CN106074427A - 一种马来酸阿法替尼片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种马来酸阿法替尼片剂及其制备方法。马来酸阿法替尼片由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，该片剂以一水乳糖、微晶纤维素PH301为填充剂，交联聚维酮为崩解剂，二氧化硅为助流剂，硬脂酸镁为润滑剂。本发明采用干法制粒技术制备该片剂，可以改善流动性，防止各成分离析，以避免片剂成分不均匀，调整堆密度，改善溶解性能，改善片剂生产中压力的均匀传递等优点。

Description

一种马来酸阿法替尼片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种马来酸阿法替尼片剂及其制备方法。

背景技术

马来酸阿法替尼(Afatinib Dimaleate，CAS:850140-73-7)，化学名称为：4-二甲氨基-丁-2(E)-烯酸[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(四氢呋喃-3(S)-氧基)-喹唑啉-6-基]酰胺二-2(Z)-丁烯二醇，分子式为：C24H25ClFN5O3·2C4H4O4分子量为盐718.1(dimaleinate)碱486.0，马来酸阿法替尼为类白色至黄白色固体物质；存在可电离基团，因此能观察到其具有强pH依赖性的亲脂特征；具有吸湿性，在相对湿度达70％以上的环境中可以吸收水分；在pH值高至7水溶性介质中，显示具有很高的溶解度，当介质pH值高于8之后，其溶解度显著性降低；以无水形式存在的，迄今为止，还未发现它的其它多晶型物质；主要用于治疗表皮生长因子(EGFR)受体1突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)。中国专利(CN 105456222A)公开了一种马来酸阿法替尼片及其制备方法。该专利采用粉末直压片的方法制备片剂，该工艺省时节能，工艺简单，相比于湿法制粒，干法制粒压片和粉末直接压片，两者均具有适用于湿、热不稳定的药物的优点。但是，粉末直接压片法面临着不少挑战：1)对活性成分、辅料的种类和用量均十分挑剔；2)粉末的流动性差；3)片重差异大；4)容易造成裂片。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种马来酸阿法替尼片剂及其制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：一种马来酸阿法替尼片剂，其方案如下：

它由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量份数的原料制成：马来酸阿法替尼6～63份，微晶纤维素40～50份，一水乳糖230～240份，交联聚维酮12～28份，二氧化硅1.4～2.4份，硬脂酸镁4～8份；所述薄膜包衣采用以下质量份数的原料：薄膜包衣预混剂5～12份，纯水148～156份。

优选的，片芯由以下质量份数的原料制成：马来酸阿法替尼59.12份，微晶纤维素47份，一水乳糖233份，交联聚维酮24份，二氧化硅1.8份，硬脂酸镁7.2份。

优选的，薄膜包衣预混剂10份，水150份；包衣增重2％～4％。

优选的，所述微晶纤维素可采用PH-101、PH-102、PH-103、PH-105、PH-F20、PH-301、PH-302、KG-801中任一种。

优选的，所述薄膜包衣预混剂牌号：295B605008，由上海卡乐康包衣技术有限公司生产，成分为羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉、二氧化钛、靛蓝铝色淀和聚山梨酯80。

所述一水乳糖为优良的填充剂及粘合新型材料，不仅能提高片剂硬度，增加耐磨性能，外表光洁细腻，而且还可提高内在“溶出”性能，特别对难溶性药物具有促进体内生物利用度的作用。所述交联聚维酮是水不溶性的片剂崩解剂，直接压片和干法或湿法制粒压片工艺中使用浓度为2％～5％，可迅速表现出高的毛细血管活性和优异的水化能力，几乎无凝胶的倾向，具有高度的交联网状结构，不溶于水、有机溶剂及强酸、强碱；具有极强的吸水性，能在短时间内迅速吸水溶胀，体积可增加150％～200％。无毒、无刺激性、不被消化道吸收，外观为较大的多孔状颗粒，松密度较小，再片剂制备过程中，不论采用外加还是内加法都能很好的分散，遇水后能使水迅速进入到片剂中，促其崩解，颗粒大的交联聚维酮比颗粒小的能发挥更快的崩解作用，所述交联聚维酮颗粒较大，适用于片重超过200mg的片剂。

