JP6744517B1 - セルロース組成物、錠剤及び口腔内崩壊錠 - Google Patents

Abstract

セルロース組成物は、セルロースと、グルコースと、ソルビトールとを含むセルロース組成物であり、前記セルロース組成物５ｇあたり、グルコース及びソルビトールの合計含有量が０．７ｍｇ以上４．０ｍｇ以下である。錠剤は、前記セルロース組成物を含む。口腔内崩壊錠は、前記セルロース組成物を含む。

Description

本発明は、セルロース組成物、錠剤及び口腔内崩壊錠に関する。

従来、医薬品、健康食品、食品、その他化学工業分野において、セルロース粉末を賦形剤として用いることにより、活性成分を含有する成型体、例えば、錠剤等に調製することは広く知られている。特に最近の錠剤は、水なしで服用できる口腔内崩壊錠が主流となり、医薬製剤分野において大いに発展した剤形である。近年、口腔内崩壊錠は、特別な製法ではない普通錠と同様の製法でも製造されているが、本来、実用的な錠剤硬度と口腔内崩壊錠としての満足いく崩壊性や服用感を得るのに、多種多様の添加剤や賦形剤の配合比率を駆使して作り上げた技術に基づくものである。こうした技術に基づく製剤は、高付加価値製剤として、患者へのＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ Ｏｆ Ｌｉｆｅ）向上の他、製品のＰＬＣＭ（Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｌｉｆｅ Ｃｙｃｌｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）の上でも重要になりつつある。更には、高齢化社会が急速に進む中、唾液や少量の水で速やかに崩壊する口腔内崩壊錠は、高齢者や小児等の嚥下力の弱い患者でも服用しやすい剤形として、医療現場での利便性や患者への服用性等、アドヒアランスやコンプライアンスの向上に大いに寄与している。しかしながら、口腔内崩壊錠の歴史は浅く、口腔内での崩壊時間や服用感、製造や流通時に割れや摩損しない錠剤の硬度確保といった技術的な問題もある。

特許文献１には、平均重合度が１００以上３５０以下、重量平均粒子径が３０μｍ超２５０μｍ以下、見掛け比容積が２ｃｍ^３／ｇ以上１５ｃｍ^３／ｇ未満、粒度分布シャープネスが１．５以上２．９以下であるセルロース粉末が開示されている。このセルロース粉末を用いることで、圧縮成形性に優れ、かつべたつきや吸湿性の高い漢方薬や粘着性のある成分を均一に保持し、セルロース粉末の粒度分布がシャープであることにより顆粒の粒度分布もシャープにでき、崩壊時間を短くすること、さらに経時的に安定した崩壊性を付与する効果を有することが開示されている。
しかしながら、特許文献１では、純粋なセルロース粉末であることを前提としており、セルロースを含む組成物としては、口腔内崩壊錠に求められる崩壊性と保存安定性の点において、改善の余地が残されている。

国際公開第２０１３／１８０２４８号

本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、口腔内崩壊錠としての崩壊性を良好に保ちながら、保存安定性に優れる錠剤が得られるセルロース組成物、並びに、前記セルロース組成物を含む錠剤及び口腔内崩壊錠を提供する。

すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
（１） セルロースと、グルコースと、ソルビトールとを含むセルロース組成物であり、前記セルロース組成物５ｇあたり、グルコース及びソルビトールの合計含有量が０．７ｍｇ以上４．０ｍｇ以下であり、前記セルロース組成物が粉体であり、前記粉体は、セルロースと、グルコースと、ソルビトールとを含む粒子からなる、セルロース組成物。
（２） 前記セルロース組成物５ｇあたり、水可溶物の含有量が２．５ｍｇ以上１２．５ｍｇ以下である、（１）に記載のセルロース組成物。
（３） 前記セルロース組成物５ｇあたり、グルコースの含有量が０．３ｍｇ以上４．０ｍｇ以下である、（１）又は（２）に記載のセルロース組成物。
（４） 前記セルロース組成物５ｇあたり、ソルビトールの含有量が０．２ｍｇ以上４．０ｍｇ以下である、（１）〜（３）のいずれか一つに記載のセルロース組成物。
（５） 前記セルロース組成物が粉末であり、該粉末の平均粒子径が１０μｍ以上２００μｍ以下である、（１）〜（４）のいずれか一つに記載のセルロース組成物。
（６） 吸水速度が２．０ｇ^２／ｓ以上９．０ｇ^２／ｓ以下である、（１）〜（５）のいずれか一つに記載のセルロース組成物。
（７） （１）〜（６）のいずれか一つに記載のセルロース組成物を含む、錠剤。
（８） （１）〜（６）のいずれか一つに記載のセルロース組成物を含む、口腔内崩壊錠。

上記態様のセルロース組成物によれば、口腔内崩壊錠としての崩壊性を良好に保ちながら、保存安定性に優れる錠剤が得られるセルロース組成物を提供することができる。上記態様の錠剤及び口腔内崩壊錠は、前記セルロース組成物を含み、口腔内崩壊錠としての崩壊性が良好であり、且つ、保存安定性に優れる。

以下、本発明を実施するための形態（以下、単に「本実施形態」という）について詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。

＜セルロース組成物＞
本実施形態のセルロース組成物は、セルロースと、グルコースと、ソルビトールとを含む。前記セルロース組成物５ｇあたりの単糖、すなわち、グルコース及びソルビトールの合計含有量は０．７ｍｇ以上４．０ｍｇ以下であり、１．０ｍｇ以上３．５ｍｇ以下が好ましく、２．０ｍｇ以上３．０ｍｇ以下がより好ましい。
セルロース組成物５ｇあたりの単糖の含有量が上記範囲内であることにより、口腔内崩壊錠としたときの崩壊性を良好なものとすることができる。また、錠剤としたときの保存安定性を良好なものとすることができる。なお、セルロース組成物が粉体の場合、一つの粒子の中にセルロースと、グルコースと、ソルビトールとを含むものであることが望ましい。

従来では、品質保証の観点から、医薬品添加剤又は食品添加剤は、純度の高いものが要求されており、医薬品添加剤として使用される従来のセルロース粉末は、極めて純度の高い純粋なセルロースである。これに対して、本実施形態のセルロース組成物は、従来では不純物として排除されていた水可溶物を特定の範囲で含有してよい。この水可溶物は、主に、グルコース、ソルビトール等の単糖と、セロビオース、セロトリオース、セロテトラオース、セロペンタオース、セロヘキサオース、セロヘプタオース等のセロオリゴ糖とで構成されている。これら構成成分の中でも、単糖であるグルコース、ソルビトールを特定の範囲で含有することで、口腔内崩壊錠としたときの芯残りを効果的に抑制することができ、崩壊性を改善することができる。

本実施形態のセルロース組成物において、セルロース組成物５ｇあたりの水可溶物の含有量は２．５ｍｇ以上１２．５ｍｇ以下が好ましく、３．０ｍｇ以上１２．０ｍｇ以下がより好ましく、３．５ｍｇ以上１１．５ｍｇ以下がさらに好ましく、４．０ｍｇ以上１１．０ｍｇ以下が特に好ましい。
セルロース組成物中の水可溶物が上記範囲内であることにより、口腔内崩壊錠としたときの芯残りを抑制することができ、崩壊性を良好なものとすることができる。

本実施形態のセルロース組成物において、セルロース組成物５ｇあたりのグルコース含有量は０．３ｍｇ以上４．０ｍｇ以下が好ましく、０．５ｍｇ以上３．５ｍｇ以下がより好ましく、１．０ｍｇ以上３．０ｍｇ以下がさらに好ましい。
セルロース組成物中のグルコース含有量が上記範囲内であることにより、口腔内崩壊錠としたときの芯残りを抑制することができ、崩壊性を良好なものとすることができる。また、錠剤に含まれる活性成分とグルコースとの反応を抑制することができ、その結果として、錠剤としたときの保存安定性を良好なものとすることができる。

本実施形態のセルロース組成物において、セルロース組成物５ｇあたりのソルビトール含有量は０．２ｍｇ以上４．０ｍｇ以下が好ましく、０．３ｍｇ以上３．５ｍｇ以下がより好ましく、０．５ｍｇ以上３．５ｍｇ以下がさらに好ましく、１．０ｍｇ以上３．０ｍｇ以下が特に好ましい。
セルロース組成物中のソルビトール含有量が上記範囲内であることにより、口腔内崩壊錠としたときの芯残りを抑制することができ、崩壊性を良好なものとすることができる。また、錠剤に含まれる活性成分とソルビトールとの反応を抑制することができ、その結果として錠剤としたときの保存安定性を良好なものとすることができる。

グルコースとソルビトールは、いずれも類似する特性を有する単糖ではあるが、口腔内崩壊錠としての崩壊性と保存安定性の観点では、ソルビトールの方が優れている傾向がある。したがって、グルコースよりもソルビトールを多く含むことが好ましい。

セルロース組成物中のグルコース及びソルビトールの含有量は、後述する実施例に示すように、液体クロマトグラフィー／質量分析法（Liquid Chromatography/Mass spectrometry；ＬＣ／ＭＳ）で測定される。なお、グルコース及びソルビトール由来のピークと重なりやすい他成分が含まれる場合、まずは液体クロマトグラフィーの条件を適宜調節し、ピーク分離が可能かを検証する。もしピーク分離が不可能な場合、質量分析法において、グルコース及びソルビトール由来のベースピークイオンの抽出イオンクロマトグラムを用いて、グルコース及びソルビトール由来のピーク面積を求めることができる。

セルロース組成物中のグルコース及びソルビトールの含有量は、例えば、セルロース組成物の製造工程中に、グルコース及びソルビトールのうち少なくともいずれか一方を適量添加することによっても、調整することができる。セルロース組成物の原料の選定や、製造条件によってもグルコース及びソルビトールの含有量を制御できる可能性はあるが、それらを所望の含有量の範囲に制御するには、製造工程中で適量添加する方法が簡便で好ましい。

