PL236001B1 - Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję - Google Patents

Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję Download PDF

Info

Publication number
PL236001B1
PL236001B1 PL402191A PL40219112A PL236001B1 PL 236001 B1 PL236001 B1 PL 236001B1 PL 402191 A PL402191 A PL 402191A PL 40219112 A PL40219112 A PL 40219112A PL 236001 B1 PL236001 B1 PL 236001B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
extra
filler
amlodipine
Prior art date
Application number
PL402191A
Other languages
English (en)
Other versions
PL402191A1 (pl
Inventor
Agnieszka Cieplucha
Original Assignee
Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50030379&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL236001(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia filed Critical Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia
Priority to PL402191A priority Critical patent/PL236001B1/pl
Priority to TR2019/00350T priority patent/TR201900350T4/tr
Priority to UAA201507042A priority patent/UA115257C2/uk
Priority to PT13826632T priority patent/PT2934488T/pt
Priority to EA201591097A priority patent/EA030704B1/ru
Priority to ES13826632T priority patent/ES2706067T3/es
Priority to PL13826632T priority patent/PL2934488T3/pl
Priority to MYPI2015001480A priority patent/MY185947A/en
Priority to RS20190047A priority patent/RS58214B1/sr
Priority to SG11201504473XA priority patent/SG11201504473XA/en
Priority to PCT/IB2013/061138 priority patent/WO2014097209A1/en
Priority to HUE13826632A priority patent/HUE042194T2/hu
Priority to EP13826632.5A priority patent/EP2934488B1/en
Priority to BR112015014875A priority patent/BR112015014875A2/pt
Priority to AU2013365715A priority patent/AU2013365715B2/en
Priority to MX2015008032A priority patent/MX2015008032A/es
Publication of PL402191A1 publication Critical patent/PL402191A1/pl
Priority to PH12015501301A priority patent/PH12015501301A1/en
Priority to ZA2015/05192A priority patent/ZA201505192B/en
Priority to HK16101894.7A priority patent/HK1213808A1/zh
Priority to HRP20190049TT priority patent/HRP20190049T1/hr
Publication of PL236001B1 publication Critical patent/PL236001B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy złożonej kompozycji farmaceutycznej zawierającej kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę lub jej farmaceutycznie akceptowalną sól, sposobu wytwarzania takiej kompozycji oraz jednostki dawkowania zawierającej taką kompozycję.
Kandesartan cyleksetylu to nazwa INN dla 2-etoksy-1 -[[2’-(1 /7-tetrazol-5-ilo)bifenylo-4-ylo]metylo]-1 H-benzimidazolo-7-karboksylanu (1RS)-1-[[(cykloheksyloksy)karbonyl]oksy]etylu o poniższym wzorze strukturalnym:
Kandesartan jest niepeptydowym antagonistą receptora angiotensyny II o specyficznej selektywności względem receptorów AT1, ujawnionym po raz pierwszy w publikacji EP459136A. Cyleksetylowy ester kandesartanu jako prolek, podczas wchłaniania w przewodzie żołądkowo-jelitowym ulega hydrolizie z wytworzeniem kandesartanu. Kandesartan cyleksetylu jest wskazany w leczeniu samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych oraz w leczeniu dorosłych pacjentów z niewydolnością serca i zaburzoną czynnością skurczową lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory < 40%) jako terapia wspomagająca podczas leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE) lub gdy nie są one tolerowane.
Amlodypina to nazwa INN dla (4/?S)-2-[(2-aminoetoksy)metylo]-6-metylo-1,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylanu 3-etylu 5-metylu o poniższym wzorze strukturalnym:
Jest to długodziałający bloker kanałów wapniowych, ujawniony po raz pierwszy w publikacji EP89167A, stosowany w handlowych preparatach w postaci soli z kwasem benzenosulfonowym (EP244944B1). Dopuszczone wskazania terapeutyczne dla amlodypiny to nadciśnienie tętnicze, przewlekła, stabilna dławica piersiowa oraz naczynioskurczowa dławica piersiowa (typu Prinzmetala). Benzenosulfonian amlodypiny jest słabo rozpuszczalny w wodzie, zaś jego biodostępność bezwzględna zawiera się w zakresie 64-90%.
Nadciśnienie tętnicze stanowi jeden z najpoważniejszych problemów zdrowotnych. Jest uważane za główny czynnik ryzyka wystąpienia zgonu, a także najczęściej występujący czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Badania dowodzą ograniczonej skuteczności tradycyjnie stosowanej monoterapii. Zastosowanie połączenia dwóch substancji leczniczych z różnych grup terapeutycznych poprzez działanie na różne mechanizmy patofizjologiczne umożliwia osiągnięcie lepszego efektu hipotensyjnego. Dodatkowo, stosowanie preparatów złożonych jest skuteczniejsze od monoterapii ze względu na możliwość uproszczenia schematów terapeutycznych i zwiększenia liczby pacjentów przestrzegających
PL 236 001 B1 zaleceń leczniczych, a także ze względu na obniżenie całkowitych kosztów terapii i dogodność dla pacjenta.
Jednakże przygotowanie złożonej kompozycji substancji czynnych wiąże się z istotnymi problemami z uwagi na konieczność zapewnienia stabilności takich kompozycji oraz odpowiedniej wielkości jednostkowych postaci dawkowania, przy zachowaniu pożądanych cech kompozycji, takich jak jednolitość zawartości, twardość (tabletki), wymiary jednostki dawkowania itd.
Zarówno kandesartan cyleksetylu, jak i amlodypina oraz jej farmaceutycznie akceptowalne sole to substancje, które ze względu na własności fizyczne i chemiczne wymagają określonych warunków wytwarzania kompozycji, a także stosowania substancji pomocniczych stabilizujących, lub co najmniej nie sprzyjających degradacji tych substancji czynnych.
Jednym z głównych problemów przy doustnym podawaniu kandesartanu cyleksetylu jest niska biodostępność oraz słaba rozpuszczalność tej substancji czynnej. Ocenia się, że tylko 15-40% kandesartanu zawartego w komercyjnych kompozycjach jest dostępna fizjologicznie i w związku z tym aktywna. Kolejny problem stanowi wrażliwość chemiczna cząsteczki, która może ulegać hydrolizie oraz dealkilowaniu.
