CN112641743B - 一种用于治疗高血压的复方制剂及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗高血压的复方制剂及其制备工艺，工艺包括：(1)原料预处理；(2)辅料预处理；(3)分散体制备：采用超临界流体浸渍技术将缬沙坦分散在载体表面；(4)预包衣颗粒制备：采用复合粘合剂对苯磺酸氨氯地平顶喷制粒；(5)预混：将缬沙坦固体分散体与辅料混合，过筛后加入氨氯地平预包衣颗粒混合；(6)分料：将预混粉分两部分；(7)分别对两部分预混粉进行干法制粒；(8)整粒总混；(9)压片；(10)包衣，即得。本发明工艺创造性地将超临界浸渍技术、复合粘合包含技术及不同油压粉料制粒技术相结合，制得的缬沙坦氨氯地平具有良好的生物利用度和药品稳定性，且生产成本低，工艺简单易行，适于规模化生产。

Description

一种用于治疗高血压的复方制剂及其制备工艺
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，尤其涉及一种用于治疗高血压的复方制剂及其制备工艺。
背景技术
目前，缬沙坦和氨氯地平分别为世界销量第一的血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和世界销量第一的钙离子通道阻滞剂(CCB)。CCB联合ARB具有良好的协同降压作用，也是最常见的二联用药组合。缬沙坦是一种口服有效的特异性的血管紧张素Ⅱ(AT1)受体提起拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，阻断AngⅡ与AT1受体的结合(其特异性拮抗AT1受体的作用大于AT2受体约20，000倍)，从而抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。苯磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)。心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。本品选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。本品是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。
通过实验发现，通过现有方法制备的缬沙坦氨氯地平制剂，均存在质量不稳定，溶出度不高等问题：其一，由于缬沙坦和氨氯地平原料的化学不稳定，缬沙坦在高温高湿同时存在的条件下降解严重，氨氯地平对高湿不稳定，易造成片剂的稳定性问题，传统制备方法一般采用原辅料过筛后粉末直接混合压片，但由于受主药缬沙坦和氨氯地的特性因素，原工艺难以有效改善粉末的流动性，同时也影响了主药成分的溶出度，且不稳定；此外，由于对于辅料的选择及用量有诸多限制，批量生产时极易出现溶出度忽高忽低的现象，药品质量难以控制不适合工业化生产。其二，在缬沙坦氨氯地平复方制剂中氨氯地平和缬沙坦两者的剂量较为悬殊，且氨氯地平微溶于水，因此剂量大的缬沙坦很容易影响剂量小的氨氯地平的溶出，从而影响其疗效。
因此，根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，以适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研发一种适宜的处方组成及制备工艺，使缬沙坦氨氯地平具有良好的生物利用度和药品稳定性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：针对现有技术中的上述缺陷，提供一种用于治疗高血压的复方制剂及其制备工艺，本发明制备的缬沙坦氨氯地平片溶解度和生物利用度得到提高，且其制备方法稳定，适于规模化制备。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明的第一个方面是提供一种用于治疗高血压的复方制剂的制备工艺，包括如下步骤：
(1)原料预处理：采用气流粉碎机将主药缬沙坦进行微粉化预处理；
(2)辅料预处理：分别将聚维酮K30、低取代羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、亚硫酸氢钠、微晶纤维素PH102、交联聚维酮XL、硬脂酸镁和胶态二氧化硅过40目筛，备用；
(3)分散体制备：以处方量的聚维酮K30、聚乙二醇、山梨醇和柠檬酸作为载体，采用超临界流体浸渍技术将微分化后处方量的缬沙坦均匀分散在载体表面，制得缬沙坦固体分散体；
(4)预包衣颗粒制备：以处方量的吐温80、低取代羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、亚硫酸氢钠及纯乙醇溶液配制成的复合粘合剂为包衣液，对处方量的苯磺酸氨氯地平进行顶喷制粒，制得氨氯地平预包衣颗粒；
(5)预混：将处方量的缬沙坦固体分散体、交联聚维酮XL、硬脂酸镁(内加)、胶态二氧化硅、微晶纤维素PH102于制粒机中混合，过24目得预混粉1；再将预混粉1置于制粒机中，并加入氨氯地平预包衣颗粒，混合得预混粉2；
(6)分料：将预混粉2分两部分，包括占比30～50％的混合粉A和占比50～70％的混合粉B；
(7)干法制粒：采用干法制粒机制粒，分别对混合粉A和混合粉B以不同工艺参数进行干法制粒；其中：
低油压干压混合粉A：设定制粒参数为送料速度20rpm，压辊油压10～30bar，压辊转速6rpm，筛网目数1.0mm，整粒速度100rpm，设备运行稳定后，将混合粉A投入料斗，完成干压制粒，得颗粒A；
