CN111727036B - 包含埃索美拉唑及碳酸氢钠的药剂学组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐及碳酸氢钠的稳定的药剂学组合物。具体地，涉及一种药剂学组合物其包含低含量的碳酸氢钠，具有优秀的洗脱率及生物利用度，以及具有改善由高含量的碳酸氢钠引起的副作用的稳定性。

Description

包含埃索美拉唑及碳酸氢钠的药剂学组合物
技术领域
本发明涉及包含奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐及碳酸氢钠的稳定的药剂学组合物。具体地，涉及一种药剂学组合物其包含低含量的碳酸氢钠，具有优秀的洗脱率及生物利用度，以及具有改善由高含量的碳酸氢钠引起的副作用的稳定性。
背景技术
奥美拉唑(omeprazole)的化学名为5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑。奥美拉唑以两种异构体形式存在，即，R-异构体及S-异构体。相对于R-异构体，已知S-异构体在治疗效果及副作用方面显著优秀。上述S-异构体为(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑，通常被称为埃索美拉唑(esomeprazole)。
埃索美拉唑是用于治疗消化不良、消化性溃疡疾病(peptic ulcer disease)、胃食管反流疾病(gastroesophageal reflux disease)及佐林格一埃利森综合征(Zollinger-Ellison syndrome)等的代表性质子泵抑制剂(proton pump inhibitor；PPI)。
在本领域中众所周知，奥美拉唑，尤其，埃索美拉唑在酸性和中性介质中易于分解或变形，更具体地，在pH值为3以下的水溶液中，已知埃索美拉唑的分解半衰期小于10分钟。因此，酸性化合物可促进埃索美拉唑的分解，并且还会受水分、热量、有机溶剂及光的影响。
因此，对于稳定的埃索美拉唑制剂存在许多需求，并且为了解决稳定性问题，韩国专利第384960号中公开了制备包含埃索美拉唑镁盐的微丸后，对其进行肠溶衣后通过添加赋形剂来制成片剂的方法。通过上述方法制备的制剂目前以耐信
Figure BDA0002597098400000021
的商品名市售。
然而，就耐信等肠溶衣片而言，其被设计成在肠中溶解和吸收而不会立即从胃中吸收，因此它不适用于在给药后需要立即治疗的疾病，如胃酸相关疾病。
韩国专利第1104349号中公开了一种肠溶衣片和胶囊，其通过制备成氧化镁和聚维酮的固体分散体剂型来改善奥美拉唑的稳定性和物理性问题点。
韩国专利公告第10-1996-0003605号中公开了一种通过添加奥美拉唑作为有效成分，并添加β-环糊精和氢氧化钠作为稳定成分来制备固体分散体剂型的方法。然而，上述专利中描述的发明存在使用对人体有害的氢氧化钠的问题点。由于制备固体分散体的过程包括将作为有效成分的奥美拉唑溶解于溶剂中的过程，因此，在该过程中需要特殊的稳定剂如氢氧化钠来稳定奥美拉唑。
为了解决这些问题点，韩国专利第679767号中公开了在奥美拉唑中使用碳酸氢钠(sodium bicarbonate)等缓冲液的方法。
然而，在使用大量碳酸氢钠的情况下，具有降低奥美拉唑的功效并诱发副作用的缺点。具体地，在给药大量碳酸氢钠的情况下，胃部肿胀可能会加重危重病人的痛，而碳酸氢钠的吸收可能会导致打嗝，从而引起胃酸向上移动，可使胃食管反流病加重。并且，患有高血压或心力衰竭等症状的患者需要抑制可诱发高血压症状的钠(sodium)的摄入，因此不宜向患有这些症状的患者给药大量碳酸氢钠。并且，向患有各种并发症的患者给药大量碳酸氢钠存在代谢性碱中毒的风险。并且，由于改变胃和尿液pH的缓冲液会影响药物的吸收、分布和代谢过程，因此在将大量碳酸氢钠与奥美拉唑一起使用时，需要多加注意。