本実施形態のセルロース組成物は、吸水速度が２．０ｇ^２／ｓ以上９．０ｇ^２／ｓ以下が好ましく、２．２ｇ^２／ｓ以上８．２ｇ^２／ｓ以下がより好ましく、３．０ｇ^２／ｓ以上８．０ｇ^２／ｓ以下がさらに好ましく、３．４ｇ^２／ｓ以上７．４ｇ^２／ｓ以下が特に好ましく、３．４ｇ^２／ｓ以上７．２ｇ^２／ｓ以下が最も好ましい。
吸水速度が上記範囲内であることにより、口腔内崩壊錠としたときの芯残りをより効果的に抑制することができ、崩壊性をより良好なものとすることができる。

なお、吸水速度は、後述する実施例に示すように、ペネトアナライザー（型式：ＰＮＴ−Ｎ、ホソカワミクロン製）を用いて、測定することができる。

＜セルロース組成物の形態＞
本実施形態におけるセルロース組成物は、粉末、顆粒、ペースト、ウェットケークのいずれかの形態であることが好ましい。取り扱い性の観点から、セルロース粉末であることが好ましい。セルロース粉末とは、一般に結晶セルロース、粉末セルロース等と称されるものであり、医薬品添加剤又は食品添加物として好適に用いられるものである。セルロース粉末として好ましくは、結晶セルロースである。結晶セルロースとしては、たとえば、ＦＡＯ/ＷＨＯ合同食品添加物専門家会議（ＪＥＣＦＡ）で定められた微結晶セルロース、食品添加物公定書第８版（日本、厚生労働省発行）に記載された微結晶セルロース、日本薬局方（第１７改定）に記載に記載された結晶セルロース、米国薬局方、欧州薬局方などに記載された結晶セルロースが知られている。
なお、成形性、流動性、崩壊性のバランスを良好にする観点から、セルロース組成物中のセルロースの平均重合度は４００以下が好ましく、３５０以下がより好ましい。平均重合度の下限値は１００以上が好ましい。セルロースの平均重合度は日本薬局法の結晶セルロースの確認試験（３）、又は、同薬局方の粉末セルロースの確認試験（３）に記載された銅エチレンジアミン溶液粘度法により測定することができる。

＜セルロース粉末として好ましい形態＞
本実施形態のセルロース組成物が粉末である場合、平均粒子径が１０μｍ以上２００μｍ以下が好ましく、１５μｍ以上９０μｍ以下がより好ましく、２０μｍ以上８０μｍ以下がさらに好ましく、３０μｍ以上７０μｍ以下が特に好ましく、４０μｍ以上６０μｍ以下が最も好ましい。
平均粒子径が上記上限値以下であることにより、薬物等の活性成分と均一に混合されやすく、口腔内崩壊錠としたときの崩壊性が良好になる。一方、平均粒子径が上記下限値以上であることにより、取り扱い性が良好になる。

なお、セルロース粉末の平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布計（ＬＡ−９５０ Ｖ２型（商品名）、堀場製作所製）で測定される累積体積５０％の粒子径である。

本実施形態のセルロース組成物が粉末である場合、ゆるみ嵩密度が０．１０ｇ／ｍＬ以上０．３５ｇ／ｍＬ以下が好ましく、０．１１ｇ／ｍＬ以上０．３０ｇ／ｍＬ以下がより好ましく、０．１３ｇ／ｍＬ以上０．２８ｇ／ｍＬがさらに好ましい。
ゆるみ嵩密度が上記下限値以上であることにより、圧縮成形性をより向上させることができる。一方、ゆるみ嵩密度が上記上限値以下であることにより、充填性がより良好になる。
ゆるみ嵩密度は、後述する実施例に記載の方法を用いて測定することができる。

本実施形態のセルロース組成物が粉末である場合、かため嵩密度が０．２７ｇ／ｍＬ以上０．５０ｇ／ｍＬ以下が好ましく、０．２８ｇ／ｍＬ以上０．４８ｇ／ｍＬ以下がより好ましく、０．２８ｇ／ｍＬ以上０．４４ｇ／ｍＬ以下がさらに好ましい。
かため嵩密度が上記下限値以上であることにより、薬物等の活性成分と均一に混合されやすく、取り扱い性がより良好になる。一方、かため嵩密度が上記上限値以下であることにより、活性成分やその他添加剤の粒子との密度差による偏析が生じることをより効果的に抑制することができる。
かため嵩密度は、後述する実施例に記載の方法を用いて測定することができる。

また、ゆるみ嵩密度とかため嵩密度が同時に上述した範囲を満たす場合、圧縮成形により得られる錠剤が、成形性と崩壊性に優れる傾向にある。

本実施形態のセルロース組成物が粉末である場合、圧縮率が２２％以上５８％以下が好ましく、３０％以上５５％以下がより好ましく、３５％以上５０％以下がさらに好ましい。
圧縮率が上記範囲内であると、セルロース粉末自身の流動性がより良好となり、偏析が生じることをより効果的に抑制することができる。
圧縮率は、後述する実施例に記載の方法を用いて算出することができる。

本実施形態のセルロース組成物が粉末である場合、セルロース粒子の短径に対する長径の比、すなわち、アスペクト比（Ｌ／Ｄ）は１．６以上３．８以下が好ましく、２．０以上３．６以下がより好ましく、２．３以上３．３以下がさらに好ましい。
アスペクト比が上記範囲内であることにより、活性成分との混合性も良好であり、細長い粒子同士の絡み合いも適度であり、成形性と崩壊性のバランスに優れる。
アスペクト比（Ｌ／Ｄ）は、後述する実施例に記載の方法を用いて測定することができる。

＜セルロース組成物の製造方法＞
以下に本実施形態のセルロース組成物の製造方法の一例について記述する。ただし、本件実施形態のセルロース組成物は、下記の製造方法で得られるものに限定されない。
本実施形態のセルロース組成物は、例えば、加水分解処理された天然セルロース系物質を適当な媒体に分散してセルロース水分散液を得る工程、該水分散液を乾燥する工程を含むことにより得られる。該セルロース水分散液の固形分濃度は特に限定されるものではなく、例えば、１質量％以上３０質量％以下とすることができる。この場合、加水分解処理により得られる加水分解反応溶液から、加水分解処理されたセルロース系物質を含む固形分を単離し、別途これを適当な媒体に分散させて調製した分散液を乾燥してもよい。また、このセルロース分散液に、セルロース組成物中のグルコース及びソルビトールの含有量が特定の範囲内となるように、グルコースやソルビトールを添加し、混合した後に乾燥してもよい。また、同加水分解溶液がそのままの状態で、セルロース分散液を形成している場合はこの分散液を直接乾燥することもできる。

天然セルロース系物質とは、植物性でも動物性でもよく、例えば、木材、竹、コットン、ラミー、ホヤ、バガス、ケナフ、バクテリアセルロース等のセルロースを含有する天然物由来の繊維質物質であり、セルロースＩ型の結晶構造を有していることが好ましい。原料として、前記のうち１種の天然セルロース系物質を使用してもよく、２種以上を混合したものを使用することも可能である。また、精製パルプの形態で使用することが好ましいが、パルプの精製方法には特に制限はなく、溶解パルプ、クラフトパルプ、ＮＢＫＰパルプ等いずれのパルプを使用してもよい。

前記製法において、天然セルロース系物質を含む固形分を、適当な媒体に分散させる場合に用いられる媒体としては、水が好ましいが、工業的に使用されるものであれば特に制限はなく、例えば、有機溶剤を使用してもよい。有機溶剤としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、２−メチルブチルアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類；アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類が挙げられる。特に有機溶剤は、医薬品に使用されるものが好ましく、そのようなものとしては「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に溶剤として分類されるものが挙げられる。水、有機溶剤はそれを単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよく、１種の媒体で一旦分散させたのち、その媒体を除去し、異なる媒体に分散させてもよい。

例えば、平均幅が２μｍ以上３０μｍ以下、平均厚みが０．５μｍ以上５μｍ以下のパルプ繊維を、加圧下０．０１質量％以上１．０質量％以下の塩酸中で７０℃以上１４０℃以下の温度で攪拌機を回しながら加水分解を行う。 加水分解の進行度は、攪拌機のモーター動力（Ｐ：単位Ｗ）と撹拌容量（Ｌ：単位Ｌ）を調整することで制御できる。例えば、下記式で表されるＰ／Ｖを調整することで、最終的に得られるセルロース粒子の平均粒子径を２００μｍ以下に制御することが可能である。

Ｐ／Ｖ（Ｗ／Ｌ）＝［撹拌機のモーター実動力（Ｗ）］／［撹拌容量（Ｌ）］

セルロース水分散液を乾燥させてセルロース組成物を得る際の乾燥方法は、特に制限はない。例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥、ドラム乾燥、棚乾燥、気流乾燥、真空乾燥のいずれを使用してもよく、１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。噴霧乾燥する際の噴霧方法は、ディスク式、加圧ノズル、加圧二流体ノズル、加圧四流体ノズル等のいずれの噴霧方法でもよく、１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
前記の噴霧乾燥の際には、分散液の表面張力を下げる目的で、微量の水溶性高分子、界面活性剤を添加してもよく、媒体の気化速度を促進させる目的で分散液に発泡剤又はガスを添加してもよい。

セルロース水分散液を調製する際の酸濃度及び撹拌条件を制御することによって平均粒子径が特定の大きさであるセルロース分散粒子を含むセルロース水分散液が得られ、さらにこのセルロース水分散液を乾燥する際のセルロース水分散液の固形分濃度や乾燥条件を調整することによって、得られるセルロース組成物の平均粒子径、圧縮率を制御できる。例えば、セルロース水分散液の乾燥をディスク式噴霧乾燥で行う場合、セルロース水分散液を調製する際の撹拌動力を特定の範囲にし、かつ噴霧乾燥時のセルロース水分散液の固形分濃度とディスク式噴霧乾燥の回転数の条件を特定の範囲にすることによって、平均粒子径、圧縮率が特定の範囲内であるセルロース組成物が得られる。

