KR20230124504A

KR20230124504A - 라베프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약학적 조성물

Info

Publication number: KR20230124504A
Application number: KR1020230022161A
Authority: KR
Inventors: 양선용; 차정아; 강민형
Original assignee: 주식회사 대웅테라퓨틱스
Priority date: 2022-02-18
Filing date: 2023-02-20
Publication date: 2023-08-25

Abstract

본 발명은 라베프라졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 탄산수소나트륨 및 알칼리화제를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

라베프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING RABEPRAZOLE AND SODIUM BICARBONATE}

프로톤 펌프 저해제(PPI)란 위벽세포(parietal cell)의 양성자 펌프(H⁺/K⁺-ATPase)를 억제하여 산의 생성을 억제하고 소화기관 내의 산성의 강도를 약화시키는 약물로서, 소화불량, 위식도 역류질환, 인후두 역류질환 또는 소화성 궤양 질환 등에서 그 약효를 나타낸다. 특히 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그 염은 프로톤펌프 저해 작용을 가진 소화성 궤양 치료제로 사용되고 있는데, 현재 개발되어 있는 대부분의 프로톤 펌프 저해제(PPI)는 경구투여로 십이지장 상부 또는 소장에서 흡수되고 혈류를 통해 위장 내벽세포 기저세포막을 통과하여 벽세포 내로 들어간다. 벽세포의 세포막을 통과한 프로톤 펌프 저해제(PPI)는 전구약물(prodrug) 형태로 세포 내로 들어가 축적되며 산에 의해 활성체인 sulfenamide로 바뀌게 된다. 이 활성체가 세포막 내에 존재하는 프로톤 펌프와 결합하여 양자펌프를 불활성화함으로써 산분비를 억제한다. 이러한 프로톤 펌프 저해제(PPI)의 예로는 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸 등을 들 수 있다.

그런데, 이러한 벤즈이미다졸계 화합물 타입의 프로톤 펌프 저해제(PPI)는 전구약물(prodrug)이기 때문에 위를 통과할 때 위산에 의해 쉽게 분해된다. 이와 같이, 벤즈이미다졸계 화합물의 산성 pH에서 매우 불안정한 특성 때문에 경구투여 시 산성 상태인 위액에서 급속히 분해되는 것을 억제하고 유효성분이 소장에까지 도달할 수 있도록 하기 위하여 많은 시도가 있어 왔다.

국제공개특허문헌 WO 2004075881에는 산에 불안정한 라베프라졸을 안정화시키고자 항산화제를 함유하는 제형이 개시되어 있다. 그러나 완제에 항산화제를 포함시키는 경우 보관기간 동안 항산화제의 감소와 보존에 대한 양상을 증명해야 하므로 실질적으로 상업적 개발이 곤란하다. 유럽공개특허문헌 EP 2032126A2에는 라베프라졸의 안정화제로써 알칼리화제인 수산화 칼슘(calcium hydroxide)을 포함하고 장용코팅 사이에 중간층을 형성하여 유효성분을 보호하는 제형이 개시되어 있고, 중국 공개특허문헌 CN 10499775에는 프로톤 펌프 저해제인 라베프라졸을 알칼리화제로 안정화하고 장용코팅 펠렛을 충진한 캡슐에 대해서 개시하고 있다. 이 때 장용피에 사용되는 중합체들이 주로 산성화합물이므로 라베프라졸과의 직, 간접적인 접촉에 의해 분해되며 시간에 따라 함량이 감소하므로 보관 상의 문제가 있다. 한편 장용 코팅정은 위에서 즉각적인 흡수가 일어나지 않고, 장에서 용해 및 흡수되도록 설계되었기 때문에, 위산 관련 질환과 같이 투여 후 즉각적인 치료 효과가 요구되는 질환의 치료에 적합하지 않다.

따라서 라베프라졸 등의 벤즈이미다졸계 화합물의 프로톤 펌프 저해제(PPI)의 산 및 수분에서의 안정성을 개선함과 동시에 위에서 즉각적인 방출에 따른 생체이용률이 향상된 약학적 조성물을 제조할 수 있는 기술 개발이 절실히 필요한 실정이다.