W stanie techniki zaproponowano kilka rozwiązań powyższych problemów. Przykładowo, w EP546358A1 do stabilizowania kompozycji kandesartanu cyleksetylu zastosowano substancje oleiste, np. glikol polietylenowy. W innej publikacji WO2009/121871 opisano kompozycję kandesartanu cyleksetylu zawierającą kopolimer alkoholu poliwinylowego i glikolu polietylenowego, zapewniający stabilność i pożądaną biodostępność kandesartanu. W WO2008/065097 opisano stabilizujący wpływ substancji takich jak eter monoetylowy glikolu dietylenowego, DL-pantenolu i palmitynianu potasu, w zgłoszeniach EP1985287A wpływ olejowych substancji, zaś w EP2050440A zastosowanie określonych plastyfikatorów do stabilizowania kandesartanu cyleksetylu.
Amlodypina, w szczególności w postaci soli z kwasem benzenosulfonowym, jest opisywana jako “wysoce higroskopijna”, co może prowadzić do jej degradacji (WO2004075825). W cząsteczce amlodypiny może następować hydroliza/transestryfikacja ugrupowań estrowych albo utlenianie pierścienia dihydropirydyny. Dodatkowo, amlodypina jako amina wykazuje niekompatybilność z niektórymi powszechnie stosowanymi substancjami pomocniczymi, np. z laktozą i z glikolem polietylenowym. Kompozycję amlodypiny stabilizowaną krzemionką koloidalną ujawniono w WO/0351364.
Ponadto, podczas prób formulacyjnych zaobserwowano, że zarówno kandesartan cyleksetylu, jak i benzenosulfonian amlodypiny są proszkami podatnymi na elektryzowanie i o słabych właściwościach płynięcia. Takie właściwości fizyczne są zwykle przyczyną problemów z jednolitością zawartości substancji czynnej w kompozycji oraz problemów technologicznych podczas tabletkowania, czy kapsułkowania.
Oprócz stabilności, w przypadku złożonych kompozycji istotna jest biorównoważność takiej kompozycji względem odpowiednich kompozycji zwierających po jednej substancji czynnej.
Pewne złożone kompozycje zawierająca kandesartan cyleksetylu i benzenosulfonian amlodypiny zostały opisane w stanie techniki.
W EP2165702A ujawniono kompozycję kandesartanu cyleksetylu z benzenosulfonianem amlodypiny, z wykorzystaniem metody granulacji na mokro z wodą jako cieczą do granulacji. Amlodypinę można dodać albo do cieczy granulacyjnej, albo do mieszanki proszkowej i poddać granulacji na mokro, albo dodać do produktu granulacji. W kompozycji stosuje się dokuzan sodowy jako substancję powierzchniowo czynną. W EP2106789A ujawniono kompozycję kandesartanu cyleksetylu z benzenosulfonianem amlodypiny, zawierającą kopolimer szczepiony alkoholu poliwinylowego z glikolem polietylenowym. Kopolimer ten stosowano w celu stabilizacji chemicznej i fizycznej kompozycji kandesartanu cyleksetylu. W WO2010/126168 ujawniono złożoną kompozycję kandesartanu z amlodypiną, w której obydwie substancje czynne poddaje się granulacji na mokro, a następnie obydwa granulaty miesza i tabletkuje.
Tak jak wspomniano powyżej, z uwagi na własności substancji czynnych oraz przeznaczenie złożonej kompozycji zawierającej kandesartan cyleksetylu i amlodypinę, podczas wytwarzania pożądane jest unikanie warunków takich jak wilgotność, temperatura oraz stosowanie substancji pomocniczych, których charakter lub ilość mogłyby wywierać negatywny wpływ na kompozycję (sprzyjałyby degradacji substancji czynnych, bądź z innych względów nie byłyby pożądane w kompozycji, np. substancje pomocnicze będące solami sodowymi w preparatach do leczenia nadciśnienia).
PL 236 001 B1
Celem wynalazku jest dostarczenie złożonej kompozycji farmaceutycznej, zawierającej kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę lub jej farmaceutycznie akceptowalną sól, w której obydwie substancje czynne pozostają stabilne, zarówno w procesie wytwarzania, jak również podczas przechowywania, oraz dostarczenie sposobu wytwarzania wspomnianej kompozycji, który nie będzie skomplikowany technologicznie i w którym substancje czynne nie będą narażone na wpływ czynników powodujących ich degradację. Ponadto celem wynalazku jest dostarczenie złożonej kompozycji o odpowiedniej biodostępności, możliwie najbardziej zbliżonej do biodostępności dla preparatów zawierających pojedyncze substancje czynne.
Powyższe cele zrealizowano przy pomocy opisanego poniżej wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest zatem złożona kompozycja farmaceutyczna kandesartanu cyleksetylu i amlodypiny składająca się z:
- granulatu a) zawierającego kandesartan cyleksetylu, glikol polietylenowy oraz substancje pomocnicze wybrane z grupy składającej się z substancji wypełniającej, substancji rozsadzającej, substancji wiążącej oraz ich mieszanin, w którym stosunek wagowy kandesartanu cyleksetylu do glikolu polietylenowego zawiera się w zakresie od 5:1 do 2:1, oraz
- fazy zewnątrzgranularnej b) stanowiącej mieszankę proszkową, zawierającą amlodypinę lub jej farmaceutycznie akceptowalną sól oraz substancje pomocnicze wybrane z grupy składającej się z substancji wypełniającej, substancji smarującej oraz ich mieszanin.
Określenie „złożona kompozycja farmaceutyczna”, jak stosowane w niniejszym opisie, oznacza kompozycję farmaceutyczną zawierającą kombinację dwóch wskazanych substancji czynnych zawartą w pojedynczej postaci dawkowania.
Określenie „mieszanka proszkowa”, jak stosowane w niniejszym opisie, oznacza mieszankę proszków, niepoddanych, w jakiejkolwiek konfiguracji, operacjom granulacji, kompaktorowania, brykietowania i tym podobnym, ani przed ich zwykłym zmieszaniem, ani po ich zwykłym zmieszaniu.
Bardziej korzystnie, w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku substancje pomocnicze w granulacie a) stanowią mieszaninę 80-90% wag. substancji wypełniającej, 1,5-3% wag. substancji rozsadzającej, 2,5-3,5% substancji wiążącej, w przeliczeniu na całkowitą masę granulatu a).
Jeszcze bardziej korzystnie w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, substancje pomocnicze w granulacie a) stanowią mieszaninę 83-89% wag. substancji wypełniającej, 2,5% wag. substancji rozsadzającej, 3% wag. substancji wiążącej.