また、後述する実施例に記載のとおり、セルロース水分散液にグルコースやソルビトールを添加して混合し、必要に応じて乾燥させることで、セルロース組成物中のグルコース及びソルビトールの含有量が特定の範囲内であるセルロース組成物を得てもよい。

セルロース組成物を乾燥して粉末にする場合、平均粒子径が２００μｍより大きい場合でも、後述する粉砕工程に供することにより、平均粒子径は１０μｍ以上２００μｍ以下に調整可能である。

粉砕工程では、乾燥後のセルロース組成物を、超遠心粉砕機（ＺＭ−２００、Ｒｅｔｓｃｈ製）、ジェットミル（ＳＴＪ−２００、セイシン企業製）やハンマーミル（Ｈ−１２、ホソカワミクロン製）、バンタムミル（ＡＰ−Ｂ、ホソカワミクロン製）、ピンミル（１６０Ｚ、パウレック製）、フェザミル（ＦＭ、ホソカワミクロン製）、ハンマーミル（ＨＭ−６００、奈良機械製作所製）、フラッシュミル（ＦＬ−２５０Ｎ、ダルトン製）、ボールミル（Ｅｍａｘ、Ｒｅｔｓｃｈ製）、振動ボールミル（２Ｃ、ＴＲＵ製）、スクリーンを通過させるスクリーンミル（Ｕ３０、パウレック製）等の粉砕機で粉砕することにより実施できる。特に、ジェットミル粉砕機（ＳＴＪ−２００、セイシン企業製）は、高い空気圧で粒子同士を衝突させながら粉砕する気流式粉砕機であり、二次粒子が破砕され一次粒子化しやすいため、好ましい。

ジェットミル粉砕機の粉砕条件は、粉末の供給量と粉砕圧力が重要であり、ジェットミル粉砕機（ＳＴＪ−２００、セイシン企業製）を使用した場合の供給量は、１０ｋｇ／時間以上２０ｋｇ／時間以下が好ましく、１５ｋｇ／時間以上２０ｋｇ／時間以下がさらに好ましい。また、粉砕圧力は、０．１５ＭＰａ以上０．７０ＭＰａ以下が好ましく、０．３０ＭＰａ以上０．５０ＭＰａ以下がさらに好ましい。粉末の供給量と粉砕圧力が上述の範囲であると、平均粒子径１０μｍ以上２００μｍ以下に制御しやすい傾向にある。
乾燥後のセルロース粉末の平均粒子径が１００μｍ未満の場合でも、セルロース粉末を撹拌造粒や流動層造粒等の造粒法を用いることにより、平均粒子径を１００μｍ以上２００μｍ以下程度の所望の範囲に調整可能である。

＜使用用途＞
本実施形態のセルロース組成物は、活性成分を含む組成物に配合することで、崩壊性を良好に保ちながら、保存安定性に優れる錠剤が得られる。後述する実施例に示すように、本実施形態のセルロース組成物は、口腔内崩壊錠としたときの崩壊性に優れることから、口腔内崩壊錠の賦形剤として好適に用いられる。
以降、錠剤化のための組成物であって、１種以上の活性成分と本実施形態のセルロース組成物を含む組成物を、「本実施形態の組成物」という。

本実施形態の組成物に対する上記セルロース組成物の配合割合は、任意の割合とすることできるが、錠剤全体の質量に対して９０質量％以下が実用的に好ましい範囲である。下限値は０．１質量％が実用的である。活性成分を多く含む錠剤に使用する場合には、０．１質量％以上５０質量％以下程度とすることができる。

以下に、本実施形態の組成物に含まれる活性成分として好適なものを例示する。
医薬品薬効成分としては、経口投与される医薬品の有効成分が好ましい。経口投与される医薬品としては、例えば、解熱鎮痛消炎薬、催眠鎮静薬、眠気防止薬、鎮暈薬、小児鎮痛薬、健胃薬、制酸薬、消化薬、強心薬、不整脈用薬、降圧薬、血管拡張薬、利尿薬、抗潰瘍薬、整腸薬、骨粗鬆症治療薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤等が挙げられる。薬効成分は、それを単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

具体的には、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、塩酸イソチベンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレンジサリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール、塩酸アロクラミド、塩酸クロペラスチン、クエン酸ペントキシベリン（クエン酸カルベタペンタン）、クエン酸チペピジン、ジブナートナトリウム、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファン・フェノールフタリン酸、ヒベンズ酸チペピジン、フェンジゾ酸クロペラスチン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン、ビタミンＢ１及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ２及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ６及びその誘導体並びにそれらの塩類、ニコチンアミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、塩酸ラニチジン、シメチジン、ファモチジン、ナプロキセン、ジクロフェナックナトリウム、ピロキシカム、アズレン、インドメタシン、ケトプロフェン、イブプロフェン、塩酸ジフェニドール、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロメタジン、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート、タンニン酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸フェネタジン、テオクル酸ジフェニルピラリン、フマル酸ジフェンヒドラミン、プロメタジンメチレンジサリチル酸塩、臭化水素酸スポコラミン、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸メチキセン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルアニソトロピン、臭化メチルスポコラミン、臭化メチル−１−ヒヨスチアミン、臭化メチルベナクチジウム、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、塩酸パパベリン、アミノ安息香酸、シュウ酸セシウム、ピペリジルアセチルアミノ安息香酸エチル、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、炭酸水素ナトリウム、フルスルチアミン、硝酸イソソルバイド、エフェドリン、セファレキシン、アンピシリン、スルフィキサゾール、スクラルファート、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素；マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、カンゾウ、キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、セネガ、バイモ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ケイヒ、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆（ユウタンを含む）、シャジン、ショウキョウ、ソウジュツ、チョウジ、チンピ、ビャクジュツ、地竜、チクセツニンジン、ニンジン、カノコソウ、ボタンピ、サンショウ及びこれらのエキス；インスリン、バゾプレッシン、インターフェロン、ウロキナーゼ、セラチオペプチターゼ、ソマトスタチン等の「日本薬局方」、「日本薬局方外医薬品規格（局外基）」、「米国薬局方（ＵＳＰ）」、「国民医薬品集（ＮＦ）」、「ヨーロッパ薬局方（ＥＰ）」に記載の医薬品薬効成分等が挙げられる。前記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

健康食品用の活性成分としては、健康増強を目的のために配合する成分であれば限定されないが、例えば、青汁粉末、アグリコン、アガリクス、アシュワガンダ、アスタキサンチン、アセロラ、アミノ酸（バリン、ロイシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、ヒスチジン、シスチン、チロシン、アルギニン、アラニン、アスパラギン酸、海藻粉末、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、プロリン、セリン等）、アルギン酸、いちょう葉エキス、イワシペプチド、ウコン、ウロン酸、エキナセア、エゾウコギ、オリゴ糖、オレイン酸、核タンパク、カツオブシペプチド、カテキン、カリウム、カルシウム、カロチノイド、ガルシニア、Ｌ−カルニチン、キトサン、共役リノール酸、キダチアロエ、ギムネマシルベスタエキス、クエン酸、クミスクチン、グリセリド、グリセノール、グルカゴン、クルクミン、グルコサミン、Ｌ-グルタミン、クロレラ、クランベリーエキス、キャッツクロー、ゲルマニウム、酵素、高麗人参エキス、コエンザイムＱ１０、コラーゲン、コラーゲンペプチド、コリウスフォルスコリン、コンドロイチン、サイリウムハスク末、サンザシエキス、サポニン、脂質、Ｌ−シスチン、シソエキス、シトリマックス、脂肪酸、植物ステロール、種子エキス、スピルリナ、スクワレン、セイヨウシロヤナギ、セラミド、セレン、セントジョーンズワートエキス、大豆イソフラボン、大豆サポニン、大豆ペプチド、大豆レシチン、単糖、タンパク質、チェストツリーエキス、鉄、銅、ドコサヘキサエン酸、トコトリエノール、納豆キナーゼ、納豆菌培養エキス、ナイアシンナトリウム、ニコチン酸、二糖、乳酸菌、ニンニク、ノコギリヤシ、発芽米、ハトムギエキス、ハーブエキス、バレリヤンエキス、パントテン酸、ヒアルロン酸、ビオチン、ピコリン酸クロム、ビタミンＡ、ビタミンＡ２ ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ヒドロキシチロソール、ビフィズス菌、ビール酵母、フラクトオリゴ糖、フラボノイド、ブッチャーズブルームエキス、ブラックコホシュ、ブルーベリー、プルーンエキス、プロアントシアニジン、プロテイン、プロポリス、ブロメライン、プロバイオティクス、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、β−カロチン、ペプチド、ベニバナエキス、マイタケエキス、マカエキス、マグネシウム、マリアアザミ、マンガン、ミトコンドリア、ミネラル、ムコ多糖、メラトニン、メシマコブ、メリロートエキス末、モリブデン、野菜粉末、葉酸、ラクトース、リコピン、リノール酸、リポ酸、燐（リン）、ルテイン、レシチン、ロズマリン酸、ローヤルゼリー、ＤＨＡ、ＥＰＡ等が挙げられる。

