CN105147614B - 一种包含bibw 2992ma2的固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种包含BIBW 2992MA2的粉末中间体，其包含5～30％的BIBW 2992MA2和70～95％的药用辅料，其通过BIBW 2992MA2经粉碎过筛后，与以BIBW 2992MA2的重量计算为3～30％量的助流剂混合均匀，再与剩余药用辅料混合均匀获得总混合粉制备，或通过BIBW 2992MA2经粉碎过筛后，与以BIBW 2992MA2的重量计算为3～30％量的助流剂和2～15％的润滑剂混合均匀，再与剩余药用辅料混合均匀获得总混合粉制备。该粉末中间体具有良好的流动性、可压性、润滑性，适用于制成片剂、包衣片剂或胶囊剂类固体制剂。

Description

一种包含BIBW 2992MA2的固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种喹唑啉类抗癌药物的药物制剂及其制备方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

阿法替尼二马来酸盐(BIBW 2992MA2)，化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，(2Z)-2-丁烯二酸(1:2)，其结构式如下：

阿法替尼二马来酸盐是一种表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体酪氨酸激酶(HER2)的不可逆抑制剂，是首个用于EGFR抑制剂治疗失败后的肺癌治疗药物，可用于晚期非小细胞肺癌及晚期乳腺癌、肠癌的治疗。

专利文献号WO2005/037824A公开了一种无水的稳定的阿法替尼二马来酸盐的多晶型。WO2009/147238A1公开了WO2005/037824A中所述的多晶型是细针状形态，其在制备固体口服制剂的过程中，与可加工性相关的以下挑战物理化学性质：水分的敏感性，水分会影响API的化学稳定性并导致活性成分减少及水解降解产物的污染增加；针状的沉淀的活性成分，其导致由针状物的随机排列和长度而造成的其低堆积密度的较大变化，由对准流动方向的针状物的抗性增加而造成的不良流动性，由太多空气截留于最终掺和物内部而造成的直接压缩制程期间片剂的顶裂(capping)或迭层(laminating)；低可压缩性，该活性成分还与其他赋形剂(例如粘合剂或填充剂)组合，这导致在干法制粒过程中产生机械上较弱的颗粒，以及随后在压片过程中由这些颗粒的破碎而造成的API分离的倾向，及有静电荷增加而造成的API在表面的粘附性，导致在加工过程中粉末混合物中BIBW 2992MA2的选择性减少，且因此在所制造的片剂中缺乏API，其会显示不适当的含量测定值。鉴于BIBW 2992MA2状结晶所导致的流动性和可加工性较差，不同批次间差异较大，且容易粘冲，不可直压，故现有技术WO2009/147238A1(中国同族专利申请号CN200980121080.3)将针状结晶形态的BIBW2992MA2研磨后，与以BIBW 2992MA2的重量计算为0至1.0％量的润滑剂混合，经过压实步骤(滚筒压实、压块或预压)使材料密实，且应用一个或多个随后的筛分步骤以打碎带状物以及进一步减少粒度及分散API，得呈粉末状颗粒中间体，控制粒度分布范围在1μm<x50<300μm，随后将其与所有赋形剂掺合获得中间体掺合物，然后进一步直接压缩，得所需规格片剂。

上述方法属于干法制粒压片法，通过辊压后粉碎制粒能够改善由于API的针状形貌而带来的难以加工的问题，但该法增加辊压粉碎的单元操作，从而导致工序复杂、生产周期长、劳动强度大、生产成本高。此外，BIBW 2992MA2为多晶型药物，其经研磨后经双重压缩还可能存在转晶的问题，且随着压片重复次数的增加，晶型转化率开始上升。因此，需要一种更优的，更适合工业化生产的BIBW 2992MA2固体制剂的制备方法。