高油压干压混合粉B：设定制粒参数为送料速度20rpm，压辊油压70～90bar，压辊转速6rpm，筛网目数1.0mm，整粒速度100rpm，设备运行稳定后，将混合粉B投入料斗，完成干压制粒，得颗粒B；
(8)整粒总混：采用整粒机分别对颗粒A和颗粒B进行整粒，将整粒后的颗粒A和颗粒B及硬脂酸镁(外加)加入方锥混合机中，制得颗粒中间体；
(9)压片：根据颗粒中间体含量折算应压片重，控制片重差异±5％，硬度5～12kg，采用旋转式压片机进行压片；
(10)包衣：采用薄膜包衣预混剂(胃溶型)对制得的压片包裹膜衣层，制得缬沙坦氨氯地平复方制剂。
进一步地，在所述的用于治疗高血压的复方制剂的制备工艺，步骤(3)中所述缬沙坦固体分散体按如下重量份数计的组分配制而成：
Figure GDA0003754605130000031
进一步优选地，在所述的用于治疗高血压的复方制剂的制备工艺，步骤(3)中所述缬沙坦固体分散体按如下重量份数计的组分配制而成：
Figure GDA0003754605130000032
进一步优选地，在所述的用于治疗高血压的复方制剂的制备工艺，步骤(3)中所述缬沙坦固体分散体的制备工艺如下：
(31)将处方量的载体和缬沙坦混合均匀后置于高压反应釜中，将高压反应釜内系统温度升高至35～50℃；
(32)将超临界CO2送入高压反应釜内，控制釜内压力于15～20MPa，维持2～5h使载体与缬沙坦原料在压力作用下充分反应，制得缬沙坦固体分散体颗粒。
进一步地，在所述的用于治疗高血压的复方制剂的制备工艺，步骤(4)中所述氨氯地平预包衣颗粒按如下重量份数计的组分配制而成：
Figure GDA0003754605130000041
进一步有地，在所述的用于治疗高血压的复方制剂的制备工艺，步骤(4)中所述氨氯地平预包衣颗粒按如下重量份数计的组分配制而成：
Figure GDA0003754605130000042
进一步优选地，在所述的用于治疗高血压的复方制剂的制备工艺，所述(4)中所述氨氯地平预包衣颗粒的制备工艺如下：
(41)将处方量吐温80、低取代羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠和亚硫酸氢钠加入纯乙醇中，配制成复合粘合剂；
(42)将处方量的苯磺酸氨氯地平置于制粒包衣锅中，当制粒包衣锅内物料温度达到35℃时，以复合粘合剂为包衣液开始顶喷制粒，控制物料温度在40℃以下；
(43)待包衣液全部喷完后，将物料过20目筛网，剔除大于20目颗粒，制得氨氯地平预包衣颗粒。
进一步地，在所述的用于治疗高血压的复方制剂的制备工艺，步骤(5)中所述预混粉2按如下重量份数计的组分配制而成：
Figure GDA0003754605130000043
Figure GDA0003754605130000051
进一步地，在所述的用于治疗高血压的复方制剂的制备工艺，步骤(5)中所述预混粉2按如下重量份数计的组分配制而成：
Figure GDA0003754605130000052
进一步优选地，在所述的用于治疗高血压的复方制剂的制备工艺，步骤(5)中所述制粒机采用Mini-CG型湿法混合快速制粒机混合制粒，第一次的混合时间为5分钟，搅拌200rpm，剪切200rpm；筛分后第二次的混合时间为5分钟，搅拌200rpm，剪切200rpm。
进一步地，在所述的用于治疗高血压的复方制剂的制备工艺，步骤(6)中所述混合粉A占比38～44％，所述混合粉B占比56～62％。
进一步地，在所述的用于治疗高血压的复方制剂的制备工艺，步骤(7)中,所述低油压干压混合粉A工艺中设定压辊油压为15～25bar；以及所述高油压干压混合粉B工艺中设定压辊油压为75～85bar。
本发明的第二个方面是提供一种如所述工艺制备的用于治疗高血压的缬沙坦氨氯地平复方制剂。
本发明采用上述技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
(1)采用超临界浸渍方式将主药缬沙坦负载在非晶态载体上，制备缬沙坦固体分散体，提高了难溶性药物缬沙坦的溶出速率和溶解度，提高了复方制剂中缬沙坦的溶解度和生物利用度，提高了药物的稳定性；
(2)采用特定配伍的复方粘合剂对主药苯磺酸氨氯地平进行进行预包合制粒，复方粘合剂中采用少量的小分子辅料山梨醇和柠檬酸能有效的稳定非晶态药物制剂，与苯磺酸氨氯地平分子具有更好的相互作用和混溶性，克服了苯磺酸氨氯地平对光湿热不稳定易分解杂质的缺陷，提高了主药苯磺酸氨氯在复方制剂中的溶出稳定性；
(3)缬沙坦固体分散体和氨氯地平预包衣颗粒按照特定方式总混后，再分料为两部分分别采用不同的工艺参数进行干法制粒，不同油压工艺对产品崩解及溶出将产生直接的影响，再经整粒、总混、压片及包衣后，可有效提高本复方制剂有效成分的稳定性、崩解效果和溶出度；
(4)采用本发明工艺制备的缬沙坦氨氯地平复方制剂，符合国家食品药品监督管理局进口药品注册标准(标准号：JX20080182)：缬沙坦应为标示量的95～105％、含苯磺酸氨氯地平按氨氯地平计应为标示量的95～105％，氨氯地平和缬沙坦的溶出度限度均为标示量的75％，氨氯地平杂质D≤0.5％、单杂最大≤0.2％，总杂≤2.0％。
附图说明
图1为本发明实施例一制备的缬沙坦氨氯地平复方制剂的溶出曲线图；
图2为本发明实施例二制备的缬沙坦氨氯地平复方制剂的溶出曲线图；
图3为本发明实施例三制备的缬沙坦氨氯地平复方制剂的溶出曲线图；
图4为本发明实施例四制备的缬沙坦氨氯地平复方制剂的溶出曲线图；
图5为本发明实施例五制备的缬沙坦氨氯地平复方制剂的溶出曲线图；
图6为本发明对比例一制备的缬沙坦氨氯地平复方制剂的溶出曲线图；
图7为本发明对比例二制备的缬沙坦氨氯地平复方制剂的溶出曲线图。