活性成分は、水溶性の他、水難溶性であってもよい。「水難溶性」とは、第１７改正日本薬局方において、溶質１ｇを溶かすのに必要な水量が３０ｍＬ以上必要であることを指す。
水難溶性で固体状の活性成分としては、例えば、アセトアミノフェン、イブプロフェン、安息香酸、エテンザミド、カフェイン、カンフル、キニーネ、グルコン酸カルシウム、ジメチルカプロール、スルフアミン、テオフィリン、テオプロミン、リボフラビン、メフェネシン、フェノバービタル、アミノフィリン、チオアセタゾン、クエルセチン、ルチン、サリチル酸、テオフィリンナトリウム塩、ピラピタール、塩酸キニーネ、イルガピリン、ジキトキシン、グリセオフルビン、フェナセチン等の解熱鎮痛薬、神経系医薬、鎮静催眠薬、筋弛緩剤、血圧硬化剤、抗ヒスタミン剤等；アセチルスピラマイシン、アンピシリン、エリスロマイシン、キサタマイシン、クロラムフェニコール、トリアセチルオレアンドマイシン、ナイスタチン、硫酸コリスチン等の抗生物質；メチルテストステロン、メチルアンドロステトロンジオール、プロゲステロン、エストラジオールベンゾエイト、エチニレストラジオール、デオキシコルチコステロン・アセテート、コーチゾンアセテート、ハイドロコーチゾン、ハイドロコーチゾンアセテート、プレドニゾロン等のステロイドホルモン剤；ジエンストロール、ヘキサストロール、ジエチルスチルベステロール、ジエチルスチルベステロールジブロヒオネイト、クロロトリアニセン等の非ステロイド系卵黄ホルモン剤；その他脂溶性ビタミン類等の、「日本薬局方」、「局外基」、「ＵＳＰ」、「ＮＦ」、「ＥＰ」に記載の医薬品薬効成分等が挙げられる。前記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。水難溶性であれば、昇華性、表面極性の程度にかかわらず、本実施形態の組成物に活性成分として配合することで、本発明の効果が得られるものである。

活性成分は、水難溶性の油状、液状のものであってもよい。活性成分中の水難溶性の油状、液状活性成分としては、例えば、テプレノン、インドメタシン・ファルネシル、メナテトレノン、フィトナジオン、ビタミンＡ油、フェニペントール、ビタミンＤ、ビタミンＥ等のビタミン類、ＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）、ＥＰＡ（エイコサペンタエン酸）、肝油等の高級不飽和脂肪酸類、補酵素Ｑ類、オレンジ油、レモン油、ペパーミント油等の油溶性香味料等の「日本薬局方」、「局外基」、「ＵＳＰ」、「ＮＦ」、「ＥＰ」に記載の医薬品薬効成分等が挙げられる。ビタミンＥには種々の同族体、誘導体があるが、常温で液状であれば特に限定されない。例えばｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール等が挙げられる。前記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

活性成分は、水難溶性の半固体状の活性成分のものでもよい。活性成分中の水難溶性の半固体状としては、例えば地竜、カンゾウ、ケイヒ、シャクヤク、ボタンピ、カノコソウ、サンショウ、ショウキョウ、チンピ、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、石蒜、セネガ、バイモ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆、シャジン、ショウキョウ、ソウジュツ、チョウジ、チンピ、ビャクジュツ、チクセツニンジン、ニンジン、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、紫胡桂枝湯、小紫胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等の漢方又は生薬エキス類；カキ肉エキス、プロポリス及びプロポリス抽出物、補酵素Ｑ類等が挙げられる。前記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

活性成分は、昇華性のものでもよい。昇華性の活性成分としては、例えば、安息香酸、エテンザミド、カフェイン、カンフル、サリチル酸、フェナセチン、イブプロフェン等の「日本薬局方」、「局外基」、「ＵＳＰ」、「ＮＦ」、「ＥＰ」に記載される昇華性の医薬品薬効成分等が挙げられる。前記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。なお、本明細書でいう昇華性の活性成分とは、昇華性を有するものであれば、特に制限されるものではなく、常温で固体状であっても、液体状であっても、半固体状であっても、いずれの状態でもよい。

また、活性成分としては、１錠当たり最大配合量が少ない薬効成分も好適に用いることができる。
１錠当たりの最大配合量が少ない薬効成分としては以下に挙げられる１００ｍｇ以下、１０ｍｇ以下の薬効成分が挙げられる。

１錠当たり最大配合量が１００ｍｇ超の薬効成分としては、例えば、Abacavir（アバカビル）、Acetazolamide（アセタゾラミド）、Acetylsalicylic acid（アセチルサリチル酸）、aciclovir（アシクロビル）、albendazole（アルベンダゾール）、Aliskiren Fumarate（アリスキレンフマル酸塩）、Allopurinol（アロプリノール）、Amiodarone（アミオダロン）、Amodiaquine（アモジアキン）、Amoxicllin（アモキシシリン）、Aprepitant（アプレピタント）、Artemether（アルテムエーテル）、Artesunate（アーテスネート）、Atazanavir（アタザナビル）、Calcium（カルシウム）、Capecitabine（カペシタビン）、Carbamazepine（カルバマゼピン）、Carbidopa（カルビドパ）、Cefalexin（セファレキシン）、Cefixime（セフィキシム）、Celecoxib（セレコキシブ）、Chloroquine（クロロキン）、Ciprofloxacin（シプロフロキサシン）、Clarithromycin（クラリスロマイシン）、Clavulanate Potassium（クラブラン酸カリウム）、Clopidogrel（クロピドグレル）、Clozapine（クロザピン）、Cycloserine（シクロセリン）、Darunavir（ダルナビル）、Darunavir ethanolate（ダルナビルエタノール付加物）、Dasabuvir（ダサブビル）、Dasatinib（ダサチニブ）、Deferasirox（デフェラシロクス）、Dihydroartemisinin piperaquine phosphate（ジヒドロアルテミシニン ピペラキンリン酸塩）、Diloxanide（ジロキサニド）、Efavirenz（エファビレンツ）、Emtricitabine（エムトリシタビン）、Erlotinib hydrochloride（エルロチニブ塩酸塩）、Ethambutol（エタンブトール）、Ethionamide（エチオナミド）、Famciclovir（ファムシクロビル）、Gefitinib（ゲフィチニブ）、Griseofulvin（グリセオフルビン）、Hydroxycarbamide（ヒドロキシカルバミド）、Hydroxychloroquine（ヒドロキシクロロキン）、Ibuprofen（イブプロフェン）、Imatinb（イマチニブ）、Irbesartan（イルベサルタン）、Isoniazid（イソニアジド）、Lamivudine（ラミブジン）、Lamotrigine（ラモトリギン）、Lanthanum carbonate hydrate（炭酸ランタン水和物）、Ledipasvir（レディパスビル）、Levamisole（レバミゾール）、Levetiracetam（レベチラセタム）、Levodopa （レボドパ）、Levofloxacin（レボフロキサシン）、Linezolid（リネゾリド）、Lithium carbonate（炭酸リチウム）、Lopinavir （ロピナビル）、Lumefantrine（ルメファントリン）、Mebendazole（メベンダゾール）、Mefloquine（メフロキン）、Mesna（メスナ）、Metformin（メトホルミン）、Methyldopa（メチルドパ）、Metronidazole（メトロニダゾール）、Morphine（モルヒネ）、Moxifloxacin（モキシフロキサシン）、Nevirapine（ネビラピン）、Niclosamide（ニクロサミド）、Nifurtimox（ニフルチモクス）、Ombitasvir（オムビタスビル）、p-Aminosalicylic acid（ｐ−アミノサリチル酸）、Paracetamol（パラセタモール）、Paritaprevir（パリタプレビル）、Penicillamine（ペニシラミン）、Pentamidine（ペンタミジン）、Phenoxymethylpenicillin（フェノキシメチルペニシリン）、Pirfenidone（ピルフェニドン）、Praziquantel（プラジカンテル）、Pyrantel（ピランテル）、Pyrazinamide（ピラジナミド）、Pyronaridine tetraphosphate（四りん酸ピロンアリジン）、Quinine（キニーネ）、Raltegravir（ラルテグラビル）、Ranitidine（ラニチジン）、Ribavirin（リバビリン）、Rifampicin（リファンピシン）、Rifapentine（リファペンチン）、Sevelamer hydrochloride（セベラマー塩酸塩）、Sofosbuvir（ソホスブビル）、Sorafenib tosilate（ソラフェニブトシル酸塩）、Sulfadiazine（スルファジアジン）、Sulfamethoxazole（スルファメトキサゾール）、Sulfasalazine（スルファサラジン）、Tenofovir（テノホビル）、Tenofovir disoproxil fumarate（テノホビルジソプロキシルフマレート）、Triclabendazole（トリクラベンダゾール）、Trimethoprim（トリメトプリム）、Valganciclovir（バルガンシクロビル）、Valproic acid（バルプロ酸）、Velpatasvir（ベルパタスビル）、Sodium valproate（バルプロ酸ナトリウム）、Voriconazole（ボリコナゾール）、Zidovudine（ジドブジン）等が挙げられる。