发明内容

本发明提供了一种包含BIBW 2992MA2的粉末中间体，包含5～30％的BIBW2992MA2和70～95％的药用辅料，其通过如下步骤制备：

步骤一，BIBW 2992MA2经粉碎过筛后，与以BIBW 2992MA2的重量计算为3～30％量的助流剂混合均匀，获得预处理粉；

步骤二，再与剩余药用辅料混合均匀获得总混合粉，即可；

其中，所述粉末中间体的休止角＜40°，所述药用辅料包含0.5～5％的助流剂、27～72％的填充剂、5～50％的粘合剂、0.5～10％的崩解剂、0.5～5％的润滑剂，以总混合粉的总重量计算。

本发明进一步提供了一种包含BIBW 2992MA2的粉末中间体，包含5～30％的BIBW2992MA2和70～95％的药用辅料，其通过如下步骤制备：

步骤一，BIBW 2992MA2经粉碎过筛后，与以BIBW 2992MA2的重量计算为3～30％量的助流剂和2～15％量的润滑剂混合均匀，获得预处理粉；

步骤二，再与剩余药用辅料混合均匀获得总混合粉，即可；

其中，所述粉末中间体的休止角＜40°，所述药用辅料包含0.5～5％的助流剂、27～72％的填充剂、5～50％的粘合剂、0.5～10％的崩解剂、0.5～5％的润滑剂，以总混合粉的总重量计算。

在本发明的预处理粉的制备步骤中，不限制BIBW 2992MA2与助流剂和/或润滑剂的混合顺序，制备过程中发现先将BIBW 2992MA2与助流剂混合，能够使两者接触更充分，利于提高粉末流动性。同时发明人发现，在预处理粉中加入适量润滑剂比在总混合粉中一次性加入对解决API容易粘冲的作用更好，因此优选BIBW 2992MA2与助流剂混合后再与润滑剂混合。在本发明的一些实施方案中，在本发明的预处理粉的制备步骤中，所述润滑剂的量以BIBW 2992MA2的重量计算为9％。

在本发明的总混合粉制备步骤中，先将预处理粉与填充剂、粘合剂和崩解剂混合均匀后，再与润滑剂混合均匀可改善物料的流动性。为了获得流动性和润滑性更好的物料，相比采用一次性跟剩余辅料混合的方法，先将预处理粉与填充剂混合均匀以保证预处理粉能够更充分被填充剂吸附到表面上，从而能够更好地改善粉末的流动性，再与粘合剂和崩解剂混合均匀，最后与润滑剂混合均匀以提高粉末的润滑和抗粘效果。

发明人发现BIBW 2992MA2粉碎过筛后，颗粒粒径越大，流动性越好，进一步加入助流剂能够更好地改善API的流动性。但，加入的助流剂量过大使得混合粉堆密度变小，不容易操作。因此，兼顾生产效率和流动性，选择过80～120目筛网的BIBW 2992MA2颗粒，与以BIBW 2992MA2的重量计算为3～30％量的助流剂混合制备预处理粉。在本发明的一些实施方案中，所述助流剂的量以BIBW 2992MA2的重量计算为9％。

发明人还发现润滑剂的加入能够解除BIBW 2992MA2静电吸附导致不易混合均匀，压片时易出现粘冲的问题，但，加入的润滑剂量过多会延长药片的崩解时间。因此，选择以BIBW2992MA2的重量计算的2～15％的润滑剂。

而后，发明人在加入助流剂和/或润滑剂后再加入填充剂、粘合剂，显著改善了BIBW2992MA2的可压性，例如硬度、脆碎度、崩解时限、流动性等，克服了现有技术中采用粉末中间体直接压片易出现顶裂和迭层，以及可压性差引起药片硬度低，易碎片的问题。并且，同时加入崩解剂，调整药物的崩解性能和溶出速率。