发明内容
技术问题
为了稳定在低pH条件下不稳定的奥美拉唑，本发明人开发了包含碳酸氢钠的制剂。为了解决使用大量碳酸氢钠来增加胃的pH值的问题点，通过开发给药低含量的碳酸氢钠且洗脱率及生物利用度优秀的药剂学组合物来完成了本发明。
技术方案
本发明涉及包含奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐及碳酸氢钠的稳定性得以改善的药剂学组合物。
奥美拉唑的对映体可以为S-异构体或R-异构体，但是，优选地，其为S-异构体的埃索美拉唑。
本发明的“药剂学上可接受的盐”可以为钠、钾、钙、镁、锌、锂等金属盐或铵盐，但并不限定于此。其中，优选地为镁盐。
上述奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐可以为其溶剂化物，溶剂化物包括一水合物、二水合物、三水合物等水合物，且可以是无定形或结晶。
相对于1重量的奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐的奥美拉唑，本发明的药剂学组合物可包含15重量至50重量的碳酸氢钠，优选地，可包含20重量至40重量。
本发明涉及如下的药剂学组合物，即，包含奥美拉唑、其对映体或药剂学上可接受的盐及碳酸氢钠，以奥美拉唑重量为基准，包含20mg或40mg的上述奥美拉唑、其对映体或药剂学上可接受的盐、600mg至1000mg的碳酸氢钠。
当碳酸氢钠含量为600mg以上时，可以使胃液的pH处于中性环境以抑制奥美拉唑的分解等，而当1000mg以上时，胃液的pH几乎没有变化。
优选地，上述碳酸氢钠可以为700mg至900mg，更优选地，可以为800mg。
本发明涉及如下的药剂学组合物，即，包含埃索美拉唑镁三水合物及碳酸氢钠，以埃索美拉唑重量为基准，包含20mg或40mg的上述埃索美拉唑镁三水合物、800mg的碳酸氢钠。
本发明的组合物可被剂型化成微丸、胶囊剂、片剂(包括单层片、双层片、内核片(inner-core tablet))、颗粒剂等，但并不限定于此。
根据本发明的上述制剂可以根据本领域公知的任何口服固体制剂来制备，具体地，可根据颗粒、微丸、胶囊或片剂的制备方法来制备。
发明的效果
本发明涉及包含奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐及碳酸氢钠的稳定性得以改善的药剂学组合物。本发明的药剂学组合物具有得以改善的稳定性，通过包含少量的碳酸氢钠来具有优秀的洗脱率及生物利用度，并具有降低副作用的效果。
附图说明
图1为示出根据pH的埃索美拉唑及奥美拉唑含量分析结果。
图2为示出根据碳酸氢钠容量测量人工胃液的pH的结果。
图3为示出有关实施例1及比较例1的制剂的洗脱试验结果。
图4为示出测量有关试验药和对照药的埃索美拉唑的血药浓度变化的结果。
图5为示出分别单独给药及重复给药试验药和对照药后测量胃中pH变化的结果。
具体实施方式
下面，通过实施例进一步详细说明本发明。但是，提供这些实施例仅出于有助于理解本发明的示例性目的，本发明的范围并不限定于以下实施例。
实施例1
包含碳酸氢钠的埃索美拉唑片剂的制备
通过下述方法制备了包含埃索美拉唑和碳酸氢钠的片剂。
1.第一次包衣
加入纯净水和羟丙基纤维素溶解后，通过分散精氨酸、二甲基硅油、纯净水、埃索美拉唑镁三水合物(22.3mg；以埃索美拉唑含量为基准20.00mg)、氧化镁及滑石来制备包衣液。将球形白糖加入流化床颗粒包衣机中，并通过喷雾上述包衣液来制备第一微丸。