１錠当たりの最大配合量が１０ｍｇ超１００ｍｇ以下の薬効成分としては、例えば、Aripiprazole（アリピプラゾール）、Artesunate（アルテスネイト）、Ascorbic acid（アスコルビン酸）、Azathioprine（アザチオプリン）、Bazedoxifene acetate（バゼドキシフェン酢酸塩）、Bicalutamide（ビカルタミド）、Calcium folinate（ホリン酸カルシウム水和物 ）、Clomifene（クロミフェン）、Cyclizine（シクリジン）、Cyclophosphamide（シクロホスファミド）、Dasatinib hydrate（ダサチニブ水和物）、Delamanid（デラマニド）、Dolutegravir（ドルテグラビル）、Eletriptan hydrobromide（エレトリブタン臭化水素酸塩）、Febuxostat（フェブキソスタット）、Fluoxetine（フルオキセチン）、Furosemide（フロセミド）、Galantamine Hydrobromide（ガランタミン臭化水素酸塩）、Hydralazine（ヒドララジン）、Hydrochlorothiazide（ヒドロクロロチアジド）、Hydrocortisone（ヒドロコルチゾン）、Memantine Hydrochloride（メマンチン塩酸塩）、Mercaptopurine（メルカプトプリン）、Midazolam（ミダゾラム）、Miltefosine（ミルテフォシン）、Minodronic Acid Hydrate（ミノドロン酸水和物）、Mirtazapine（ミルタザピン）、Neostigmine（ネオスチグミン）、Nicotineamide（ニコチンアミド）、Olmesartan Medoxomil（オルメサルタン メドキソミル）、Omeprazole（オメプラゾール）、Ondansetron（オンダンセトロン）、Pancrelipase（パンクレリパーゼ）、Potassium iodine（ヨウ化カリウム）、Prednisolone（プレドニゾロン）、Primaquine（プリマキン）、Primethamine（ピリメタミン）、Propranolol（プロプラノロール）、Propylthiouracil（プロピルチオウラシル）、Pyridoxine（ピリドキシン）、Simvastatin（シンバスタチン）、Sitafloxacin hydrate（シタフロキサシン水和物）、Spironolactone（スピロノラクトン）、Tadalafil（タダラフィル）、Tamoxifen（タモキシフェン）、Thiamine（チアミン）、Tioguanine（チオグアニン）、Tolvaptan（トルバプタン）、Ulipristal（ウリプリスタル）、Vardenafil Hydrochloride Hydrate（バルデナフィル塩酸塩水和物）、zinc sulfate（硫酸亜鉛）、Acotiamide hydrochloride hydrate（アコチアミド塩酸塩水和物）、Amitriptyline（アミトリプチリン）、Bedaquline（ベダキリン）、Benznidazole（ベンズニダゾール）、Bosentan hydrate（ボセンタン水和物）、Chlorpromazine（クロルプロマジン）、Cinacalcet hydrochlorid（シナカルセト塩酸塩）、Daclatasvir（ダクラタスビル）、Dapsone（ダプソン）、Diethylcarbamazine（ジエチルカルバマジン）、Doxycycline（ドキシサイクリン）、Entacapone（エンタカボン）、Eplerenone（エプレレノン）、Ferrous sulfate（硫酸鉄水和物）、Gliclazide（グリクラジド）、Ibandronate Sodium Hydrate（イバンドロン酸ナトリウム水和物）、Losartan（ロサルタン）、Miglitol（ミグリトール）、Nitrofurantoin（ニトロフラントイン）、Phenobarbital（フェノバルビタール）、Phenytoin（フェニトイン）、Pyridostigmine（ピリドスチグミン）、Raloxifene Hydrochloride（ラロキシフェン塩酸塩）、Ritonavir（リトナビル）、Succimer（サクシマー）、telmisartan（テルミサルタン）、Topiramate（トピラマート）、Verapamil（ベラパミル）等が挙げられる。

１錠当たりの最大配合量が１０ｍｇ以下の薬効成分としては、例えば、Anastrozole（アナストロゾール）、Dienogest（ジエノゲスト）、Digoxin（ジゴキシン）、Dutasteride（デュタステリド）、Entecavir（エンテカビル）、Entecavir hydrate（エンテカビル水和物）、Ethinylestradiol（エチニルエストラジオール）、Finasteride（フィナステリド）、Fludrocortisone（フルドロコルチゾン）、Glyceryl trinitate（グリセリルトリニトラート）、Imidafenacin（イミダフェナシン）、Levothyroxine（レボチロキシン）、Levonorgestrel（レボノルゲストレル）、Misoprostol（ミソプロストール）、Repaglinide（レパグリニド）、Ambrisentan（アンブリセンタン）、Amiloride（アミロライド）、Amlodipine（アムロジピン）、Bepotastine Besilate（ベポタスチンベシル酸塩）、Biperiden（ビペリテン）、Bisoprolol（ビソプロロール）、Blonanserin（ブロナンセリン）、Chlorambucil（クロラムブシル）、Dexamethasone（デキサメタゾン）、Diazepam（ジアゼパム）、Enalapril（エナラプリル）、Ergocalciferol（エルゴカルシフェロール）、Escitalopram Oxalate（エスシタロプラムシュウ酸塩）、Esomeprazole magnesium hydrate（エソメプラゾールマグネシウム水和物）、Eszopiclone（エスゾピクロン）、Ezetimibe（エゼチミブ）、Fludarabine（フルダラビン）、Fluticasone furoate（フルチカゾンフランカルボン酸エステル）、folic acid（葉酸）、haloperidol（ハロペリドール）、Isosorbide dinitrate（二硝酸イソソルビド）、Ivermectin（イベルメクチン）、Lenalidomide hydrate（レナリドミド水和物）、Levocetirizine hydrochloride（レボセチリジン塩酸塩）、Levonorgestrel（レボノルゲストレル）、Loperamide（ロペラミド）、Loratadine（ロラタジン）、Medroxyprogesterone acetate（メドロキシプロゲステロン酢酸エステル）、Methadone（メサドン）、Methotrexate（メトトレキサート）、Metoclopramide（メトクロプラミド）、Mitiglinide Calcium Hydrate（ミチグリニドカルシウム水和物）、Montelukast Sodium（モンテルカストナトリウム）、Norethisterone（ノルエチステロン）、Paliperidone（パリペリドン）、Phytomenadione又はPhytonadione（フィトメナジオン又はフィトナジオン）、Ramelteon（ラメルテオン）、Riboflavin（リボフラビン）、Risperidone（リスペリドン）、Rizatriptan benzoate（リザトリプタン安息香酸塩）、Ropinirole hydrochloride（ロピニロール塩酸塩）、Rosuvastatin Calcium（ロスバスタチンカルシウム）、Senna（センナエキス）、Silodosin（シロドシン）、Solifenacin succinate（コハク酸ソリフェナシン）、Warfarin（ワルファリン）等が挙げられる。

これらの活性成分及び薬効成分は、微粉砕された状態で、本実施形態のセルロース組成物と共に本実施形態の組成物に配合されてもよい。例えば、本明細書において使用される活性成分は、活性成分の分散性を改善する、又は微量で薬効を有する活性成分の混合均一性を改善する等の目的で、平均粒子径が１μｍ以上４０μｍ以下に微粉砕したものでもよい。活性成分の平均粒子径としては、１μｍ以上２０μｍ以下がより好ましく、１μｍ以上１０μｍ以下がさらに好ましい。

［その他の添加剤］
本実施形態の組成物は、前記の活性成分に加えて、さらに他の添加剤を含有してもよい。
その他の添加剤としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤等が挙げられる。

セルロース組成物以外の賦形剤としては、アクリル酸デンプン、Ｌ−アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、アミノ酢酸、あめ（粉）、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルファー化デンプン、軽石粒、イノシトール、エチルセルロース、エチレン酢酸ビニルコポリマー、塩化ナトリウム、オリーブ油、カオリン、カカオ脂、カゼイン、果糖、軽石粒、カルメロース、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、乾燥酵母、乾燥水酸化アルミニウムゲル、乾燥硫酸ナトリウム、乾燥硫酸マグネシウム、カンテン、カンテン末、キシリトール、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グリセリン、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン、クレー、クレー３、クレー粒、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、軽質流動パラフィン、ケイヒ末、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、結晶セルロース（粒）、ゲンマイコウジ、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、ゴマ油、小麦粉、コムギデンプン、小麦胚芽粉、コメコ、コメデンプン、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸フタル酸セルロース、サフラワー油、サラシミツロウ、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化マグネシウム、β―シクロデキストリン、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、２，６−ジ−ブチル−４−メチルフェノール、ジメチルポリシロキサン、酒石酸、酒石酸水素カリウム、焼セッコウ、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、水酸化マグネシウム、スクラワン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、ステアリン酸マグネシウム、ダイズ硬化油、精製ゼラチン、精製セラック、精製白糖、精製白糖球状顆粒、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール１０００モノセチルエーテル、ゼラチン、ソルビタン脂肪酸エステル、Ｄ−ソルビトール、第三リン酸カルシウム、ダイズ油、大豆不ケン化物、大豆レシチン、脱脂粉乳、タルク、炭酸アンモニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、中性無水硫酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン、デキストリン、天然ケイ酸アルミニウム、トウモロコシデンプン、トラガント末、二酸化ケイ素、乳酸カルシウム、乳糖、乳糖造粒物、パーフィラー１０１、白色セラック、白色ワセリン、ハクド、白糖、白糖・デンプン球状顆粒、ハダカムギ緑葉エキス末、裸麦芽葉青汁乾燥粉末、ハチミツ、パラフィン、バレイショデンプン、半消化体デンプン、人血清アルブミン、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、フィチン酸、ブドウ糖、ブドウ糖水和物、部分アルファー化デンプン、プルラン、プロピレングリコール、粉末還元麦芽糖水飴、粉末セルロース、ペクチン、ベントナイト、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、マルチトール、マルトース、Ｄ−マンニトール、水アメ、ミリスチン酸イソプロピル、無水乳糖、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸カルシウム造粒物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルセルロース、綿実粉、綿実油、モクロウ、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、薬用炭、ラッカセイ油、硫酸アルミニウム、硫酸カルシウム、粒状トウモトコシデンプン、流動パラフィン、ｄｌ−リンゴ酸、リン酸−水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム造粒物、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム等の「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に賦形剤として分類されるものが挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類；カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、コメデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類；クロスポビドン、クロスポビドンコポリマー等の合成高分子等の「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に崩壊剤として分類されるものが挙げられる。前記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。

結合剤としては、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖等の糖類；マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール等の糖アルコール類；ゼラチン、プルラン、カラギーナン、ローカストビーンガム、寒天、グルコマンナン、キサンタンガム、タマリンドガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等の水溶性多糖類；結晶セルロース、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類；アルファー化デンプン、デンプン糊等のデンプン類；ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等の合成高分子類；リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機化合物類等の「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に結合剤として分類されるものが挙げられる。前記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

流動化剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等のケイ素化合物類等の「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に流動化剤として分類されるものが挙げられる。前記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。

滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク等の「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に滑沢剤として分類されるものを挙げられる。前記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

