JP2021004358A - セルロース粉末、その使用および錠剤 - Google Patents

Abstract

【課題】成形性及び崩壊性を良好に保ちながら、生体外での活性成分の溶出試験時におけるマウントの発生を抑制できるセルロース粉末及び前記セルロース粉末を用いたマウントの発生を抑制する方法、並びに、水難溶性の薬効成分を含み、成形性、崩壊性及び溶出性が良好な錠剤を提供する。【解決手段】セルロース粉末は、１７．５質量％の水酸化ナトリウム水溶液に溶解するアルカリ可溶物をセルロース粉末の総質量に対して３２質量％以上４４質量％以下含む。マウントの発生を抑制する方法は、活性成分の溶出試験に供する製剤に、前記セルロース粉末を使用する。錠剤は、少なくとも１種の活性成分と、前記セルロース粉末と、を含む。【選択図】なし

Description

本発明は、セルロース粉末、その使用および錠剤に関する。

錠剤に代表されるような経口投与製剤において、薬物等の活性成分の溶出率及び溶出時間は製剤設計上、重視される要素の一つである。活性成分の溶出率は、活性成分の種類によって一概に決まっているものではなく、活性成分の含有量、剤型、製剤の手順、医薬品添加物の種類及び特性等、多くの要因が作用して決まるものである。同じ活性成分を投与した場合であっても、溶出率、溶出時間が違うことで薬効の発現に差が生じる可能性があるため、活性成分ごとに適した溶出率、溶出時間の範囲内に制御されることが必要である。特に、いわゆるジェネリック製剤においては、比較対象となる新薬と同程度の溶出率を示すことが通常求められる。また、水難溶性の薬効成分を製剤化する際には、崩壊性の悪化や溶出率の低下が問題となる。

一方、生体外での活性成分の溶出試験において、容器の底にマウント（沈降物が山型に堆積したもの）が発生することで溶出の遅延が発生し、溶出率の正しい評価が困難になる場合がある。マウント内部は溶媒の流量が小さく、マウント内部には活性成分が比較的高濃度で滞留しているため、溶出が遅延すると考えられる。
マウントが発生する原因の一つに、活性成分と、非水溶性の医薬品添加物（賦形剤等）とが、物理的な凝集体を形成して底に沈みこんでしまうことがある。マウントの発生を防ぐには、医薬品添加物の配合量を減らすことや、比重の軽いものに変更することが有効な手段の一つとなり得る。しかしながら、医薬品に関しては、一度決めた処方（組成）を容易に変更できない場合も多い。

結晶セルロースは代表的な医薬品添加物の一つであるが、セルロースの真比重は水の１．５倍程度であり、比較的水に沈みやすく、マウントを形成しやすい成分である。しかしながら、結晶セルロースは成形性、崩壊性等の点において優れた特性を有しているため、マウントの発生を防ぐ目的で結晶セルロースの配合量を減らすことや、他の成分に置き換えたりすると、製剤としての他の物性に影響する虞がある。そのため、結晶セルロースを使用した製剤の溶出試験においてマウントが発生した場合、溶出率の改善は容易ではなかった。

特許文献１には、セルロース一次粒子が凝集してなる二次凝集構造を有し、粒子内細孔容積が特定の範囲である多孔質セルロース凝集体が開示されている。この多孔質セルロース凝集体を用いることで、水に難溶性の活性成分の溶出率を改善できることが記載されている。

特許文献２には、界面活性剤を使用した製剤の製造方法が開示されている。界面活性剤を使用することで、水難溶性の薬効成分の溶出率を改善できることが記載されている。

国際公開第２００６／１１５１９８号 特開２００１−３３５４６９号公報

しかしながら、特許文献１では、生体外での活性成分の溶出試験時におけるマウントの発生について言及されていない。

また、界面活性剤等の可溶化剤を添加することで錠剤の硬度や成形性の低下を招くため、可溶化剤の使用量を低減することが求められている。

本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、成形性及び崩壊性を良好に保ちながら、生体外での活性成分の溶出試験時におけるマウントの発生を抑制できるセルロース粉末及び前記セルロース粉末を用いたマウントの発生を抑制する方法を提供する。

また、本発明は、水難溶性の薬効成分を含み、成形性、崩壊性及び溶出性が良好な錠剤を提供する。

本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、アルカリ可溶分の含有量が特定の範囲内であるセルロース粉末は、生体外での活性成分の溶出試験時におけるマウントの発生を抑制できること、およびアルカリ可溶分の含有量が特定の範囲内であるセルロースを用いることで、水難溶性の薬効成分を含む錠剤の成形性を良好に保ちながら、崩壊性及び溶出性を改善できることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
[１］１７．５質量％の水酸化ナトリウム水溶液に溶解するアルカリ可溶物をセルロース粉末の総質量に対して３２質量％以上４４質量％以下含む、セルロース粉末。
［２］前記アルカリ可溶物をセルロース粉末の総質量に対して３３質量％以上４２質量％以下含む、［１］に記載のセルロース粉末。
［３］セルロース一次粒子相当粒径の平均粒子径が１０μｍ以上５０μｍ以下である、［１］に記載のセルロース粉末。
［４］吸水量が１６０％以上３６０％以下である、［１］又は［２］に記載のセルロース粉末。
［５］セルロース粒子の短径に対する長径の比（Ｌ／Ｄ）が１．８以上３．５以下である、［１］〜［３］のいずれか一項に記載のセルロース粉末。
［６］平均粒子径が１０μｍ以上２００μｍ以下である、［１］〜［５］のいずれか一項に記載のセルロース粉末。
［７］活性成分の溶出試験に供する製剤に、［１］〜［４］のいずれか一項に記載のセルロース粉末を使用する、マウントの発生を抑制する方法。
［８］少なくとも１種の活性成分と、［１］〜［７］のいずれか一項に記載に記載のセルロースと、を含む錠剤。
［９］前記活性成分が水難溶性の薬効成分である、［８］に記載の錠剤
［１０］前記薬効成分が、ＦＤＡに採用された生物薬剤学的分類システムの規定においてＣｌａｓｓ ２又はＣｌａｓｓ ４に分類されるものである、［９］に記載の錠剤。
［１１］錠剤の総質量に対して０．１質量％以上３０質量％以下の可溶化剤を更に含む、［８］〜［１０］のいずれか一項に記載の錠剤。
［１２］錠剤の硬度が５０Ｎ以上である、［８］〜［１１］のいずれか一項に記載の錠剤。
［１３］前記セルロースの含有量が、錠剤の総質量に対して、１質量％以上９９質量％以下である、［８］〜［１２］のいずれか一項に記載の錠剤。
［１４］前記薬効成分の含有量が、錠剤の総質量に対して、０．０１質量％以上５０質量％以下である、［８］〜［１３］のいずれか一項に記載の錠剤。

上記態様のセルロース粉末によれば、成形性及び崩壊性を良好に保ちながら、生体外での活性成分の溶出試験時におけるマウントの発生を抑制できるセルロース粉末を提供することができる。上記態様の方法によれば、生体外での活性成分の溶出試験時におけるマウントの発生を抑制できる。

また、上記態様の錠剤は、水難溶性の薬効成分を含み、成形性、崩壊性及び溶出性が良好である。

以下、本発明を実施するための形態（以下、単に「本実施形態」という）について詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。

＜セルロース粉末＞
セルロース粉末とは、一般に結晶セルロース、粉末セルロース等と称されるものであり、医薬品添加剤又は食品添加物として好適に用いられるものである。セルロース粉末として好ましくは、結晶セルロースである。結晶セルロースとしては、たとえば、食品添加物公定書第８版に記載された微結晶セルロースや、日本薬局方（第１７改定）に記載に記載された結晶セルロース、米国薬局方、欧州薬局方などに記載された結晶セルロースが知られている。

本実施形態のセルロース粉末は、平均粒子径が１０μｍ以上２００μｍ以下が好ましく、１５μｍ以上１５０μｍ以下がより好ましく、１８μｍ以上１３０μｍ以下がさらに好ましく、２０μｍ以上１２０μｍ以下が特に好ましく、２０μｍ以上１００μｍ以下が最も好ましい。
平均粒子径が上記範囲内であることにより、生体外での活性成分の溶出試験時におけるマウントの発生を効果的に抑制しつつ、圧縮成形性と崩壊性も同時向上させることができる。特に、平均粒子径が２０μｍ以上であると、粉体の流動性がより良好になる。

なお、セルロース粉末の平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布計（ＬＡ−９５０ Ｖ２型（商品名）、堀場製作所製）で測定される累積体積５０％の粒子径である。

本実施形態のセルロース粉末は、１７．５質量％の水酸化ナトリウム水溶液に溶解するアルカリ可溶物を含むことで、適度に水を吸いやすく、セルロース粒子中に水を呼び込み、水流に舞い上がりやすくなると考えられる。そのため、本実施形態のセルロース粉末を使用することで、生体外での活性成分の溶出試験時におけるマウント（沈降）の発生を抑制することができる。なお、ここでいう「生体外での活性成分の溶出試験」とは、具体的には、後述する実施例に記載のとおり、水９００ｍＬ、３７℃、パドル回転数５０ｒｐｍの条件下で、錠剤１錠を溶出させる試験である。
また、本実施形態のセルロース粉末を含む錠剤は、生体内での錠剤の崩壊を早めることができ、活性成分の放出が良好である。そのため、本実施形態のセルロース粉末は、口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）に好適である。

本実施形態のセルロース粉末中のアルカリ可溶物の含有量の下限値は、セルロース粉末の総質量に対して、３２質量％であり、３３質量％が好ましく、３４質量％がより好ましい。一方、アルカリ可溶物の含有量の上限値は、セルロース粉末の総質量に対して、４４質量％であり、４２質量％が好ましく、４１質量％がより好ましい。
すなわち、セルロース粉末中のアルカリ可溶物の含有量は、セルロース粉末の総質量に対して、３２質量％以上４４質量％以下であり、３３質量％以上４２質量％以下が好ましく、３４質量％以上４１質量％以下がより好ましい。
本実施形態のセルロース粉末中のアルカリ可溶物の含有量が上記範囲内であることにより、マウントの発生を効果的に抑制することが出来る。
また、口腔内崩壊錠に用いる場合は、口腔内での崩壊性に優れることから、アルカリ可溶分の含有量は、セルロース粉末の総質量に対して、３２質量％以上が好ましい。