2.第二次包衣
将聚乙烯醇、滑石、氧化钛、单辛酸甘油酯及月桂基硫酸钠分散于纯净水来制备包衣液。将上述第一包衣物质加入流化床颗粒包衣机中，并通过喷雾包衣液来制备第二微丸。
3.混合及压片
将上述第二微丸、碳酸氢钠(800mg)、共聚维酮及交联聚维酮加入混合器并进行混合后，通过加入硬脂富马酸钠来进行润滑并制备颗粒。对制备的颗粒进行压片。
4.第三次包衣
将聚乙烯醇、滑石、氧化钛、单辛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、红色氧化铁、黑色氧化铁及黄色氧化铁加入纯净水来制备包衣液。将上述压片物质加入包衣机中，并通过喷雾及干燥包衣液来获得最终包衣片剂。
比较例1
不含碳酸氢钠的埃索美拉唑片剂的制备
通过下述方法制备不含碳酸氢钠的埃索美拉唑片剂。
1.第一次包衣
加入纯净水和羟丙基纤维素溶解后，通过分散精氨酸、二甲基硅油、纯净水、埃索美拉唑镁三水合物、氧化镁及滑石来制备包衣液。将球形白糖加入流化床颗粒包衣机中，并通过喷雾上述包衣液来制备第一微丸。
2.第二次包衣
将聚乙烯醇、滑石、氧化钛、单辛酸甘油酯及月桂基硫酸钠分散于纯净水来制备包衣液。将上述第一包衣物质加入流化床颗粒包衣机中，并通过喷雾包衣液来制备第二微丸。
3.混合及压片
将上述第二微丸、乳糖、微晶纤维素、共聚维酮及交联聚维酮加入混合器中进行混合后，通过加入硬脂富马酸钠来进行润滑并制备颗粒。对制备的颗粒进行压片。
4.第三次包衣
将聚乙烯醇、滑石、氧化钛、单辛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、红色氧化铁、黑色氧化铁及黄色氧化铁加入纯净水来制备包衣液。将上述压片物质加入包衣机中，并通过喷雾及干燥包衣液来获得最终包衣片剂。
试验例1
根据pH的埃索美拉唑及奥美拉唑的稳定性试验
将20mg/mL浓度的埃索美拉唑及2mL的奥美拉唑溶液分别添加到100mL的缓冲溶液后，根据pH值进行分析，分析方法如下。
分析方法
一)检测器：紫外可见分光光度计(测定波长：280nm)
二)柱：惰性硅(Inertsil)C8-3(4.6×150mm，5μm)或与其等同的柱
三)注入量：20μl
四)流量：1.5mL/分钟
五)柱温度：接近40℃的恒温
六)样品温度：接近10℃的恒温
七)分析时间：6分钟
八)移动相：pH 7.6的缓冲液和乙腈的混合液(65：35)
上述pH 7.6的缓冲液是称取0.725g的磷酸氢钠一水合物(NaH2PO4·H2O)及4.472g的磷酸氢二钠酐(Na2HPO4)加入1L的容量瓶中，并溶解于纯净水后，取250mL的标线的溶液加入1L的容量瓶中，并用纯净水标线后，用磷酸将pH调至7.6的溶液。
将上述分析结果示于下述表1及图1中。
表1
Figure BDA0002597098400000071
Figure BDA0002597098400000081
如上述表1所示，当pH 7.0以上时，确认埃索美拉唑及奥美拉唑表现出至少2小时的稳定性。
试验例2
根据碳酸氢钠容量的人工胃液的pH确认试验
为了设定碳酸氢钠的含量，如下设定药物释放条件及胃液条件。具体地，1)空腹的胃液量一般为20mL至50mL，2)胃液分泌量为约2L/天(约83mL/小时)，3)假设与药物(制剂)反应的胃液的总量为约200mL，4)药物与水一起服用，将此时的水量定为200mL。
因此，在向200mL的人工胃液中加入200mL的纯净水的溶液(37℃)中，通过改变碳酸氢钠容量来测量pH，测量结果示于下述表2及图2中。
表2
Figure BDA0002597098400000082
如上述表2所示，确认随着碳酸氢钠的容量增加，pH的值上升，并在1000mg以上的碳酸氢钠中pH几乎没有变化。