具体实施方式
本发明主要提供了一种用于治疗高血压的复方制剂及其制备工艺，其主要技术方案是创造性地将超临界浸渍技术、复合粘合包含技术及不同油压粉料制粒技术相结合，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，制得的缬沙坦氨氯地平具有良好的生物利用度和药品稳定性，且制备工艺稳定，适于规模化生产。
一方面，以处方量的聚维酮K30、聚乙二醇、山梨醇和柠檬酸作为载体，采用超临界流体浸渍技术将微粉化预处理的主药缬沙坦制备成分散体颗粒，大大提高了难溶性药物缬沙坦的溶出度。本工艺中使用了CO2超临界快速膨胀法制备缬沙坦固体分散体，提高了难溶性药物缬沙坦的溶出速率和溶解度，提高了缬沙坦的吸收和生物利用度，一定程度降低毒副作用，提高了药物的稳定性。
另一方面，使用流化床制粒法生产氨氯地平预包衣颗粒，将以处方量的吐温80、低取代羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠和亚硫酸氢钠进入纯乙醇溶液配制成的复合粘合剂，以该复合粘合剂为包衣液苯磺酸氨氯地平原料进行喷雾制得氨氯地平预包衣颗粒，解决了原有粉末直接混合制粒而产生的复方制剂中苯磺酸氨氯地平不稳定的缺陷，同时改善了苯磺酸氨氯地平的溶出度及有关物质质量。
此外，采用不同的干法制粒工艺方案克服现有技术中提到的不足和缺陷，干法制粒法是将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后，粉碎成小颗粒的方法，其方案是依靠压缩力使分子间产生结合力，其制备方法有压片法和滚压法。干法制粒压片法常用于热敏性物料、遇水易分解的药物，方法简单，省工省时，避免了常规工艺步骤中高湿高温对缬沙坦和氨氯地平原料稳定性的影响。通过大量的试验验证，在干法制粒工艺中油压对于所制颗粒硬度对产品崩解及溶出将产生直接的影响，通过大量的试验验证和相关研究，创造性的确定了最终的不同油压工艺分料制粒工艺方案，从而提供了一种稳定性好、崩解效果好、溶出度高、有效成分分散均匀度好的缬沙坦氨氯地平片。
下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。
实施例一
一种用于治疗高血压的复方制剂的制备工艺，包括如下步骤：
(1)原料预处理：采用气流粉碎机将主药缬沙坦进行微粉化预处理；
(2)辅料预处理：分别将聚维酮K30、低取代羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、亚硫酸氢钠、微晶纤维素PH102、交联聚维酮XL、硬脂酸镁和胶态二氧化硅过40目筛，备用；
(3)分散体制备：将45份聚维酮K30、70份聚乙二醇、25份山梨醇、4份柠檬酸和70份缬沙坦混合均匀后置于高压反应釜中，将高压反应釜内系统温度升高至40℃；将超临界CO2送入高压反应釜内，控制釜内压力于20MPa，维持2.5h使载体与缬沙坦原料在压力作用下充分反应，制得缬沙坦固体分散体颗粒；
(4)预包衣颗粒制备：将10份吐温80、4份低取代羟丙甲纤维素和0.5份十二烷基硫酸钠、0.3份亚硫酸氢钠加入15份纯乙醇中，配制成复合粘合剂；将20份苯磺酸氨氯地平置于制粒包衣锅中，当制粒包衣锅内物料温度达到35℃时，以复合粘合剂为包衣液开始顶喷制粒，控制物料温度在40℃以下；待包衣液全部喷完后，将物料过20目筛网，剔除大于20目颗粒，制得氨氯地平预包衣颗粒；
(5)预混：将200份缬沙坦固体分散体、10份交联聚维酮XL、2份硬脂酸镁(内加)、4份胶态二氧化硅、70份微晶纤维素PH102于Mini-CG型制粒机中混合，混合时间为5分钟，搅拌200rpm，剪切200rpm，过24目得预混粉1；再将预混粉1置于制粒机中，并加入50份氨氯地平预包衣颗粒，混合时间为5分钟，搅拌200rpm，剪切200rpm，混合得预混粉2；
(6)分料：将预混粉2分两部分，包括占比30％的混合粉A和占比70％的混合粉B；
(7)干法制粒：采用干法制粒机制粒，分别对混合粉A和混合粉B以不同工艺参数进行干法制粒；其中：
低油压干压混合粉A：设定制粒参数为送料速度20rpm，压辊油压10bar，压辊转速6rpm，筛网目数1.0mm，整粒速度100rpm，设备运行稳定后，将混合粉A投入料斗，完成干压制粒，得颗粒A；
高油压干压混合粉B：设定制粒参数为送料速度20rpm，压辊油压90bar，压辊转速6rpm，筛网目数1.0mm，整粒速度100rpm，设备运行稳定后，将混合粉B投入料斗，完成干压制粒，得颗粒B；
(8)整粒：采用GLZ-100型整粒机分别对颗粒A和颗粒B进行整粒，筛网目数1.0mm，整粒速度35Hz；
(9)总混：将整粒后的颗粒A和颗粒B及1.5份硬脂酸镁(外加)加入HSD-50型方锥混合机中，设定转速为15rpm，混合5分钟，制得颗粒中间体；
(10)中间体检查：检查颗粒中间体外观性状、缬沙坦含量及氨氯地平含量；
(11)压片：根据中间体含量折算应压片重，8.0mm圆冲，片重差异±5％，硬度5～12kg，采用GL-145A旋转式压片机进行压片；
(12)包衣液配制：称取适量纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入处方量薄膜包衣预混剂(胃溶型)，搅拌45分钟使薄膜包衣预混剂(胃溶型)均匀分散，配制成15％浓度的薄膜包衣预混剂(胃溶型)水溶液，过筛80目，备用；
(13)包衣：按照包衣机标准操作规程进行包衣，设定包衣机参数，雾化压力0.0.5Mpa，转速10rpm，进风温度设定为60℃，进风速度为800rpm，排风温度为45℃，排风速度为1000rpm，当片床温度达到40℃时，开始包衣，蠕动泵转速10rpm，包衣增重至3.0％时结束包衣，至包衣片干燥后，关闭加热，待片床温度降温达到室温后，出料；
