CN102743381B

CN102743381B - 一种稳定的坎地沙坦酯氨氯地平药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN102743381B
Application number: CN201110101436.6A
Authority: CN
Inventors: 王显著; 黄华; 陈晓华; 吉杰标; 黄毅
Original assignee: CHONGQING LIYANG PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: FUAN PHARMACEUTICAL GROUP QINGYUTANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.
Priority date: 2011-04-22
Filing date: 2011-04-22
Publication date: 2014-08-27
Anticipated expiration: 2031-04-22
Also published as: CN102743381A

Abstract

本发明涉及到一种稳定的含坎地沙坦酯和氨氯地平药物组合物及其制备方法，其特征在于：(a)每片含坎地沙坦酯4mg-8mg；(b)每片含氨氯地平或其药学上可接受的盐2-10mg；(c)每片含聚乙二醇为片重的2-10％；(d)该片剂采用干法压片的技术制备。

Description

一种稳定的坎地沙坦酯氨氯地平药物组合物及其制备方法

技术领域

一种稳定的含坎地沙坦酯和氨氯地平药物组合物及其制备方法，其特征在于：

(a)每片含坎地沙坦酯4mg-8mg；

(b)每片含氨氯地平或其药学上可接受的盐2-10mg；

(c)每片含聚乙二醇的量为片重的2-10％；

(d)该片剂采用干法压片工艺制备。

发明背景

目前高血压的发病率呈逐年上升趋势，治疗的现状仍很严峻，高血压的控制率仍较低。研究表明中国18岁以上成人的高血压患病率为18.8％，患病人数超过1.6亿，高血压的知晓率为30.2％，治疗率为24.7％，而控制率为6.1％。多至2/3的患者需联合用药来控制血压。大多数患者需两种或更多的药物来使血压达到目标，尤其对初始血压较高、存在靶器官损害或相关疾病的患者更需联合用药。因此高血压的联合用药得到大家的高度重视。

高血压是心血管病的独立危险因素，常与胰岛素抵抗、血脂异常、糖尿病、超重或肥胖合并存在，与脑卒中、冠心病等心脑血管事件相关，因此使高血压患者的血压达标，可明显降低心血管病的死亡率和致残率。但正因为高血压是一种多因素的疾病，涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统、体液容量系统等多个方面，因此不易控制。大型临床研究表明单药治疗有效者只有近1/3。单一药物只能对高血压的其中一种机制进行调节，所以疗效不佳，且血压降低后会启动反馈调节机制，使血压回升，药物加量至剂量-反应性平台后，再增加剂量不会增加疗效，且导致不良反应增加。因此对单药治疗不能满意控制血压，或血压水平较高的中、重度高血压，应予联合用药。

有很多临床试验支持以下药物组合的有效和很好的耐受性：利尿剂和β受体阻滞剂；利尿剂和ACEI；利尿剂和ARB；二氢吡啶类钙拮抗剂和β受体阻滞剂；钙拮抗剂和ACEI；钙拮抗剂和ARB；钙拮抗剂和利尿剂；α受体阻滞剂和β受体阻滞剂。必要时亦可联合中枢性降压药。绝大多数糖尿病病人至少应用两种药物。在很多高血压合并肾脏疾病患者，90％以上需3种或更多不同药物最小剂量的联合治疗，以达到血压目标值。

中国专利CN200710306664公开了坎地沙坦酯和氨氯地平的复方制剂，用来治疗高血压，但是没有考虑复方坎地沙坦酯氨氯地平片中坎地沙坦和氨氯地平相互作用和稳定性问题。

坎地沙坦酯原料药性质较稳定，但是在制成制剂后容易被降解，主要降解杂质为脱乙酰坎地沙坦酯，结构式如下：

氨氯地平不稳定，容易被氧化降解，主要的氧化降解杂质结构如下：

聚乙二醇可以提高坎地沙坦酯的稳定性，使脱乙酰坎地沙坦酯的杂质减少，但是聚乙二醇却与氨氯地平有相互作用，导致氨氯地平的稳定性下降，使氧化降解杂质增加。本发明的研究人员通过大量的试验研究，发现在制备坎地沙坦酯氨氯地平片剂的过程中，与片剂生产中通常采用的湿法制粒压片相比，干法压片特别是直接粉末压片工艺将大大提高氨氯地平的稳定性，尤其是氧化降解产物大大减少。40℃75％的6个月加速试验表明，本品的氨氯地平氧化产物小于0.15％，坎地沙坦酯的最大降解杂质小于1.5％，更加优化为40℃75％的6个月加速试验表明，本品的氨氯地平氧化产物小于0.1％，坎地沙坦酯的最大降解杂质小于1.0％，。

