常州贝源鑫生物科技有限公司）进行溶血性测试。
取注射剂样品1-6各0.5 mL加入试管中，再加入红细胞悬液2.5 mL，37℃进行温育，在温育开始后第15 min、30 min、45 min、1 h、2 h、3 h观察是否出现溶血。检测结果如表4所示。
表4 注射剂溶血性测验结果
Figure DEST_PATH_IMAGE008
由表4可知，所有样品均未出现溶血现象，说明本发明稳定剂不会造成溶血现象，十分安全。
三、注射剂镇痛性测验
选用SPF级雄性昆明小鼠（上海达为科生物科技有限公司）60只进行热板法镇痛实验。将小鼠适应性饲养一周后分为6组，每组10只，采用YLS-21A冷热板测痛仪（济南益延科技发展有限公司）对小鼠的痛阈值进行测定，以小鼠出现舔足的时间作为痛反应指标。测定痛阈值后使用尾部静脉注射的方式分别给与各组小鼠0.2 mL/10 g体重的注射液样品1-6，于给药后30 min和60 min测定痛阈值。测定结果如表5所示。
表5 注射剂镇痛性测验结果
Figure DEST_PATH_IMAGE010
由表5可知，样品2和样品6在30 min内可以明显提高小鼠的痛阈值，并且60 min时小鼠的痛阈值依旧高于初始痛阈值；其他样品则没有明显提高痛阈值的效果；说明姜酮和槐定碱的加入可以起到镇痛的作用。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种盐酸依特卡肽稳定剂，包括改性聚乙二醇修饰的磺胺脒，所述改性聚乙二醇修饰的磺胺脒的制备方法包括：
按重量份计，取8-12份聚乙二醇-4000溶于40-60份无水吡啶后加入1-3份靛红酸酐，在40-60℃下反应4-6 h；反应后蒸发除去吡啶并使用氯仿进行萃取；收集萃取有机相，重结晶，所得固体即得改性聚乙二醇；
取0.3-0.8份磺胺脒加入去离子水配制成0.5-1.5mg/mL的溶液，然后加入8-12份改性聚乙二醇、0.4-0.75份DCC和0.15-0.3份NHS，常温下搅拌反应20-25h即得改性聚乙二醇修饰的磺胺脒。
2.如权利要求1所述的盐酸依特卡肽稳定剂，其特征在于，所述盐酸依特卡肽稳定剂还包括赋形剂和pH稳定剂。
3.如权利要求2所述的盐酸依特卡肽稳定剂，其特征在于，所述赋形剂包括海藻糖、乳糖和甘露醇中的一种或几种。
4.如权利要求2所述的盐酸依特卡肽稳定剂，其特征在于，所述pH稳定剂包括PBS缓冲液和Tris-EDTA缓冲液中的一种，所述pH稳定剂的pH值为7。
5.一种制备盐酸依特卡肽稳定剂的方法，包括如下步骤：
取改性聚乙二醇修饰的磺胺脒、氯化钠和赋形剂溶于pH稳定剂并定容即得盐酸依特卡肽稳定剂；其中，所述改性聚乙二醇修饰的磺胺脒的制备方法包括：
按重量份计，取8-12份聚乙二醇-4000溶于40-60份无水吡啶后加入1-3份靛红酸酐，在40-60℃下反应4-6 h；反应后蒸发除去吡啶并使用氯仿进行萃取；收集萃取有机相，重结晶，所得固体即得改性聚乙二醇；
取0.3-0.8份磺胺脒加入去离子水配制成0.5-1.5mg/mL的溶液，然后加入8-12份改性聚乙二醇、0.4-0.75份DCC和0.15-0.3份NHS，常温下搅拌反应20-25h即得改性聚乙二醇修饰的磺胺脒。
6.如权利要求5所述的一种制备盐酸依特卡肽稳定剂的方法，其特征在于，所述盐酸依特卡肽稳定剂中含有0.2-2 g/L改性聚乙二醇修饰的磺胺脒、8-16 g/L氯化钠和1-6 g/L赋形剂。
7.权利要求1-4任一项所述的盐酸依特卡肽稳定剂在制备增加盐酸依特卡肽稳定性的产品中的用途。
8.权利要求1-4任一项所述的盐酸依特卡肽稳定剂在制备延长盐酸依特卡肽保存时间的产品中的用途。
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