(14)内包装：使用药用铝箔和药用PVC/PVDC硬片铝塑泡罩，将缬沙坦氨氯地平复方制剂完成铝塑包装，包装规格7片/板。
实施例二
一种用于治疗高血压的复方制剂的制备工艺，包括如下步骤：
(1)原料预处理：采用气流粉碎机将主药缬沙坦进行微粉化预处理；
(2)辅料预处理：分别将聚维酮K30、低取代羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、亚硫酸氢钠、微晶纤维素PH102、交联聚维酮XL、硬脂酸镁和胶态二氧化硅过40目筛，备用；
(3)分散体制备：将55份聚维酮K30、90份聚乙二醇、35份山梨醇、6份柠檬酸和100份缬沙坦混合均匀后置于高压反应釜中，将高压反应釜内系统温度升高至35℃；将超临界CO2送入高压反应釜内，控制釜内压力于18MPa，维持5h使载体与缬沙坦原料在压力作用下充分反应，制得缬沙坦固体分散体颗粒；
(4)预包衣颗粒制备：将8份吐温80、5份低取代羟丙甲纤维素和0.5份十二烷基硫酸钠、0.5份亚硫酸氢钠加入12份纯乙醇中，配制成复合粘合剂；将30份苯磺酸氨氯地平置于制粒包衣锅中，当制粒包衣锅内物料温度达到35℃时，以复合粘合剂为包衣液开始顶喷制粒，控制物料温度在40℃以下；待包衣液全部喷完后，将物料过20目筛网，剔除大于20目颗粒，制得氨氯地平预包衣颗粒；
(5)预混：将250份缬沙坦固体分散体、25份交联聚维酮XL、4份硬脂酸镁(内加)、5份胶态二氧化硅、90份微晶纤维素PH102于Mini-CG型制粒机中混合，混合时间为5分钟，搅拌200rpm，剪切200rpm，过24目得预混粉1；再将预混粉1置于制粒机中，并加入60份氨氯地平预包衣颗粒，混合时间为5分钟，搅拌200rpm，剪切200rpm，混合得预混粉2；
(6)分料：将预混粉2分两部分，包括占比40％的混合粉A和占比60％的混合粉B；
(7)干法制粒：采用干法制粒机制粒，分别对混合粉A和混合粉B以不同工艺参数进行干法制粒；其中：
低油压干压混合粉A：设定制粒参数为送料速度20rpm，压辊油压15bar，压辊转速6rpm，筛网目数1.0mm，整粒速度100rpm，设备运行稳定后，将混合粉A投入料斗，完成干压制粒，得颗粒A；
高油压干压混合粉B：设定制粒参数为送料速度20rpm，压辊油压85bar，压辊转速6rpm，筛网目数1.0mm，整粒速度100rpm，设备运行稳定后，将混合粉B投入料斗，完成干压制粒，得颗粒B；
(8)整粒：采用GLZ-100型整粒机分别对颗粒A和颗粒B进行整粒，，筛网目数1.0mm，整粒速度35Hz；
(9)总混：将整粒后的颗粒A和颗粒B及3份硬脂酸镁(外加)加入HSD-50型方锥混合机中，设定转速为15rpm，混合5分钟，制得颗粒中间体；
(10)中间体检查：检查颗粒中间体外观性状、缬沙坦含量及氨氯地平含量；
(11)压片：根据中间体含量折算应压片重，8.0mm圆冲，片重差异±5％，硬度5～12kg，采用GL-145A旋转式压片机进行压片；
(12)包衣液配制：称取适量纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入处方量薄膜包衣预混剂(胃溶型)，搅拌45分钟使薄膜包衣预混剂(胃溶型)均匀分散，配制成15％浓度的薄膜包衣预混剂(胃溶型)水溶液，过筛80目，备用；
(13)包衣：按照包衣机标准操作规程进行包衣，设定包衣机参数，雾化压力0.3Mpa，转速12rpm，进风温度设定为57℃，进风速度为800rpm，排风温度为40℃，排风速度为1000rpm，当片床温度达到40℃时，开始包衣，蠕动泵转速15rpm，包衣增重至30％时结束包衣，至包衣片干燥后，关闭加热，待片床温度降温达到室温后，出料；
(14)内包装：使用药用铝箔和药用PVC/PVDC硬片铝塑泡罩，将缬沙坦氨氯地平复方制剂完成铝塑包装，包装规格7片/板。
实施例三
一种用于治疗高血压的复方制剂的制备工艺，包括如下步骤：
(1)原料预处理：采用气流粉碎机将主药缬沙坦进行微粉化预处理；
(2)辅料预处理：分别将聚维酮K30、低取代羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、亚硫酸氢钠、微晶纤维素PH102、交联聚维酮XL、硬脂酸镁和胶态二氧化硅过40目筛，备用；
(3)分散体制备：将50份聚维酮K30、80份聚乙二醇、20份山梨醇、7份柠檬酸和80份缬沙坦混合均匀后置于高压反应釜中，将高压反应釜内系统温度升高至50℃；将超临界CO2送入高压反应釜内，控制釜内压力于18MPa，维持3.5h使载体与缬沙坦原料在压力作用下充分反应，制得缬沙坦固体分散体颗粒；
(4)预包衣颗粒制备：将6份吐温80、2.5份低取代羟丙甲纤维素和0.4份十二烷基硫酸钠、0.3份亚硫酸氢钠加入12份纯乙醇中，配制成复合粘合剂；将28份苯磺酸氨氯地平置于制粒包衣锅中，当制粒包衣锅内物料温度达到35℃时，以复合粘合剂为包衣液开始顶喷制粒，控制物料温度在40℃以下；待包衣液全部喷完后，将物料过20目筛网，剔除大于20目颗粒，制得氨氯地平预包衣颗粒；
(5)预混：将230份缬沙坦固体分散体、18份交联聚维酮XL、4份硬脂酸镁(内加)、5份胶态二氧化硅、80份微晶纤维素PH102于Mini-CG型制粒机中混合，混合时间为5分钟，搅拌200rpm，剪切200rpm，过24目得预混粉1；再将预混粉1置于制粒机中，并加入55份氨氯地平预包衣颗粒，混合时间为5分钟，搅拌200rpm，剪切200rpm，混合得预混粉2；