在本发明的一些实施方案中，所述BIBW 2992MA2的含量为10～20％，更优选16.42％。

在本发明的一些实施方案中，所述BIBW 2992MA2经粉碎过筛后的粒径为80～120目，优选80目。

在本发明的一些实施方案中，所述药用辅料包含1.5％的助流剂、61％的填充剂、15％的粘合剂、3％的崩解剂、3％的润滑剂，以总混合粉的总重量计算。

本发明还提供了一种包含BIBW 2992MA2的固体制剂，其通过本发明的粉末中间体直接压片制成片剂或进一步包衣制成包衣片，或直接灌装胶囊壳制成胶囊剂，即可。

本发明的包含BIBW 2992MA2的粉末中间体，具有良好流动性、可压性、润滑性，其适用于直接压片或直接填充胶囊，其工艺步骤少、生产周期短、生产设备少、工业自动化程度高，能够显著地提高生产效率、降低生产成本，且降低生产工艺对BIBW 2992MA2稳定性和晶型的影响。

本发明的包含BIBW 2992MA2的粉末中间体可以直接压片制成不同规格的片剂或进一步包衣制成包衣片，其压片工艺适用性较强，工艺步骤少，所需监控的参数少，影响因素少，易于重现，产品质量稳定。所得片剂，因无制粒过程，片子吸水膨胀快，可直接分散成细小颗粒，而不存在制粒压片的先崩解成大颗粒，再崩解成细小颗粒的过程，因此其崩解速率和溶出速率明显提高。并且，经进一步包衣，能更好的保护API的稳定性，且易于区别不同规格药片，且所得药片表面光亮，硬度高，片重差异小。

本发明的包含BIBW 2992MA2的粉末中间体还可以直接灌装胶囊壳，制成不同规格的胶囊剂，其溶出度15min＞85％，具有快速释放的效果。

在本发明中，“药用辅料”是指药物加工成各种类型的制剂时加入的有助于制剂成型、稳定，使制剂成品具有某些必要的理化特征或生理特性的各种辅助物质，即是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂。在本发明中，药用辅料，包括助流剂、润滑剂、填充剂、粘合剂和崩解剂，其中，所述填充剂、粘合剂、崩解剂可以选择本领域公知或惯用的常规药用辅料，填充剂和粘合剂优选具有良好可压性和流动性的药用辅料。上述各种辅料物质并没有绝对的区分，有的辅料同时具有几种不同的性能，比如喷雾乳糖、微晶纤维素即同时具有填充剂、助流剂、粘合剂、崩解剂的性能，因此上述的几种类型的辅料有时不一定全都加入，只要能够使总混合粉具有良好的流动性、可压性、润滑性，尤其是适用于粉末直接压片法的药用辅料即可。

本发明中，“助流剂”是指能降低粒子间的摩擦力而能改善粉末(颗粒)流动性的辅料。在本发明的一些实施方案中，所述助流剂包括，但不限于，胶态二氧化硅、轻质无水硅酸、结晶纤维素、喷雾乳糖、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或一种以上的混合物，优选胶态二氧化硅。

本发明中，“润滑剂”是指主要起润滑性和抗粘性作用的一类辅料，减低颗粒之间及药片与模具之间的摩擦力，阻止加压下变形药物的表面在解压时与模具的粘连。包括，但不限于，滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、三山嵛酸酯、聚乙二醇中的一种或一种以上的混合物，优选硬脂酸镁。

本发明中，“填充剂”或“稀释剂”是指用以增加药物重量与体积或分散主药以降低物料粘性，利于制剂成型和分剂量的赋形剂。包括，但不限于：糖类，例如单糖如葡萄糖，寡糖如蔗糖，或二糖，如各种结晶变体的乳糖，如沉淀的、喷雾干燥的、转鼓干燥的或与如微晶纤维素，或山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、半乳糖醇、核糖醇、赤藻糖醇的其它赋形剂共加工的那些；纤维素及其衍生物，例如粉末状纤维素、微晶纤维素；淀粉或改性淀粉，例如预胶化淀粉、部分水解淀粉；固体无机物，例如磷酸钙、磷酸氢二钙、羟基磷灰石、硫酸钙、碳酸钙。在本发明一些实施方案中，所述填充剂任意地选自喷雾乳糖、微晶纤维素、甘露糖醇、预胶化淀粉、磷酸氢二钙中的一种或一种以上的混合物，优选喷雾乳糖。