发明内容：

本发明涉及到一种稳定的含坎地沙坦酯和氨氯地平药物组合物及其制备方法，其特征在于：

(a)每片含坎地沙坦酯4mg-8mg；

(b)每片含氨氯地平或其药学上可接受的盐2-10mg；

(c)每片含聚乙二醇的量为片重的2-10％；

(d)该片剂采用干法压片工艺制备。

本发明所述的坎地沙坦酯化学名为(±)-1-[[(环己氧代)羰基]氧代]乙基-2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四氮唑基-5)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯。

化学结构式如下：

本发明所述氨氯地平化学名为(±)3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4二氢-6-甲基-3，5吡啶二羧酸二酯，或其药学上接受的盐。包括但不限于马来酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐，其中优选苯磺酸盐，其苯磺酸盐的结构式如下：

本发明的所述的氨氯地平进一步包含其左旋异构体，即左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐。

本发明所述的聚乙二醇，其平均分子量为1000-8000，优选3000-6000。

本发明所述的干法压片工艺是指在制备坎地沙坦酯氨氯地平片的过程中，氨氯地平不经历与润湿剂或者液态粘合剂接触的过程。具体的讲，本发明所述的干法压片可以是直接粉末压片，即将坎地沙坦酯、氨氯地平、聚乙二醇以及其他辅料混合均匀，然后采用压片机压片；也可以干法制粒压片，即将坎地沙坦酯、氨氯地平、聚乙二醇以及其他辅料通过干法制粒，压片；也可以是半干式颗粒(空白颗粒)压片，即将辅料通过湿法制粒，干燥，然后加入坎地沙坦酯和氨氯地平，混合均匀，然后压片。其中优选直接粉末压片。

本发明的片剂每片含坎地沙坦酯8mg，苯磺酸氨氯地平3.67mg。

本发明的每片含坎地沙坦酯8mg，苯磺酸氨氯地平6.93mg。

本发明的片剂，其中聚乙二醇的分子量为4000-6000，用量为片重的4-6％。

本发明的片剂含有药学上可接受的辅料，选自填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂。

其中填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖，其中优选甘露醇和微晶纤维素。崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联PVP，优选交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠。润滑剂选自硬脂酸镁，粘合剂选择羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素。

本发明的片剂在40℃75％条件下加速试验考察6月，氨氯地平的氧化降解产物小于0.15％，坎地沙坦酯的最大降解杂质小于1.5％。

本发明的片剂在40℃75％条件下加速试验考察6月，氨氯地平的氧化降解产物小于0.1％，坎地沙坦酯的最大降解杂质小于1.0％。

本发明除了制备稳定的坎地沙坦酯氨氯地平片，由于本发明干法压片去除了湿法制粒和颗粒干燥的工艺过程，还缩短了片剂生产时间，减少了人工工时，提高了生产效率；同时生产成本得到显著降低。

实施例

以下是本发明的具体实施例，但是并不表示本发明仅限于以下实施例。实施例1(坎地沙坦酯8mg/氨氯地平5mg)

制备工艺(直接粉末压片)：将处方量的苯磺酸氨氯地平、坎地沙坦酯、甘露醇、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙二醇6000、黄氧化铁、硬脂酸镁于V型混合器中混合15分钟，旋转压片机压片，片重约为127mg。

实施例2(坎地沙坦酯8mg/氨氯地平2.5mg)

制备工艺(直接粉末压片)：将处方量的苯磺酸氨氯地平、坎地沙坦酯、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇4000、黄氧化铁和硬脂酸镁于多维运动混合机中混合10分钟，旋转压片机压片，片重约为124mg。

实施例3(坎地沙坦酯8mg/氨氯地平5mg)

制备工艺(直接粉末压片)：将处方量的苯磺酸氨氯地平、坎地沙坦酯、乳糖、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、交联聚维酮、聚乙二醇6000、黄氧化铁和硬脂酸镁于高速搅拌制粒机中混合15分钟，旋转压片机压片，片重约为122mg。实施例4(坎地沙坦酯8mg/氨氯地平5mg)