(6)分料：将预混粉2分两部分，包括占比35％的混合粉A和占比65％的混合粉B；
(7)干法制粒：采用干法制粒机制粒，分别对混合粉A和混合粉B以不同工艺参数进行干法制粒；其中：
低油压干压混合粉A：设定制粒参数为送料速度20rpm，压辊油压18bar，压辊转速6rpm，筛网目数1.0mm，整粒速度100rpm，设备运行稳定后，将混合粉A投入料斗，完成干压制粒，得颗粒A；
高油压干压混合粉B：设定制粒参数为送料速度20rpm，压辊油压90bar，压辊转速6rpm，筛网目数1.0mm，整粒速度100rpm，设备运行稳定后，将混合粉B投入料斗，完成干压制粒，得颗粒B；
(8)整粒：采用GLZ-100型整粒机分别对颗粒A和颗粒B进行整粒，，筛网目数1.0mm，整粒速度35Hz；
(9)总混：将整粒后的颗粒A和颗粒B及2.5份硬脂酸镁(外加)加入HSD-50型方锥混合机中，设定转速为15rpm，混合5分钟，制得颗粒中间体；
(10)中间体检查：检查颗粒中间体外观性状、缬沙坦含量及氨氯地平含量；
(11)压片：根据中间体含量折算应压片重，8.0mm圆冲，片重差异±5％，硬度5～12kg，采用GL-145A旋转式压片机进行压片；
(12)包衣液配制：称取适量纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入处方量薄膜包衣预混剂(胃溶型)，搅拌45分钟使薄膜包衣预混剂(胃溶型)均匀分散，配制成15％浓度的薄膜包衣预混剂(胃溶型)水溶液，过筛80目，备用；
(13)包衣：按照包衣机标准操作规程进行包衣，设定包衣机参数，雾化压力0.5Mpa，转速10rpm，进风温度设定为60℃，进风速度为800rpm，排风温度为40℃，排风速度为1000rpm，当片床温度达到40℃时，开始包衣，蠕动泵转速20rpm，包衣增重至3.0％时结束包衣，至包衣片干燥后，关闭加热，待片床温度降温达到室温后，出料；
(14)内包装：使用药用铝箔和药用PVC/PVDC硬片铝塑泡罩，将缬沙坦氨氯地平复方制剂完成铝塑包装，包装规格7片/板。
实施例四
一种用于治疗高血压的复方制剂的制备工艺，包括如下步骤：
(1)原料预处理：采用气流粉碎机将主药缬沙坦进行微粉化预处理；
(2)辅料预处理：分别将聚维酮K30、低取代羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、亚硫酸氢钠、微晶纤维素PH102、交联聚维酮XL、硬脂酸镁和胶态二氧化硅过40目筛，备用；
(3)分散体制备：将48份聚维酮K30、76份聚乙二醇、25份山梨醇、6份柠檬酸和80份缬沙坦混合均匀后置于高压反应釜中，将高压反应釜内系统温度升高至50℃；将超临界CO2送入高压反应釜内，控制釜内压力于15MPa，维持4h使载体与缬沙坦原料在压力作用下充分反应，制得缬沙坦固体分散体颗粒；
(4)预包衣颗粒制备：将8份吐温80、2.5份低取代羟丙甲纤维素和0.5份十二烷基硫酸钠、0.3份亚硫酸氢钠加入12份纯乙醇中，配制成复合粘合剂；将23份苯磺酸氨氯地平置于制粒包衣锅中，当制粒包衣锅内物料温度达到35℃时，以复合粘合剂为包衣液开始顶喷制粒，控制物料温度在40℃以下；待包衣液全部喷完后，将物料过20目筛网，剔除大于20目颗粒，制得氨氯地平预包衣颗粒；
(5)预混：将230份缬沙坦固体分散体、10份交联聚维酮XL、2份硬脂酸镁(内加)、3份胶态二氧化硅、80份微晶纤维素PH102于Mini-CG型制粒机中混合，混合时间为5分钟，搅拌200rpm，剪切200rpm，过24目得预混粉1；再将预混粉1置于制粒机中，并加入46份氨氯地平预包衣颗粒，混合时间为5分钟，搅拌200rpm，剪切200rpm，混合得预混粉2；
(6)分料：将预混粉2分两部分，包括占比40％的混合粉A和占比60％的混合粉B；
(7)干法制粒：采用干法制粒机制粒，分别对混合粉A和混合粉B以不同工艺参数进行干法制粒；其中：
低油压干压混合粉A：设定制粒参数为送料速度20rpm，压辊油压25bar，压辊转速6rpm，筛网目数1.0mm，整粒速度100rpm，设备运行稳定后，将混合粉A投入料斗，完成干压制粒，得颗粒A；
高油压干压混合粉B：设定制粒参数为送料速度20rpm，压辊油压75bar，压辊转速6rpm，筛网目数1.0mm，整粒速度100rpm，设备运行稳定后，将混合粉B投入料斗，完成干压制粒，得颗粒B；
(8)整粒：采用GLZ-100型整粒机分别对颗粒A和颗粒B进行整粒，，筛网目数1.0mm，整粒速度35Hz；
(9)总混：将整粒后的颗粒A和颗粒B及1.5份硬脂酸镁(外加)加入HSD-50型方锥混合机中，设定转速为15rpm，混合5分钟，制得颗粒中间体；
(10)中间体检查：检查颗粒中间体外观性状、缬沙坦含量及氨氯地平含量；
(11)压片：根据中间体含量折算应压片重，8.0mm圆冲，片重差异±5％，硬度5～12kg，采用GL-145A旋转式压片机进行压片；
(12)包衣液配制：称取适量纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入处方量薄膜包衣预混剂(胃溶型)，搅拌45分钟使薄膜包衣预混剂(胃溶型)均匀分散，配制成15％浓度的薄膜包衣预混剂(胃溶型)水溶液，过筛80目，备用；
(13)包衣：按照包衣机标准操作规程进行包衣，设定包衣机参数，雾化压力0.4Mpa，转速10rpm，进风温度设定为55℃，进风速度为800rpm，排风温度为45℃，排风速度为1000rpm，当片床温度达到40℃时，开始包衣，蠕动泵转速20rpm，包衣增重至3.0％时结束包衣，至包衣片干燥后，关闭加热，待片床温度降温达到室温后，出料；