本发明中，“粘合剂”是指用于使粉末状物质产生粘性的成分，该成分可确保压片后保持片剂完整无损，也通过形成所需硬度和大小的颗粒增加片剂的流动性。包括，但不限于：纤维素和/或其衍生物，例如微晶纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素；淀粉或改性淀粉，例如预胶化淀粉、部分水解淀粉；聚乙烯吡咯烷酮(例如)、聚乙酸乙烯醋//聚乙烯醇或其共聚合产物(例如共聚维酮)；聚乙二醇。在本发明一些实施方案中，所述粘合剂任意选自微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、预胶化淀粉、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或一种以上的混合物，优选微晶纤维素。

本发明中，“崩解剂”是指能使药物颗粒在溶出介质，如胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒从而使活性成分迅速溶解吸收的物质。包括，但不限于，乙醇酸淀粉钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、干玉米淀粉中的任意一种或一种以上的混合物，优选交联聚维酮。

本发明中，“粉碎过筛”是指借助机械力将大颗粒或块状的物体物质(BIBW2992MA2)破碎成细粉，然后再过筛使粗粉与细粉分离，获得一定粒度粉末的操作过程。所述BIBW2992MA2经粉碎的粉末过80～120目筛网，优选80～100目筛网，更优选80目筛网。

本发明中，“休止角”是指粉体堆积成的自由斜面与水平面所形成的最大角。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，一般认为，粉末的休止角小于等于30度时，其流动性好，小于等于40度可以满足生产过程中流动性的需求，而大于40度的流动性不好。休止角测定方法有固定漏斗法，固定圆锥底法及倾斜箱法等。依据GB/T 11986-1989《表面活性剂粉体和颗粒休止角的测量》测定粉体休止角；依据《欧洲药典》8.0版关于粉体流动性与休止角的表述，确定本发明的包含BIBW 2992MA2的粉末中间体的休止角范围应小于40°。

本发明的包含BIBW 2992MA2的片剂采用粉末直接压片法制备，即将药物的粉末与适宜的辅料分别混合后，不经过制颗粒(湿法制粒或干法制粒)而直接压制成片的工艺。

本发明的片剂是通过含BIBW 2992MA2的粉末中间体按各规格理论片重(或按BIBW2992含量折算片重)，使用单冲压片机或旋转式压片机用不同规格的模具压成片剂。压片参数根据不同规格制剂的质量要求进行调节，主要监控药片的外观、片重差异、硬度在合适的范围内，避免影响产品的溶出效果，此为本领域专业人员公知方法，不再具体说明。在压片模具规格选择过程中，本发明不做严格限制，如可使用圆形冲，异形冲压片。为了获得较好的外观，本发明选择使用不同大小的压片模具压制不同规格的药片，具体的本发明使用8mm圆形浅凹冲压制规格20mg药片，使用9mm圆形浅凹冲压制规格30mg药片，使用10mm圆形浅凹冲压制规格40mg药片，使用11mm圆形浅凹冲压制规格50mg药片，使用12mm圆形浅凹冲压制规格70mg药片。本发明的片剂可进一步包上一层胃溶型薄膜衣，如薄膜包衣预混剂(胃溶型)，以为了便于识别不同规格。

本发明的胶囊剂是通过含BIBW 2992MA2的粉末中间体按各规格理论装量(或按BIBW2992含量折算装量)，使用胶囊填充机将药粉装入不同规格的硬胶囊壳中；胶囊机运行参数不同设备和填不同规格产品时参数也不一致；重点监控胶囊的装量差异及崩解速率在适当范围内，避免影响产品溶出效果，此为本领域专业人员公知方法，不再具体说明。

本发明中所述本品的片剂或胶囊剂的规格指的是单个药片或胶囊中，所含活性成分BIBW 2992的理论量，制备过程中使用BIBW 2992MA2作为原料，实际投料量应根据该批原料的阿法替尼(BIBW 2992)含量计算，增减量通过调整填充剂用量使片重一致。

