CN112587496A - 一种艾塞那肽肠溶胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种艾塞那肽肠溶胶囊及其制备方法，属药物制剂技术领域。所述的艾塞那肽肠溶胶囊是由颗粒和肠溶胶囊壳组成，颗粒包括质量百分比的下列组分：艾塞那肽1.0％～5.0％，吸收促进剂20.0％～60.0％，填充剂20.0％～45.0％、崩解剂5.0％～20.0％、润滑剂0.25％～4.0％。所述口服吸收促进剂包括N‑[8‑(2‑羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠，N‑(5‑氯水杨酰基)‑8‑氨基辛酸，4‑[(4‑氯‑2‑羟基苯甲酰)氨基]丁酸钠中的一种或多种，其具有疏水部分，与艾塞那肽产生弱的非共价药物‑载体复合物，可促进艾塞那肽跨胃肠道生物膜的转运。本发明使得艾塞那肽以口服制剂存在，为艾塞那肽临床治疗糖尿病提供了新的剂型选择。

Description

一种艾塞那肽肠溶胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种艾塞那肽肠溶胶囊及其制备方法。

背景技术

国际糖尿病联盟(IDF)2019年公布的最新数据显示，全球约有4.63亿糖尿病患者，其中90％为2型糖尿病。胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)受体激动剂是近年来进入2型糖尿病治疗领域的新型多肽类药物，作为新一代降糖药，其降糖效果仅次于胰岛素，具有降糖效果强、低血糖风险低、减肥效果明显和心血管获益等多重临床优势，目前国内外多个2型糖尿病防治指南与共识不断强调并提升其在临床治疗的重要性与地位。

GLP-1主要是由肠黏膜内分泌细胞L细胞分泌产生，通过与靶器官上的特异性受体相结合发挥作用，目前已经发现在胰岛细胞、肠胃、脑、肺、肾、免疫细胞、下丘脑和心血管系统均存在GLP-1受体。艾塞那肽(Exenatide)是人工合成的肠促胰岛素类似物GLP-1家族的第一个成员，其作为GLP-1受体激动剂，通过包括cAMP或其他细胞内信号传导机制使葡萄糖依赖性胰岛素合成及胰岛β细胞在体内分泌胰岛素增加，同时也可以抑制胰岛α细胞释放胰高糖素来降低血糖。艾塞那肽具有降低血糖而不引起低血糖且有降低体重的作用，与传统治疗糖尿病药物相比具有很大优势。

目前艾塞那肽临床给药方式均为注射给药，然而由于半衰期短，需在每天早晚餐前各注射一次，长期的、每日两次地给药，患者顺应性较差。而口服是目前应用最多、更加方便的给药途径，但多肽类药物分子量大，脂溶性差，难以通过胃肠道生物膜屏障；胃肠道中存在大量肽水解酶，可降解多肽；易被胃酸降解；吸收后易被肝脏消除；也存在化学和构象不稳定问题。由于以上原因，使得多肽类药物口服生物利用度低，大多数多肽类药物很少或不能经胃肠道吸收，限制了其临床应用。因此研发多肽类药物口服给药系统具有较大的科研价值和经济效益。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种新的容易吸收、顺应性好的艾塞那肽肠溶胶囊。

本发明所要解决的另一个技术问题是提供了前述艾塞那肽肠溶胶囊的制备方法。

本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种艾塞那肽肠溶胶囊，其特点是：所述的胶囊是由颗粒和肠溶胶囊壳组成；颗粒的质量百分比组分为：艾塞那肽1.0％～5.0％，吸收促进剂20.0％～60.0％，填充剂20.0％～45.0％，崩解剂5.0％～20.0％，润滑剂0.25％～4.0％，各组分之和为100％。

以上所述的艾塞那肽肠溶胶囊进一步优选的技术方案是：所述口服吸收促进剂选自N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠，N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸，4-[(4-氯-2-羟基苯甲酰)氨基]丁酸钠中的一种或几种。所述的填充剂选自淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、碳酸钙、甘露醇、糊精的一种或几种。所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇4000、单硬脂酸甘油酯和硬脂富马酸钠的一种或几种。

以上所述的艾塞那肽肠溶胶囊进一步优选的技术方案是：所述的肠溶胶囊壳的肠溶材料，是在胃酸条件下不溶、到肠液环境下才开始溶解的材料；包括但不局限于丙烯酸树脂、苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯(PPVP)、羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物和丙烯酸丁酯共聚物中的一种或几种。

本发明还公开了艾塞那肽肠溶胶囊的制备方法，其步骤如下：

(1)将艾塞那肽、吸收促进剂、填充剂、崩解剂和润滑剂混合均匀，干法制粒，制得的颗粒过筛整粒；

(2)将步骤(1)制备得到的颗粒与外加润滑剂混合均匀；

(3)将步骤(2)制备得到的混合颗粒装入肠溶胶囊壳中即得艾塞那肽肠溶胶囊。

本发明艾塞那肽肠溶胶囊加入口服吸收促进剂通过

技术来制备艾塞那肽肠溶胶囊，口服吸收促进剂的疏水部分可促进艾塞那肽跨胃肠道生物膜的转运，将其与艾塞那肽共同混合时，会产生弱的非共价药物-载体复合物，导致亲脂性增加，有利于膜转运的同时保持药物的结构完整性。一旦复合物进入体循环，就会因为稀释而自发地解离。本发明中所述的吸收促进剂，是稳定且具有水溶性的小分子，在低浓度下影响膜，与其输送的药物相互作用弱。