矯味剤としては、グルタミン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、塩化ナトリウム、ｌ−メントール等の「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に矯味剤として分類されるものが挙げられる。前記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

香料としては、オレンジ、バニラ、ストロベリー、ヨーグルト、メントール、ウイキョウ油、ケイヒ油、トウヒ油、ハッカ油等の油類、緑茶末等の「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に着香剤、香料として分類されるものが挙げられる。前記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

着色剤としては、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号等の食用色素、銅クロロフィンナトリウム、酸化チタン、リボフラビン等の「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に着色剤として分類されるものが挙げられる。前記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

甘味剤としては、アスパルテーム、サッカリン、ギリチルリチン酸二カリウム、ステビア、マルトース、マルチトール、水飴、アマチャ末等の「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に甘味剤として分類されるものが挙げられる。前記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。

＜錠剤の製造方法＞
以下に、１種以上の活性成分と本実施形態のセルロース組成物とを含む組成物を錠剤化して錠剤を製造する方法（本実施形態の錠剤の製造方法）について記述するが、これは一例であって、本実施形態の効果は、以下の方法に制限されるものではない。

錠剤の製造方法としては、活性成分と本実施形態のセルロース組成物を混合した後、圧縮成型する方法が採れる。この際に、活性成分以外に、必要に応じて他の添加剤を配合してもよい。他の添加剤としては、例えば、前記に示す賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色剤、甘味剤、溶解補助剤等の成分から選ばれる１種以上が挙げられる。

各成分の添加順序には、特に制限がなく、ｉ）活性成分と本実施形態のセルロース組成物と、必要に応じ他の添加剤を一括混合し、圧縮成型する方法、ｉｉ）活性成分と、流動化剤及び滑沢剤のうち少なくともいずれかの添加剤等を前処理混合し、本実施形態のセルロース組成物と、必要に応じ他の添加剤を混合した後、圧縮成型する方法、のいずれでもよい。操作の簡便性から、ｉ）が好ましい。ｉ）、ｉｉ）において得られた圧縮成型用混合末に、滑沢剤を添加し、さらに混合した後、圧縮成型することもできる。各成分の添加方法は、通常行われている方法であれば特に制限はないが、小型吸引輸送装置、空気輸送装置、バケットコンベヤ、圧送式輸送装置、バキュームコンベヤ、振動式定量フィーダー、スプレー、漏斗等を用いて連続的に添加しても、一括投入してもよい。噴霧方法としては、圧力ノズル、二流体ノズル、四流体ノズル、回転ディスク、超音波ノズル等を使用し活性成分溶液／分散液を噴霧する方法、管状ノズルから活性成分溶液／分散液を滴下する方法のいずれでもよい。

混合方法は、通常行われている方法であれば特に制限はないが、Ｖ型、Ｗ型、ダブルコーン型、コンテナタック型混合機等の容器回転式混合機；高速撹拌型、万能撹拌型、リボン型、パグ型、ナウター型混合機等の撹拌式混合機；高速流動式混合機、ドラム式混合機、流動層式混合機を使用してもよい。またシェーカー等の容器振とう式混合機を使用することもできる。

組成物の圧縮成形方法は、通常行われている方法であれば特に制限はないが、臼と杵を使用し所望の形状に圧縮成形する方法、予めシート状に圧縮成形した後所望の形状に割断する方法でもよい。圧縮成形機としては、例えば、静圧プレス機、ブリケッティングローラー型プレス機、平滑ローラー型プレス機等のローラー式プレス機、シングルパンチ打錠機、ロータリー打錠機等の圧縮機を使用できる。

活性成分を媒体に溶解又は分散する方法としては、通常行われる溶解、分散方法であれば特に制限はないが、ポータブルミキサー、立体ミキサー、側面ミキサー等の１方向回転式、多軸回転式、往復反転式、上下移動式、回転＋上下移動式、管路式等の撹拌翼を使用する撹拌混合方法、ラインミキサー等の噴流式撹拌混合方法、気体吹き込み式の撹拌混合方法、高剪断ホモジナイザー、高圧ホモジナイザー、超音波ホモジナイザー等を使用する混合方法でも、シェーカーを使用する容器振とう式混合方法等を用いてもよい。

前記の製造方法において使用する溶剤としては、医薬品に使用されるものであれば、特に制限されるものではないが、例えば水及び有機溶剤のうち少なくともいずれかを使用してもよい。有機溶剤としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、２−メチルブチルアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類；アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類等の「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に溶剤として分類されるものが挙げられる。それを単独で使用してもよく、２種以上を併用することも自由であり、１種の媒体で一旦分散させたのち、その媒体を除去し、異なる媒体に分散させてもよい。

活性成分を媒体に溶解させる際、溶解補助剤として、水溶性高分子、油脂、界面活性剤等を使用してよい。溶解補助剤として用いる水溶性高分子、油脂、界面活性剤は、「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に記載されるものを適宜用いることができる。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

本明細書における成形体とは、顆粒、細粒、スラッグ、錠剤等の形態を有し、本実施形態のセルロース組成物と、１種以上の活性成分と必要に応じて他の添加剤を含んだものである。
錠剤に成形する方法としては、例えば、活性成分と本実施形態のセルロース組成物を混合したもの、又は１種以上の活性成分と本実施形態のセルロース組成物と、必要に応じて他の添加剤を混合したものをそのまま圧縮成型する直接打錠法が挙げられる。その他、予め圧縮成形した錠剤を内核とする多核錠、予め圧縮した複数の成形体を重ねて再度圧縮する多層錠の製造方法等の製造方法を使用してもよい。生産性、工程管理のし易さから、直接打錠法が好ましい。

圧縮成型した錠剤（成形体）に、さらにコーティングを施してもよい。この場合に用いるコーティング剤としては、例えば、「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社（株）発行）に記載されるコーティング剤が挙げられる。これらを単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

製造工程において造粒を経る場合の造粒方法としては、乾式造粒、湿式造粒、加熱造粒、噴霧造粒、マイクロカプセル化がある。湿式造粒法は、具体的には流動層造粒法、攪拌造粒法、押し出し造粒法、破砕造粒法、転動造粒法が有効であり、流動層造粒法では、流動層造粒装置の中で、流動化された粉体に結合液を噴霧して造粒する。攪拌造粒法では、結合液を添加しながら、混合槽内で攪拌羽根を回転させることにより、粉体の混合、練合、造粒が密閉構造の中で同時に行われる。押し出し造粒法では、結合液の添加によって練合された湿潤塊をスクリュー式やバスケット式等の方法で、適当な大きさのスクリーンから強制的に押し出すことにより造粒する。破砕造粒法では、結合液の添加によって練合された湿潤塊を造粒機の回転刃で剪断、破砕し、その遠心力によって外周のスクリーンからはじき出すことにより造粒する。転動造粒法では、回転するローターの遠心力によって転動し、この時スプレーガンから噴霧される結合液によって、雪だるま式に粒子径の均一な球形顆粒を成長させていくことにより造粒する。

造粒物の乾燥方法は、熱風加熱型（棚乾燥、真空乾燥、流動層乾燥）、伝導伝熱型（平鍋型、棚段箱型、ドラム型）や、凍結乾燥のようないずれかの方法を使用することもできる。熱風加熱型では、添加剤に熱風を直接接触させ、同時に蒸発水分を除去する。伝導伝熱型では、伝熱壁を通して添加剤を間接的に加熱させる。凍結乾燥では、添加剤を−１０℃以上４０℃以下で凍結させておき、次に高真空下（１．３×１０^−５ＭＰａ以上２．６×１０^−４ＭＰａ以下）で加温することによって、水を昇華させて除去する。

以下に実施例及び比較例を挙げて本実施形態を詳しく説明するが、本実施形態はこれに限定されるものではない。実施例、比較例における各物性及びその測定方法は以下のとおりである。なお、試料に水が多量に含まれる場合は、水分含有量を３．５質量％以上４．５質量％以下程度に予備乾燥させて各種物性の測定を行った。

＜セルロース組成物の組成の分析方法＞
［分析１］
（セルロース組成物中の水可溶物の含有量の測定方法）
第１７改正日本薬局方の結晶セルロースの純度試験（２）の方法を参考に、次の手順でセルロース組成物中の水可溶物の含有量を測定した。
セルロース組成物５．０ｇに精製水８０ｍＬを加え、１０分間振り混ぜた。その後、定量分析用ろ紙（５種Ｃ）を用いて、セルロース組成物含有溶液を吸引ろ過した。ろ液を質量既知のビーカー中で焦がさないように蒸発乾固した後、１０５℃で１時間乾燥し、デシケーター中で放冷して、残留物を得た。その後、得られた残留物の質量を量り、残留物の質量を求めた。各粉体２回の測定を行い、平均値を採用した。また、上記操作でセルロース組成物５．０ｇを加えず、精製水８０ｍＬのみで行った試験を空試験とし、空試験で検出された水可溶物の量を測定値から引いた値を得た。この値について、小数点第二桁を四捨五入し、水可溶物量の測定値とした。本試験方法で求められる水可溶物量はセルロース組成物５ｇに含まれる水可溶物の量である。

［分析２］
（セルロース組成物中の糖（グルコース、ソルビトール、セロビオース）の含量測定）
上記「分析１」で得られた水可溶物の乾固物全量に５０％（ｖ／ｖ）アセトニトリル水溶液を１０ｍＬ加えて再溶解させ、加え、フィルター（０．２０μｍ）でろ過し、ＬＣ／ＭＳを用いて、グルコース、ソルビトール、セロビオースの含量測定を行った。ＬＣ／ＭＳ測定の測定条件は下記のとおりである。
測定溶液の調製、希釈時は精密天秤を使用し、重量を用いてサンプル濃度、希釈率を求めた。
また、グルコース、ソルビトール、セロビオースの含量測定にあたって、グルコース、ソルビトール、セロビオースは市販品を用いて調製した既知濃度の溶液をＬＣ／ＭＳ分析し、各糖に対応する保持時間とｍ／ｚのイオンクロマトグラムのピーク面積を求め、検量線（サンプル濃度−ピーク面積）を作成した。この検量線を用いて、水可溶物（セルロース組成物５ｇ）中の各糖の含有量を求めた。なお、各糖の含有量は、小数点第二桁を四捨五入した値で表記する。