(14)内包装：使用药用铝箔和药用PVC/PVDC硬片铝塑泡罩，将缬沙坦氨氯地平复方制剂完成铝塑包装，包装规格7片/板。
实施例五
一种用于治疗高血压的复方制剂的制备工艺，包括如下步骤：
(1)原料预处理：采用气流粉碎机将主药缬沙坦进行微粉化预处理；
(2)辅料预处理：分别将聚维酮K30、低取代羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、亚硫酸氢钠、微晶纤维素PH102、交联聚维酮XL、硬脂酸镁和胶态二氧化硅过40目筛，备用；
(3)分散体制备：将52份聚维酮K30、85份聚乙二醇、32份山梨醇、6份柠檬酸和90份缬沙坦混合均匀后置于高压反应釜中，将高压反应釜内系统温度升高至50℃；将超临界CO2送入高压反应釜内，控制釜内压力于18MPa，维持2h使载体与缬沙坦原料在压力作用下充分反应，制得缬沙坦固体分散体颗粒；
(4)预包衣颗粒制备：将8份吐温80、4.2份低取代羟丙甲纤维素和0.7份十二烷基硫酸钠、0.3份亚硫酸氢钠加入14份纯乙醇中，配制成复合粘合剂；将28份苯磺酸氨氯地平置于制粒包衣锅中，当制粒包衣锅内物料温度达到35℃时，以复合粘合剂为包衣液开始顶喷制粒，控制物料温度在40℃以下；待包衣液全部喷完后，将物料过20目筛网，剔除大于20目颗粒，制得氨氯地平预包衣颗粒；
(5)预混：将230份缬沙坦固体分散体、20份交联聚维酮XL、3份硬脂酸镁(内加)、5份胶态二氧化硅、80份微晶纤维素PH102于Mini-CG型制粒机中混合，混合时间为5分钟，搅拌200rpm，剪切200rpm，过24目得预混粉1；再将预混粉1置于制粒机中，并加入55份氨氯地平预包衣颗粒，混合时间为5分钟，搅拌200rpm，剪切200rpm，混合得预混粉2；
(6)分料：将预混粉2分两部分，包括占比50％的混合粉A和占比50％的混合粉B；
(7)干法制粒：采用干法制粒机制粒，分别对混合粉A和混合粉B以不同工艺参数进行干法制粒；其中：
低油压干压混合粉A：设定制粒参数为送料速度20rpm，压辊油压30bar，压辊转速6rpm，筛网目数1.0mm，整粒速度100rpm，设备运行稳定后，将混合粉A投入料斗，完成干压制粒，得颗粒A；
高油压干压混合粉B：设定制粒参数为送料速度20rpm，压辊油压85bar，压辊转速6rpm，筛网目数1.0mm，整粒速度100rpm，设备运行稳定后，将混合粉B投入料斗，完成干压制粒，得颗粒B；
(8)整粒：采用GLZ-100型整粒机分别对颗粒A和颗粒B进行整粒，，筛网目数1.0mm，整粒速度35Hz；
(9)总混：将整粒后的颗粒A和颗粒B及2.5份硬脂酸镁(外加)加入HSD-50型方锥混合机中，设定转速为15rpm，混合5分钟，制得颗粒中间体；
(10)中间体检查：检查颗粒中间体外观性状、缬沙坦含量及氨氯地平含量；
(11)压片：根据中间体含量折算应压片重，8.0mm圆冲，片重差异±5％，硬度5～12kg，采用GL-145A旋转式压片机进行压片；
(12)包衣液配制：称取适量纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入处方量薄膜包衣预混剂(胃溶型)，搅拌45分钟使薄膜包衣预混剂(胃溶型)均匀分散，配制成15％浓度的薄膜包衣预混剂(胃溶型)水溶液，过筛80目，备用；
(13)包衣：按照包衣机标准操作规程进行包衣，设定包衣机参数，雾化压力0.4Mpa，转速15rpm，进风温度设定为58℃，进风速度为800rpm，排风温度为45℃，排风速度为1000rpm，当片床温度达到40℃时，开始包衣，蠕动泵转速20rpm，包衣增重至3.0％时结束包衣，至包衣片干燥后，关闭加热，待片床温度降温达到室温后，出料；
(14)内包装：使用药用铝箔和药用PVC/PVDC硬片铝塑泡罩，将缬沙坦氨氯地平复方制剂完成铝塑包装，包装规格7片/板。
对比例一
一种用于治疗高血压的复方制剂的制备工艺，包括如下步骤：
(1)原料预处理：采用气流粉碎机将主药缬沙坦进行微粉化预处理；
(2)辅料预处理：分别微晶纤维素PH102、交联聚维酮过筛XL、硬脂酸镁、胶态二氧化硅，过40目筛，备用；
(3)预混：称取70份缬沙坦、10份交联聚维酮XL、2份硬脂酸镁(内加)、4份胶态二氧化硅、70份微晶纤维素PH102和20份苯磺酸氨氯地平于Mini-CG湿法制粒机中混合5分钟(搅拌200rpm，剪切200rpm)，后过筛24目，得预混粉1；再将预混粉1置于Mini-CG湿法制粒机中，混合5分钟(搅拌200rpm，剪切200rpm)，得预混粉2；
(4)干法制粒：采用干法制粒机制粒，对混预混粉2以如下工艺参数进行干法制粒；设定制粒参数为送料速度20rpm，压辊油压20bar，压辊转速6rpm，筛网目数1.0mm，整粒速度100rpm，设备运行稳定后，将预混粉2投入料斗，完成干压制粒，得干压颗粒；
(5)整粒：采用GLZ-100型整粒机对干压颗粒进行整粒，筛网目数1.0mm，整粒速度35Hz；
(6)总混：将整粒后的颗粒及1.5份硬脂酸镁(外加)加入HSD-50型方锥混合机中，设定转速为15rpm，混合5分钟，制得颗粒中间体；
(7)中间体检查：检查颗粒中间体外观性状、缬沙坦含量及氨氯地平含量；
(8)压片：根据中间体含量折算应压片重，8.0mm圆冲，片重差异±5％，硬度5～12kg，采用GL-145A旋转式压片机进行压片；
(9)包衣液配制：称取适量纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入处方量薄膜包衣预混剂(胃溶型)，搅拌45分钟使薄膜包衣预混剂(胃溶型)均匀分散，配制成15％浓度的薄膜包衣预混剂(胃溶型)水溶液，过筛80目，备用；