セルロース粉末中の１７．５質量％の水酸化ナトリウム水溶液に溶解するアルカリ可溶物は、以下の方法を用いて測定することができる。
具体的には、まず、プラスチック製の５０ｍＬ遠心分離用チューブに、各セルロース粉末１ｇを量り取りとる（ここで実際に量り取ったセルロース粉末の重さをＭ１［g］とする）。１７．５質量％水酸化ナトリウム水溶液２５ｍＬを室温（２０℃）で加え、水溶液を薬さじでかき混ぜ、セルロース粉末全体を水酸化ナトリウム水溶液に浸し静置する。水酸化ナトリウム水溶液を加えてから、３０分経過後、蒸留水１０ｍＬを加え、薬さじでかき混ぜ、５分静置する。次いで、水溶液を遠心分離（遠心力：１５０００Ｇ、時間：２０分、温度：２０℃）して、固形分を沈殿させ、上澄み２０ｍＬをスポイトで吸い取り、廃棄する。残った沈殿物と溶液に対し、蒸留水２５ｍＬを加え、薬さじで撹拌する。次いで、水溶液を遠心分離（１５０００Ｇ×２０分）して、固形分を沈殿させ、上澄み２５ｍＬを廃棄する。上記の洗浄操作をさらに２回行った後に、１０質量％酢酸水溶液２５ｍＬを加えて、薬さじで撹拌し、液性を酸性に調整する。次いで、調整した溶液を、予め乾燥時の質量（Ｔ１［g］）を測定しておいた１Ｇ３のガラスフィルターで吸引ろ過を行う。ガラスフィルター上に残った固形物を１０質量％酢酸水溶液４０ｍＬで洗浄し、次いで、熱湯（９８℃）５００ｍＬで洗浄する。洗浄後の粉末（固形物）をガラスフィルターごと１０５℃のオーブンに入れ、６時間以上乾燥させる。オーブンから粉末とガラスフィルターを取り出し、乾燥剤としてシリカゲルを入れたデシケータに入れて常温まで冷却し、質量（Ｗ１［g］）を測定する。また、上記の試験において、１７．５質量％水酸化ナトリウム水溶液の代わりに、蒸留水を用いて空試験を行う。空試験において、実際に量り取ったセルロースの重さをＭＢ［g］、ガラスフィルターの質量をＴＢ［g］、粉末の質量をＷＢ［g］とする。
得られたＭ１、Ｔ１、Ｗ１、ＭＢ、ＴＢ及びＷＢを用いて、下記に示す式により、アルカリ可溶物の含有量（％）を算出することができる。

アルカリ可溶物の含有量(%) ＝ {(W1-T1)[g]/M1[g]-(WB-TB)[g]/MB[g]}×100

セルロース粉末中のアルカリ可溶物の含有量は、例えば、セルロースの加水分解の条件を適宜変更することで調整することができる。具体的には、例えば、加水分解に使用する酸の濃度を増加させる方法、セルロースに作用する剪断力を増加させる方法、加水分解の処理時間を増加させる方法等により、セルロース粉末中のアルカリ可溶物の含有量を増加させることができる。
また、例えば、セルロース粉末を物理的に解砕して小粒子化することにより、セルロース粉末中のアルカリ可溶物の含有量が増加する傾向にある。また、例えば、異なる条件で製造された２種以上のセルロース水分散液を混合し、乾燥させる方法等により、セルロース粉末中のアルカリ可溶物の含有量を調整することができる。

本実施形態のセルロース粉末は、ゆるみ嵩密度が０．１０ｇ／ｃｃ以上０．３４ｇ／ｃｃ以下が好ましく、０．１１ｇ／ｃｃ以上０．３３ｇ／ｃｃ以下がより好ましく、０．１２ｇ／ｃｃ以上０．３０ｇ／ｃｃ以下がさらに好ましく、０．１３ｇ／ｃｃ以上０．２４ｇ／ｃｃ以下が特に好ましい。ゆるみ嵩密度が上記範囲内であることにより、生体外での活性成分の溶出試験時におけるマウントの発生を効果的に抑制しつつ、圧縮成形性をより向上させることができる。
ゆるみ嵩密度は、後述する実施例に記載の方法を用いて測定することができる。

本実施形態のセルロース粉末は、かため嵩密度が０．２５ｇ／ｃｃ以上０．６０ｇ／ｃｃ以下が好ましく、０．２６ｇ／ｃｃ以上０．５８ｇ／ｃｃ以下がより好ましく、０．２８ｇ／ｃｃ以上０．５７ｇ／ｃｃ以下がさらに好ましい。かため嵩密度が上記下限値以上であることにより、薬物等の活性成分と均一に混合されやすく、取り扱い性がより良好になる。一方、かため嵩密度が上記上限値以下であることにより、活性成分の偏析を効果的に抑制することができる。
かため嵩密度は、後述する実施例に記載の方法を用いて測定することができる。

本実施形態のセルロース粉末は、圧縮率が２１％以上７０％以下が好ましく、２３％以上６０％以下がより好ましく、２５％以上４８％以下がさらに好ましく、２５％以上４４％以下が特に好ましい。圧縮率が上記範囲内であると、セルロース粉末自身の流動性が良好で、偏析防止の観点で好ましい。
圧縮率は、後述する実施例に記載の方法を用いて算出することができる。

本実施形態のセルロース粉末において、白色度は８０以上１００以下が好ましく、９０以上１００以下がより好ましく、９５以上１００以下がさらに好ましい。白色度が上記範囲内であると、得られる錠剤が白くて美観に優れる。
白色度は、後述する実施例に記載の方法を用いて測定することができる。

本実施形態のセルロース粉末において、吸水量は１６０％以上３６０％以下が好ましく、１６０％以上３５０％以下がより好ましい。本明細書でいう「吸水量」とは、セルロース粉末の重さを基準として、セルロース粉末がどのくらいの重さの水を吸収するかという指標である。吸水量が上記範囲内であることにより、生体外での活性成分の溶出試験時におけるマウント（沈降）の発生をより効果的に抑制することができ、錠剤としたときの崩壊性がより良好になる。

吸水量は、以下に示す方法を用いて算出できる。まず、プラスチック製の５０ｍＬ遠心分離用チューブに、セルロース粉末２ｇを量り取り（実際に量り取った質量を「Ｗｉ」［ｇ］とする）、純水３０ｍＬを加え、薬さじでかき混ぜながら分散させ、セルロース粉末全体が純水に浸るようにする。３０分静置後、遠心分離（遠心力：７５００Ｇ、時間：１０分、温度：２０℃）して、固形分を沈殿する。沈殿したセルロース層を崩さないように遠心分離用チューブの口を下に傾け、上澄み液を除き、ペーパータオルを敷いた台上で遠心分離用チューブの口を水平から下に３０°傾けた状態で５分間静置することにより、過剰な水を切る。次いで、吸水したセルロース粉末の質量（Ｗｆ［ｇ］）を測定する。
得られたＷｉ及びＷｆを用いて、下記に示す式により、吸水量（％）を算出することができる。

吸水量（％）＝(Wf-Wi)/Wi×100

本実施形態のセルロース粉末において、一次粒子相当の平均粒子径は１０μｍ以上５０μｍ以下が好ましく、１５μｍ以上３０μｍ以下がより好ましい。一次粒子相当の粒径が上記範囲内であることにより、薬物等の活性成分と均一に混合されやすく、錠剤としたときの崩壊性がより良好になる。
なお、一次粒子は単位粒子であり、一次粒子が凝集したものを二次粒子（ａｇｇｒｅｇａｔｅ，ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｅ）という。二次粒子は水中で分散させると、凝集が解け、一次粒子に戻すことができる。一次粒子相当の平均粒子径は、後述する実施例に記載の方法を用いて測定することができる。

本実施形態のセルロース粉末において、セルロース粒子の短径に対する長径の比、すなわち、アスペクト比（Ｌ／Ｄ）は１．８以上４．０以下が好ましい。より好ましくは、２．０以上３．８以下であり、さらに好ましくは２．２以上３．５以下である。アスペクト比が上記範囲内であることにより、活性成分との混合性も良好であり、成形性と崩壊性のバランスに優れる。
アスペクト比（Ｌ／Ｄ）は、後述する実施例に記載の方法を用いて測定することができる。

本実施形態のセルロース粉末において、安息角の下限値は３４°が好ましく、３６°がより好ましく、３７°がさらに好ましく、４３°が特に好ましい。安息角が上記下限値以上であることにより、粉体が水流で舞い上がりやすく、マウントを形成しにくくなる。
一方、安息角の上限としては、特に限定されないが、理論上は９０°未満である。安息角は粉体の分野で一般的に用いられる流動性の指標であり、安息角が低いほど流動性に優れるものであり、薬効成分や他の成分と均一に混合しやすくなる。マウントの形成と流動性のバランスの観点から、安息角の上限値は８０°が好ましく、７０°がより好ましく、６０°がさらに好ましい。

＜セルロース粉末の製造方法＞
以下に本実施形態のセルロース粉末の製造方法について記述する。
本実施形態のセルロース粉末は、例えば、加水分解処理された天然セルロース系物質を適当な媒体に分散してセルロース水分散液を得る工程、該水分散液を乾燥する工程を含むことにより得られる。該セルロース水分散液の固形分濃度は特に限定されるものではなく、例えば、１質量％以上３０質量％以下とすることができる。この場合、加水分解処理により得られる加水分解反応溶液から、加水分解処理されたセルロース系物質を含む固形分を単離し、これを適当な媒体に分散させて調製した分散液を乾燥してもよい。また、同加水分解溶液を直接乾燥することもできる。

天然セルロース系物質とは、植物性でも動物性でもよく、例えば、木材、竹、コットン、ラミー、ホヤ、バガス、ケナフ、バクテリアセルロース等のセルロースを含有する天然物由来の繊維質物質であり、セルロースＩ型の結晶構造を有していることが好ましい。原料として、前記のうち１種の天然セルロース系物質を使用してもよく、２種以上を混合したものを使用することも可能である。また、精製パルプの形態で使用することが好ましいが、パルプの精製方法には特に制限はなく、溶解パルプ、クラフトパルプ、ＮＢＫＰパルプ等いずれのパルプを使用してもよい。

前記製法において、天然セルロース系物質を含む固形分を、適当な媒体に分散させる場合に用いられる媒体としては、水が好ましいが、工業的に使用されるものであれば特に制限はなく、例えば、有機溶剤を使用してもよい。有機溶剤としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、２−メチルブチルアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類；アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類が挙げられる。特に有機溶剤は、医薬品に使用されるものが好ましく、そのようなものとしては「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に溶剤として分類されるものが挙げられる。水、有機溶剤はそれを単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよく、１種の媒体で一旦分散させたのち、その媒体を除去し、異なる媒体に分散させてもよい。

前記水分散液中のセルロース粒子（セルロース分散粒子）の平均粒子径は、１０μｍ以上２００μｍ以下であることが好ましく、１５μｍ以上１００μｍ以下であることがより好ましく、１５μｍ以上５０μｍ以下であることが特に好ましい。前記分散液中の平均粒子径が上記範囲内であると、乾燥後に得られるセルロース粒子の平均粒子径も１０μｍ以上２００μｍ以下の範囲のものが得られやすい。