본 발명의 목적은 라베프라졸 (Rabeprazole) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 탄산수소나트륨 및 알칼리화제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 약학적 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 측면은 라베프라졸 (Rabeprazole) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 탄산수소나트륨(Sodium bicarbonate)을 주성분으로 포함하고, 첨가제로서 알칼리화제를 포함하는, 약학적 조성물 약학적 조성물에 관한 것이다.

상기 라베프라졸은 프로톤 펌프 저해제(Proton pump inhibitor, PPI) 로서, 산성 pH에서 매우 불안정한 특성 때문에 경구투여 시 산성 상태인 위액에서 급속히 분해되는 것을 억제하고 안정하게 약효를 발휘할 수 있도록 개선할 필요가 있다.

종래 프로톤 펌프 저해제 중에서도 산에 가장 불안정한 라베프라졸의 안정화를 위해서는 장용성 코팅을 할 수 밖에 없어 위에서 즉각적인 효과를 나타낼 수 없었던 것에 반해, 본 발명에서는 탄산수소나트륨과 복합하면서도 알칼리화제를 추가함으로써 장용성 코팅 없이도 위 내에서 신속하게 용출되면서도 장에서 약물의 함량이 높게 유지될 수 있도록 하였으며, 안정성 역시 향상됨을 확인하였다.

상기 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리염으로서, 마그네슘, 나트륨, 칼슘, 칼륨, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 리튬, 염기성 아미노산, 암모니아, 1차 아민, 2차 아민 및 3차 아민으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 구체적으로 상기 라베프라졸은 라베프라졸 나트륨염 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한 구체적으로, 상기 알칼리화제는 탄산나트륨(Sodium carbonate), 수산화칼슘(Calcium hydroxide), 탄산마그네슘(Magnesium carbonate), 수산화나트륨(Sodium hydroxide), 탄산칼슘(Calcium carbonate), 수산화칼륨(Potassium hydroxide), 인산칼륨(Potassium phosphate), 인산나트륨(Sodium phosphate), 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 본 발명의 효과를 나타낼 수 있는 알칼리화제면 필요에 따라 적용될 수 있다.

구체적으로, 상기 탄산나트륨은 라베프라졸 1중량부를 기준으로 1 내지 14 중량부의 양으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 더욱 구체적으로, 상기 탄산나트륨은 라베프라졸 1중량부를 기준으로 1 내지 7 중량부의 양으로 포함될 수 있다.

또한 구체적으로, 상기 수산화칼슘은 라베프라졸 1중량부를 기준으로 0.5 내지 12 중량부의 양으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 더욱 구체적으로, 상기 수산화칼슘은 라베프라졸 1중량부를 기준으로 0.5 내지 6 중량부의 양으로 포함될 수 있다.

또한 구체적으로, 상기 탄산마그네슘은 라베프라졸 1중량부를 기준으로 1 내지 20 중량부의 양으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 더욱 구체적으로, 상기 탄산마그네슘은 라베프라졸 1중량부를 기준으로 1 내지 10중량부의 양으로 포함될 수 있다.

또한 구체적으로, 상기 수산화나트륨은 라베프라졸 1중량부를 기준으로 0.25 내지 6 중량부의 양으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 더욱 구체적으로, 상기 수산화나트륨은 라베프라졸 1중량부를 기준으로 0.25 내지 3 중량부의 양으로 포함될 수 있다.

또한 구체적으로, 상기 탄산칼슘은 라베프라졸 1중량부를 기준으로 2.5 내지 40 중량부의 양으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 더욱 구체적으로, 상기 탄산칼슘은 라베프라졸 1중량부를 기준으로 2.5 내지 20 중량부의 양으로 포함될 수 있다.

또한 구체적으로, 상기 수산화칼륨은 라베프라졸 1중량부를 기준으로 1.5 내지 24 중량부의 양으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 더욱 구체적으로, 상기 수산화칼륨은 라베프라졸 1중량부를 기준으로 1.5 내지 12 중량부의 양으로 포함될 수 있다.

또한 구체적으로, 상기 인산칼륨은 라베프라졸 1중량부를 기준으로 1.5 내지 24 중량부의 양으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 더욱 구체적으로, 상기 인산칼륨은 라베프라졸 1중량부를 기준으로 1.5 내지 12 중량부의 양으로 포함될 수 있다.