（測定条件）
ＬＣ装置：島津製作所製、Ｎｅｘｅｒａ
カラム：Ｓｈｏｄｅｘ製、Ａｓａｈｉｐａｋ ＮＨ２Ｐ−５０ ２Ｄ（２ｍｍ Ｉ．Ｄ．×１５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
検出器：ＰＤＡ検出器２００〜４００ｎｍ
流速：０．３ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：Ａ＝精製水、Ｂ＝アセトニトリル
グラジエント：グラジエントの条件は、以下の表１に示す。
注入量：１０μＬ
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ製、Ｓｙｎａｐｔ Ｇ２
イオン化条件：ＥＳＩ⁻
スキャンレンジ：ｍ／ｚ ５０〜２０００

参考までに、上述の測定条件で観測された各構成成分の検出イオン（ｍ／ｚ）と保持時間を下記表２に示す。

＜粉体物性の測定方法＞
［物性１］
（吸水速度）
ペネトアナライザー（型式：ＰＮＴ−Ｎ、ホソカワミクロン製）を用いて、吸水速度を測定した。
具体的には、まず、静電気による測定値のばらつきを抑えるため、測定前に、家庭用洗剤を１％含有する水溶液を染み込ませ、絞ったタオルで測定セルの底面を拭き上げ、自然乾燥させた。測定セルに底板、ろ紙をセットし、セルロース組成物５ｇを入れ、付属のタッピング装置でタッピングした（３００回、１８ｍｍ、錘１９８ｇ）。タッピングしたサンプルをセルホルダーに取り付けて、ペネトアナライザー本体に取り付けた。室温（２５℃）にて、溶媒（精製水、３００ｍＬ）、測定時の昇降条件（（１）１．５ｍｍ／ｓ、（２）０．１ｍｍ／ｓ、（３）０．５ｍｍ／ｓ、手動１．５ｍｍ／ｓ）として測定した。縦軸：質量の２乗（ｇ^２）、横軸：測定時間（吸水開始したからの経過時間）（s）とする吸水曲線の直線領域（吸水量飽和量の１／３から２／３までの領域）で吸水曲線を直線近似し、近似直線の傾きを浸透速度係数（ｇ^２／ｓ）として求めた。

［物性２］
（平均粒子径）
レーザー回折式粒度分布計（ＬＡ−９５０ Ｖ２（商品名）、堀場製作所製）を使用し、乾式測定モードにて圧縮空気圧０．１０ＭＰａ、フィーダー速度１６０、フィーダー初速度係数１．２、屈折率１．５１で測定した。測定により得られた累積体積５０％粒子を、セルロース組成物の平均粒子径（μｍ）とした。

［物性３］
（ゆるみ嵩密度）
測定には、水分含有量を３．５質量％以上４．５質量％以下に調整したセルロース組成物を用いた。セルロース組成物の水分含有量の範囲が下側に外れた場合は、恒温恒湿機等でセルロース組成物に水分を吸湿させて調整した。また、上側に外れた場合は、熱風オーブンにて６０℃の熱風をセルロース組成物に均等に与えて水分を範囲内に調整した。
セルロース組成物のゆるみ嵩密度の測定にはスコットボリュメーター（型式ＡＳＴＭ Ｂ−３２９−８５、筒井理化学器械製）を使用し、篩（目開き１ｍｍ）を通じてセルロース組成物を２５ｍＬの円筒金属容器に充填した。２５ｍＬの円筒金属容器に入ったセルロース組成物を摺り切り、容器に入ったセルロース組成物の質量（ｇ）を２５ｍＬで除して、ゆるみ嵩密度（ｇ／ｍＬ）を求めた。測定は５回実施し、平均値を求めた。

［物性４］
（かため嵩密度）
測定には、水分含有量を３．５質量％以上４．５質量％以下に調整したセルロース組成物を用いた。セルロース組成物の水分含有量は、「物性３」に記載の方法を用いて当該範囲に収まるように調整した。粉体物性測定機（ＰＴ−Ｒ、ホソカワミクロン製）にて、かため嵩密度（かため見掛け比重）（ｇ／ｍＬ）を計算した。使用した篩の目開きは７１０μｍ、ロートは金属製（静電防止スプレー塗布）の内径０．８ｃｍのものを使用した。ＶＩＢＲＡＴＩＯＮは２．０（供給電源：ＡＣ１００Ｖ、６０Ｈｚ）で実施した。

［物性５］
（圧縮率）
下記に示す式により、各セルロース組成物の圧縮率を算出した。

圧縮率(%) ＝ ([かため嵩密度]-[ゆるみ嵩密度])/[かため嵩密度]×100

［物性６］
（セルロース粒子の短径に対する長径の比（Ｌ／Ｄ））
セルロース組成物をガラス板上に分散させ、マイクロスコープ（ＶＨＸ−１０００、キーエンス製）を用いて倍率５００倍で撮影した。撮影した画像を、画像処理解析システムソフトウェア（Ｉｍａｇｅ ＨｙｐｅｒＩＩ、ＤｉｇｉＭｏ製）を用いて以下の手順で解析して、粒子のアスペクト比（短径に対する長径の比；Ｌ／Ｄ）を測定した。少なくとも５０個の粒子について測定を行い、平均値を求めた。

（１）手順１：２値化処理
マイクロスコープで撮影した画像をモノクロで解析ソフトに取り込み、画像のスケールの設定を２点間距離法で行った。次に、２値化処理にて「大津法」を選択し、閾値の設定を行った。最適な閾値は画像ごとに異なるため、元画像と見比べつつ、なるべく元の粒子の形状と一致するよう、閾値を選択した。

（２）手順２：２値化手補正
撮影した元画像と見比べつつ、粒子同士が重なっているもの、画面からはみ出ている粒子、不鮮明で輪郭がぼやけている粒子等、適切な測定結果が得られない粒子は削除し、測定対象から除外した。

（３）手順３：穴埋め
「穴埋め」のモードで、「近傍」は「８」を選択し、「穴埋め」を実行した。次に、再度、「２値画像手補正」にて元画像と比較を行い、正常に補正できているか確認した。正常に補正できていない場合は、再度手補正を行った。

（４）手順４：画像計測
削除画素数を「１００」に設定し、「近傍」は「８」を選定した後、「画像計測」を実行した。測定粒子１個毎に「長径」及び「短径」の計測結果が、パソコン上にて表示される。「長径」を「短径」で除した数値をアスペクト比とした。

＜錠剤の評価方法＞
以下に示す方法を用いて、口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）及び錠剤を作製し、各種評価を行った。

［ＯＤ錠の作製］
以下に示す処方粉末をポリ袋に入れて１分間振り混ぜて混合した。次いで、混合粉末を７１０μｍの篩で篩過し、さらに滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウム）をＯＤ錠の総質量に対して１質量％となるように添加して、３０秒混合した。次いで、混合粉末をロータリー打錠機（菊水製作所製、クリーンプレス コレクト１２ＨＵＫ、１２本杵、ターンテーブル５４ｒｐｍ）で打錠し、Φ８ｍｍ−１２Ｒ ２００ｍｇ錠を得た。打錠圧力は、錠剤硬度が８０Ｎ以上９０Ｎ以下になるように適宜設定した。

（処方）
直打用マンニトール（Ｍａｎｎｏｇｅｍ ＥＺ、旭化成製）：７０質量％
部分α化澱粉（ＰＣＳ、ＰＣ−１０、旭化成製）：１０質量％
クロスカルメロースナトリウム（キッコレート ＮＤ−２００、旭化成製）：５質量％
セルロース組成物：１５質量％

なお、上記処方における各成分の含有量は、上記成分の総質量に対する割合である。

［評価１］
（硬度）
各ＯＤ錠に対して、打錠直後から２０時間以上４８時間以下経過した後に、その硬度を硬度計（ＤＲ．ＳＣＨＬＥＵＮＩＧＥＲ Ｔａｂｌｅｔ Ｔｅｓｔｅｒ ８Ｍ）で測定した。各打圧５錠の平均値をＯＤ錠の硬度（Ｎ）とした。

［評価２］
（口腔内崩壊時間）
口腔内崩壊時間の測定には、口腔内崩壊錠試験機（富山産業株式会社製、型式ＯＤＴ−１０１）を用いた。試験液：水（３７±１℃）、錘直径：φ２０ｍｍ、錘質量：２０ｇ、回転速度：１４０ｒｐｍ、ＯＤ錠厚み：４．０ｍｍの条件で、ＯＤ錠を試料固定枠の中央の穴の左端に寄せてセットし、崩壊時間を測定した。６錠の平均値をＯＤ錠の口腔内崩壊時間とした。

［評価３］
（芯残り）
ＯＤ錠の芯残りは、口腔内崩壊錠試験機を使って、評価した。まず、「評価２」に記載した口腔内崩壊時間を測定し、口腔内崩壊時間を求めた。次に、ＯＤ錠の芯残りを評価するために、ＯＤ錠の崩壊時間のカウントスタートから「得られた口腔内崩壊時間の７５％の時間」で崩壊試験機を停止させ、ＯＤ錠の固い断片が残っているかを確認した。以下の評価基準に従い、芯残りを評価した。３回試験を行い、２回以上（＋）判定があったものを（＋）とした。

（評価基準）
（＋）ＯＤ錠の固い断片が残っていたもの
（−）ＯＤ錠の固い断片が残っていなかったもの

［保存安定性試験用の錠剤の作製］
セルロース組成物：アミノフィリン＝１：１（質量部）としてポリ袋で混合した粉体を静圧打錠機（打圧７ｋＮ、保持時間１０秒）で打錠し、φ１１．３ｍｍ、５００ｍｇの平錠を打錠した。