技术平台是由Emisphere公司研制开发的口服给药平台。

技术平台采用低分子量口服吸收促进剂与多肽类药物通过较弱的非共价键结合，提高多肽类药物胃肠道稳定性，并促进多肽类药物的肠道被动跨膜转运，提高其口服生物利用度，进入血液后促吸收剂与多肽类药物分离，药物活性不会发生变化。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明利用

技术平台所提供的技术，通过加入口服吸收促进剂来制备艾塞那肽肠溶胶囊，使得艾塞那肽以口服制剂存在，制备过程中药效损失小，有效克服了艾塞那肽注射剂在实际使用过程中给糖尿病患者带来的顺应性差的问题，拓宽了多肽类药物临床使用的剂型选择。本发明方法制备工艺简单，可满足人们的用药要求。

附图说明

图1为实例1－5的溶出曲线图；

图2为实例1中大鼠体内的血药浓度曲线图；

图3为实例2中大鼠体内的血药浓度曲线图；

图4为实例3中大鼠体内的血药浓度曲线图；

图5为实例4中大鼠体内的血药浓度曲线图；

图6为实例5中大鼠体内的血药浓度曲线图。

具体实施方式

以下进一步对本发明的具体实施技术方案进行说明，以使本领域技术人员理解本发明，而不构成对本发明权利的限制。

实施例1，一种艾塞那肽肠溶颗粒的制备实验：

一、本实施例是5个不同颗粒部分的组份的艾塞那肽肠溶胶囊的实例：

1、艾塞那肽5.0％，SNAC 32.5％，微晶纤维素15.0％，无水乳糖30.0％，羧甲基淀粉钠15.0％，硬脂富马酸钠1.5％，硬脂酸镁1.0％。

2、艾塞那肽5.0％，5-CNAC32.5％，微晶纤维素15.0％，无水乳糖30.0％，羧甲基淀粉钠15.0％，硬脂富马酸钠1.5％，硬脂酸镁1.0％。

3、艾塞那肽5.0％，4-CNAB 32.5％，微晶纤维素15.0％，无水乳糖30.0％，羧甲基淀粉钠15.0％，硬脂富马酸钠1.5％，硬脂酸镁1.0％。

4、艾塞那肽5.0％，SNAC 41.5％，微晶纤维素12.0％，无水乳糖24.0％，羧甲基淀粉钠15.0％，硬脂富马酸钠1.5％，硬脂酸镁1.0％。

5、艾塞那肽5.0％，SNAC 50.5％，微晶纤维素9.0％，无水乳糖18.0％，羧甲基淀粉钠15.0％，硬脂富马酸钠1.5％，硬脂酸镁1.0％。处方与用量见下表1：

表1艾塞那肽肠溶胶囊的处方及用量

％w/w	实例1	实例2	实例3	实例4	实例5
						艾塞那肽	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
SNAC	32.5	—	—	41.5	50.5
						5-CNAC	—	32.5	—	—	—
4-CNAB	—	—	32.5	—	—
						微晶纤维素	15.0	15.0	15.0	12.0	9.0
无水乳糖	30.0	30.0	30.0	24.0	18.0
						羧甲基淀粉钠	15.0	15.0	15.0	15.0	15.0
硬脂富马酸钠	1.5	1.5	1.5	1.5	1.5
						硬脂酸镁	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0

二、实例1～5的制备工艺如下：

按表1重量比将艾塞那肽、SNAC、微晶纤维素、无水乳糖、羧甲基淀粉钠和20％处方量的硬脂富马酸钠、硬脂酸镁混合均匀，干法制粒，制得的颗粒经20-40目筛得艾塞那肽肠溶分散体；将艾塞那肽肠溶分散体与余量的硬脂富马酸钠、硬脂酸镁混合均匀，经20-40目筛整粒后制得混合颗粒；混合颗粒装入肠溶胶囊壳中即得艾塞那肽肠溶胶囊。

三、实例制备的艾塞那肽肠溶胶囊的溶出曲线测定

根据《中华人民共和国药典》(2015版)四部0931溶出度与释放度测定法，参照其中肠溶制剂的测定用篮法测定溶出曲线。取稀盐酸16.4mL，加水约800mL，搅拌均匀后加入胃蛋白酶10g，摇匀后加水稀释至1000mL，调节pH至1.2得人工胃液；取磷酸二氢钾6.8g，加水500mL使溶解，溶解后用0.1mol/L氢氧化钠调节pH至6.8，加胰蛋白酶10g后加水稀释至1000mL，即得人工肠液。