또한 구체적으로, 상기 인산나트륨은 라베프라졸 1중량부를 기준으로 1.5 내지 24 중량부의 양으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 더욱 구체적으로, 상기 인산나트륨은 라베프라졸 1중량부를 기준으로 1.5 내지 12 중량부의 양으로 포함될 수 있다.

본 발명 일 실시예에서는 상기 알칼리화제가 포함될 경우 위에서 빠른 붕해가 일어나면서도 소장까지 95 % 이상의 약물이 전달되어 체 내에 흡수될 수 있음을 확인하였는 바, 본 발명의 조성물을 통해 라베프라졸의 생체이용율이 향상될 수 있음을 확인하였다.

또한, 본 발명의 약학적 조성물은 필요에 따라 약학적으로 사용되는 통상적인 안정화제, 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 등의 첨가물을 추가로 함유할 수 있다.

안정화제는 본 발명의 알칼리화제가 포함될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.

붕해제(disintegant)는 생체 투여 후 고체 제형의 붕괴 또는 붕해를 용이하게 하기 위해 첨가되는 물질을 지칭한다. 상기 부형제는 전분, 유당, 백당, 만니톨, 소르비톨, 포도당, 미세결정셀룰로오스, 일산일수소칼슘, 크로스포비돈, 저치환도하이드록시프로필셀룰로오스 등을 단독 또는 혼합 사용할 수 있고, 전분; 소듐스타치글리콜레이트(sodium starch glycolate)와 같은 전분 유도체; 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 가교 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 카르복시메틸셀룰로오스 유도체; 미세결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 하이드록시프로필셀를로오스 등이 될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

결합제(binder)는 분말상의 물질에 점착성을 부여하여 압착을 용이하게 하고 유동성을 개선하기 위해 사용되는 물질을 지칭한다. 상기 결합제는 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체; 전분, 젤라틴, 포비돈, 아라비아 고무 등이 될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

활택제(glidant) 또는 윤활제(lubricant)는 압착 설비에 대한 분말의 부착을 방지하고 과립의 유동을 개선시키는 기능을 수행하는 물질을 지칭한다. 상기 활택제는 스테아린산과 이의 약제학적으로 허용되는 알카리금속염이나 아민염, 콜로이드성 이산화규소, 규산염류, 탈크 등이 될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이 외에도 색소, 항산화제 등을 필요에 따라 첨가하여 사용할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 정제일 수 있으며 단일정, 분리 구획 제형, 예를 들어 이층 정제, 삼층 정제, 유핵정, 또는 펠렛-함유 캡슐제의 제형을 가질수 있으며 건식 또는 습식과립법 또는 직타법 등의 약제학 분야에 일반적으로 공지되어 있는 정제 제조 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명의 다른 측면은, (a) 탄산수소나트륨 및 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 단계; (b) 상기 혼합물을 건조 후 과립화하는 단계; 및 (c) 상기 과립물에 라베프라졸 및 알칼리화제를 추가하여 혼합하는 단계를 포함하는, 약학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명에서, “과립화(granulation)"는 작은 입자들의 영구 응집에 의해 제제의 총 입자 크기를 증가시키는 가공 기법을 의미한다. "습식 과립화(wet granulation)" 또는 "습식 과립법(wet granulation method)"은 작은 입자들이 상호간 점착될 수 있도록 용매 또는 결합제 용액으로 습윤시킴으로써 이루어지는 과립화 공정을 의미한다. 습식 과립화에 의할 경우, 건식 과립법에 의해 제조된 과립에 비해 분말의 응집력 및 압착성이 향상되고, 미분된 저용량 약물의 분포가 균일해지고, 건조 후에도 온전한 형태를 유지하여 성분들의 분리가 방지되는 이점을 가진다. 프로톤 펌프 저해제, 특히 라베프라졸은 산 뿐 아니라 수분에서도 매우 불안정하여 종래에는 습식과립법의 적용이 불가능하였으나 본 발명에 따른 약학적 조성물은 안정성이 향상됨에 따라 습식과립화가 가능하다.