セルロース分散粒子の平均粒子径は、加水分解による原料セルロースの重合度、及び、セルロースの加水分解及び分散工程のうち、少なくともいずれか一つの工程の攪拌力を調整することにより、所望の範囲に制御することができる。一般に、加水分解溶液の酸、アルカリ濃度、反応温度を高くすると、セルロース重合度が低下し、分散液中のセルロース平均粒子径が小さくなる傾向にあり、また、溶液の攪拌力を強めても、セルロース分散粒子の平均粒子径が小さくなる傾向にある。

天然セルロース系物質の加水分解には酸又はアルカリを使用することができるが、工業的には酸を使用することが多い。加水分解時の酸濃度は、０．０１質量％以上１．０質量％以下が好ましい。酸濃度が上記範囲内だと、セルロース分散粒子の平均粒子径を１０μｍ以上２００μｍ以下、且つ、アルカリ可溶物の含有量が３２質量％以上４４質量％以下の範囲に制御しやすい。

例えば、平均幅が２μｍ以上３０μｍ以下、平均厚みが０．５μｍ以上５μｍ以下のパルプ繊維を、加圧下０．０１質量％以上１．０質量％以下の塩酸中で７０℃以上１４０℃以下の温度で攪拌機を回しながら加水分解を行う。
加水分解の進行度は、攪拌機のモーター動力（Ｐ：単位Ｗ）と撹拌容量（Ｌ：単位Ｌ）を調整することで制御できる。例えば、下記式で表されるＰ／Ｖを調整することで、最終的に得られるセルロース粒子の平均粒子径を２００μｍ以下に制御し、且つ、アルカリ可溶物の含有量を特定の範囲内にすることが可能である。

Ｐ／Ｖ（Ｗ／Ｌ）＝ ［撹拌機のモーター実動力（Ｗ）］／［撹拌容量（Ｌ）］

セルロース水分散液を乾燥させてセルロース粉末を得る際の乾燥方法は、特に制限はない。例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥、ドラム乾燥、棚乾燥、気流乾燥、真空乾燥のいずれを使用してもよく、１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。噴霧乾燥する際の噴霧方法は、ディスク式、加圧ノズル、加圧二流体ノズル、加圧四流体ノズル等のいずれの噴霧方法でもよく、１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
前記の噴霧乾燥の際には、分散液の表面張力を下げる目的で、微量の水溶性高分子、界面活性剤を添加してもよく、媒体の気化速度を促進させる目的で分散液に発泡剤又はガスを添加してもよい。

セルロース水分散液を調製する際の酸濃度及び撹拌条件を制御することによって平均粒子径が特定の大きさであり、アルカリ可溶物の含有量が特定の範囲内であるセルロース分散粒子を含むセルロース水分散液が得られ、さらにこのセルロース水分散液を乾燥する際のセルロース水分散液の固形分濃度や乾燥条件を調整することによって、得られるセルロース粉末の平均粒子径、圧縮率、安息角を制御できる。例えば、セルロース水分散液の乾燥をディスク式噴霧乾燥で行う場合、セルロース水分散液を調製する際の撹拌動力を特定の範囲にし、かつ噴霧乾燥時のセルロース水分散液の固形分濃度とディスク式噴霧乾燥の回転数の条件を特定の範囲にすることによって、平均粒子径、アルカリ可溶物の含有量、圧縮率、安息角が特定の範囲内であるセルロース粉末が得られる。

また、後述する実施例に記載のとおり、異なる条件で製造された２種以上のセルロース水分散液を混合し、乾燥させることで、平均粒子径及びアルカリ可溶物の含有量が特定の範囲内であるセルロース粉末を得てもよい。

乾燥後のセルロース粉末の平均粒子径が２００μｍより大きい場合でも、後述する粉砕工程に供することにより、平均粒子径は１０μｍ以上２００μｍ以下に調整可能である。

粉砕工程では、乾燥後のセルロース粉末を、超遠心粉砕機（ＺＭ−２００、Ｒｅｔｓｃｈ製）、ジェットミル（ＳＴＪ−２００、セイシン企業製）やハンマーミル（Ｈ−１２、ホソカワミクロン製）、バンタムミル（ＡＰ−Ｂ、ホソカワミクロン製）ピンミル（１６０Ｚ、パウレック製）フェザミル（ＦＭ、ホソカワミクロン製）、ハンマーミル（ＨＭ−６００、奈良機械製作所製）、フラッシュミル（ＦＬ−２５０Ｎ、ダルトン製）、ボールミル（Ｅｍａｘ、Ｒｅｔｓｃｈ製）、振動ボールミル（２Ｃ、ＴＲＵ製）、スクリーンを通過させるスクリーンミル（Ｕ３０、パウレック製）等の粉砕機で粉砕することにより実施できる。特に、ジェットミル粉砕機（ＳＴＪ−２００、セイシン企業製）は、高い空気圧で粒子同士を衝突させながら粉砕する気流式粉砕機であり、二次粒子が破砕され一次粒子化しやすいため、好ましい。

ジェットミル粉砕機の粉砕条件は、粉末の供給量と粉砕圧力が重要であり、ジェットミル粉砕機（ＳＴＪ−２００、セイシン企業製）を使用した場合の供給量は、１０ｋｇ／時間以上２０ｋｇ／時間以下が好ましく、１５ｋｇ／時間以上２０ｋｇ／時間以下がさらに好ましい。また、粉砕圧力は、０．１５ＭＰａ以上０．７０ＭＰａ以下が好ましく、０．３０ＭＰａ以上０．５０ＭＰａ以下がさらに好ましい。粉末の供給量と粉砕圧力が上述の範囲であると、平均粒子径１５μｍ以上２００μｍ以下に制御しやすい傾向にある。

＜使用用途＞
本実施形態のセルロース粉末は、活性成分を含む組成物に配合することで、成形性及び崩壊性を良好に保ちながら、生体外での活性成分の溶出試験時におけるマウントの発生が抑制された錠剤が得られる。本実施形態のセルロース粉末は、口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）に好適である。

＜錠剤＞
本実施形態の錠剤は、水難溶性の薬効成分と、本実施形態のセルロース粉末と、を含む。

本実施形態の錠剤は、上記構成を有することで、水難溶性の薬効成分を含んでいても、成形性、崩壊性及び溶出性を良好なものとすることができる。
本実施形態の錠剤の構成成分について、以下に詳細を説明する。
［セルロース粉末の含有量］

本実施形態の錠剤に対する上記セルロース粉末の配合割合は、任意の割合で混ぜることができるが、錠剤全体の質量に対して９０質量％以下が実用的に好ましい範囲である。下限値は０．１質量％が実用的である。活性成分を多く含む錠剤に使用する場合、０．１質量％以上５０質量％以下程度が好ましく、０．１質量％以上２０質量％以下がより好ましく、０．１質量％以上１０質量％以下がさらに好ましい。
また、本実施形態の錠剤が後述する水難溶性の薬効成分を含む場合、セルロースの含有量は、錠剤の総質量に対して１質量％以上９９質量％以下が好ましく、１０質量％以上９０質量％以下がより好ましく、１５質量％以上８０質量％以下がさらに好ましく、１５質量％以上５０質量％以下が特に好ましい。
セルロースの含有量が上記範囲内であることにより、錠剤の成形性、崩壊性及び溶出性をより良好なものとすることができる。

［水難溶性の薬効成分］
本明細書において、「難溶性」とは、第１７改正日本薬局方において、溶質１ｇを溶かすのに必要な水量が３０ｍＬ以上必要であることを指す。
本実施形態の錠剤に含まれる水難溶性の薬効成分としては、特別な限定はないが、ＦＤＡに採用された生物薬剤学的分類システム（Biopharmaceutical Classification System）の規定において、Ｃｌａｓｓ ２（溶解度低く、膜透過性良好）又はＣｌａｓｓ ４（溶解度低く、膜透過性悪い）に分類されるものであることが好ましい。

Ｃｌａｓｓ ２に分類されるものとして具体的には、例えば、アーテスネート、アジスロマイシン、カルバマゼピン、セフィキシム、ジアフェニルスルホン、エトポシド、グリセオフルビン、イブプロフェン、イオパノ酸、イトラコナゾール、ロピナビル、メベンダゾール、メフロキン塩酸塩、メルカプトプリン、ネビラピン、ニフェジピン、ニトロフラントイン、オキサムニキン、４−アミノサリチル酸、フェニトイン酸ナトリウム、プラジカンテル、リファンピシン、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、ベラパミル塩酸塩等が挙げられる。

Ｃｌａｓｓ ４に分類されるものとして具体的には、例えば、アセタゾラミド、アルベンダゾール、アルテムエーテル、アルテスネート、アザチオプリンナトリウム塩、アジスロマイシン、セフィキシム、クロファジミン、シクロスポリン、ジロキサニドフロエイト、エファビレンツ、エトポシド、フロセミド、グリベンクラミド、ハロペリドール、インジナビル硫酸塩、イベルメクチン、ロピナビル、ルメファントリン、メベンダゾール、メフロキン塩酸塩、メルカプトプリン、ミフェプリストン、ミソプロストール、ネルフィナビルメシル酸塩、ニクロサミド、オキサムニキン、４−アミノサリチル酸、ピランテルパモ酸塩、ピリメタミン、パルミチン酸レチノール、リトナビル、サキナビル、スピロノラクトン、スルファジアジン、サラゾスルファピリジン、トリクラベンダゾール等が挙げられる。

これらの水難溶性の薬効成分は、微粉砕された状態で、上記セルロースと共に本実施形態の錠剤に配合されてもよい。例えば、本明細書において使用される水難溶性の薬効成分は、水難溶性の薬効成分の分散性を改善する、又は微量で薬効を有する水難溶性の薬効成分の混合均一性を改善する等の目的で、平均粒子径が１μｍ以上４０μｍ以下が好ましく、１μｍ以上２０μｍ以下がより好ましく、１μｍ以上１０μｍ以下がさらに好ましい。

本実施形態の錠剤中の水難溶性の薬効成分の含有量は、錠剤の総質量に対して０．０１質量％以上５０質量％以下が好ましく、０．０５質量％以上４９質量％以下がより好ましく、０．１質量％以上４８質量％以下がさらに好ましく、１質量％以上４５質量％以下が特に好ましい。

［可溶化剤］
本実施形態の錠剤は、上記セルロース及び上記水難溶性の薬効成分に加えて、水難溶性の薬効成分の溶解を補助する成分として、可溶化剤を含有することができる。