具体实施方案

下面通过实例来进一步解释和说明本发明，但不以任何形式限制本发明。任何形式的等同替代均落入本发明的保护范围。

由于本品各规格片剂最终处方中的总混合粉辅料比例都一致，可配制同一总混合粉后分别压制不同规格的片剂，因此为了减少篇幅，以40mg规格片剂进行举例说明。

参考例

(1)参照现有技术CN200980121080.3中实施例处方组成及生产工艺，分别制备不同规格的片剂，见表1。

表1

以总物料1kg计，按上表处方组成比例取相应物料制备本品。取BIBW 2992MA2，与以BIBW 2992MA2的重量计算为1％量的硬脂酸镁混合均匀，使用干法制粒机，以压轮间隙宽度1mm、压实速度10rpm，压实力10kN/cm的运行参数将物料压制成带状，将带状物直接打碎成颗粒，使用孔径0.5mm的筛网筛分整粒，所得颗粒与剩余药用辅料混合均匀，最后与硬脂酸镁混合均匀，得中间体掺合物，使用压片机，按各规格理论片重压片，每规格压制500片。

本法制粒过程中粉尘飞扬大，须做好安全防护措施，操作过程繁琐。

(2)样品检测

休止角测定：依据GB/T 11986-1989《表面活性剂粉体和颗粒休止角的测量》测定，休止角应小于40°。

片重差异测定：依据《中国药典》2010版2部制剂通则附录I A片剂项下重量差异检查法测定片重差异应符合规定(片重小于0.30g，重量差异限度±7.5％；片重大于等于0.30g，重量差异限度±5％)。

崩解时间测定：依据《中国药典》2010版2部附录XA项下崩解时限检查法测定，本品应在15min内完全崩解。

溶出度测定：依据《中国药典》2010版2部附录X C溶出度测定法第二法(浆法)测定；转速50转/min，样品12片，溶出介质为Mc Ilvaine缓冲液(pH4.0)，介质体积900ml，溶出限度15min应大于85％。

结果各规格样品12片15min的平均溶出度均大于85％，达到快速释放效果，片重差异符合药典规定，物料流动性满足要求。结果见表2。

表2

实施例1

取BIBW 2992MA2粉碎过筛后，取过80～120目筛网的细粉分别与不同用量的助流剂混合均匀，获得预处理粉。测定各粉末的休止角，结果见表3。

表3

注：助流剂的量以BIBW 2992MA2的重量计算。

实施例2

(1)按照表4的处方组成进行投料制备包含BIBW 2992MA2的片剂，各处方按500g总混合粉计。

取过100目筛网的BIBW 2992MA2细粉与胶态二氧化硅混合均匀，获得预处理粉。将所得预处理粉与喷雾乳糖、微晶纤维素和交联聚维酮混合均匀后，再与硬脂酸镁混合均匀，获得总混合粉。使用旋转式压片机将总混合粉压制成片，控制合适的压片速度及压片力，使片重差异小于0.36g±5％，药片崩解时间＜15min。

表4

(2)样品检测

依据参考例中样品检测项下方法测定各处方样品的休止角、片重差异、崩解时间和溶出度，结果见表5。

表5

实施例3

(1)按照实施例2的处方组成(表4)进行投料制备包含BIBW 2992MA2的片剂，各处方按500g总混合粉计。

取过80目筛网的BIBW 2992MA2细粉与胶态二氧化硅混合均匀，获得预处理粉。将所得预处理粉与喷雾乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，最后与硬脂酸镁混合均匀，获得总混合粉。使用旋转式压片机将总混合粉压制成片，控制合适的压片速度及压片力，使片重差异小于0.36g±5％，药片崩解时间＜15min。