본 발명 일 실시예에서는 산 및 수분에 극히 불안정한 라베프라졸 나트륨이 탄산수소나트륨과 함께 포함되고 알칼리화제가 추가됨으로써 제제의 보관 안정성 역시 장시간 유지되는 효과를 나타냄을 확인하였다.

본 발명의 약학적 조성물은 산성 및 수분 환경에 매우 불안정한 라베프라졸이 위에서 빠른 붕해가 일어나도록 하면서도 장용성 코팅 없이도 소장에서 약물의 함량이 높게 유지될 수 있도록 하여 생체이용율을 향상시킬 수 있다. 나아가, 장기 보관시에도 유연물질의 발생량이 적어 높은 안정성을 나타낼 수 있다.

본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

도 1은 pH에 따른 라베프라졸의 안정성 분석결과를 나타낸 것이다.
도 2는 탄산수소나트륨 용량에 따른 인공위액의 pH를 측정한 결과를 나타낸 것이다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

제조예 1. 알칼리성 첨가제를 포함하는 정제의 제조

하기 표 1 내지 표 8의 조성에 따라 라베프라졸 나트륨, 탄산수소나트륨 및 알칼리성 첨가제를 포함하는 정제를 제조하였다. 라베프라졸 나트륨을 함유하는 정제의 제조는 과립제조에 흔히 사용되는 습식법을 도입하였다.

우선 탄산수소나트륨이 함유된 전혼합물을 사전체과 후 High Speed Mixer에 투여하여 용매(정제수)와 함께 연합하였다. 이렇게 제조된 연합물을 건조 및 정립공정을 거쳐 과립화하였다. 그 다음 라베프라졸 나트륨, 희석제, 기타(알칼리성)첨가제, 붕해제 및 활택제를 투여하여 최종 혼합하였다. 이렇게 제조된 최종혼합물을 타정기 및 코팅기를 사용하여 정제화하였다.

비교예1은 상기 제조방법에서 후혼합에 투여되는 기타 알칼리성 첨가제를 제외하여 제조하였으며, 실시예1~실시예63은 기타 알칼리성 첨가제(알칼리화제)의 종류 및 양을 변경하여 제조하였다.

실험예 1. pH에 따른 라베프라졸의 안정성 시험

완충용액 100ml에 20mg의 라베프라졸 용액을 첨가한 후, pH에 따른 함량을 분석하였으며 분석방법은 다음과 같다.

<분석방법>

가)검출기 : 자외가시부흡광광도계(측정파장 : 280 nm)

나) 컬럼 : Inertsil C8-3(4.6 × 150 mm, 5 ㎛) 또는 이와 동등한 컬럼

다) 주입량 : 20 ㎕

라) 유량 : 1.5 mL/분

마) 컬럼온도 : 40℃ 부근의 일정 온도

바) 샘플온도 [0060] : 10℃ 부근의 일정 온도

사) 분석시간 : 6 분

아) 이동상 : pH 7.6 완충액과 아세토니트릴의 혼합액 (65 : 35)

상기 pH 7.6 완충액은 인산수소나트륨일수화물 (NaH₂PO₄ㆍH₂O) 0.725 g 및 인산수소이나트륨무수물 (Na2HPO4) 4.472 g을 달아 1 L 용량플라스크에 넣고 정제수로 녹인 다음, 표선한 액 250 mL를 취하여 1 L 용량플라스크에 넣고 정제수로 표선한 다음 인산으로 pH 7.6이 되도록 조정한 액이다.

상기 분석 결과를 하기 표 9 및 도 1에 나타내었다.

상기 표 9에 나타난 바와 같이, 라베프라졸이 안정하기 위해서는 최소 pH 8 이상일 필요가 있다.

실험예 2. 탄산수소나트륨 용량에 따른 인공 위액의 pH 확인 시험

탄산수소나트륨 함유량을 설정하기 위하여, 약물방출 조건 및 위액 조건을 다음과 같이 설정하였다. 구체적으로, 1) 공복의 위액량은 일반적으로 30 mL 이며, 2) 위액분비량은 약 83 mL/hr이며, 3) 약물을 복용 시 물과 함께 복용하며, 이때의 물의 양은 240 mL로 하였다.