制备工艺(干法制粒压片工艺)：将处方量的苯磺酸氨氯地平、坎地沙坦酯、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮、聚乙二醇6000和红氧化铁混匀，压成Φ25mm的大片，用粉碎机粉碎成颗粒，过20目筛，加入硬脂酸镁，混合均匀，旋转压片机压片，片重约为122mg。

实施例5(坎地沙坦酯8mg/氨氯地平5mg)

制备工艺(半干式颗粒压片工艺)：将处方量的甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮、聚乙二醇6000、红氧化铁、加入适量纯化水制软材，摇摆颗粒机制粒，50℃干燥，加入处方量的硬脂酸镁、苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯混合均匀，旋转压片机压片，片重约为122mg。

对比实施例1(坎地沙坦酯8mg/氨氯地平5mg)

制备工艺：将处方量的苯磺酸氨氯地平、坎地沙坦酯、甘露醇、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙二醇6000、红氧化铁于流化床中，喷入适量蒸馏水制粒，物料温度50℃，干燥，加入处方量的硬脂酸镁，多维运动混合机混合均匀，旋转压片机压片，片重约为127mg。

对比实施例2(坎地沙坦酯8mg/氨氯地平5mg)

制备工艺：将处方量的苯磺酸氨氯地平、坎地沙坦酯、甘露醇、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、红氧化铁、硬脂酸镁于V型混合器混合15分钟旋转压片机压片，片重约为121mg。

对比实施例3(坎地沙坦酯8mg/氨氯地平5mg)

制备工艺：将处方量的苯磺酸氨氯地平、坎地沙坦酯、甘露醇、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、红氧化铁于高速搅拌制粒机中混合15分钟，加入纯化水适量，混合均匀，制软材，摇摆颗粒机制粒，50℃干燥，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，旋转压片机压片，片重约为121mg。

稳定性考察：将实施例1-5的样品和对比实施例1-3的样品进行铝塑泡罩包装，于45℃，RH75％条件下考察6个月。

测定方法：高效液相色谱法测定，以十八烷基硅烷健合硅胶为填充剂；以0.05mol/l醋酸铵溶液(磷酸调PH3.80±0.1)-乙晴(46∶54)为流动相；检测波长为237nm。

其稳定性结果如下：

试验结果表明，采用本发明制备的坎地沙坦酯氨氯地平片，与对比实施例相比，大大提高了氨氯地平和坎地沙坦酯的稳定性。由于本发明干法压片去除了湿法制粒和颗粒干燥的工艺过程，还缩短了片剂生产时间，减少了人工工时，提高了生产效率；同时生产成本得到显著降低。

以上虽然以实施例描述了本发明的精神，但是只用于说明目的而不是限制本发明，实施例的变化对于本领域一般的技术人员，在阅读本发明的技术路线后或者实施例后变得显而易见。因此，在不背离本发明范围和精神的情况下，可以对本发明的实施例进行调整和改变，这些调整和改变都属于本发明的等同替换。

Claims

1.干法压片工艺在制备稳定的含坎地沙坦酯和氨氯地平药物组合物中的应用，其特征在于将聚乙二醇、坎地沙坦酯和氨氯地平或其药学上可接受的盐以干法混合均匀后直接压片，并且：

(a)每片含坎地沙坦酯4-8mg；

(b)每片含氨氯地平或其药学上可接受的盐2-10mg；

(c)每片含聚乙二醇的量为片重的2-10％。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于每片含坎地沙坦酯8mg，氨氯地平2.5mg。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于每片含坎地沙坦酯8mg，氨氯地平5mg。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于其中聚乙二醇的平均分子量为3000-6000，用量为片重的4-6％。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于其含有药学上可接受的辅料，选自填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于其填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉和乳糖，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠和交联聚维酮，润滑剂选自硬脂酸镁，粘合剂选自羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素。

7.根据权利1所述的应用，其特征在于该片剂在40℃，RH75％的条件下加速试验考察6月，氨氯地平的氧化降解产物小于0.15％，坎地沙坦酯的最大降解杂质小于1.5％。

8.根据权利7所述的应用，其特征在于该片剂在40℃，RH75％的条件下加速试验考察6月，氨氯地平的氧化杂质小于0.1％，坎地沙坦酯的最大降解杂质小于1％。