(2)样品检测

依据参考例中样品检测项下方法测定各处方样品的休止角、片重差异、崩解时间和溶出度，结果见表6。

表6

实施例4

(1)按照实施例2的处方组成(表4)进行投料制备包含BIBW 2992MA2的片剂，各处方按500g总混合粉计。

取过80目筛网的BIBW 2992MA2细粉与胶态二氧化硅和半处方量的硬脂酸镁混合均匀，获得预处理粉。将所得预处理粉与喷雾乳糖、微晶纤维素和交联聚维酮混合均匀，最后与剩余硬脂酸镁混合均匀，获得总混合粉。使用旋转式压片机将总混合粉压制成片，控制合适的压片速度及压片力，使片重差异小于0.36g±5％，药片崩解时间＜15min。

(2)样品检测

依据参考例中样品检测项下方法测定各处方样品的休止角、片重差异、崩解时间和溶出度，结果见表7。

表7

实施例5

(1)按照实施例2的处方组成(表4)进行投料制备包含BIBW 2992MA2的片剂，各处方按500g总混合粉计。

取过80目筛网的BIBW 2992MA2细粉与胶态二氧化硅混合均匀，获得预处理粉。将所得预处理粉与喷雾乳糖混合均匀后，再与微晶纤维素和交联聚维酮混合均匀，最后与硬脂酸镁混合均匀，获得总混合粉。使用旋转式压片机将总混合粉压制成片，控制合适的压片速度及压片力，使片重差异小于0.36g±5％，药片崩解时间＜15min。

(2)样品检测

依据参考例中样品检测项下方法测定各处方样品的休止角、片重差异、崩解时间和溶出度，结果见表8。

表8

实施例6

(1)按照表9的处方组成进行投料制备包含BIBW 2992MA2的片剂，各处方按500g总混合粉计。

取过80目筛网的BIBW 2992MA2细粉与助流剂混合均匀，获得预处理粉。将所得预处理粉与填充剂混合均匀后，再与粘合剂和崩解剂混合均匀，最后与润滑剂混合均匀，获得总混合粉。使用旋转式压片机将总混合粉压制成片，控制合适的压片速度及压片力，使片重差异小于0.36g±5％，药片崩解时间＜15min。

表9

表9-续

(2)样品检测

依据参考例中样品检测项下方法测定各处方样品的休止角、片重差异、崩解时间和溶出度，结果见表10。

表10

实施例7

(1)按照实施例2的处方组成(表4)进行投料制备包含BIBW 2992MA2的片剂，各处方按500g总混合粉计。

取过80目筛网的BIBW 2992MA2细粉与胶态二氧化硅混合均匀后，再与半处方量的硬脂酸镁混合均匀，获得预处理粉。将所得预处理粉与喷雾乳糖混合均匀后，再与微晶纤维素和交联聚维酮混合均匀，最后与剩余硬脂酸镁混合均匀，获得总混合粉。使用旋转式压片机将总混合粉压制成片，控制合适的压片速度及压片力，使片重差异小于0.36g±5％，药片崩解时间＜15min。

(2)样品检测

依据参考例中样品检测项下方法测定各处方样品的休止角、片重差异、崩解时间和溶出度，结果见表11。

表11

实施例8

(1)按照实施例6的处方组成(表9)进行投料制备包含BIBW 2992MA2的片剂，各处方按500g总混合粉计。

取过80目筛网的BIBW 2992MA2细粉与助流剂混合均匀，再与半处方量的润滑剂混合均匀，获得预处理粉。将所得预处理粉与填充剂混合均匀后，再与粘合剂和崩解剂混合均匀，最后与润滑剂混合均匀，获得总混合粉。使用旋转式压片机将总混合粉压制成片，控制合适的压片速度及压片力，使片重差异小于0.36g±5％，药片崩解时间＜15min。