공복 시(조건 1 : 위액 30 mL + 정제수 240mL), 정제 노출 30분(조건 2: 위액 72 mL + 정제수 240mL), 정제 노출 60분(조건 3:위액 113 mL + 정제수 240mL)에서 탄산수나트륨 용량을 변경하면서 pH를 측정하였으며, 측정 결과를 하기 표 10 및 도 2에 나타내었다.

상기 표 10에서 보는 바와 같이, 조건 1에서는 탄산수소나트륨이 없는 조건에서도 높은 pH를 유지하였으나, 조건 2, 조건 3에서는 탄산수소나트륨의 양이 증가할 수록 pH가 높아지는 경향을 확인할 수 있었다.

정제의 붕해 시간이 30분 이내이므로 라베프라졸의 안정성이 확보되는 pH8.0 이상 유지되는 탄산수소나트륨의 양은 최소 500mg 이상임을 확인하였으며, 이후에는 탄산수소나트륨의 양을 증가시켜도 pH 7 수준으로 변화폭이 미미한 것을 확인하였다.

이에, 본 발명의 실시예에서는 탄산수소나트륨의 양을 500 mg 로 하고 추가적인 알칼리화제를 도입하였다.

실험예 3. 붕해 시험

붕해시험은 현재 시판중인 파리에트정(장용코팅정)과 비교예1 및 실시예1~47에 대하여 붕해시험법의 제1액(pH1.2) 및 정제수에서 대한민국약전에 따라 붕해시험을 수행하여 정제의 붕해시간을 측정하였다.

그 결과, 상기 표 11에 나타난 바와 같이 기존 시판되고 있는 파리에트 정은 장용코팅으로 인해 제1액(pH1.2)에서 붕해가 되지 않고 정제수에서만 15분이내에 붕해되는 것을 확인하였다. 반면 동일한 제조방법을 도입한 비교예1 및 실시예1 내지 63은 제1액(pH1.2)에서도 15분 이내에 빠르게 붕해되는 것을 확인하였다.

특히 알칼리화제로 탄산나트륨(실시예1 내지 7), 수산화칼슘(실시예8 내지15), 수산화나트륨(실시예24 내지 31) 및 수산화칼륨(실시예40 내지47)를 추가한 정제의 경우 제1액(pH1.2)에서 6분이내로 가장 빠른 붕해양상을 나타내는 것을 확인하였다.

실험예 4. 위 내 pH 변화 및 라베프라졸 나트륨의 방출량 평가

일반적으로 정제를 복용 시 빠른 붕해가 일어나면 약물이 빠르게 흡수될 수 있지만, 라베프라졸 나트륨은 용액안정성이 pH에 의존적이기 때문에 속방형 라베프라졸 나트륨 제형을 개발을 위해서는 위 내에서 라베프라졸 나트륨의 안정성이 중요하다. 위 내에서 정제가 빠르게 붕해되더라도 체 내에 흡수되기전 라베프라졸 나트륨이 위 내에서 빠르게 분해된다면 충분한 약효를 보일 수 없기 때문에 정제를 복용하였을 때의 위 내 pH 변화 및 라베프라졸 나트륨 방출량(함량)을 평가하였다. 구체적으로, 1) 8시간 이상 절식 후 아침 공복상태에서의 인체 내 위액량은 약 10~30mL 이며, 2) 인체에서의 위액 분비량은 1.4mL/min 이고, 3) 생물학적동등성시험 규정 상 약물섭취 시 사용되는 물의 양은 200~240mL으로 하여, in vitro 시험 조건을 설정하였다. 공복위액량 30mL, 정제가 30분동안 붕해되었을 때 위액 분비량 42mL 및 복용 물량 200mL 으로 하여, In vitro 시험액 조건은 인공위액 72mL 및 정제수 200mL로서 혼합하여 시험하였다(용출시험기, 패들법, 50rpm). HPLC 분석 조건은 아래와 같다.

가) 자외가시부흡광광도계(측정파장: 290 nm)

나) 컬럼: Capcellpak C18 MG (250 x 4.6mm, 5um)

다) 컬럼온도: 30℃ 부근의 일정온도

라) 이동상: pH7.0 인산염 완충액 : 메탄올 = 40 : 60 (v/v)

마) 유량: 1.0 mL/분

바) 주입량: 10 uL

사) 분석시간: 15분

알칼리화제 종류 및 양에 따라 제조된 비교예 1 및 실시예 1 내지 63의 정제를 상기 In vitro 시험조건의 30분시점에서 pH 및 라베프라졸 나트륨 방출량(함량)을 평가한 결과는 하기 표 12에 나타난 바와 같다.