PH-101、PH-102、PH-103、PH-105、PH-F20、PH-301、PH-302、KG-801等微晶纤维素，具有流动性好、快速崩解快和溶出等特点。

所述硬脂酸镁在片剂生产中主要作为润滑剂，通常认为口服无毒，用量一般为0.25％～5.0％，硬脂酸镁呈疏水性，并能阻滞药物从固体剂型中溶出，因此，在处方中尽可能使用最低的浓度，在和片剂颗粒混合时，混合的变异系数增加，溶出速度降低，混合时间增加，片剂的溶出速度和破碎度降低，硬脂酸镁也可能增加片剂的脆碎度，因此硬脂酸镁的混合时间应谨慎控制。

所述二氧化硅是一种高纯度，流动性很好的白色粉末，在片剂制作过程中是极好的流动促进剂，可以极大地改善颗粒流动性，提高松密度，使制得的片剂硬度增加，崩解时限缩短，在许多过程中用其来改善干粉的流动性，故该辅料常用于粉末直压及干法制粒工艺。

薄膜包衣预混剂10份，水150份；包衣增重2％～4％，该增重对片芯的含量和含量均匀度影响不大，包衣增重过大会延缓水分进入片芯，导致片芯崩解时间延长，溶出变慢。

本发明还提提供了一种马来酸阿法替尼片剂制备方法，其方案如下：

按照质量份数准确取各原辅料，先将马来酸阿法替尼、一水乳糖、微晶纤维素PH301、交联聚维酮、二氧化硅混合20min，再加入硬脂酸镁，混10min，采用辊压法制备制粒，将硬脂酸镁加到制备好的颗粒中，混合20min，压片，得到片芯，在搅拌的水中加入薄膜包衣预混剂欧巴代295B605008，搅拌均匀，备用，取素片置包衣锅内，进行包衣。

本发明采用干法制粒技术制备马来酸阿法替尼片，某些药物的可压性及流动性皆不好，采用干法制粒：具有：1)可以改善流动性；2)防止各成分离析，以避免片剂成分不均匀；3)调整堆密度，改善溶解性能，4)改善片剂生产中压力的均匀传递等优点。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。

实施例一

本实施例中的马来酸阿法替尼片，由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量的原料制成(1000片，阿法替尼40mg/片)：马来酸阿法替尼(以阿法替尼计)59.12g，一水乳糖230.0g，微晶纤维素42.0g PH301，交联聚维酮18.0g，二氧化硅2.0g，硬脂酸镁6.0g；薄膜包衣采用以下质量的原料(1000片)：10.0g，水152.0g。

制法：按照质量份数准确取各原辅料，先将马来酸阿法替尼、一水乳糖、微晶纤维素PH301、交联聚维酮、二氧化硅混合20min，再加入硬脂酸镁，混10min，采用辊压法制备制粒，将硬脂酸镁加到制备好的颗粒中，混合20min，压片，得到片芯。所得片芯片面光滑、有光泽，脆碎度为0.6，含量均匀度为98.6％(RSD 1.6％)，5、10、15、20、30min的累积溶出度(pH6.8磷酸盐缓冲液，转速为50rpm)依次为56.9％、87.3％、91.8％、92.6％、92.4％。然后在搅拌的水中加入薄膜包衣预混剂欧巴代295B605008，得10％(w/w)包衣液，取片芯置包衣锅内，进行包衣，包衣增重至3％。所得片剂衣膜光滑、无粘连，5、10、15、20、30min的累积溶出度依次为54.5％、85.4％、90.9％、91.6％、92.3％，

实施例二

本实施例中的马来酸阿法替尼片，由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量的原料制成(1000片，阿法替尼40mg/片)：马来酸阿法替尼(以阿法替尼计)59.12g，一水乳糖235.0g，45.0g微晶纤维素PH103，交联聚维酮20.0g，二氧化硅2.2g，硬脂酸镁7.0g；薄膜包衣采用以下质量的原料(1000片)：12.0g，水156.0g。