(2)样品检测

依据参考例中样品检测项下方法测定各处方样品的休止角、片重差异、崩解时间和溶出度，结果见表12。

表12

实施例9

(1)按照实施例2的处方组成(表4的处方8)进行投料制备不同规格的包含BIBW2992MA2的片剂，按2kg总混合粉计。

取过80目筛网的BIBW 2992MA2细粉与胶态二氧化硅混合均匀，再与半处方量的硬脂酸镁混合均匀，获得预处理粉。将所得预处理粉与喷雾乳糖混合均匀后，再与微晶纤维素和交联聚维酮混合均匀，最后与硬脂酸镁混合均匀，获得总混合粉。按各规格药品理论片重，使用旋转式压片机以相应大小的浅凹冲模压制成药片，控制合适的压片速度及压片力，使片重差异小于±5％，药片崩解时间＜15min，各规格药片约压制1000片。

(2)样品检测

依据参考例中样品检测项下方法测定各处方样品的休止角、片重差异、崩解时间和溶出度，结果见表13。

表13

实施例10

(1)按照表14的处方组成进行投料制备包含BIBW 2992MA2的片剂，各处方按500g总混合粉计。

取过80目筛网的BIBW 2992MA2细粉与胶态二氧化硅混合均匀，再与半处方量的硬脂酸镁混合均匀，获得预处理粉。将所得预处理粉与喷雾乳糖混合均匀后，再加入微晶纤维素和交联聚维酮混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀，获得总混合粉。按规格40mg的理论片重，使用旋转式压片机将总混合粉压制成片，控制合适的压片速度及压片力，使片重差异小于0.36g±5％，药片崩解时间＜15min。

表14

(2)样品检测

依据参考例中样品检测项下方法测定各处方样品的休止角、片重差异、崩解时间和溶出度，结果见表15。

值得注意，当BIBW 2992MA2的量在20％以上时，总混合粉的流动性开始变差，压制时间过长容易出现粘冲现象。

表15

实施例11

(1)按照实施例2的处方组成(表4的处方8)进行投料制备不同规格的包含BIBW2992MA2的胶囊剂，按2kg总混粉计。

取过80目筛网的BIBW 2992MA2细粉与胶态二氧化硅混合均匀，再与半处方量的硬脂酸镁混合均匀，获得预处理粉。将所得预处理粉与喷雾乳糖混合均匀后，再与微晶纤维素和交聚维酮混合均匀，最后与剩余硬脂酸镁混合均匀，获得总混合粉。按各规格药品理论装重，使用胶囊填充机将总混合粉灌装入不同大小的胶囊壳中，控制合适的灌装速度及冲压力，使装量差异符合规定，崩解时间＜15min，各规格胶囊约灌装1000粒。

(2)样品检测

依据参考例中样品检测项下方法测定各处方样品的溶出度，依据《中国药典》2010版2部制剂通则附录I E胶囊剂项下装量差异检查法检测各规格样品，结果见表16。

表16

实施例12

(1)按照实施例9的处方组成和方法制备不同规格的包含BIBW 2992MA2的片剂1000片。取各药片分别使用高效包衣机包一层胃溶型薄膜衣层，包衣增重约3～5％，获得包衣片剂。

(2)样品检测

依据参考例中样品检测项下测定各处方样品的溶出度，结果见表17。

表17

Claims (2)

1.一种包含BIBW 2992MA2 的粉末中间体的制备方法，所述粉末中间体包含以下重量百分比的组分：

BIBW 2992MA2 16.42%

胶态二氧化硅 1.5%

硬脂酸镁 3%

喷雾乳糖 61.08%

微晶纤维素 15%

交联聚维酮 3%

其特征在于，通过如下步骤制备：

取过80目筛网的BIBW 2992MA2 细粉与胶态二氧化硅和半处方量的硬脂酸镁混合均匀，获得预处理粉，将所得预处理粉与喷雾乳糖、微晶纤维素和交联聚维酮混合均匀，最后与剩余硬脂酸镁混合均匀，获得总混合粉。

2.一种包含BIBW 2992MA2 的固体制剂，其通过将权利要求1的粉末中间体直接压片制成片剂或进一步包衣制成包衣片，或直接灌装入胶囊壳制成胶囊剂，即可。