상기 표 12에 나탄나 바와 같이, 추가 알칼리화제 없이 탄산수소나트륨만 함유된 비교예 1의 정제는 위 내에서 pH가 가장 낮게 나타났으며 라베프라졸 나트륨의 함량 역시 31% 수준으로 가장 낮게 나타났다. 반면, 알칼리화제가 포함된 실시예 1 내지 63의 정제는 비교예 1 대비 동일시점에서의 pH가 높게 나타났으며, 라베프라졸 나트륨의 함량도 높게 유지됨을 확인하였다.

실험예 5. 장 내 pH 변화 및 라베프라졸 나트륨의 방출량 평가

현재 시판중인 파리에트정은 장용코팅으로 인해 위 내에서 정제가 붕해되지 않고 장 내에서 붕해되어 체 내에 약물이 흡수된다. 약효발현 시간은 단축시키면서도 기존 파리에트정과 동일한 약효를 나타내는지 확인하기 위하여 실험을 진행하였다. 1) 공복 시 소장액 총 Volume은 대략 105 mL이며, 평균 4개의 포켓에 분포되고, 2) 대조약 파리에트정은 장용정이기 때문에 위 내에서는 정제가 붕해되지 않고 십이지장(pH 6.0)과 소장(pH 6.0~7.4)에 걸쳐 붕해되어 체내에 흡수되는 바, 이를 반영하여 in vitro 시험 조건을 설정하였다.

구체적으로, 인공장액은 pH 6.0 및 pH 6.8 용출액으로 하여 In vitro 시험액 조건은 인공장액105mL (또는 정제수200mL 추가) (용출시험기, 패들법, 50rpm)으로 시험하였다. HPLC 분석 조건은 아래와 같다.

가) 자외가시부흡광광도계(측정파장: 290 nm)

나) 컬럼: Capcellpak C18 MG (250 x 4.6mm, 5um)

다) 컬럼온도: 30℃ 부근의 일정온도

라) 이동상: pH7.0 인산염 완충액 : 메탄올 = 40 : 60 (v/v)

마) 유량: 1.0 mL/분

바) 주입량: 10 uL

사) 분석시간: 15분

알칼리화제 종류 및 양에 따라 제조된 정제를 상기 In vitro 시험조건에서 pH 및 라베프라졸 나트륨 방출량(함량)을 평가한 결과는 하기 표 13에 나타난 바와 같다.

상기 표 13에 나타난 바와 같이, 본 발명에서 제조된 정제의 경우 위에서부터 빠르게 붕해된 후 소장까지 95 % 이상의 약물이 전달되어 체 내에 흡수될 수 있음을 확인하였다. 반면, 대조약의 경우 소장에서 유지될 수 있는 약물의 함량이 90 % 미만으로 본 발명의 정제에 비해 현저히 낮게 나타남을 확인하였다.

상기와 같은 결과로부터 본 발명의 정제는 위에서 빠른 붕해가 일어날 뿐 아니라 소장에서 약물의 함량이 높게 유지될 수 있어 더욱 우수한 약효를 나타낼 수 있을 것임을 알 수 있다.

실험예 6. 제산력 평가

제산력시험은 위에서 산과 반응하여 제산작용을 나타내는 의약품의 제산력을 구하는 시험법이다. 즉, 제제의 경우 용법 및 용량에 기재되어 있는 1일 복용량에 해당하는 0.1 mol/L 염산의 소비량 (mL)으로 나타낼 수 있다.

기허가 제품을 대조약으로 하여 본 발명 내 실시예 5의 정제를 대한민국약전에 기재된 제산력시험법으로 평가하였다. 구체적으로, 하기 계산식에서 a의 양이 20 ~ 30 mL가 되도록 각 검체를 취하고 200 mL 마개가 달린 플라스크에 넣고 0.1 mol/L 염산 100 mL를 정확하게 넣은 다음 마개를 하고 37 ± 2 ℃에서 1 시간 흔들어 섞은 다음 여과하였다. 여액 50 mL를 정확하게 취하여 과량의 염산을 0.1 mol/L 수산화나트륨액으로 적정하였다(pH측정법, 종말점 pH 3.5). 같은 방법으로 공시험을 하였다.