Substancja wypełniająca w granulacie a) oraz w fazie zewnątrzgranularnej b) kompozycji według wynalazku może być przykładowo wybrana z grupy obejmującej oligosacharydy takie jak laktoza bezwodna lub jednowodna, sacharoza, polisacharydy takie jak celuloza mikrokrystaliczna, skrobia, preżelowana skrobia, oraz ich mieszaniny i ko-procesowane mieszaniny, jak na przykład celuloza mikrokrystaliczna z naniesioną krzemionką koloidalną.
W korzystnym wykonaniu kompozycji farmaceutycznej według wynalazku substancja wypełniająca w granulacie a) wybrana jest z grupy składającej się z bezwodnej laktozy, monohydratu laktozy, celulozy mikrokrystalicznej, skrobi, preżelowanej skrobi, celulozy mikrokrystalicznej oraz ich mieszanin.
W korzystnym wariancie powyższego wykonania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku substancję wypełniającą w granulacie a) stanowi mieszanina monohydratu laktozy i skrobi, zaś stosunek wagowy kandesartanu cyleksetylu do glikolu polietylenowego wynosi 4,8:1.
W innym korzystnym wariancie powyższego wykonania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku substancję wypełniającą w granulacie a) stanowi mieszanina skrobi, preżelowanej skrobi i celulozy mikrokrystalicznej, zaś stosunek wagowy kandesartanu cyleksetylu do glikolu polietylenowego wynosi 2,4:1.
Substancja rozsadzająca w granulacie a) kompozycji według wynalazku może być wybrana z grupy obejmującej sól wapniową karboksymetylocelulozy, celulozę mikrokrystaliczną, bezwodną krzemionkę koloidalną, krospowidon, na przykład krospowidon typ A (Polyplasdone XL®), skrobię kukurydzianą.
W korzystnym wykonaniu kompozycji farmaceutycznej według wynalazku substancję rozsadzającą w granulacie a) stanowi sól wapniowa karboksymetylocelulozy.
Substancja wiążąca w granulacie a) kompozycji według wynalazku może być wybrana z grupy obejmującej pochodne celulozy (hydroksypropyloceluloza, hydroksylpropylometyloceluloza, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza, hydroksyceluloza i hydroksyetyloceluloza), alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon i ich mieszaniny.
PL 236 001 B1
W korzystnym wykonaniu kompozycji farmaceutycznej według wynalazku substancję wiążącą w granulacie a) stanowi hydroksypropyloceluloza.
W korzystnym wariancie wykonania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku substancje pomocnicze w fazie zewnątrzgranularnej b) stanowią mieszaninę 80-95% wag. substancji wypełniającej i 1-3% wag. substancji smarującej.
W korzystnym aspekcie powyższego wariantu wykonania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku substancje pomocnicze w fazie zewnątrzgranularnej b) stanowią mieszaninę 88% wag. substancji wypełniającej i 1,8% wag. substancji smarującej.
W innym korzystnym aspekcie powyższego wariantu wykonania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku substancje pomocnicze w fazie zewnątrzgranularnej b) stanowią mieszaninę 93% wag. substancji wypełniającej i 1,8% wag. substancji smarującej.
Na udział substancji wypełniającej oraz substancji smarującej w fazie zewnątrzgranularnej b), jak wskazano w powyższych aspektach wariantu wykonania kompozycji według wynalazku, wpływa ilość/udział substancji czynnej, amlodypiny lub jej farmaceutycznie akceptowalnej soli. Udział ten zmienia się w zależności od ilości substancji czynnej w jednostce dawkowania. I tak, w fazie zewnątrzgranularnej b) kompozycji farmaceutycznej według wynalazku do przygotowania jednostki dawkowania zawierającej dawkę 10 mg amlodypiny, korzystnie w postaci benzenosulfonianu, substancje pomocnicze w fazie zewnątrzgranularnej b) stanowią korzystnie mieszaninę 88% wag. substancji wypełniającej i 1,8% wag. substancji smarującej. Z kolei w fazie zewnątrzgranularnej b) kompozycji farmaceutycznej według wynalazku do przygotowania jednostki dawkowania zawierającej dawkę 5 mg amlodypiny, korzystnie w postaci benzenosulfonianu, substancje pomocnicze w fazie zewnątrzgranularnej b) stanowią korzystnie mieszaninę 93% wag. substancji wypełniającej i 1,8% wag. substancji smarującej.
Substancja wypełniająca w fazie zewnątrzgranularnej b) wybrana jest z grupy, jak opisana powyżej dla granulatu a).
W korzystnym wykonaniu kompozycji farmaceutycznej według wynalazku substancję wypełniającą w fazie zewnątrzgranularnej b) stanowi celuloza mikrokrystaliczna.
Substancja smarująca w fazie zewnątrzgranularnej b) kompozycji według wynalazku może być wybrana z grupy obejmującej stearynian magnezu, stearynian wapnia, uwodorniony olej roślinny, na przykład uwodorniony olej rycynowy.
W korzystnym wykonaniu kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, substancję smarującą w fazie zewnątrzgranularnej b) stanowi stearynian magnezu.
W korzystnym wykonaniu kompozycji farmaceutycznej według wynalazku stosunek wagowy granulatu a) do fazy zewnątrzgranularnej b) zawiera się w zakresie od 1,0:1,0 do 2,0:1,0.
Bardziej korzystnie w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, stosunek wagowy granulatu a) do fazy zewnątrzgranularnej b) wynosi 1,5:1,0.
Do liczb wyrażających stosunek udziału granulatu a) do fazy zewnątrzgranularnej b), stosunek wagowy kandesartanu cyleksetylu do glikolu polietylenowego oraz zawartość procentową poszczególnych substancji pomocniczych w kompozycji według wynalazku, należy stosować zwykłe reguły zaokrąglania. Przykładowo, jeśli w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku stosunek wagowy granulatu a) do fazy zewnątrzgranularnej b) będzie wynosił 1,48:1,0 lub 1,54:1,0, będzie on zaokrąglany i określany jako 1,5:1,0.
Korzystnie w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, farmaceutycznie dopuszczalną sól amlodypiny w fazie zewnątrzgranularnej b) stanowi benzenosulfonian amlodypiny.