可溶化剤としては、「医薬品添加剤事典」（薬事日報社発行）に記載されるものを適宜用いることができ、例えば、ポリアルキレングリコール、ブロックコポリマー型ポリアルキレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリルエーテル等の界面活性剤が挙げられる。
ポリアルキレングリコールとしては、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等が挙げられる。医薬品に使用されるＰＥＧの市販品としては、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００等が挙げられる。
ブロックコポリマー型ポリアルキレングリコールとしては、例えば、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール等が挙げられる。
ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩としては、例えば、ポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸ナトリウム等が挙げられる。
ポリエチレングリコール脂肪酸エステルとしては、例えば、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、ジオレイン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）等が挙げられる。
ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステルとしては、例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン等が挙げられる。
ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては、例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等が挙げられる。
ポリオキシエチレンアルキルアリルエーテルとしては、例えば、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル等が挙げられる。

本実施形態の錠剤中の可溶化剤の含有量は、錠剤の総質量に対して０．１質量％以上３０質量％以下が好ましい。
本実施形態の錠剤では、上記セルロースを含有することで、可溶化剤の含有量が上記範囲でありながら、成形性、崩壊性及び溶出性に優れた錠剤とすることができる。

［その他の活性成分］
本明細書において、活性成分とは、混合粉体、成形物、加工物等に対して、医薬品、健康食品、食品、工業分野等で目的とする機能や効果を発揮させるために添加するものをいう。例えば、医薬品分野における活性成分は、医薬品薬効成分である。

以下に、本実施形態の錠剤に含まれる活性成分として好適なものを例示する。
医薬品薬効成分としては、経口投与される医薬品の有効成分が好ましい。経口投与される医薬品としては、例えば、解熱鎮痛消炎薬、催眠鎮静薬、眠気防止薬、鎮暈薬、小児鎮痛薬、健胃薬、制酸薬、消化薬、強心薬、不整脈用薬、降圧薬、血管拡張薬、利尿薬、抗潰瘍薬、整腸薬、骨粗鬆症治療薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤等が挙げられる。薬効成分は、それを単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

具体的には、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、塩酸イソチベンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール、塩酸アロクラミド、塩酸クロペラスチン、クエン酸ペントキシベリン（クエン酸カルベタペンタン）、クエン酸チペピジン、ジブナートナトリウム、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファン・フェノールフタリン酸、ヒベンズ酸チペピジン、フェンジゾ酸クロペラスチン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン、ビタミンＢ１及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ２及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ６及びその誘導体並びにそれらの塩類、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル（乾燥水酸化アルミニウムゲルとして）、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、塩酸ラニチジン、シメチジン、ファモチジン、ナプロキセン、ジクロフェナックナトリウム、ピロキシカム、アズレン、インドメタシン、ケトプロフェン、イブプロフェン、塩酸ジフェニドール、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロメタジン、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート、タンニン酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸フェネタジン、テオクル酸ジフェニルピラリン、フマル酸ジフェンヒドラミン、プロメタジンメチレンジサリチル酸塩、臭化水素酸スポコラミン、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸メチキセン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルアニソトロピン、臭化メチルスポコラミン、臭化メチル−１−ヒヨスチアミン、臭化メチルベナクチジウム、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、塩酸パパベリン、アミノ安息香酸、シュウ酸セシウム、ピペリジルアセチルアミノ安息香酸エチル、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、炭酸水素ナトリウム、フルスルチアミン、硝酸イソソルバイド、エフェドリン、セファレキシン、アンピシリン、スルフィキサゾール、スクラルファート、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素等、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、カンゾウ、キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、セネガ、バイモ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ケイヒ、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆（ユウタンを含む）、シャジン、ショウキョウ、ソウジュツ、チョウジ、チンピ、ビャクジュツ、地竜、チクセツニンジン、ニンジン、カノコソウ、ボタンピ、サンショウ及びこれらのエキス等、インスリン、バゾプレッシン、インターフェロン、ウロキナーゼ、セラチオペプチターゼ、ソマトスタチン等の「日本薬局方」、「日本薬局方外医薬品規格（局外基）」、「米国薬局方（ＵＳＰ）」、「国民医薬品集（ＮＦ）」、「ヨーロッパ薬局方（ＥＰ）」に記載の医薬品薬効成分等を挙げることができる。前記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

健康食品用の活性成分としては、健康増強を目的のために配合する成分であれば限定されないが、例えば、青汁粉末、アグリコン、アガリクス、アシュワガンダ、アスタキサンチン、アセロラ、アミノ酸（バリン、ロイシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、ヒスチジン、シスチン、チロシン、アルギニン、アラニン、アスパラギン酸、海藻粉末、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、プロリン、セリン等）、アルギン酸、いちょう葉エキス、イワシペプチド、ウコン、ウロン酸、エキナセア、エゾウコギ、オリゴ糖、オレイン酸、核タンパク、カツオブシペプチド、カテキン、カリウム、カルシウム、カロチノイド、ガルシニア、Ｌ−カルニチン、キトサン、共役リノール酸、キダチアロエ、ギムネマシルベスタエキス、クエン酸、クミスクチン、グリセリド、グリセノール、グルカゴン、クルクミン、グルコサミン、Ｌ-グルタミン、クロレラ、クランベリーエキス、キャッツクロー、ゲルマニウム、酵素、高麗人参エキス、コエンザイムＱ１０、コラーゲン、コラーゲンペプチド、コリウスフォルスコリン、コンドロイチン、サイリウムハスク末、サンザシエキス、サポニン、脂質、Ｌ−シスチン、シソエキス、シトリマックス、脂肪酸、植物ステロール、種子エキス、スピルリナ、スクワレン、セイヨウシロヤナギ、セラミド、セレン、セントジョーンズワートエキス、大豆イソフラボン、大豆サポニン、大豆ペプチド、大豆レシチン、単糖、タンパク質、チェストツリーエキス、鉄、銅、ドコサヘキサエン酸、トコトリエノール、納豆キナーゼ、納豆菌培養エキス、ナイアシンナトリウム、ニコチン酸、二糖、乳酸菌、ニンニク、ノコギリヤシ、発芽米、ハトムギエキス、ハーブエキス、バレリヤンエキス、パントテン酸、ヒアルロン酸、ビオチン、ピコリン酸クロム、ビタミンＡ、ビタミンＡ２ ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ヒドロキシチロソール、ビフィズス菌、ビール酵母、フラクトオリゴ糖、フラボノイド、ブッチャーズブルームエキス、ブラックコホシュ、ブルーベリー、プルーンエキス、プロアントシアニジン、プロテイン、プロポリス、ブロメライン、プロバイオティクス、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、β−カロチン、ペプチド、ベニバナエキス、マイタケエキス、マカエキス、マグネシウム、マリアアザミ、マンガン、ミトコンドリア、ミネラル、ムコ多糖、メラトニン、メシマコブ、メリロートエキス末、モリブデン、野菜粉末、葉酸、ラクトース、リコピン、リノール酸、リポ酸、燐（リン）、ルテイン、レシチン、ロズマリン酸、ローヤルゼリー、ＤＨＡ、ＥＰＡ等が挙げられる。

活性成分は、水溶性の他、難溶性であってもよい。「難溶性」とは、第１７改正日本薬局方において、溶質１ｇを溶かすのに必要な水量が３０ｍＬ以上必要であることを指す。
水難溶性で固体状の活性成分としては、例えば、アセトアミノフェン、イブプロフェン、安息香酸、エテンザミド、カフェイン、カンフル、キニーネ、グルコン酸カルシウム、ジメチルカプロール、スルフアミン、テオフィリン、テオプロミン、リボフラビン、メフェネシン、フェノバービタル、アミノフィリン、チオアセタゾン、クエルセチン、ルチン、サリチル酸、テオフィリンナトリウム塩、ピラピタール、塩酸キニーネ、イルガピリン、ジキトキシン、グリセオフルビン、フェナセチン等の解熱鎮痛薬、神経系医薬、鎮静催眠薬、筋弛緩剤、血圧硬化剤、抗ヒスタミン剤等；アセチルスピラマイシン、アンピシリン、エリスロマイシン、キサタマイシン、クロラムフェニコール、トリアセチルオレアンドマイシン、ナイスタチン、硫酸コリスチン等の抗生物質；メチルテストステロン、メチルアンドロステトロンジオール、プロゲステロン、エストラジオールベンゾエイト、エチニレストラジオール、デオキシコルチコステロン・アセテート、コーチゾンアセテート、ハイドロコーチゾン、ハイドロコーチゾンアセテート、ブレドニゾロン等のステロイドホルモン剤；ジエンストロール、ヘキサストロール、ジエチルスチルベステロール、ジエチルスチルベステロールジブロヒオネイト、クロロトリアニセン等の非ステロイド系卵黄ホルモン剤；その他脂溶性ビタミン類等の、「日本薬局方」、「局外基」、「ＵＳＰ」、「ＮＦ」、「ＥＰ」に記載の医薬品薬効成分等を挙げることができる。前記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。水難溶性であれば、昇華性、表面極性の程度にかかわらず、本実施形態の錠剤に活性成分として配合することで、本発明の効果が得られるものである。

活性成分は、水難溶性の油状、液状のものであってもよい。活性成分中の水難溶性の油状、液状活性成分としては、例えば、テプレノン、インドメタシン・ファルネシル、メナテトレノン、フィトナジオン、ビタミンＡ油、フェニペントール、ビタミンＤ、ビタミンＥ等のビタミン類、ＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）、ＥＰＡ（エイコサペンタエン酸）、肝油等の高級不飽和脂肪酸類、補酵素Ｑ類、オレンジ油、レモン油、ペパーミント油等の油溶性香味料等の「日本薬局方」、「局外基」、「ＵＳＰ」、「ＮＦ」、「ＥＰ」に記載の医薬品薬効成分等が挙げられる。ビタミンＥには種々の同族体、誘導体があるが、常温で液状であれば特に限定されない。例えばｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール等を挙げることができる。前記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

活性成分は、水難溶性の半固形状の活性成分のものでもよい。活性成分中の水難溶性の半固形状としては、例えば地竜、カンゾウ、ケイヒ、シャクヤク、ボタンピ、カノコソウ、サンショウ、ショウキョウ、チンピ、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、石蒜、セネカ、バイモ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆、シャジン、ショウキョウ、ソウジュツ、チョウジ、チンヒ、ビャクジュツ、チクセツニンジン、ニンジン、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、紫胡桂枝湯、小紫胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等の漢方又は生薬エキス類；カキ肉エキス、プロポリス及びプロポリス抽出物、補酵素Ｑ類等を挙げることができる。前記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

活性成分は、昇華性のものでもよい。昇華性の活性成分としては、例えば、安息香酸、エテンザミド、カフェイン、カンフル、サリチル酸、フェナセチン、イブプロフェン等の「日本薬局方」、「局外基」、「ＵＳＰ」、「ＮＦ」、「ＥＰ」に記載される昇華性の医薬品薬効成分等を挙げることができる。前記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。なお、本明細書でいう昇華性の活性成分とは、昇華性を有するものであれば、特に制限されるものではなく、常温で固体状であっても、液体状であっても、半固体状であっても、いずれの状態でもよい。