(10)包衣：按照包衣机标准操作规程进行包衣，设定包衣机参数，雾化压力0.5Mpa，转速10rpm，进风温度设定为60℃，进风速度为800rpm，排风温度为45℃，排风速度为1000rpm，当片床温度达到40℃时，开始包衣，蠕动泵转速10rpm，包衣增重至3.0％时结束包衣，至包衣片干燥后，关闭加热，待片床温度降温达到室温后，出料；
(11)内包装：使用药用铝箔和药用PVC/PVDC硬片铝塑泡罩，将缬沙坦氨氯地平复方制剂完成铝塑包装，包装规格7片/板。
对比例二
一种用于治疗高血压的复方制剂的制备工艺，包括如下步骤：
(1)原料预处理：采用气流粉碎机将主药缬沙坦进行微粉化预处理；
(2)辅料预处理：分别将聚维酮K30、低取代羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、亚硫酸氢钠、微晶纤维素PH102、交联聚维酮XL、硬脂酸镁和胶态二氧化硅过40目筛，备用；
(3)预混：称取100份缬沙坦、125份交联聚维酮XL、4份硬脂酸镁(内加)、5份胶态二氧化硅、90份微晶纤维素PH102和30份苯磺酸氨氯地平于Mini-CG湿法制粒机中混合5分钟(搅拌200rpm，剪切200rpm)，后过筛24目，得预混粉1；再将预混粉1置于Mini-CG湿法制粒机中，混合5分钟(搅拌200rpm，剪切200rpm)，得预混粉2；
(4)干法制粒：采用干法制粒机制粒，对混预混粉2以如下工艺参数进行干法制粒；设定制粒参数为送料速度20rpm，压辊油压80bar，压辊转速6rpm，筛网目数1.0mm，整粒速度100rpm，设备运行稳定后，将预混粉2投入料斗，完成干压制粒，得干压颗粒；
(5)整粒：采用GLZ-100型整粒机对干压颗粒进行整粒，筛网目数1.0mm，整粒速度35Hz；
(6)总混：将整粒后的颗粒A和颗粒B及3份硬脂酸镁(外加)加入HSD-50型方锥混合机中，设定转速为15rpm，混合5分钟，制得颗粒中间体；
(7)中间体检查：检查颗粒中间体外观性状、缬沙坦含量及氨氯地平含量；
(8)压片：根据中间体含量折算应压片重，8.0mm圆冲，片重差异±5％，硬度5～12kg，采用GL-145A旋转式压片机进行压片；
(9)包衣液配制：称取适量纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入处方量薄膜包衣预混剂(胃溶型)，搅拌45分钟使薄膜包衣预混剂(胃溶型)均匀分散，配制成15％浓度的薄膜包衣预混剂(胃溶型)水溶液，过筛80目，备用；
(10)包衣：按照包衣机标准操作规程进行包衣，设定包衣机参数，雾化压力0.3Mpa，转速12rpm，进风温度设定为57℃，进风速度为800rpm，排风温度为40℃，排风速度为1000rpm，当片床温度达到40℃时，开始包衣，蠕动泵转速15rpm，包衣增重至30％时结束包衣，至包衣片干燥后，关闭加热，待片床温度降温达到室温后，出料；
(11)内包装：使用药用铝箔和药用PVC/PVDC硬片铝塑泡罩，将缬沙坦氨氯地平复方制剂完成铝塑包装，包装规格7片/板。
性能测试
以实施例一、实施例二、实施例三、实施例四和实施例五为试验组，以对比例一和对比例二为对照组，按照《中国药典》2015年版第四部通则0931第二法测定，选择有区分力的pH4.5的醋酸盐缓冲溶液进行溶出曲线检测，并与原研药(购自诺华制药的倍博特)比较，计算相似因子f2。结果如下表1-表7所示。
参比制剂选择原研产品：生产商：Novartis Pharma Schweiz AG.Switzerland，批号：BNN32、BPC57。
根据国家食品药品监督管理局进口药品注册标准(标准号：JX20080182)：缬沙坦应为标示量的95～105％、含苯磺酸氨氯地平按氨氯地平计应为标示量的95～105％，氨氯地平和缬沙坦的溶出度限度均为标示量的75％，氨氯地平杂质D≤0.5％、单杂最大≤0.2％，总杂≤2.0％。
(一)实施例一的工艺步骤为：原料预处理——辅料预处理——分散体制备——预包衣颗粒制备——预混——分料——干压制粒——整粒——总混——压片——包衣；
表1缬沙坦氨氯地平复方制剂与原研药的溶出数据
Figure GDA0003754605130000181
(二)实施例二的工艺步骤为：原料预处理——辅料预处理——分散体制备——预包衣颗粒制备——预混——分料——干压制粒——整粒——总混——压片——包衣；
表2缬沙坦氨氯地平复方制剂与原研药的溶出数据
Figure GDA0003754605130000191
(三)实施例三的工艺步骤为：原料预处理——辅料预处理——分散体制备——预包衣颗粒制备——预混——分料——干压制粒——整粒——总混——压片——包衣；
表3缬沙坦氨氯地平复方制剂与原研药的溶出数据
Figure GDA0003754605130000192
Figure GDA0003754605130000201
(四)实施例四的工艺步骤为：原料预处理——辅料预处理——分散体制备——预包衣颗粒制备——预混——分料——干压制粒——整粒——总混——压片——包衣；
表4缬沙坦氨氯地平复方制剂与原研药的溶出数据
Figure GDA0003754605130000202
(五)实施例五的工艺步骤为：原料预处理——辅料预处理——分散体制备——预包衣颗粒制备——预混——分料——干压制粒——整粒——总混——压片——包衣；
表5缬沙坦氨氯地平复方制剂与原研药的溶出数据
Figure GDA0003754605130000211
(六)对比例一的工艺步骤为：原料预处理——辅料预处理——预混——干压制粒——整粒——总混——压片——包衣；
表6制备的缬沙坦氨氯地平复方制剂与原研药的溶出数据