Sposoby otrzymywania obydwu substancji czynnych są znane ze stanu techniki. Benzenosulfonian amlodypiny można wytworzyć przykładowo sposobem ujawnionym w EP0993447B1, zaś kandesartan cyleksetylu - sposobem opisanym w EP459136B1.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania złożonej kompozycji farmaceutycznej kandesartan cyleksetylu i amlodypiny, jak określona powyżej, składający się z następujących etapów: - mieszanie składników granulatu a) do uzyskania jednorodnej mieszanki proszkowej, - granulowanie na mokro uzyskanej mieszanki z wodą jako cieczą do granulacji, - suszenie uzyskanego granulatu, - ujednolicenie uzyskanego granulatu z wytworzeniem granulatu a), - zmieszanie otrzymanego granulatu a) ze składnikami fazy zewnątrzgranularnej b).
Mieszanie składników granulatu a) do uzyskania jednorodnej mieszaniny można przeprowadzić standardowymi metodami znanymi fachowcom, przykładowo w zbiorniku produktu granulatora szybkoobrotowego. Tak uzyskaną mieszaninę zwilża się wodą oczyszczoną, stanowiącą ciecz do granulacji,
PL 236 001 B1 po czym poddaje procesowi granulacji. Dla specjalisty będzie oczywiste, że alternatywnie, ciecz granulującą może stanowić wodny roztwór substancji wiążącej, lub wodny roztwór substancji wiążącej i glikolu polietylenowego, lub homogeniczna zawiesina substancji czynnej kandesartan cyleksetylu w wodnym roztworze substancji wiążącej, czy też homogeniczna zawiesina substancji czynnej kandesartan cyleksetylu w wodnym roztworze substancji wiążącej i glikolu polietylenowego, co zasadniczo spowoduje podobny skutek wiązania składników mieszanki proszkowej, lecz będzie stanowić wariant bardziej złożony technologicznie.
Mokry granulat poddaje się następnie procesowi suszenia, korzystnie procesowi suszenia fluidalnego, z uzyskaniem suchego granulatu. Określenie „suchy granulat” oznacza granulat, w którym zawartość wody jest w przybliżeniu równa zawartości wody w wyjściowej mieszaninie składników przed granulacją. Ujednolicenie suchego granulatu z wytworzeniem finalnego granulatu a) można przeprowadzić z użyciem konwencjonalnych środków znanych fachowcom. Korzystnie ujednolicanie suchego granulatu prowadzi się drogą przecierania w granulatorze oscylacyjnym lub rotacyjnym.
Finalną kompozycję według wynalazku uzyskuje się przez zmieszanie granulatu a) ze składnikami fazy zewnątrzgranularnej b) z zastosowaniem urządzeń i parametrów procesowych umożliwiających wytworzenie finalnej jednorodnej mieszanki wszystkich składników, co potwierdzić można np. w analizie jednolitości zawartości poszczególnych substancji czynnych.
Złożona kompozycja farmaceutyczna według wynalazku służy do wytwarzania postaci jednostkowych, zawierających granulat a) oraz fazę zewnątrzgranularną b).
Kompozycja według wynalazku po jej wytworzeniu stanowi stałą mieszankę, którą następnie wykorzystuje się do wytwarzania z niej jednostkowych postaci dawkowania.
Zatem kolejnym przedmiotem wynalazku jest jednostkowa postać dawkowania zawierająca kompozycję farmaceutyczną według wynalazku lub wytworzoną sposobem według wynalazku. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest zawarta w takiej jednostkowej postaci dawkowania.
W szczególności, jednostkowa postać dawkowania jest wybrana spośród tabletek, kapsułek, saszetek, saszetek typu „stick” oraz ampułek. Korzystne jednostkowe postaci dawkowania to tabletki i kapsułki twarde, na przykład żelatynowe lub z hydroksypropylometylocelulozy. W najbardziej korzystnym wariancie jednostkowe postaci dawkowania stanowią tabletki. Tabletki mogą być niepowlekane lub powlekane.
Jest oczywiste dla przeciętnego specjalisty, że ilość kompozycji według wynalazku, którą poddaje się prasowaniu w tabletkę lub umieszcza się w kapsułce musi być wystarczająca do zapewnienia odpowiednich dawek substancji czynnych w jednostce dawkowania.
Wielkość postaci dawkowania, korzystnie tabletek, uzależniona jest od dawki substancji czynnej i ilości kompozycji farmaceutycznej według wynalazku zawierającej tę dawkę.
Stosowane ilości kandesartanu cyleksetylu to 8 lub 16 mg na jednostkę dawkowania złożonej kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, zaś stosowane ilości amlodypiny (w przeliczeniu na wolną zasadę) to 5 lub 10 mg na jednostkę dawkowania złożonej kompozycji farmaceutycznej według wynalazku. Korzystnie, amlodypinę stosuje się w postaci benzenosulfonianu, a ilości tej soli na jednostkę dawkowania są równe odpowiednio: 6,94 g i 13,87 g.
Wytwarzanie tabletek oraz napełnianie kapsułek kompozycją według wynalazku są operacjami technologicznymi znanymi w technologii farmaceutycznej i dającymi się realizować przy pomocy standardowego oprzyrządowania.
Przykładowo, tabletkowanie kompozycji farmaceutycznej według wynalazku może być realizowane przy pomocy tabletkarki rotacyjnej.
Przykładowo, napełnianie kapsułek może odbywać się przez zasyp grawitacyjny lub z wykorzystaniem różnego rodzaju dozatorów, w zależności od typu kapsułkarki.
Poniższe przykłady ilustrują wyżej opisany wynalazek.
P r z y k ł a d 1
Skład złożonej kompozycji w przeliczeniu na jednostkę dawkowania (tabletkę):
PL236 001 Β1
Tabela 1
Składnik Dawka kandesartanu cyleksetylu/ amlodypiny w przeliczeniu na wolną zasadę [mg/mg] w jednostce dawkowania
8/5 16/10 8/10 16/5
Składniki granulatu [mg]
Kandesartan cyleksetylu 8 16 8 16
Skrobia preżelowana 48,6 97,2 105,2 97,2
Celuloza mikrokrystaliczna 24,75 49,5 49,5 49,5
Skrobia 9,9 19,8 19,8 19,8
Sól wapniowa ka rboksy metylocel ulozy 2,48 4,95 4,95 4,95
Glikol polietylenowy PEG 8000 3,3 6,6 6,6 6,6
Hydroksypropyloceluloza 2,97 5,95 5,95 5,95
Woda oczyszczona q.s. q.s. q.s. q.s.