これらの活性成分は、微粉砕された状態で、本実施形態のセルロース粉末と共に本実施形態の錠剤に配合されてもよい。例えば、本明細書において使用される活性成分は、活性成分の分散性を改善する、又は微量で薬効を有する活性成分の混合均一性を改善する等の目的で、平均粒子径が１μｍ以上４０μｍ以下に微粉砕したものでもよい。活性成分の平均粒子径としては、１μｍ以上２０μｍ以下がより好ましく、１μｍ以上１０μｍ以下がさらに好ましい。

［その他の添加剤］
本実施形態の錠剤は、前記のセルロース粉末及び水難溶性の薬効成分に加えて、さらに他の添加剤を含有してもよい。 その他の添加剤としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤流動化剤、滑沢剤、矯味剤等が挙げられる。

セルロース粉末以外の賦形剤としては、アクリル酸デンプン、Ｌ−アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、アミノ酢酸、あめ（粉）、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルファー化デンプン、軽石粒、イノシトール、エチルセルロース、エチレン酢酸ビニルコポリマー、塩化ナトリウム、オリーブ油、カオリン、カカオ脂、カゼイン、果糖、軽石粒、カルメロース、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、乾燥酵母、乾燥水酸化アルミニウムゲル、乾燥硫酸ナトリウム、乾燥硫酸マグネシウム、カンテン、カンテン末、キシリトール、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グリセリン、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン、クレー、クレー３、クレー粒、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、軽質流動パラフィン、ケイヒ末、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、結晶セルロース（粒）、ゲンマイコウジ、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、ゴマ油、小麦粉、コムギデンプン、小麦胚芽粉、コメコ、コメデンプン、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸フタル酸セルロース、サフラワー油、サラシミツロウ、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化マグネシウム、β―シクロデキストリン、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、２，６−ジ−ブチル−４−メチルフェノール、ジメチルポリシロキサン、酒石酸、酒石酸水素カリウム、焼セッコウ、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウム・ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、水酸化マグネシウム、スクラワン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、ステアリン酸マグネシウム、ダイズ硬化油、精製ゼラチン、精製セラック、精製白糖、精製白糖球状顆粒、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール１０００モノセチルエーテル、ゼラチン、ソルビタン脂肪酸エステル、Ｄ−ソルビトール、第三リン酸カルシウム、ダイズ油、大豆不ケン化物、大豆レシチン、脱脂粉乳、タルク、炭酸アンモニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、中性無水硫酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン、デキストリン、天然ケイ酸アルミニウム、トウモロコシデンプン、トラガント末、二酸化ケイ素、乳酸カルシウム、乳糖、乳糖造粒物、パーフィラー１０１、白色セラック、白色ワセリン、ハクド、白糖、白糖・デンプン球状顆粒、ハダカムギ緑葉エキス末、裸麦芽葉青汁乾燥粉末、ハチミツ、パラフィン、バレイショデンプン、半消化体デンプン、人血清アルブミン、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、フィチン酸、ブドウ糖、ブドウ糖水和物、部分アルファー化デンプン、プルラン、プロピレングリコール、粉末還元麦芽糖水飴、粉末セルロース、ペクチン、ベントナイト、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、マルチトール、マルトース、Ｄ−マンニトール、水アメ、ミリスチン酸イソプロピル、無水乳糖、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸カルシウム造粒物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルセルロース、綿実粉、綿実油、モクロウ、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、薬用炭、ラッカセイ油、硫酸アルミニウム、硫酸カルシウム、粒状トウモトコシデンプン、流動パラフィン、ｄｌ−リンゴ酸、リン酸−水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム造粒物、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム等の「医薬品添加剤事典」（薬事日報社（株）発行）に賦形剤として分類されるものが挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類；カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、コメデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類；クロスポビドン、クロスポビドンコポリマー等の合成高分子等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に崩壊剤として分類されるものを挙げることができる。前記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。結合剤としては、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖等の糖類；マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール等の糖アルコール類；ゼラチン、プルラン、カラギーナン、ローカストビーンガム、寒天、グルコマンナン、キサンタンガム、タマリンドガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム等の水溶性多糖類；結晶セルロース、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類；アルファー化デンプン、デンプン糊等のデンプン類；ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等の合成高分子類；リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機化合物類等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に結合剤として分類されるものを挙げることができる。前記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

流動化剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等のケイ素化合物類等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に流動化剤として分類されるものを挙げることができる。前記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社発行）に滑沢剤として分類されるものを挙げることができる。前記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
矯味剤としては、グルタミン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、塩化ナトリウム、１−メントール等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に矯味剤として分類されるものを挙げることができる。前記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

香料としては、オレンジ、バニラ、ストロベリー、ヨーグルト、メントール、ウイキョウ油、ケイヒ油、トウヒ油、ハッカ油等の油類、緑茶末等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社発行）に着香剤、香料として分類されるものを挙げることができる。前記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
着色剤としては、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号等の食用色素、銅クロロフィンナトリウム、酸化チタン、リボフラビン等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社発行）に着色剤として分類されるものを挙げることができる。前記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
甘味剤としては、アスパルテーム、サッカリン、ギリチルリチン酸二カリウム、ステビア、マルトース、マルチトール、水飴、アマチャ末等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社発行）に甘味剤として分類されるものを挙げることができる。前記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。

＜錠剤の製造方法＞
本実施形態の錠剤は、例えば、以下に示す方法を用いて製造することができる。以下に示す錠剤の製造方法は一例であって、本実施形態の効果は、以下の方法に制限されるものではない。

錠剤の製造方法としては、例えば、水難溶性の薬効成分とセルロースとを混合した後、圧縮成型する方法等が挙げられる。この際に、水難溶性の薬効成分以外に、必要に応じて他の添加剤を配合してもよい。他の添加剤としては、例えば、前記に示す賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色剤、甘味剤、溶解補助剤等の成分から選ばれる１種以上が挙げられる。

各成分の添加順序には、特に制限がなく、ｉ）水難溶性の薬効成分とセルロースと、必要に応じ他の添加剤を一括混合し、圧縮成形する方法、ｉｉ）水難溶性の薬効成分と、流動化剤及び滑沢剤のうち少なくともいずれかの添加剤等を前処理混合し、セルロースと、必要に応じ他の添加剤を混合した後、圧縮成形する方法、のいずれでもよい。操作の簡便性から、ｉ）が好ましい。ｉ）、ｉｉ）において得られた圧縮成型用混合末に、滑沢剤を添加し、さらに混合した後、圧縮成形することもできる。各成分の添加方法は、通常行われている方法であれば特に制限はないが、小型吸引輸送装置、空気輸送装置、バケットコンベヤ、圧送式輸送装置、バキュームコンベヤ、振動式定量フィーダー、スプレー、漏斗等を用いて連続的に添加しても、一括投入してもよい。噴霧方法としては、圧力ノズル、二流体ノズル、四流体ノズル、回転ディスク、超音波ノズル等を使用し、水難溶性の薬効成分溶液／分散液を噴霧する方法、管状ノズルから水難溶性の薬効成分溶液／分散液を滴下する方法のいずれでもよい。

混合方法は、通常行われている方法であれば特に制限はないが、Ｖ型、Ｗ型、ダブルコーン型、コンテナタック型混合機等の容器回転式混合機；高速撹拌型、万能撹拌型、リボン型、パグ型、ナウター型混合機等の撹拌式混合機；高速流動式混合機、ドラム式混合機、流動層式混合機を使用してもよい。またシェーカー等の容器振とう式混合機を使用することもできる。

圧縮成形方法は、通常行われている方法であれば特に制限はないが、臼と杵を使用し所望の形状に圧縮成形する方法、予めシート状に圧縮成形した後所望の形状に割断する方法でもよい。圧縮成形機としては、例えば、静圧プレス機；ブリケッティングローラー型プレス機、平滑ローラー型プレス機等のローラー式プレス機；シングルパンチ打錠機、ロータリー打錠機等の圧縮機を使用できる。

水難溶性の薬効成分を媒体に溶解又は分散する方法としては、通常行われる溶解、分散方法であれば特に制限はないが、ポータブルミキサー、立体ミキサー、側面ミキサー等の１方向回転式、多軸回転式、往復反転式、上下移動式、回転＋上下移動式、管路式等の撹拌翼を使用する撹拌混合方法、ラインミキサー等の噴流式撹拌混合方法、気体吹き込み式の撹拌混合方法、高剪断ホモジナイザー、高圧ホモジナイザー、超音波ホモジナイザー等を使用する混合方法でも、シェーカーを使用する容器振とう式混合方法等を用いてもよい。

前記の製造方法において使用する溶剤としては、医薬品に使用されるものであれば、特に制限されるものではないが、例えば水及び有機溶剤のうち少なくともいずれかを使用してもよい。有機溶剤としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、２−メチルブチルアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類；アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類等の「医薬品添加剤事典」（薬事日報社発行）に溶剤として分類されるものが挙げられる。それを単独で使用してもよく、２種以上を併用することも自由であり、１種の媒体で一旦分散させたのち、その媒体を除去し、異なる媒体に分散させてもよい。

水難溶性の薬効成分を媒体に溶解させる際、溶解補助剤として、可溶化剤を使用してもよい。可溶化剤としては、例えば、水溶性高分子、油脂、界面活性剤等が挙げられる。可溶化剤として用いる水溶性高分子、油脂、界面活性剤は、「医薬品添加剤事典」（薬事日報社発行）に記載されるものを適宜用いることができ、具体的には、上記において可溶化剤として例示されたものと同様のものが挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

錠剤に成形する方法としては、例えば、水難溶性の薬効成分とセルロースとを混合したもの、又は１種以上の水難溶性の薬効成分とセルロースと、必要に応じて他の添加剤を混合したものをそのまま圧縮成形する直接打錠法が挙げられる。その他、予め圧縮成形した錠剤を内核とする多核錠、予め圧縮した複数の成形体を重ねて再度圧縮する多層錠の製造方法等の製造方法を使用してもよい。生産性、工程管理のし易さから、直接打錠法が好ましい。

圧縮成形した錠剤に、さらにコーティングを施してもよい。この場合に用いるコーティング剤としては、例えば、「医薬品添加剤事典」（薬事日報社発行）に記載されるコーティング剤が挙げられる。これらを単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