제산력 (0.1 mol/L 염산소비량/1 g 또는 1 일 복용량) (mL) = (b-a)f x 2 x t/s

a : 0.1 mol/L 수산화나트륨액의 소비량 (mL)

b : 공시험의 0.1 mol/L 수산화나트륨액의 소비량 (mL)

f : 0.1 mol/L 수산화나트륨액의 규정도계수

t : 원료는 1000 mg, 제제는 1 일 복용량 (고형제인 경우 mg, 액제인 경우 mL)

s : 검체의 양 (원료 및 고형제는 mg, 액제는 mL)

그 결과, 하기 표 14에 나타난 바와 같이 기허가 제품과 유사한 수준의 제산력을 나타내는 것을 확인하였다.

실험예 7. 탄산수소나트륨 용량에 따른 위 내 pH 변화 및 라베프라졸 나트륨의 방출량 평가

비교예2 및 비교예3은 비교예1에서 탄산수소나트륨을 400 mg 및 600 mg으로 변경하여 제조하였으며, 실시예64 내지 66은 비교예2에서 기타 알칼리성 첨가제를 탄산나트륨으로 선정하고 양을 변경하여 제조하였다. 실시예67 내지 69는 비교예2에서 기타 알칼리성 첨가제를 탄산나트륨으로 선정하고 양을 변경하고 상기 제조예 1과 동일한 방식으로 제조하였다. 이후 실험예 4와 동일한 방식으로 방출량을 평가하였다.

그 결과, 상기 표 16에 나타난 바와 같이 탄산수소나트륨 용량을 400 mg으로 제조한 실시예64 내지66의 정제 및 탄산수소나트륨 용량을 600 mg으로 제조한 실시예67 내지 69의 정제를 위 내 In vitro 시험조건에서 라베프라졸 나트륨 방출량을 평가한 결과, 모두 75 %이상의 방출량을 나타냄을 확인하였다. 즉, 라베프라졸 나트륨 1 중량부 기준, 포함되는 탄산수소나트륨의 함량이 제조예 1에서의 알칼리화제 함량의 0.5 배 또는 2 배 용량으로 포함되더라도 동일한 효과를 나타낼 수 있다.

실험예 8. 라베프라졸 나트륨 용량에 따른 위 내 pH 변화 및 라베프라졸 나트륨의 방출량 평가

실시예3, 실시예5 및 실시예7에서 주성분 라베프라졸 나트륨을 10mg 변경하여 실시예 70 내지 72를 제조하였다. 제조방식은 상기 제조예 1과 동일하다. 이후 실험예 4와 동일한 방식으로 방출량을 평가하였다.

그 결과, 상기 표 18에 나타난 바와 같이 라베프라졸 나트륨의 용량을 10 mg으로 낮춘 경우에도 방출량은 모두 75 % 이상으로 나타남을 확인하였다. 즉, 라베프라졸 나트륨 1 중량부 기준, 포함되는 알칼리화제의 함량이 제조예 1에서의 알칼리화제 함량의 2 배 용량으로 포함되더라도 동일한 효과를 나타낼 수 있다.

실험예 9. 본 발명 제제의 안정성 시험

본 발명 실시예 5의 정제 및 대조약인 파리에트정에 대하여 가속 조건에서 안정성 시험을 수행하였다. 구체적으로, 본 발명 실시예 5의 정제를 고밀도 폴리에틸렌(High Density Polyethylene, HDPE)병에 충전하고 0.75 g의 실리카겔을 함께 넣어 실링한 후 40 ℃, 습도 75 % 조건의 챔버에 보관한 후, 저장시간에 따른 유연물질함량 변화(중량%)를 평가하고 평가결과를 하기 표 19에 나타내었다.

분석조건은 아래와 같다.

* 액체크로마토그래프 분석조건

검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 290 nm)

컬럼 : 내경 약 4.6 mm, 길이 약 25 cm의 스테인레스관에 5 ㎛의 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한다.