Masa granulatu 100,0 200,0 200,0 200,0
Składniki fazy zewnątrzgranularnej [mg]
Benzenosulfonian amlodypiny 6,94 13,87 13,87 6,94
Celuloza mikrokrystaliczna 56,9 113,8 113,8 120,73
Stearynian magnezu 1,16 2,33 2,33 2,33
Masa fazy zewnątrzgranularnej 65,0 130,0 130,0 130,0
Całkowita masa [mg] 165,0 330,0 330,0 330,0
Rdzenie tabletek zawierających kandesartan cyleksetylu i benzenosulfonian amlodypiny wytworzono przez prasowanie mieszanki zawierającej granulat z kandesartanem cyleksetylu oraz wymieszanej z granulatem fazy zewnątrzgranularnej zawierającej benzenosulfonian amlodypiny.
Suche składniki granulatu: kandesartan cyleksetylu, skrobia preżelowana, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia, sól wapniowa karboksymetylocelulozy, glikol polietylenowy i hydroksypropyloceluloza, w ilościach w przeliczeniu na tabletkę wskazanych w tabeli powyżej, wymieszano w granulatorze szybkoobrotowym do uzyskania jednorodnej mieszaniny, zwilżono wodą oczyszczoną i poddano granulacji. Mokry granulat poddano następnie procesowi suszenia fluidalnego do uzyskania poziomu wilgotności w przybliżeniu odpowiadającego wilgotności wyjściowej mieszaniny suchych składników. Suchy granulat ujednolicono następnie drogą przetarcia przy pomocy granulatora oscylacyjnego. Uzyskany granulat zawierający kandesartan cyleksetylu wymieszano ze składnikami fazy zewnątrzgranularnej: benzenosulfonianem amlodypiny, celulozą mikrokrystaliczną, stearynianem magnezu w procesie standardo
PL 236 001 Β1 wego mieszania w pojemniku typu bin, a następnie poddano procesowi tabletkowania z użyciem tabletkarki rotacyjnej z zastosowaniem stempli dwuwypukłych o średnicy 8 mm dla dawki 8/5 oraz o średnicy 10 mm dla pozostałych dawek.
P rzykład 2
Skład złożonej kompozycji w przeliczeniu na jednostkę dawkowania (tabletkę):
Tabela 2
Składnik Dawka kandesartanu cyleksetylu/ amlodypiny w przeliczeniu na wolną zasadę [mg/mg] w jedn. dawk.
8/5 16/10 8/10 16/5
Składniki granulatu [mg]
Kandesartan cyleksetylu 8 16 8 16
Laktoza monohydrat 70,0 140,1 148,1 140,1
Skrobia 14,9 29,7 29,7 29,7
Sól wapniowa karboksymetylocelulozy 2,48 4,95 4,95 4,95
Glikol polietylenowy PEG 8000 1,65 3,3 3,3 3,3
Hydroksypropyloceluloza 2,97 5,95 5,95 5,95
Woda oczyszczona q.s. q.s. q.s. q,s.
Masa granułatu 100,0 200,0 200,0 200,0
Składniki fazy zewnątrzgranularnej [mg]
Benzenosulfonian amlodypiny 6,94 13,87 13,87 6,94
Celuloza mikrokrystaliczna 56,9 113,8 113,8 120,73
Stearynian magnezu 1,16 2,33 2,33 2,33
Masa fazy zewnątrzgranularnej 65,0 130,0 130,0 130,0
Całkowita masa [mg] 165,0 330,0 330,0 330,0
Rdzenie tabletek zawierających kandesartan cyleksetylu i benzenosulfonian amlodypiny wytworzono przez prasowanie mieszanki zawierającej granulat z kandesartanem cyleksetylu oraz wymieszanej z granulatem fazy zewnątrzgranularnej zawierającej benzenosulfonian amlodypiny.
Suche składniki granulatu: kandesartan cyleksetylu, laktoza monohydrat, skrobia, sól wapniowa karboksymetylocelulozy, glikol polietylenowy i hydroksypropyloceluloza, w ilościach w przeliczeniu na tabletkę wskazanych w tabeli powyżej, wymieszano w granulatorze szybkoobrotowym do uzyskania jednorodnej mieszaniny, zwilżono wodą oczyszczoną i poddano granulacji. Mokry granulat poddano następnie procesowi suszenia fluidalnego do uzyskania poziomu wilgotności w przybliżeniu odpowiadającego wilgotności wyjściowej mieszaniny suchych składników. Suchy granulat ujednolicono następnie drogą przetarcia przy pomocy granulatora oscylacyjnego. Uzyskany granulat zawierający kandesartan cyleksetylu wymieszano ze składnikami fazy zewnątrzgranularnej: benzenosulfonianem amlodypiny, celulozą mikrokrystaliczną, stearynianem magnezu w procesie standardowego mieszania w po
PL236 001 Β1 jemniku typu bin, a następnie poddano procesowi tabletkowania z użyciem tabletkarki rotacyjnej z zastosowaniem stempli dwuwypukłych o średnicy 8 mm dla dawki 8/5 oraz o średnicy 10 mm dla pozostałych dawek.
P rzykład 3
Skład złożonej kompozycji w przeliczeniu na jednostkę dawkowania (kapsułka):
Tabela 3
Składnik Dawka kandesartanu cyleksetylu/ amlodypiny w przeliczeniu na wolną zasadę [mg/mg] w jednostce dawkowania: 16/10
Składniki granulatu [mg]
Kandesartan cyleksetylu 16
Skrobia preżelowana 90,0
Celuloza mikrokrystaliczna 39,35
Skrobia 20,0
Sól wapniowa karboksymetylocelulozy 4,95
Glikol polietylenowy PEG 8000 6,7
Hydroksypropyloceluloza 3,0
Woda oczyszczona q.s.
Masa granulatu 180,0
Składniki fazy zewnątrzgranularnej [mg]
Benzenosulfonian amlodypiny 13,87
Celuloza mikrokrystaliczna 133,8
Stearynian magnezu 2,33
Masa fazy zewnątrzgranularnej 150
Całkowita masa [mg] 330,0
Kapsułki zawierające kandesartan cyleksetylu i benzenosulfonian amlodypiny wytworzono przez kapsułkowanie mieszanki zawierającej granulat z kandesartanem cyleksetylu oraz wymieszanej z granulatem fazy zewnątrzgranularnej zawierającej benzenosulfonian amlodypiny.