製造工程において造粒を経る場合の造粒方法としては、乾式造粒、湿式造粒、加熱造粒、噴霧造粒、マイクロカプセル化がある。湿式造粒法は、具体的には流動層造粒法、攪拌造粒法、押し出し造粒法、破砕造粒法、転動造粒法が有効であり、流動層造粒法では、流動層造粒装置の中で、流動化された粉体に結合液を噴霧して造粒する。攪拌造粒法では、結合液を添加しながら、混合槽内で攪拌羽根を回転させることにより、粉体の混合、練合、造粒が密閉構造の中で同時に行われる。押し出し造粒法では、結合液の添加によって練合された湿潤塊をスクリュー式やバスケット式等の方法で、適当な大きさのスクリーンから強制的に押し出すことにより造粒する。破砕造粒法では、結合液の添加によって練合された湿潤塊を造粒機の回転刃で剪断、破砕し、その遠心力によって外周のスクリーンからはじき出すことにより造粒する。転動造粒法では、回転するローターの遠心力によって転動し、この時スプレーガンから噴霧される結合液によって、雪だるま式に粒子径の均一な球形顆粒を成長させていくことにより造粒する。

造粒物の乾燥方法は、熱風加熱型（棚乾燥、真空乾燥、流動層乾燥）、伝導伝熱型（平鍋型、棚段箱型、ドラム型）や、凍結乾燥のようないずれかの方法を使用することもできる。熱風加熱型では、添加剤に熱風を直接接触させ、同時に蒸発水分を除去する。伝導伝熱型では、伝熱壁を通して添加剤を間接的に加熱させる。凍結乾燥では、添加剤を−１０℃以上４０℃以下で凍結させておき、次に高真空下（１．３×１０−５ＭＰａ以上２．６×１０−４ＭＰａ以下）で加温することによって、水を昇華させて除去する。

＜錠剤の特性＞
［摩損度］
本実施形態の錠剤の摩損度は、０．５％以下であることが好ましく、０．４％以下であることがより好ましく、０．３％以下であることがさらに好ましく、０．２％以下であることが特に好ましく、０．１％以下であることが最も好ましい。
本実施形態の錠剤は、上記セルロースを含有することで、摩損度を上記上限値以下とすることができる。

［硬度］
本実施形態の錠剤の硬度は５０Ｎ以上であることが好ましく、５１Ｎ以上であることがより好ましい。
本実施形態の錠剤は、上記セルロースを含有することで、硬度を上記上限値以下とすることができる。錠剤の硬度は、後述する実施例に記載の方法を用いて測定することができる。

以下に実施例及び比較例を挙げて本実施形態を詳しく説明するが、本実施形態はこれに限定されるものではない。なお、実施例、比較例における各物性及びその測定方法は以下のとおりである。

＜物性の測定方法＞
［物性１］アルカリ可溶物の含有量
プラスチック製の５０ｍＬ遠心分離用チューブ（NalgeneTM High-Speed Round-BottomPPCO Centrifuge Tubes、品番：3110-0500）に、各セルロース粉末１ｇを量り取りとった（ここで実際に量り取ったセルロース粉末の重さをＭ１［ｇ］とした）。１７．５質量％水酸化ナトリウム水溶液２５ｍＬを室温（２０℃）で加え、水溶液を薬さじでかき混ぜ、セルロース粉末全体を水酸化ナトリウム水溶液に浸し静置した。水酸化ナトリウム水溶液を加えてから、３０分経過後、蒸留水１０ｍＬを加え、薬さじでかき混ぜ、５分静置した。次いで、水溶液を遠心分離（インバータ・コンパクト高速冷却遠心機、久保田製作所、型式：６９３０、アングルロータＲＡ−４００、遠心力：１５０００Ｇ、時間：２０分、温度：２０℃、Ａｃｃｅｌ：Ｒａｐｉｄ、Ｄｅｃｅｌ：Ｒａｐｉｄ）して、固形分を沈殿させ、上澄み２０ｍＬをスポイトで吸い取り、廃棄した。残った沈殿物と溶液とに対し、蒸留水２５ｍＬを加え、薬さじで撹拌した。次いで、水溶液を遠心分離（１５０００Ｇ×２０分）して、固形分を沈殿させ、上澄み２５ｍＬを廃棄した。上記の洗浄操作をさらに２回行った後に、１０質量％酢酸水溶液２５ｍＬを加えて、薬さじで撹拌し、液性を酸性に調整した。次いで、調整した溶液を、予め乾燥時の質量（Ｔ１［ｇ］）を測定しておいた１Ｇ３のガラスフィルターで吸引ろ過を行った。ガラスフィルター上に残った固形物を１０質量％酢酸水溶液４０ｍＬで洗浄し、次いで、熱湯（９８℃）５００ｍＬで洗浄した。洗浄後の粉末（固形物）をガラスフィルターごと１０５℃のオーブンに入れ、６時間以上乾燥させた。オーブンから粉末とガラスフィルターを取り出し、乾燥剤としてシリカゲルを入れたデシケータに入れて常温まで冷却し、質量（Ｗ１［ｇ］）を測定した。
また、上記の試験において、１７．５質量％水酸化ナトリウム水溶液の代わりに、蒸留水を用いて空試験を行った。空試験において、実際に量り取ったセルロースの重さをＭＢ［g］、ガラスフィルターの質量をＴＢ［ｇ］、粉末の質量をＷＢ［ｇ］とした。得られたＭ１、Ｔ１、Ｗ１、ＭＢ、ＴＢ及びＷＢを用いて、下記に示す式により、アルカリ可溶物の含有量（％）を算出した。なお、各セルロース粉末に対して、２回以上アルカリ可溶物の測定を行い、平均値を用いた。

アルカリ可溶物の含有量(%) ＝ {(W1-T1)[g]/M1[g]-(WB-TB)[g]/MB[g]}×100

［物性２］セルロース粉末の平均粒子径
レーザー回折式粒度分布計（ＬＡ−９５０ Ｖ２（商品名）、堀場製作所製）を使用し、乾式測定モードにて圧縮空気圧０．１０ＭＰａ、フィーダー速度１６０、フィーダー初速度係数１．２、屈折率１．５１で測定した。測定により得られた累積体積５０％粒子を、セルロース粉末の平均粒子径（μｍ）とした。

［物性３］セルロース粉末のゆるみ嵩密度
測定には、水分含有量を３．５質量％以上４．５質量％以下に調整したセルロース粉末を用いた。セルロース粉末の水分含有量の範囲が下側に外れた場合は、恒温恒湿機等でセルロース粉末に水分を吸湿させて調整した。また、上側に外れた場合は、熱風オーブンにて６０℃の熱風をセルロース粉末に均等に与えて水分を範囲内に調整した。
セルロース粉末のゆるみ嵩密度の測定にはスコットボリュメーター（型式ＡＳＴＭ Ｂ−３２９−８５、筒井理化学器械製）を使用し、篩（目開き１ｍｍ）を通じてセルロース粉末を２５ｃｃの円筒金属容器に充填した。２５ｃｃの円筒金属容器に入ったセルロース粉末を摺り切り、容器に入ったセルロース粉末の質量（ｇ）を２５ｃｃで除して、ゆるみ嵩密度を求めた。測定は５回実施し、平均値を求めた。

［物性４］セルロース粉末のかため嵩密度
測定には、水分含有量を３．５質量％以上４．５質量％以下に調整したセルロース粉末を用いた。セルロース粉末の水分含有量は、「物性３」に記載の方法を用いて当該範囲に収まるように調整した。粉体物性測定機（ＰＴ−Ｒ、ホソカワミクロン製）にて、かため嵩密度（かため見掛け比重）（ｇ／ｃｃ）を計算した。使用した篩の目開きは７１０μｍ、ロートは金属製（静電防止スプレー塗布）の内径０．８ｃｍのものを使用した。ＶＩＢＲＡＴＩＯＮは２．０（供給電源：ＡＣ１００Ｖ、６０Ｈｚ）で実施した。

［物性５］セルロース粉末の圧縮率
下記に示す式により、各セルロース粉末の圧縮率を算出した。

圧縮度(%) ＝ ([かため嵩密度]-[ゆるみ嵩密度])/[かため嵩密度]×100

［物性６］セルロース粉末の白色度
分光式色彩計（ＳＥ−２０００、日本電色工業製）を用いて、明るさ（Ｌ）、彩度（緑〜赤）（ａ）、彩度（青〜黄）（ｂ）の値を求め、下記に示す式により、白色度を算出した。

白色度 ＝ 100-[(100-L)^２+(a^２+b^２)]^０．５

［物性７］セルロース粉末の吸水量
プラスチック製の５０ｍＬ遠心分離用チューブ（Nalgene^TM High-Speed Round-BottomPPCO Centrifuge Tubes、品番：3110-0500）に、セルロース粉末２ｇを量り取り（実際に量り取った質量を「Ｗｉ」［ｇ］とした）、純水３０ｍＬを加え、薬さじでかき混ぜながら分散させ、セルロース粉末全体が純水に浸るようにした。３０分静置後、遠心分離（インバータ・コンパクト高速冷却遠心機、久保田製作所、型式：６９３０、アングルロータＲＡ−４００、遠心力：７５００Ｇ、時間：１０分、温度：２０℃、Ａｃｃｅｌ：Ｒａｐｉｄ、Ｄｅｃｅｌ：Ｒａｐｉｄ）して、固形分を沈殿させた。沈殿したセルロース層を崩さないように遠心分離用チューブの口を下に傾け、上澄み液を除き、ペーパータオルを敷いた台上で遠心分離用チューブの口を水平から下に３０°傾けた状態で５分間静置することにより、過剰な水を切り、吸水したセルロース粉末の質量（Ｗｆ［ｇ］）を測定した。
得られたＷｉ及びＷｆを用いて、下記に示す式により、吸水量（％）を算出した。なお、各セルロース粉末に対して、２回以上吸水量の測定を行い、平均値を用いた。

吸水量（％）＝(Wf-Wi)/Wi×100

［物性８］セルロース粉末の一次粒子相当粒径
セルロース粉末０．５ｇを純水１０ｍＬに入れ、１０分間超音波照射（６００Ｗ、４０ｋＨｚ）を行った後に、レーザー回折式粒度分布計（ＬＡ−９５０ Ｖ２（商品名）、堀場製作所製）を使用し、湿式測定モードにて屈折率１．２０（セルロース屈折率１．５９、水屈折率１．３３）、前処理条件（超音波照射１分、超音波強度１）、循環速度７、撹拌速度５で測定した。測定により得られた累積体積５０％粒子を、セルロース一次粒子相当粒径の平均粒子径（μｍ）とした。

［物性９］セルロース粒子の短径に対する長径の比（Ｌ／Ｄ）
セルロース粉末をガラス板上に分散させ、マイクロスコープ（ＶＨＸ−１０００、キーエンス製）を用いて倍率５００倍で撮影した。撮影した画像を、画像処理解析システムソフトウェア（Ｉｍａｇｅ ＨｙｐｅｒＩＩ、ＤｉｇｉＭｏ製）を用いて以下の手順で解析して、粒子のアスペクト比（短径に対する長径の比；Ｌ／Ｄ）を測定した。少なくとも５０個の粒子について測定を行い、平均値を求めた。