制法：按照质量份数准确取各原辅料，先将马来酸阿法替尼、一水乳糖、微晶纤维素PH301、交联聚维酮、二氧化硅混合20min，再加入硬脂酸镁，混10min，采用辊压法制备制粒，将硬脂酸镁加到制备好的颗粒中，混合20min，压片，得到片芯。所得片芯片面光滑、有光泽，脆碎度为0.7，含量均匀度为99.2％(RSD 1.3％)，5、10、15、20、30min的累积溶出度(pH6.8磷酸盐缓冲液，转速为50rpm)依次为55.9％、85.3％、91.5％、92.3％、92.0％。然后在搅拌的水中加入薄膜包衣预混剂欧巴代295B605008，得10％(w/w)包衣液，取片芯置包衣锅内，进行包衣，包衣增重至3％。所得片剂衣膜光滑、无粘连，5、10、15、20、30min的累积溶出度依次为52.5％、83.9％、90.9％、91.8％、92.4％，

实施例三

本实施例中的马来酸阿法替尼片，由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量的原料制成(1000片，阿法替尼30mg/片)：马来酸阿法替尼(以阿法替尼计)44.34g，一水乳糖172.5g，31.5g微晶纤维素PH-F20，交联聚维酮13.5g，二氧化硅1.5g，硬脂酸镁4.5g；薄膜包衣采用以下质量的原料(1000片)：7.5g，水114.0g。

制法：按照质量份数准确取各原辅料，先将马来酸阿法替尼、一水乳糖、微晶纤维素PH301、交联聚维酮、二氧化硅混合20min，再加入硬脂酸镁，混10min，采用辊压法制备制粒，将硬脂酸镁加到制备好的颗粒中，混合20min，压片，得到片芯。所得片芯片面光滑、有光泽，，脆碎度为0.5，含量均匀度为98.7％(RSD 1.4％)，5、10、15、20、30min的累积溶出度(pH6.8磷酸盐缓冲液，转速为50rpm)依次为58.9％、87.4.3％、90.8％、91.6％、92.4％。然后在搅拌的水中加入薄膜包衣预混剂欧巴代295B605008，得10％(w/w)包衣液，取片芯置包衣锅内，进行包衣，包衣增重至3％。所得片剂衣膜光滑、无粘连，5、10、15、20、30min的累积溶出度依次为56.1％、86.6％、91.2.0％、92.5％、92.8％，

实施例四

本实施例中的马来酸阿法替尼片，由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量的原料制成(1000片，阿法替尼30mg/片)：马来酸阿法替尼(以阿法替尼计)44.34g，一水乳糖176.25g，33.75g微晶纤维素KG-801，交联聚维酮15.0g，二氧化硅1.65g，硬脂酸5.25g；薄膜包衣采用以下质量的原料(1000片)：9.0g，水117g。

制法：按照质量份数准确取各原辅料，先将马来酸阿法替尼、一水乳糖、微晶纤维素PH301、交联聚维酮、二氧化硅混合20min，再加入硬脂酸镁，混10min，采用辊压法制备制粒，将硬脂酸镁加到制备好的颗粒中，混合20min，压片，得到片芯。所得片芯片面光滑、有光泽，，脆碎度为0.6，含量均匀度为98.8％(RSD 1.7％)，5、10、15、20、30min的累积溶出度(pH6.8磷酸盐缓冲液，转速为50rpm)依次为57.5％、87.8％、91.7％、92.4％、92.5％。然后在搅拌的水中加入薄膜包衣预混剂欧巴代295B605008，得10％(w/w)包衣液，取片芯置包衣锅内，进行包衣，包衣增重至3％。所得片剂衣膜光滑、无粘连，5、10、15、20、30min的累积溶出度依次为53.3％、86.4％、91.3％、92.8％、92.7％，