Suche składniki granulatu: kandesartan cyleksetylu, skrobia preżelowana, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia, sól wapniowa karboksymetylocelulozy, glikol polietylenowy i hydroksypropyloceluloza, w ilościach w przeliczeniu na kapsułkę wskazanych w tabeli powyżej, wymieszano w granulatorze szybkoobrotowym do uzyskania jednorodnej mieszaniny, zwilżono wodą oczyszczoną i poddano granulacji. Mokry granulat poddano następnie procesowi suszenia fluidalnego do uzyskania poziomu wilgotności w przybliżeniu odpowiadającego wilgotności wyjściowej mieszaniny suchych składników. Suchy granulat ujednolicono następnie drogą przetarcia przy pomocy granulatora oscylacyjnego. Uzyskany granulat zawierający kandesartan cyleksetylu wymieszano ze składnikami fazy zewnątrzgranularnej: benzeno10
PL 236 001 Β1 sulfonianem amlodypiny, celulozą mikrokrystaliczną, stearynianem magnezu w procesie standardowego mieszania w pojemniku typu bin. Tak uzyskaną mieszankę użyto do napełniania twardych kapsułek żelatynowych o rozmiarze 0, przy pomocy kapsułkarki MG Compact firmy MG2.
Przykład 4
Badania stabilności w warunkach przyspieszonych dla tabletek z Przykładu 1, dawki 16/10 oraz 16/5, tabletek z Przykładu 2, dawki 16/10 oraz 16/5, oraz kapsułek z Przykładu 3.
Kompozycje analizowano po 3 miesiącach przechowywania w 40°C, 75% RH w blistrach Alu/AI. Poziom zanieczyszczeń oznaczano metodą HPLC
CD
-Q
Kapsułki 16/10 z Przykładu 3 3 m-ce [%] 0,07 0,33 m o θ' n.d. 0,11 0,24 n.d. 0,10 0,86
start [%] < 0,05 0,09 n.d. n.d. in o O 0,06 n.d. < 0,05 0,17
Tabletki 16/5 z Przykładu 2 3 m-ce [%] < 0,05 0,33 < 0,05 0,05 0,11 0,20 n.d. 0,22
start [%] < 0,05 0,09 n.d. n.d. < 0,05 0,06 n.d. 0,09 0,35
Tabletki 16/1 Oz Przykładu 2 3 m-ce [%] C5 O 0,32 < 0,05 0,05 0,10 0,20 n.d. 0,15 0,89
IA < 0,05 0,09 n.d. n.d. < 0,05 O o n.d. 0,05 0,20
Tabletki 16/5 z Przykładu 1 3 m-ce [%] 0,25 0,60 0,06 0,10 0,19 θ' n.d. 0,09 O
start [%] < 0,05 O θ' n.d. n.d. < 0,05 0,07 n.d. 0,09 0,33
Tabletki 16/10 z Przykładu 1 3 m-ce [%] 0,20 0,54 < 0,05 0,08 0,16 0,33 n.d. 0,06 O
start [%] m o o 0,09 n.d. n.d. < 0,05 0,07 n.d. < 0,05 0,16
Zanieczyszczenia pochodzące od amlodypiny (limit) S? ΙΛ θ' ^Vl —1 <. ł O Zanieczyszczenia pochodzące od kandesartanu cyleksetylu (limit) B*-CAN (< 1,0%) C*-CAN (< 0,2%) CS VI Z in o VI z o LU F*-CAN (< 0,5%) G*-CAN (< 0,5%) Maks, pojedyncze nieznane zanieczyszczenie (< 0,5%) Suma wszystkich zanieczyszczeń (i 3,5%)
PL 236 001 B1
Jak wykazały badania stabilności w warunkach przyspieszonych dla przykładowych kompozycji, złożona kompozycja farmaceutyczna według wynalazku spełnia limity czystości chemicznej określone dla preparatów farmaceutycznych. Przyrost zanieczyszczeń, będących produktami degradacji amlodypiny i kandesartanu cyleksetylu, jest niewielki i produkt spełnia wymagania dla produktów leczniczych. Stwierdzono, że kompozycja farmaceutyczna w jednostkowych postaciach dawkowania według wynalazku wykazuje odpowiedni profil uwalniania, porównywalny z handlowo dostępnymi preparatami zawierającymi po jednej substancji czynnej. Ponadto, sposób wytwarzania kompozycji oraz jednostek dawkowania według wynalazku jest nieskomplikowany i ekonomiczny. Realizacja sposobu wytwarzania kompozycji i jednostkowych postaci dawkowania nie wymaga skomplikowanej aparatury, koniecznej na przykład do wytwarzania tabletek warstwowych. W sposobie przygotowania kompozycji unika się narażania amlodypiny na bezpośredni kontakt z czynnikami mogącymi powodować jej degradację: glikolem polietylenowym, który może powodować przyrost zanieczyszczenia D, laktozą, która może powodować powstanie barwnych zanieczyszczeń (reakcja Maillarda) oraz wodą, która mogłaby spowodować hydrolizę ugrupowań estrowych w cząsteczce amlodypiny. Pomimo obecności w granulacie a) glikolu polietylenowego oraz w niektórych przykładach wykonania laktozy, a zatem możliwości kontaktu tych substancji pomocniczych z amlodypiną zawartą w fazie zewnątrzgranularnej b), nie zaobserwowano przyrostu zanieczyszczeń, będących produktami degradacji amlodypiny, w szczególności przyrostu zanieczyszczenia D. Zatem kompozycja według wynalazku zapewnia bezpieczeństwo stosowania złożonego preparatu farmaceutycznego.

Claims (21)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Złożona kompozycja farmaceutyczna składająca się z:
    - granulatu a) zawierającego kandesartan cyleksetylu, glikol polietylenowy oraz substancje pomocnicze wybrane z grupy składającej się z substancji wypełniającej, substancji rozsadzającej, substancji wiążącej oraz ich mieszanin, w którym stosunek wagowy kandesartanu cyleksetylu do glikolu polietylenowego zawiera się w zakresie od 5:1 do 2:1, oraz
    - fazy zewnątrzgranularnej b) stanowiącej mieszankę proszkową, zawierającą amlodypinę lub jej farmaceutycznie akceptowalną sól oraz substancje pomocnicze wybrane z grupy składającej się z substancji wypełniającej, substancji smarującej oraz ich mieszanin.
  2. 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że substancje pomocnicze w granulacie a) stanowią mieszaninę 80-90% wag. substancji wypełniającej, 1,5-3% wag. substancji rozsadzającej, 2,5-3,5% substancji wiążącej, w przeliczeniu na całkowitą masę granulatu a).