（１）手順１：２値化処理
マイクロスコープで撮影した画像をモノクロで解析ソフトに取り込み、画像のスケールの設定を２点間距離法で行った。次に、２値化処理にて「大津法」を選択し、閾値の設定を行った。最適な閾値は画像ごとに異なるため、元画像と見比べつつ、なるべく元の粒子の形状と一致するよう、閾値を選択した。

（２）手順２：２値化手補正
撮影した元画像と見比べつつ、粒子同士が重なっているもの、画面からはみ出ている粒子、不鮮明で輪郭がぼやけている粒子等、適切な測定結果が得られない粒子は削除し、測定対象から除外した。

（３）手順３：穴埋め
「穴埋め」のモードで、「近傍」は「８」を選択し、「穴埋め」を実行した。次に、再度、「２値画像手補正」にて元画像と比較を行い、正常に補正できているか確認した。正常に補正できていない場合は、再度手補正を行った。

（４）手順４：画像計測
削除画素数を「１００」に設定し、「近傍」は「８」を選定した後、「画像計測」を実行した。測定粒子１個毎に「長径」及び「短径」の計測結果が、パソコン上にて表示される。「長径」を「短径」で除した数値をアスペクト比とした。

［物性１０］セルロース粉末の安息角
測定には、水分含有量を３．５質量％以上４．５質量％以下に調整したセルロース粉末を用いた。セルロース粉末の水分含有量は、「物性３」に記載の方法を用いて当該範囲に収まるように調整した。
セルロース粉末の安息角の測定には、杉原式安息角測定器（スリットサイズ：奥行１０×幅５０×高さ１４０ｍｍ、幅５０ｍｍの位置に分度器を設置）を使用した。セルロース粉末を定量フィーダーにて５０ｃｃ／分の速度でスリットに投下し、装置底部にセルロース粉末を堆積させた。堆積したセルロース粉末が徐々に斜面を形成し、この斜面が安定した角度を形成するまでセルロース粉末の投入を継続した。投入したセルロース粉末が安定した斜面を形成したとき、この斜面と装置底部の成す角度を読み取った。この角度がセルロース粉末の安息角である。測定は５回実施し、平均値を求めた。

＜評価方法＞
セルロース粉末のみを圧縮機で圧縮成形した錠剤（以下、「ＭＣＣ単味錠」と略記する場合がある）及び口腔内崩壊錠（以下、「ＯＤ錠」と略記する場合がある）を作製し、各種評価を行った。

［ＭＣＣ単味錠の製造］
錠剤化には、水分含有量を約４質量％に調整したセルロース粉末を用いた。セルロース粉末の水分含有量は、「物性３」に記載の方法を用いて当該範囲に収まるように調整した。錠剤化は、直径１．１３ｃｍ（底面積が１ｃｍ^２）の平面杵（菊水製作所製、材質ＳＵＫ２，３を使用）と臼（菊水製作所製、材質ＳＵＫ２，３を使用）を設けた打錠機（１３２５ＶＣＷ、アイコーエンジニアリング製）を用いて行った。具体的には、粉末５００ｍｇを臼に入れ、打錠機にて、１ｋＮ、３ｋＮで圧縮し、その応力で１０秒間保持することで、錠剤を作製した。作製した錠剤は、硬度測定までの間、吸湿しないようにジッパー付きポリ袋に入れて密封し、室温で保管した。

［ＯＤ錠の製造］
以下に示す処方粉末をポリ袋にいて１分間振り混ぜて混合し、７１０μｍの篩で篩過し、さらに滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウム）を錠剤の総質量に対して１質量％となるように添加して、３０秒混合した。次いで、混合粉末をロータリー打錠機（菊水製作所製、クリーンプレス コレクト１２ＨＵＫ、１２本杵、ターンテーブル５４ｒｐｍ）で打錠し、Φ８ｍｍ−１２Ｒ ２００ｍｇ錠を得た。打錠圧力は、錠剤硬度が６０Ｎ以上７０Ｎ以下になるように適宜設定した。

（処方）
・直打用マンニトール（Ｍａｎｎｏｇｅｍ ＥＺ、旭化成製）：７０質量％
・部分α化澱粉（ＰＣＳ、ＰＣ−１０、旭化成製）：１０質量％
・クロスカルメロースナトリウム（キッコレート ＮＤ−２００、旭化成製）：５質量％
・セルロース粉末：１５質量％
なお、上記の含有量は錠剤の総質量に対する量である。

［評価１］硬度
各錠剤に対して、打錠直後から２０時間以上４８時間以下経過した後に、その硬度を硬度計（ＤＲ．ＳＣＨＬＥＵＮＩＧＥＲ Ｔａｂｌｅｔ Ｔｅｓｔｅｒ ８Ｍ）で測定した。各打圧５錠の平均値を錠剤の硬度とした。

［評価２］崩壊性
各錠剤の崩壊性を、第１７改正日本薬局方、一般試験法「崩壊試験法」（試験液：水、ディスク有りの条件）に従って調べた。崩壊試験器（ＮＴ−４０ＨＳ型（商品名）、富山産業製）を用い、３７℃、純水中における崩壊時間を求めた。試料６錠の平均値を錠剤の崩壊時間とした。

［評価３］食感
健康な成人男子３人をパネラーとして、口腔内の各ＯＤ錠の服用感を官能的に評価した。粉っぽさを感じる場合は、「もさつきあり」、粉っぽさを感じない場合は、「もさつきなし」、錠剤の崩壊時に口腔内に芯が残る場合は、「芯残りあり」、錠剤の崩壊時に口腔内に芯が残る場合は、「芯残りなし」として判定した。各人２回測定し、例えば、もさつきについて、パネラーが１回目に何も感じず、２回目にもさつきを感じた場合は、そのパネラーの評価は「もさつきあり」とし、同様に、１回でも芯残りを感じた場合は、「芯残りあり」として判定した。

［評価４］マウント性
以下に示す処方の錠剤を作製し、溶出試験によるマウント性の評価を行った。処方：直打用マンニトール（Ｍａｎｎｏｇｅｍ ＥＺ）／セルロース粉末＝８５質量％／１５質量％打錠：打錠機（１３２５ＶＣＷ、アイコーエンジニアリング製）、Φ８ｍｍ−１２Ｒ、２００ｍｇ錠
打圧は錠剤硬度が４５Ｎ以上５５Ｎ以下になるように調整した。

溶出試験の方法は、「日本薬局方 溶出試験法」に準拠して、水９００ｍＬ、３７℃、パドル回転数５０ｒｐｍの条件下で、１錠投入した。錠剤投入から２０分後に、溶出試験ベッセル内の様子を観察し、ベッセルの底のマウントの形成について下記に示す評価基準に従い評価した。

（評価基準）◎：直径３ｍｍ未満のマウントが発生、又は、マウントが発生していない〇：直径３ｍｍ以上７ｍｍ未満のマウントが発生×：直径７ｍｍ以上のマウントが発生

［評価４］溶出率（１）イトラコナゾール錠の溶出試験
日本薬局方 溶出試験法 パドル法に従い、イトラコナゾール錠の溶出試験を行った。
パドル回転数は５０ｒｐｍ、試験液は日本薬局方溶出試験１液（ｐＨ１．２）を用いて、溶出時間６０分（要求レベル：溶出率５０%以上）、１２０分（要求レベル：溶出率７５%以上）の溶出率を測定した。薬物の溶出率は下記測定条件にて、ＨＰＬＣにより測定した。

（測定条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２５ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１０ｃｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルカラム
カラム温度：３０℃
移動相Ａ：テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩溶液（濃度：０．０８モル％、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩１７ｇを水に溶かして、６２５ｇの水溶液を調製）
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御した。注入直後０−２０分（Ａ／Ｂ：８０／２０→５０／５０）、２０−２５分（Ａ／Ｂ：５０／５０）、流量：毎分１．５ｍＬ

（２）アセタゾラアミド錠の溶出試験
日本薬局方 溶出試験法 パドル法に従い、アセタゾラアミド錠の溶出試験を行った。
パドル回転数は５０ｒｐｍ、試験液は日本薬局方溶出試験１液（ｐＨ１．２）を用いて、溶出時間９０分（要求レベル：溶出率７５%以上）の溶出率を測定した。薬物の溶出率は試験液の吸光度測定（２６５ｎｍ、日本薬局方溶出試験１液）により測定した。

＜セルロース粉末の製造＞
［実施例１−１］セルロース粉末Ａの製造
（１）湿フロックＸの製造
市販のＳＰパルプを細断したものを２ｋｇと、塩酸水溶液３０Ｌを低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、３０ＬＧＬ反応器（商品名））に入れ、攪拌しながら、加水分解し（反応条件：塩酸濃度０．０５％、反応温度８０℃、反応時間６時間、撹拌速度５ｒｐｍ）、酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、濾液の電気伝導度が１００μＳ／ｃｍ未満になるまで純水で十分に洗浄した後、ろ過し、湿フロックＸを得た。

（２）湿フロックＹの製造
別途、市販のＳＰパルプを細断したものを２ｋｇと、塩酸水溶液３０Ｌを低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、３０ＬＧＬ反応器（商品名））に入れ攪拌しながら、加水分解し（反応条件：塩酸濃度１．０％、反応温度１３０℃、反応時間２時間、撹拌速度２２０ｒｐｍ）、酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、濾液の電気伝導度が１００μＳ／ｃｍ未満になるまで純水で十分に洗浄した後、ろ過し、湿フロックＹを得た。

（３）セルロース粉末Ａの製造
湿フロックＸと湿フロックＹとを６０：４０（固形分質量比）で混合して、９０Ｌポリバケツに導入し、全固形分濃度が２５質量％になるように純水を加え、スリーワンモータで攪拌しながら、アンモニア水で中和し（中和後ｐＨ７．５以上８．０以下）、これを噴霧乾燥して（条件：分散液供給速度６ｋｇ／時間、入口温度１８０℃以上２２０℃以下、出口温度５０℃以上７０℃以下）、セルロース粉末Ａを得た。

［実施例１−２］セルロース粉末Ｂの製造
実施例１−１で得られたセルロース粉末Ａをジェットミル（粉砕圧０．４ＭＰａ）で粉砕し、セルロース粉末Ｂを得た。

［実施例１−３］セルロース粉末Ｃの製造
湿フロックＸと湿フロックＹとを５０：５０（固形分質量比）で混合した以外は、実施例１−１と同様の方法を用いて、セルロース粉末Ｃを得た。

［実施例１−４］セルロース粉末Ｄの製造
実施例１−３で得られたセルロース粉末Ｃをジェットミル（粉砕圧０．４ＭＰａ）で粉砕し、セルロース粉末Ｄを得た。

［実施例１−５］セルロース粉末Ｅの製造
湿フロックＸと湿フロックＹとを４０：６０（固形分質量比）で混合した以外は、実施例１−１と同様の方法を用いて、セルロース粉末Ｅを得た。