标准曲线的绘制：精密称取牛血清白蛋白标准品25mg，用人工肠液溶解并稀释至25mL容量瓶中，得贮备液。精密吸取贮备液0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2、1.4mL于10mL容量瓶中,用人工肠液补齐至10mL，按照福林-酚法测定吸光度，加碱性铜溶液5mL，摇匀，37℃放置10min，快速加入酚试剂0.5mL，立即摇匀，37℃下放置30min，显色后，冰浴5min，以人工肠液为空白，按照紫外-可见分光光度法，在波长650nm处测定吸光度，得标准曲线。

溶出曲线的测定：各加入750mL人工胃液置溶出杯内，待其温度恒定在37±0.5℃，取6个干燥的艾塞那肽肠溶胶囊分别投人转篮中，转速：100r/min，2小时后取样。上述酸液中再加入温度为37℃的人工肠液250mL，转速：100r/min，分别于第5，15，30，45，60，75，90分钟吸取溶出液适量，滤过，每次取样至滤过时间不得超过30秒。以人工肠液为空白对照，精密量取不同时间的滤出液1mL至试管内，按福林-酚法测定吸光度。用标准曲线求出药物浓度并求算不同时间的平均累积溶出百率，结果见下表2：

表2溶出曲线结果

由表2可见，前两小时无溶出，说明本发明的肠溶胶囊服用后在胃内不易被破坏；与实例1相比，各取样时间点实例2和实例3溶出度相对较小，说明采用吸收促进剂SNAC制备样品相对于采用5-CNAC和4-CNAB制备样品的溶出效果更好；由实例1，4和5溶出结果可知，加入不同比例吸收促进剂SNAC的情况下溶出度相差不大。整体可见本发明艾塞那肽肠溶胶囊的溶出度良好。参照图1。

四、实例制备的艾塞那肽肠溶胶囊的血药浓度测定

将正常雄性大鼠随机分为3组，每组10只，实验前禁食12～16h，可自由饮水。各组按以下配方给药：第一组艾塞那肽皮下注射组，给药剂量为50μg/kg；第二组艾塞那肽口服给药组，给药剂量为300μg/kg；第三组艾塞那肽肠溶胶囊给药组，给药剂量为300μg/kg，通过腹腔切口将本发明的剂型水溶物直接注入十二指肠。每只动物给药后分别在0(给药前)、0.5、1、2、4、6、8、12、24h眼眶取血，以10000r/min的转速离心10分钟，取上清血浆，于-70℃保存，建立LC-MS法测定艾塞那肽在大鼠体内的血药浓度。

表6血药浓度实试验结果

结果见表6，口服给药组在实验过程中几乎检测不到艾塞那肽，皮下注射给药组给药1h达到最大血药浓度，给药6h后，血浆中几乎检测不到艾塞那肽，而肠溶胶囊给药组给药4h后达到最大血药浓度，给药24h，仍能检测到艾塞那肽，表明艾塞那肽肠溶胶囊可以明显提高艾塞那肽在胃肠道的血药浓度，进而延长艾塞那肽的体内停留时间，提高艾塞那肽的相对生物利用度；与实例1比，各测定时间点实例2和实例3血药浓度相对较小，说明吸收促进剂SNAC相对于5-CNAC和4-CNAB促吸收效果更好；由实例1、4和5实验结果比较可知，加入不同比例吸收促进剂SNAC的情况下血药浓度相差不大。参照图2－6。

Claims (7)

1.一种艾塞那肽肠溶胶囊，其特征在于：所述的胶囊是由颗粒和肠溶胶囊壳组成；颗粒的质量百分比组分为：艾塞那肽1.0％～5.0％，吸收促进剂20.0％～60.0％，填充剂20.0％～45.0％，崩解剂5.0％～20.0％，润滑剂0.25％～4.0％，各组分之和为100％。

2.根据权利要求1所述的艾塞那肽肠溶胶囊，其特征在于：所述口服吸收促进剂选自N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠，N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸，4-[(4-氯-2-羟基苯甲酰)氨基]丁酸钠中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的艾塞那肽肠溶胶囊，其特征在于：所述的填充剂选自淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、碳酸钙、甘露醇、蔗糖、糊精的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的一种艾塞那肽肠溶胶囊，其特征在于：所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的一种艾塞那肽肠溶胶囊，其特征在于：所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇4000、单硬脂酸甘油酯和硬脂富马酸钠的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的一种艾塞那肽肠溶胶囊，其特征在于，所述的肠溶胶囊壳的肠溶材料，是在胃酸条件下不溶、到肠液环境下才开始溶解的材料；包括但不局限于丙烯酸树脂、苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯(PPVP)、羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物和丙烯酸丁酯共聚物中的一种或几种。

7.根据权利要求1～6中任何一项所述的艾塞那肽肠溶胶囊的制备方法，其特征在于，其步骤如下：

(1)将艾塞那肽、吸收促进剂、填充剂、崩解剂和润滑剂混合均匀，干法制粒，制得的颗粒过筛整粒；

(2)将步骤(1)制备得到的颗粒与外加润滑剂混合均匀；

(3)将步骤(2)制备得到的混合颗粒装入肠溶胶囊壳中即得艾塞那肽肠溶胶囊。

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