  3. 3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2, znamienna tym, że substancje pomocnicze w granulacie a) stanowią mieszaninę 83-89% wag. substancji wypełniającej, 2,5% wag. substancji rozsadzającej, 3% wag. substancji wiążącej.
  4. 4. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienna tym, że substancja wypełniająca w granulacie a) wybrana jest z grupy składającej się z bezwodnej laktozy, monohydratu laktozy, celulozy mikrokrystalicznej, skrobi, preżelowanej skrobi, celulozy mikrokrystalicznej oraz ich mieszanin.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że substancję wypełniającą stanowi mieszanina monohydratu laktozy i skrobi, zaś stosunek wagowy kandesartanu cyleksetylu do glikolu polietylenowego wynosi 4,8:1.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że substancję wypełniającą stanowi mieszanina skrobi, preżelowanej skrobi i celulozy mikrokrystalicznej, zaś stosunek wagowy kandesartanu cyleksetylu do glikolu polietylenowego wynosi 2,4:1.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienna tym, że substancję rozsadzającą w granulacie a) stanowi sól wapniowa karboksymetylocelulozy.
  8. 8. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienna tym, że substancję wiążącą w granulacie a) stanowi hydroksypropyloceluloza.
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienna tym, że substancje pomocnicze w fazie zewnątrzgranularnej b) stanowią mieszaninę 80-95% wag. substancji wypełniającej i 1-3% wag. substancji smarującej.
    PL 236 001 B1
  10. 10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9, znamienna tym, że substancje pomocnicze w fazie zewnątrzgranularnej b) stanowią mieszaninę 88% wag. substancji wypełniającej i 1,8% wag. substancji smarującej.
  11. 11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9, znamienna tym, że substancje pomocnicze w fazie zewnątrzgranularnej b) stanowią mieszaninę 93% wag. substancji wypełniającej i 1,8% wag. substancji smarującej.
  12. 12. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienna tym, że substancję wypełniającą w fazie zewnątrzgranularnej b) stanowi celuloza mikrokrystaliczna.
  13. 13. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienna tym, że substancję smarującą w fazie zewnątrzgranularnej b) stanowi stearynian magnezu.
  14. 14. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienna tym, że stosunek wagowy granulatu a) do fazy zewnątrzgranularnej b) zawiera się w zakresie od 1:1 do 2:1.
  15. 15. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 14, znamienna tym, że stosunek wagowy granulatu a) do fazy zewnątrzgranularnej b) wynosi 1,5:1.
  16. 16. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z powyższych zastrz., znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalną sól amlodypiny w fazie zewnątrzgranularnej b) stanowi benzenosulfonian amlodypiny.
  17. 17. Sposób wytwarzania złożonej kompozycji farmaceutycznej, jak określona w którymkolwiek z zastrz. 1-16, składający się z następujących etapów:
    - mieszanie składników granulatu a) do uzyskania jednorodnej mieszanki proszkowej,
    - granulowanie na mokro uzyskanej mieszanki z wodą jako cieczą do granulacji,
    - suszenie uzyskanego granulatu,
    - ujednolicenie uzyskanego granulatu z wytworzeniem granulatu a),
    - zmieszanie otrzymanego granulatu a) ze składnikami fazy zewnątrzgranularnej b).
  18. 18. Jednostkowa postać dawkowania zawierająca złożoną kompozycję farmaceutyczną według któregokolwiek z zastrz. 1 do 16 lub wytworzoną według zastrz. 17.
  19. 19. Postać dawkowania według zastrz. 18, znamienna tym, że wybrana jest spośród tabletek i kapsułek.
  20. 20. Postać dawkowania według zastrz. 19, znamienna tym, że jest tabletką.
  21. 21. Postać dawkowania według zastrz. 19 do 20, znamienna tym, że zawiera kandesartan cyleksetylu w ilości 8 lub 16 miligram oraz benzenosulfonian amlodypiny w ilości odpowiadającej 5 lub 10 miligram wolnej zasady amlodypiny na jednostkę dawkowania.
PL402191A 2012-12-21 2012-12-21 Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję PL236001B1 (pl)

Priority Applications (20)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL402191A PL236001B1 (pl) 2012-12-21 2012-12-21 Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję
MX2015008032A MX2015008032A (es) 2012-12-21 2013-12-19 Una composicion farmaceutica que contiene candesartan cilexetilo y amlodipina.
PCT/IB2013/061138 WO2014097209A1 (en) 2012-12-21 2013-12-19 A pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil and amlodipine
EP13826632.5A EP2934488B1 (en) 2012-12-21 2013-12-19 A pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil and amlodipine
PT13826632T PT2934488T (pt) 2012-12-21 2013-12-19 Composição farmacêutica contendo candesartan cilexetil e amlodipina
EA201591097A EA030704B1 (ru) 2012-12-21 2013-12-19 Фармацевтическая композиция, содержащая кандесартана цилексетил и амлодипин
ES13826632T ES2706067T3 (es) 2012-12-21 2013-12-19 Una composición farmacéutica que contiene candesartán cilexetilo y amlodipino
PL13826632T PL2934488T3 (pl) 2012-12-21 2013-12-19 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu i amlodypinę
MYPI2015001480A MY185947A (en) 2012-12-21 2013-12-19 A pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil and amlodipine
RS20190047A RS58214B1 (sr) 2012-12-21 2013-12-19 Farmaceutski sastav koji sadrži kandesartan cileksetil i amlodipin
SG11201504473XA SG11201504473XA (en) 2012-12-21 2013-12-19 A pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil and amlodipine
TR2019/00350T TR201900350T4 (tr) 2012-12-21 2013-12-19 Kandesartan sileksetil ve amlodipin içeren bir farmasötik bileşim.