［実施例１−６］セルロース粉末Ｆの製造
実施例１−５で得られたセルロース粉末Ｅをジェットミル（粉砕圧０．４ＭＰａ）で粉砕し、セルロース粉末Ｆを得た。

［実施例１−７］セルロース粉末Ｇの製造
市販のＳＰパルプを細断したものを２ｋｇと、塩酸水溶液３０Ｌを低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、３０ＬＧＬ反応器（商品名））に入れ攪拌しながら、加水分解し（反応条件：塩酸濃度０．５％、反応温度１３０℃、反応時間２時間、撹拌速度３５０ｒｐｍ）、酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、濾液の電気伝導度が１００μＳ／ｃｍ未満になるまで純水で十分に洗浄した後、ろ過し、湿フロックを得た。得られた湿フロックを９０Ｌポリバケツに導入し、全固形分濃度が２５質量％になるように純水を加え、スリーワンモータで攪拌しながら、アンモニア水で中和し（中和後ｐＨ７．５以上８．０以下）、これを噴霧乾燥して（条件：分散液供給速度６ｋｇ／時間、入口温度１８０℃以上２２０℃以下、出口温度５０℃以上７０℃以下）、セルロース粉末Ｇを得た。

［比較例１−１］セルロース粉末Ｈの製造
湿フロックＸと湿フロックＹとを１００：０（固形分質量比）で混合した以外は、実施例１−１と同様の方法を用いて、セルロース粉末Ｈを得た。

［比較例１−２］セルロース粉末Ｉの製造
湿フロックＸと湿フロックＹとを０：１００（固形分質量比）で混合した以外は、実施例１−１と同様の方法を用いて、セルロース粉末Ｉを得た。

［比較例１−３］セルロース粉末Ｊの製造
市販のＳＰパルプを細断したものを２ｋｇと、塩酸水溶液３０Ｌを低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、３０ＬＧＬ反応器（商品名））に入れ攪拌しながら、加水分解し（反応条件：塩酸濃度０．２％、反応温度１１０℃、反応時間２時間、撹拌速度８０ｒｐｍ）、酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、濾液の電気伝導度が１００μＳ／ｃｍ未満になるまで純水で十分に洗浄した後、ろ過し、湿フロックを得た。得られた湿フロックを９０Ｌポリバケツに導入し、全固形分濃度が２５質量％になるように純水を加え、スリーワンモータで攪拌しながら、アンモニア水で中和し（中和後ｐＨ７．５以上８．０以下）、これを噴霧乾燥して（条件：分散液供給速度６ｋｇ／時間、入口温度１８０℃以上２２０℃以下、出口温度５０℃以上７０℃以下）、セルロース粉末Ｊを得た。

セルロース粉末Ａ〜Ｊの製造条件を以下の表１に示す。また、得られたセルロース粉末Ａ〜Ｊの物性及び評価を上記に記載の方法を用いて行った。結果を表２及び３に示す。

表１−３から、アルカリ可溶物の含有量が３２質量％以上４４質量％以下であるセルロース粉末Ａ〜Ｇを用いた錠剤では、マウントの発生が抑制されていた。また、アルカリ可溶物の含有量が３３質量％以上４１質量％以下であるセルロース粉末Ｂ〜Ｅを用いた錠剤では、マウントの発生が特に抑制されていた。
また、セルロース粉末Ａ〜Ｆにおいて、平均粒径が小さいものほど、錠剤としたときの崩壊時間が短くなる傾向が見られた。

一方、アルカリ可溶物の含有量が３２質量％未満又は４４質量％超であるセルロース粉末Ｈ〜Ｊを用いた錠剤では、マウントが発生していた。

［実施例２−１〜２−７及び比較例２−１〜２−３］
それぞれ下記表２−３に示す種類のセルロースを使用して、以下の処方の原料を混合して、処方粉体を作製し、ロータリー打錠機（打圧５ｋＮ）で錠剤（９ｍｍφ，２５０ｍｇ／錠）を作製した。得られた錠剤について、上記記載の方法を用いて、各種評価を行った。結果を表２−３に示す。

（処方）
イトラコナゾール ２０質量％
セルロース ２５質量％
マンニトール ４２質量％
マクロゴール６０００ １０質量％
クロスカルメロースナトリウム ２質量％
ステアリン酸マグネシウム １質量％

［実施例２−８及び比較例２−４］
それぞれ下記表２−３に示す種類のセルロースを使用して、以下の処方の原料を混合して、処方粉体を作製し、ロータリー打錠機で錠剤（９ｍｍφ，２５０ｍｇ／錠）を作製した。得られた錠剤について、上記記載の方法を用いて、各種評価を行った。結果を表２−３に示す。

（処方）
イトラコナゾール ２０質量％
セルロース ２５質量％
マンニトール ３２質量％
マクロゴール６０００ ２０質量％
クロスカルメロースナトリウム ２質量％
ステアリン酸マグネシウム １質量％

［実施例２−９及び比較例２−５］
それぞれ下記表２−３に示す種類のセルロースを使用して、以下の処方の原料を混合して、処方粉体を作製し、ロータリー打錠機で錠剤（９ｍｍφ，２５０ｍｇ／錠）を作製した。得られた錠剤について、上記記載の方法を用いて、各種評価を行った。結果を表２−３に示す。

（処方）
イトラコナゾール ２０質量％
セルロース ２５質量％
マンニトール ４７質量％
マクロゴール６０００ ５質量％
クロスカルメロースナトリウム ２質量％
ステアリン酸マグネシウム １質量％

表２−３から、アルカリ可溶物の含有量がセルロースの総質量に対して３２質量％以上４４質量％以下であるセルロースを配合した錠剤（実施例２−１〜２−７）では、アルカリ可溶物の含有量が上記範囲外であるセルロースを配合した錠剤（比較例２−１〜２−３）と比較して、硬度を良好に保ち、マウントの発生を抑制しながら、崩壊時間が短く、６０分及び１２０分の溶出率も要求レベルを満たしており、優れていた。
また、アルカリ可溶物の含有量がセルロースの総質量に対して３５質量％以上４１質量％以下であるセルロースを配合した錠剤（実施例２−３〜２−５）では、崩壊時間が６分以内と短く、６０分の溶出率が９０％以上であり、１２０分の溶出率が９５％以上であり、特に優れていた。
また、可溶化剤の含有量を２０質量％まで増加した錠剤（実施例２−８及び比較例２−４）において、アルカリ可溶物の含有量がセルロースの総質量に対して３２質量％であるセルロースＡを配合した錠剤（実施例２−８）では、アルカリ可溶物の含有量が上記範囲外であるセルロースＩを配合した錠剤（比較例２−４）と比較して、硬度を良好に保ち、マウントの発生を抑制しながら、崩壊時間が短く、６０分及び１２０分の溶出率も要求レベルを満たしており、優れていた。
また、可溶化剤の含有量を５質量％まで低減した錠剤（実施例２−９及び比較例２−５）において、アルカリ可溶物の含有量がセルロースの総質量に対して４１質量％であるセルロースＥを配合した錠剤（実施例２−９）では、アルカリ可溶物の含有量が上記範囲外であるセルロースＩを配合した錠剤（比較例２−５）と比較して、硬度を良好に保ち、マウントの発生を抑制しながら、崩壊時間が短く、６０分及び１２０分の溶出率も要求レベルを満たしており、優れていた。

［実施例２−１０〜２−１６及び比較例２−６〜２−８］
それぞれ下記表２−４に示す種類のセルロースを使用して、以下の処方の原料を混合して、処方粉体を作製し、ロータリー打錠機（打圧９ｋＮ）で錠剤（９．５ｍｍφ，６００ｍｇ／錠）を作製した。得られた錠剤について、上記記載の方法を用いて、各種評価を行った。結果を表２−４に示す。

（処方）
アセタゾラアミド ４２質量％
セルロース ２５質量％
マンニトール ３０質量％
クロスポビドン ２質量％
ステアリン酸マグネシウム １質量％

表２−４から、アルカリ可溶物の含有量がセルロースの総質量に対して３２質量％以上４４質量％以下であるセルロースを配合した錠剤（実施例２−１０〜２−１６）では、アルカリ可溶物の含有量が上記範囲外であるセルロースを配合した錠剤（比較例２−６〜２−８）と比較して、硬度を良好に保ちながら、崩壊時間が短く、９０分の溶出率も要求レベルを満たしており、優れていた。
また、アルカリ可溶物の含有量がセルロースの総質量に対して３５質量％以上４１質量％以下であるセルロースを配合した錠剤（実施例２−１２〜２−１４及び１６）では、崩壊時間が８分以内と短く、９０分の溶出率が８０％以上と特に優れていた。

本実施形態のセルロース粉末によれば、成形性及び崩壊性を良好に保ちながら、生体外での活性成分の溶出試験時におけるマウントの発生を抑制することができる。本実施形態のセルロース粉末は、口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）に適する。また、本実施形態の錠剤は、水難溶性の薬効成分を含み、成形性、崩壊性及び溶出性が良好である。

Claims (14)

1. １７．５質量％の水酸化ナトリウム水溶液に溶解するアルカリ可溶物をセルロース粉末の総質量に対して３２質量％以上４４質量％以下含む、セルロース粉末。
2. 前記アルカリ可溶物をセルロース粉末の総質量に対して３３質量％以上４２質量％以下含む、請求項１に記載のセルロース粉末。
3. セルロース一次粒子相当粒径の平均粒子径が１０μｍ以上５０μｍ以下である、請求項１に記載のセルロース粉末。
4. 吸水量が１６０％以上３６０％以下である、請求項１又は２に記載のセルロース粉末。
5. セルロース粒子の短径に対する長径の比（Ｌ／Ｄ）が１．８以上３．５以下である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のセルロース粉末。
6. 平均粒子径が１０μｍ以上２００μｍ以下である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のセルロース粉末。
7. 活性成分の溶出試験に供する製剤に、請求項１〜４のいずれか一項に記載のセルロース粉末を使用する、マウントの発生を抑制する方法。
8. 少なくとも１種の活性成分と、
   請求項１〜７のいずれか一項に記載に記載のセルロースと、を含む錠剤。
9. 前記活性成分が水難溶性の薬効成分である、請求項８に記載の錠剤。
10. 前記薬効成分が、ＦＤＡに採用された生物薬剤学的分類システムの規定においてＣｌａｓｓ ２又はＣｌａｓｓ ４に分類されるものである、請求項９に記載の錠剤。
11. 錠剤の総質量に対して０．１質量％以上３０質量％以下の可溶化剤を更に含む、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の錠剤。
12. 錠剤の硬度が５０Ｎ以上である、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の錠剤。
13. 前記セルロースの含有量が、錠剤の総質量に対して、１質量％以上９９質量％以下である、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の錠剤。
14. 前記薬効成分の含有量が、錠剤の総質量に対して、０．０１質量％以上５０質量％以下である、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の錠剤。