试验例：1)溶出曲线对比

取实施例一与原研BIBW 2992片(规格40mg)，分别测定在0.1mol/LHCL溶液、PH4.5缓冲液、水及PH6.8缓冲液中的溶出曲线，见下表1

表1实施例一与原研阿法替尼片累积溶出度结果对比。

从上表中可以看出，实施例一中马来酸阿法替尼片和原研BIBW 2992片在0.1mol/LHCL溶液、PH4.5缓冲液、水及PH6.8缓冲液中的溶出一致性良好，PH6.8缓冲液中15min溶出量超过90％，水中的15min溶出量达93.1％，在其它两种介质15min溶出量均超过95％，马来酸阿法替尼片在PH6.8介质中的溶出相对较慢，分析原因为pH6.8缓冲液中氢氧化钠与阿法替尼原料药发生反应，形成新的钠盐，导致原料药溶解度降低所致。

2)填充剂种类及用量的筛选

以含量均匀度和溶出度为主要指标进行处方筛选，片芯组成见下表2。

表2处方1～3的组成

按照处方1～3及实施例一中方法制备马来酸阿法替尼片，含量均匀度检测结果分别为处方1～3的平均值依次为98.3％(RSD1.1％)、99.1％(RSD0.95％)、98.6％(RSD0.76％)。包衣片含量均匀度检测结果显示，处方1～3的平均值依次为99.0％(RSD1.2％)、99.0％(RSD1.0％)、98.0％(RSD 0.9％)，溶出结果见下表3。

表3处方1～3在PH6.8介质中溶出测定结果：

从上表中可以看出，随着乳糖和微晶纤维素比例的增加，溶出速度增加。分析原因为微晶纤维素在溶出介质中不溶解，处方中含有大比例微晶纤维素时，其堆积在溶出度杯底部，搅拌的力度和强度不足以将其搅动起来，故溶出均偏低；另外，微晶纤维素的可压性比乳糖好，片子在相同的压力下，微晶纤维素比例越高，制备的片子硬度也相应增大，从而使得崩解缓慢，随之溶出速度也有所降低。为了获得适宜片剂的硬度、较好流动性及片剂溶出度，最终确定微晶纤维素和乳糖的量为47:233。

3)崩解剂用量的考察，处方2在15min的溶出量低于85％，比原研低，因此增加交联聚维酮的用量，考察溶出结果，片芯组成检下表4。

表4处方4～5组成

按照处方4～5及实施例一中方法制备马来酸阿法替尼片，含量均匀度检测结果显示，处方4～5的平均值依次为98.6％(RSD 1.7％)、98.8％(RSD 1.6％)，包衣片含量均匀度检测结果显示，处方4～5的平均值依次为98.7％(RSD 1.4％)、97.6％(RSD 1.8％)，溶出结果见下表5。

表5处方4～5在PH6.8介质中溶出测定结果：

从上表5中可以看出，处方5的溶出速度快于处方4，且在15min的溶出量达89.5％，高于原研(BIBW 2992)片，该片属于速释制剂，可保证药物的吸收不受胃排空的影响。

Claims (5)

1.一种马来酸阿法替尼片剂，其特征在于，其方案如下：

它由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量份数的原料制成：马来酸阿法替尼6～63份，微晶纤维素40～50份，一水乳糖230～240份，交联聚维酮12～28份，二氧化硅1.4～2.4份，硬脂酸镁4～8份；所述薄膜包衣采用以下质量份数的原料：薄膜包衣预混剂5～12份，纯水148～156份。

2.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述片芯由以下质量份数的原料制成：马来酸阿法替尼59.12份，微晶纤维素47份，一水乳糖233份，交联聚维酮24份，二氧化硅1.8份，硬脂酸镁7.2份。

3.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述薄膜包衣预混剂10份，水150份；包衣增重2％～4％。

4.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述薄膜包衣预混剂牌号：295B605008，由上海卡乐康包衣技术有限公司生产，成分为羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉、二氧化钛、靛蓝铝色淀和聚山梨酯80。

5.一种马来酸阿法替尼片剂制备方法，其特征在于，方案如下：

按照质量份数准确取各原辅料，先将马来酸阿法替尼、一水乳糖、微晶纤维素PH301、交联聚维酮、二氧化硅混合20min，再加入硬脂酸镁，混10min，采用辊压法制备制粒，将硬脂酸镁加到制备好的颗粒中，混合20min，压片，得到片芯，在搅拌的水中加入薄膜包衣预混剂欧巴代295B605008，搅拌均匀，备用，取素片置包衣锅内，进行包衣。