HUE13826632A HUE042194T2 (hu) 2012-12-21 2013-12-19 Kandeszartán-cilexetilt és amlodipint tartalamazó gyógyszerkészítmény
UAA201507042A UA115257C2 (uk) 2012-12-21 2013-12-19 Фармацевтична композиція у формі твердої суміші, що містить кандесартану цилексетил та амлодипін
BR112015014875A BR112015014875A2 (pt) 2012-12-21 2013-12-19 composição farmacêutica que contém candesartana cilexetila e anlodipina
AU2013365715A AU2013365715B2 (en) 2012-12-21 2013-12-19 A pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil and amlodipine
PH12015501301A PH12015501301A1 (en) 2012-12-21 2015-06-08 A pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil and amlodipine
ZA2015/05192A ZA201505192B (en) 2012-12-21 2015-07-20 A pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil and amlodipine
HK16101894.7A HK1213808A1 (zh) 2012-12-21 2016-02-19 包含坎地沙坦酯和氨氯地平的藥物組合物
HRP20190049TT HRP20190049T1 (hr) 2012-12-21 2019-01-08 Farmaceutski pripravak koji sadrži kandesartan cileksetil i amlodipin

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL402191A PL236001B1 (pl) 2012-12-21 2012-12-21 Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL402191A1 PL402191A1 (pl) 2014-06-23
PL236001B1 true PL236001B1 (pl) 2020-11-30

Family

ID=50030379

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL402191A PL236001B1 (pl) 2012-12-21 2012-12-21 Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję
PL13826632T PL2934488T3 (pl) 2012-12-21 2013-12-19 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu i amlodypinę

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL13826632T PL2934488T3 (pl) 2012-12-21 2013-12-19 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu i amlodypinę

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP2934488B1 (pl)
AU (1) AU2013365715B2 (pl)
BR (1) BR112015014875A2 (pl)
EA (1) EA030704B1 (pl)
ES (1) ES2706067T3 (pl)
HK (1) HK1213808A1 (pl)
HR (1) HRP20190049T1 (pl)
HU (1) HUE042194T2 (pl)
MX (1) MX2015008032A (pl)
MY (1) MY185947A (pl)
PH (1) PH12015501301A1 (pl)
PL (2) PL236001B1 (pl)
PT (1) PT2934488T (pl)
RS (1) RS58214B1 (pl)
SG (1) SG11201504473XA (pl)
TR (1) TR201900350T4 (pl)
UA (1) UA115257C2 (pl)
WO (1) WO2014097209A1 (pl)
ZA (1) ZA201505192B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3236950T1 (sl) * 2014-12-24 2023-04-28 Krka, D.D., Novo Mesto Farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli ali estre in amlodipin ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli
CN104721159A (zh) * 2015-03-24 2015-06-24 浙江康乐药业股份有限公司 一种苯磺酸氨氯地平片及其制备方法
KR101710441B1 (ko) * 2015-12-28 2017-02-28 신풍제약주식회사 안정성 및 용출성이 향상된 정제
EP3219309A1 (en) * 2016-03-17 2017-09-20 K.H.S. Pharma Holding GmbH Fixed dosed pharmaceutical composition comprising amlodipine, candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension
US10350171B2 (en) * 2017-07-06 2019-07-16 Dexcel Ltd. Celecoxib and amlodipine formulation and method of making the same

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK161312C (da) 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
TW284688B (pl) 1991-11-20 1996-09-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
PL189666B1 (pl) 1998-04-09 2005-09-30 Adamed Sp Z Oo Sposób otrzymywania benzenosulfonianu amlodypiny
HU226642B1 (en) 2001-12-17 2009-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Amlodipine bezylate tablets having extended stability and process for producing the same
WO2004075825A2 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Ranbaxy Laboratories Limited Dosage forms of amlodipine and processes for their preparation
US20100041644A1 (en) 2006-11-28 2010-02-18 Laboratorios Liconsa, S. A. Stabilized solid pharmaceutical composition of candesartan cilexetil
EP1985287A3 (en) 2007-04-25 2009-04-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical Excipient Complex
EP2050440A1 (en) 2007-10-18 2009-04-22 Krka Stable solid pharmaceutical composition comprising candesartan or pharmaceutically acceptable forms thereof
EP2106789A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-07 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising candesartan
ES2377552T3 (es) 2008-09-17 2012-03-28 Helm Ag Composiciones disueltas fácilmente y estables de candesartán cilexetilo preparadas con una granulación por vía húmeda
NZ596395A (en) 2009-04-30 2013-06-28 Takeda Pharmaceutical Stable solid benzimidazole derivative preparation having optimized dissolution property
CN101966181A (zh) * 2010-07-08 2011-02-09 王丽燕 包含坎地沙坦和氨氯地平的口服固体制剂及其新应用
CN102743381B (zh) * 2011-04-22 2014-08-27 重庆市力扬医药开发有限公司 一种稳定的坎地沙坦酯氨氯地平药物组合物及其制备方法
CN102764258B (zh) 2011-10-21 2013-09-25 四川百利药业有限责任公司 一种坎地沙坦酯氨氯地平复方片的制备方法
CN102670603B (zh) * 2012-04-29 2017-10-31 浙江华海药业股份有限公司 含有坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的口服片剂及其制备方法
CN102688236B (zh) * 2012-06-06 2014-03-26 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种坎地沙坦酯氨氯地平片剂组合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2013365715A1 (en) 2015-06-18
HRP20190049T1 (hr) 2019-02-22
EP2934488B1 (en) 2018-10-17
UA115257C2 (uk) 2017-10-10
WO2014097209A1 (en) 2014-06-26
TR201900350T4 (tr) 2019-02-21
PT2934488T (pt) 2019-01-29
HUE042194T2 (hu) 2019-06-28
RS58214B1 (sr) 2019-03-29
ZA201505192B (en) 2016-07-27
AU2013365715B2 (en) 2017-10-05
PH12015501301B1 (en) 2015-08-24
SG11201504473XA (en) 2015-07-30
ES2706067T3 (es) 2019-03-27
PL402191A1 (pl) 2014-06-23
EP2934488A1 (en) 2015-10-28
PL2934488T3 (pl) 2019-04-30
BR112015014875A2 (pt) 2017-07-11
PH12015501301A1 (en) 2015-08-24
MX2015008032A (es) 2015-10-30
EA030704B1 (ru) 2018-09-28
EA201591097A1 (ru) 2015-10-30
MY185947A (en) 2021-06-14
HK1213808A1 (zh) 2016-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2777696B1 (en) Preparation of stable pharmaceutical dosage forms
US9173848B2 (en) Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application
US8187635B2 (en) Pharmaceutical composition containing a pyrrolidone anticonvulsant agent and method for the preparation thereof
PL236001B1 (pl) Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję
US20130146496A1 (en) Solid pharmaceutical formulations of ramipril and amlodipine besylate, and their preparation
JP6126780B2 (ja) ロキソプロフェンナトリウム及びトラネキサム酸を含有する固形製剤
TWI734046B (zh) 包含替米沙坦或其藥學上可接受鹽類之具有改良的吸濕性質和溶解速率之製劑