컬럼온도 : 약 30℃

이동상 : 메탄올 pH 7.0의 0.05 moL/L 인산염완충액 (3:2)

유 속 : 라베프라졸 나트륨의 유지시간이 약 5 분이 되도록 유속을 조정한다.

주입량 : 10 ㎕

상기 표 19에 나타난 바와 같이, 본 발명 실시예 5의 정제의 경우, 가속시험 조건에서 6 개월까지 기준에 안정적으로 적합함을 확인하였다.

대조약의 경우, 포장 조건을 PTP포장(압박포장)에 실리카겔 4.5 g과 함께 알루미늄백으로 이중포장되도록 하였으며, 실링한 후 40 ℃, 습도 75 % 조건의 챔버에 보관한 후, 저장시간에 따른 유연물질함량 변화(중량%)를 평가하고 평가결과를 하기 표 20에 나타내었다.

상기 표 20에 나타난 바와 같이, 대조약의 경우 이중포장된 상태임에도 불구하고 초기부터 총 유연물질 1.89 %로 시험약(실시예 5)의 가속 조건 6 개월에서의 결과보다도 안정성이 좋지 않음을 확인하였다.

상기와 같은 결과를 통해 본 발명의 제제는 우수한 제산력 및 약물 방출량을 나타내면서도 유연물질의 발생량이 적고 장기간 안정성이 유지되는 것을 확인하였으며, 이로부터 생체이용율이 향상될 수 있다.

전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.

본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims

라베프라졸 (Rabeprazole) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
탄산수소나트륨 (Sodium bicarbonate)을 주성분으로 포함하고,
첨가제로서 알칼리화제를 포함하는, 약학적 조성물.
제 1항에 있어서,
상기 라베프라졸은 라베프라졸 나트륨염인, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 알칼리화제는 탄산나트륨(Sodium carbonate), 수산화칼슘(Calcium hydroxide), 탄산마그네슘(Magnesium carbonate), 수산화나트륨(Sodium hydroxide), 탄산칼슘(Calcium carbonate), 수산화칼륨(Potassium hydroxide), 인산칼륨(Potassium phosphate), 인산나트륨(Sodium phosphate), 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
제3항에 있어서,
상기 탄산나트륨은 라베프라졸 1중량부를 기준으로 1 내지 14 중량부의 양으로 포함되는, 약학적 조성물.
제3항에 있어서,
상기 수산화칼슘은 라베프라졸 1중량부를 기준으로 0.5 내지 12 중량부의 양으로 포함되는, 약학적 조성물.
제3항에 있어서,
상기 탄산마그네슘은 라베프라졸 1중량부를 기준으로 1 내지 20 중량부의 양으로 포함되는, 약학적 조성물.
제3항에 있어서,
상기 수산화나트륨은 라베프라졸 1중량부를 기준으로 0.25 내지 6 중량부의 양으로 포함되는, 약학적 조성물.
제3항에 있어서,
상기 탄산칼슘은 라베프라졸 1중량부를 기준으로 2.5 내지 40 중량부의 양으로 포함되는, 약학적 조성물.
제3항에 있어서,
상기 수산화칼륨은 라베프라졸 1중량부를 기준으로 1.5 내지 24 중량부의 양으로 포함되는, 약학적 조성물.
제3항에 있어서,
상기 인산칼륨은 라베프라졸 1중량부를 기준으로 1.5 내지 24 중량부의 양으로 포함되는, 약학적 조성물.
제3항에 있어서,
상기 인산나트륨은 라베프라졸 1중량부를 기준으로 1.5 내지 24 중량부의 양으로 포함되는, 약학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 탄산수소나트륨은 라베프라졸 1중량부를 기준으로 20 내지 60 중량부의 양으로 포함되는, 약학적 조성물.
(a) 탄산수소나트륨 및 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 단계;
(b) 상기 혼합물을 건조 후 과립화하는 단계; 및
(c) 상기 과립물에 라베프라졸 및 알칼리화제를 추가하여 혼합하는 단계를 포함하는, 약학적 조성물의 제조방법.
제13항에 있어서, 상기 라베프라졸은 라베프라졸 나트륨염인, 제조방법.