并且，确认通过中和200mL的人工胃液来可示出中性的pH的碳酸氢钠之量至少为600mg以上。
试验例3
根据有无碳酸氢钠的制剂的洗脱试验
针对于实施例1及比较例1的制剂，进行了洗脱试验，洗脱试验及分析条件如下。
洗脱试验条件
1)洗脱法：韩国药典第三法(流通池(Flow Through Cell)法)
2)洗脱液：pH 1.2→pH 4.0
3)洗脱温度：37±0.5℃
4)流速：2mL/分钟
5)试验时间：pH 1.2(15分钟)→pH 4.0(15分钟)
分析条件
1)检测器：紫外线吸收光度计(测定波长：302nm)
2)柱：Capcell Pak C18(4.6×150mm，5μm)或与其等同的柱
3)注入量：20μL
4)流量：1.0mL/分钟
5)柱温度：接近30℃的恒温
6)样品温度：接近10℃的恒温
7)移动相：乙腈，pH 7.3的缓冲液及水的混合液(350：500：150)
pH 7.3的缓冲液是分别取10.5mL的1mol/L的磷酸二氢钠溶液和60mL的0.5mol/L的磷酸氢二钠溶液加入1L的容量瓶中并用纯净水标线的溶液。
将上述洗脱试验结果示于表3及图3中。
表3
Figure BDA0002597098400000101
如上述表3所示，不含碳酸氢钠的比较例1的洗脱率非常低，可以确认几乎不洗脱。相反，比较例1的洗脱率相比，含碳酸氢钠的实施例1的洗脱率具有几百至几千倍以上的优秀的洗脱率，给药5分钟后显示出最高的洗脱率，并确认迅速洗脱。
试验例4
埃索美拉唑的血药浓度
每天一次空腹给药试验药(根据实施例1的制备方法制备的复合片剂)及对照药(市售的20mg的耐信片)，持续7天后，将根据时间测量的血液中埃索美拉唑的血药浓度值变化及曲线下面积(AUC)值示于下述表4及图4中。
表4
Figure BDA0002597098400000102
如上述表4所示，与对照药相比，试验药显示出更优秀的曲线下面积值。并且，如图4所示，确认与作为肠溶性制剂的对照药相比，试验药给药后立即被洗脱和吸收而显示出高血药浓度。由于疾病的特性，给药后立即见效非常重要，因此可知试验药的效果显著优于对照药。
与对照药相比，试验药在2小时内的血药浓度更高，2小时后开始显示出类似的血药浓度，因此可知具有优秀的生物利用率。
试验例5
胃中的pH变化
针对于试验药(根据实施例1的制备方法制备的复合片剂)及对照药(市售的20mg的耐信片)，测量单次给药及重复给药7天后胃中pH变化。测量给药后24小时观察到的胃(gastric)pH中维持pH≤4的时间并示于表5及图5中。
表5
Figure BDA0002597098400000111
在给药对照药及试验药的情况下，与基线相比，单次给药时胃pH维持4以下的时间分别从约80％减少至44.49％及43.20％。重复给药时，对照药和试验药分别显示29.84％、30.07％。因此，确认胃pH维持4以下的时间在基线、单次给药、重复给药时均类似。
结果显示，与肠溶性制剂相比，本发明的制剂的初始药物释放、吸收及血药浓度高，因此生物利用率优秀并具有胃酸相关疾病的治疗效果。

Claims (2)

1.一种片剂，其包含埃索美拉唑镁盐以及碳酸氢钠，
以埃索美拉唑重量为基准，包含20mg或40mg的所述埃索美拉唑镁盐，并且
包含800mg的所述碳酸氢钠，
埃索美拉唑镁盐是微丸的形式，
所述微丸不包含碳酸氢钠并且用包衣剂包衣。
2.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述埃索美拉唑镁盐是埃索美拉唑镁三水合物。
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