Figure GDA0003754605130000212
Figure GDA0003754605130000221
(七)对比例二的工艺步骤为：原料预处理——辅料预处理——预混——干压制粒——整粒——总混——压片——包衣；
表7制备的缬沙坦氨氯地平复方制剂与原研药的溶出数据
Figure GDA0003754605130000222
采用本发明工艺的实施例一至实施例五组成的试验组，及对比例一和对比例二组成的对照组，共计七批不同处方工艺制得样品的含量、溶出度、有关物质检测结果如下表8所示：
表8不同处方工艺制得样品的含量、溶出度、有关物质检测结果
Figure GDA0003754605130000223
Figure GDA0003754605130000231
通过上述表8的检测数据可见，本发明工艺制备的缬沙坦氨氯地平复方制剂的溶出度明显增加；体外溶出曲线对比，氨氯地平和缬沙坦与对比例及两批参比制剂相比，溶出行为相似度较高，F2>50。有关物质也明显低于对比处方。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (7)

1.一种用于治疗高血压的复方制剂的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：
（1）原料预处理：采用气流粉碎机将主药缬沙坦进行微粉化预处理；
（2）辅料预处理：分别将聚维酮K30、低取代羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、亚硫酸氢钠、微晶纤维素PH102、交联聚维酮XL、硬脂酸镁和胶态二氧化硅过40目筛，备用；
（3）分散体制备：以45～55份聚维酮K30、70～90份聚乙二醇、20～35份山梨醇和3～8份柠檬酸作为载体，采用超临界流体浸渍技术将微分化后的70～100份缬沙坦均匀分散在载体表面，制得缬沙坦固体分散体；
（4）预包衣颗粒制备：以5～10份吐温80、2～5份低取代羟丙甲纤维素、0.3～0.8份十二烷基硫酸钠、0.2-0.5份亚硫酸氢钠及10～15份纯乙醇溶液配制成的复合粘合剂为包衣液，对20～30份苯磺酸氨氯地平进行顶喷制粒，制得氨氯地平预包衣颗粒；
（5）预混：将200～250份缬沙坦固体分散体、8～30份交联聚维酮XL、1～5份内加硬脂酸镁、1～5份胶态二氧化硅、50～100份微晶纤维素PH102于制粒机中混合，过24目得预混粉1；再将预混粉1置于制粒机中，并加入40～60份氨氯地平预包衣颗粒，混合得预混粉2；
（6）分料：将预混粉2分两部分，包括占比30～50%的混合粉A和占比50～70%的混合粉B；
（7）干法制粒：采用干法制粒机制粒，分别对混合粉A和混合粉B以不同工艺参数进行干法制粒；其中：
低油压干压混合粉A：设定制粒参数为送料速度20rpm，压辊油压10～30bar，压辊转速6rpm，筛网目数1.0mm，整粒速度100rpm，设备运行稳定后，将混合粉A投入料斗，完成干压制粒，得颗粒A；
高油压干压混合粉B：设定制粒参数为送料速度20rpm，压辊油压70～90bar，压辊转速6rpm，筛网目数1.0mm，整粒速度100rpm，设备运行稳定后，将混合粉B投入料斗，完成干压制粒，得颗粒B；
（8）整粒总混：采用整粒机分别对颗粒A和颗粒B进行整粒，将整粒后的颗粒A和颗粒B及外加硬脂酸镁加入方锥混合机中，制得颗粒中间体；
（9）压片：根据颗粒中间体含量折算应压片重，控制片重差异±5％，硬度5～12kg，采用旋转式压片机进行压片；
（10）包衣：采用胃溶型薄膜包衣预混剂对制得的压片包裹膜衣层，制得缬沙坦氨氯地平复方制剂。
2.根据权利要求1所述的用于治疗高血压的复方制剂的制备工艺，其特征在于，步骤（3）中所述缬沙坦固体分散体的制备工艺如下：
（31）将处方量的载体和缬沙坦混合均匀后置于高压反应釜中，将高压反应釜内系统温度升高至35～50℃；
（32）将超临界CO2送入高压反应釜内，控制釜内压力于15～20MPa，维持2～5h使载体与缬沙坦原料在压力作用下充分反应，制得缬沙坦固体分散体颗粒。
3.根据权利要求1所述的用于治疗高血压的复方制剂的制备工艺，其特征在于，所述（4）中所述氨氯地平预包衣颗粒的制备工艺如下：
（41）将处方量吐温80、低取代羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠和亚硫酸氢钠加入纯乙醇中，配制成复合粘合剂；
（42）将处方量的苯磺酸氨氯地平置于制粒包衣锅中，当制粒包衣锅内物料温度达到35℃时，以复合粘合剂为包衣液开始顶喷制粒，控制物料温度在40℃以下；
（43）待包衣液全部喷完后，将物料过20目筛网，剔除大于20目颗粒，制得氨氯地平预包衣颗粒。
4. 根据权利要求1所述的用于治疗高血压的复方制剂的制备工艺，其特征在于，步骤（5）中所述制粒机采用Mini-CG型湿法混合快速制粒机混合制粒，第一次的混合时间为 5分钟，搅拌200rpm，剪切200rpm；筛分后第二次的混合时间为5分钟，搅拌200rpm，剪切200rpm。
5.根据权利要求1所述的用于治疗高血压的复方制剂的制备工艺，其特征在于，步骤（6）中所述混合粉A占比38～44%，所述混合粉B占比56～62%。
6.根据权利要求1所述的用于治疗高血压的复方制剂的制备工艺，其特征在于，步骤（7）中，所述低油压干压混合粉A工艺中设定压辊油压为15～25bar；以及所述高油压干压混合粉B工艺中设定压辊油压为75～85bar。
7.一种如权利要求1至6任一项所述工艺制备的用于治疗高血压的缬沙坦氨氯地平复方制剂。
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