［評価４］
（保存安定性）
打錠直後と保存後の錠剤の白色度変化により、セルロース組成物と薬物との反応性を確認した。
上記作製方法で得られた錠剤について、打錠直後に分光式色彩計（ＳＥ−２０００、日本電色工業製）を用いて、明るさ（Ｌ）、彩度（緑〜赤）（ａ）、彩度（青〜黄）（ｂ）の値を求めた。次いで、以下の式を用いて白色度を算出した。

白色度 ＝ １００−［（１００−Ｌ）^２＋ａ^２＋ｂ^２］^０．５

また、打錠した錠剤はガラス瓶に入れて密封し、温度４０℃、湿度７５％ＲＨに設定した恒温恒湿機中で１ヶ月間保存し、保存後にも分光式色彩計で、Ｌ、ａ、ｂの値を測定し、上記式を用いて保存安定性試験後の白色度を算出した。

打錠直後（保存前）と保存安定性試験後（保存後）の錠剤の白色度変化は、以下の式を用いて算出した。

白色度変化 ＝ 白色度（保存前）−白色度（保存後）

なお、白色度変化の絶対値が１０％を超えると、目視でも色の変化を視認できる程度であることから、白色度変化の絶対値が１０％以下のものを良好な保存安定性を有するものと評価した。

＜湿フロックの調製＞
［調製例１］
（湿フロックＸの調製）
市販のパルプを細断したもの２ｋｇと、塩酸水溶液３０Ｌとを低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、３０ＬＧＬ反応器（商品名））に入れ、攪拌しながら、加水分解し（反応条件：塩酸濃度０．５％、反応温度１２０℃、反応時間１．０時間、撹拌速度２２０ｒｐｍ）、酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣を濾液の電気伝導度が１００μＳ／ｃｍ未満になるまで純水で十分に洗浄した後、ろ過し、湿フロックＸを得た。湿フロックＸの平均重合度を日本薬局方の結晶セルロースの確認試験（３）に記載された銅エチレンジアミン溶液粘度法により測定したところ、平均重合度は１７０であった。

＜セルロース組成物の製造＞
［実施例１］
（セルロース粉末Ａの製造）
湿フロックＸを９０Ｌポリバケツに導入し、全固形分濃度が１０質量％になるように純水を加え、スリーワンモータで分散し、分散液３０ｋｇを調製した。分散液を攪拌しながら、アンモニア水で中和し（中和後ｐＨ７．５以上８．０以下）、グルコース１．５６ｇを加えて撹拌し、噴霧乾燥して（条件：分散液供給速度６ｋｇ／時間、入口温度１８０℃以上２２０℃以下、出口温度５０℃以上７０℃以下）、セルロース組成物Ａを得た。セルロース組成物５ｇ中の水可溶物量４．９ｍｇ、グルコース量２．９ｍｇ、ソルビトール量０．２ｍｇ、セロビオース量０．７ｍｇであった。

［実施例２］
（セルロース組成物Ｂの製造）
湿フロックＸを９０Ｌポリバケツに導入し、全固形分濃度が１０質量％になるように純水を加え、スリーワンモータで分散し、分散液３０ｋｇを調製した。分散液を攪拌しながら、アンモニア水で中和し（中和後ｐＨ７．５以上８．０以下）、グルコース０．８１ｇを加えて撹拌し、噴霧乾燥して（条件：分散液供給速度６ｋｇ／時間、入口温度１８０℃以上２２０℃以下、出口温度５０℃以上７０℃以下）、セルロース組成物Ｂを得た。セルロース組成物５ｇ中の水可溶物量３．７ｍｇ、グルコース量１．７ｍｇ、ソルビトール量０．２ｍｇ、セロビオース量０．７ｍｇであった。

［実施例３］
（セルロース組成物Ｃの製造）
実施例２で得られたセルロース組成物Ｂ ８００ｇを高速撹拌造粒機に仕込み、造粒し、流動層で乾燥後、５００μｍの篩で篩過し、セルロース組成物Ｃを得た（造粒条件：加水量６００ｇ、造粒時間２０分、メインブレード４００ｒｐｍ、クロススクリュー５００ｒｐｍ；乾燥条件：乾燥温度８０℃）。セルロース組成物５ｇ中の水可溶物量３．４ｍｇ、グルコース量１．６ｍｇ、ソルビトール量０．２ｍｇ、セロビオース量０．６ｍｇであった。

［実施例４］
（セルロース組成物Ｄの製造）
実施例２で得られたセルロース組成物Ｂをジェットミル粉砕機で粉砕し、セルロース組成物Ｄを得た。セルロース組成物５ｇ中の水可溶物量４．０ｍｇ、グルコース量１．８ｍｇ、ソルビトール量０．２ｍｇ、セロビオース量０．８ｍｇであった。

［実施例５］
（セルロース組成物Ｅの製造）
実施例２で得られたセルロース組成物Ｂを超遠心粉砕機で粉砕し、セルロース組成物Ｅを得た。セルロース組成物５ｇ中の水可溶物量４．３ｍｇ、グルコース量２．０ｍｇ、ソルビトール量０．２ｍｇ、セロビオース量０．８ｍｇであった。

［実施例６］
（セルロース組成物Ｆの製造）
湿フロックＸを９０Ｌポリバケツに導入し、全固形分濃度が１０質量％になるように純水を加え、スリーワンモータで分散し、分散液３０ｋｇを調製した。分散液を攪拌しながら、アンモニア水で中和し（中和後ｐＨ７．５以上８．０以下）、グルコース０．１９ｇを加えて撹拌し、噴霧乾燥して（条件：分散液供給速度６ｋｇ／時間、入口温度１８０℃以上２２０℃以下、出口温度５０℃以上７０℃以下）、セルロース組成物Ｆを得た。セルロース組成物５ｇ中の水可溶物量２．７ｍｇ、グルコース量０．７ｍｇ、ソルビトール量０．２ｍｇ、セロビオース量０．７ｍｇであった。

［実施例７］
（セルロース組成物Ｇの製造）
湿フロックＸを９０Ｌポリバケツに導入し、全固形分濃度が１０質量％になるように純水を加え、スリーワンモータで分散し、分散液３０ｋｇを調製した。分散液を攪拌しながら、アンモニア水で中和し（中和後ｐＨ７．５以上８．０以下）、ソルビトール２．０ｇを加えて撹拌し、噴霧乾燥して（条件：分散液供給速度６ｋｇ／時間、入口温度１８０℃以上２２０℃以下、出口温度５０℃以上７０℃以下）、セルロース組成物Ｇを得た。セルロース組成物５ｇ中の水可溶物量５．６ｍｇ、グルコース量０．４ｍｇ、ソルビトール量３．４ｍｇ、セロビオース量０．７ｍｇであった。

［実施例８］
（セルロース組成物Ｈの製造）
湿フロックＸを９０Ｌポリバケツに導入し、全固形分濃度が１０質量％になるように純水を加え、スリーワンモータで分散し、分散液３０ｋｇを調製した。分散液を攪拌しながら、アンモニア水で中和し（中和後ｐＨ７．５以上８．０以下）、ソルビトール１．０ｇを加えて撹拌し、噴霧乾燥して（条件：分散液供給速度６ｋｇ／時間、入口温度１８０℃以上２２０℃以下、出口温度５０℃以上７０℃以下）、セルロース組成物Ｈを得た。セルロース組成物５ｇ中の水可溶物量４．０ｍｇ、グルコース量０．４ｍｇ、ソルビトール量１．８ｍｇ、セロビオース量０．７ｍｇであった。

［実施例９］
（セルロース組成物Ｉの製造）
実施例８で得られたセルロース組成物Ｈ ８００ｇを高速撹拌造粒機に仕込み、造粒し、流動層で乾燥後、５００μｍの篩で篩過し、セルロース組成物Ｉを得た。造粒条件及び乾燥条件は、実施例３と同様の条件とした。セルロース組成物５ｇ中の水可溶物量３．８ｍｇ、グルコース量０．４ｍｇ、ソルビトール量１．７ｍｇ、セロビオース量０．７ｍｇであった。

［実施例１０］
（セルロース組成物Ｊの製造）
実施例８で得られたセルロース組成物Ｈをジェットミル粉砕機で粉砕し、セルロース組成物Ｊを得た。セルロース組成物５ｇ中の水可溶物量４．２ｍｇ、グルコース量０．４ｍｇ、ソルビトール量１．９ｍｇ、セロビオース量０．７ｍｇであった。

［実施例１１］
（セルロース組成物Ｋの製造）
実施例８で得られたセルロース組成物Ｈを超遠心粉砕機で粉砕し、セルロース組成物Ｋを得た。セルロース組成物５ｇ中の水可溶物量４．５ｍｇ、グルコース量０．５ｍｇ、ソルビトール量２．０ｍｇ、セロビオース量０．８ｍｇであった。

［実施例１２］
（セルロース組成物Ｌの製造）
湿フロックＸを９０Ｌポリバケツに導入し、全固形分濃度が１０質量％になるように純水を加え、スリーワンモータで分散し、分散液３０ｋｇを調製した。分散液を攪拌しながら、アンモニア水で中和し（中和後ｐＨ７．５以上８．０以下）、ソルビトール０．１３ｇを加えて撹拌し、噴霧乾燥して（条件：分散液供給速度６ｋｇ／時間、入口温度１８０℃以上２２０℃以下、出口温度５０℃以上７０℃以下）、セルロース組成物Ｌを得た。セルロース組成物５ｇ中の水可溶物量２．６ｍｇ、グルコース量０．４ｍｇ、ソルビトール量０．４ｍｇ、セロビオース量０．７ｍｇであった。

［比較例１］
（セルロース組成物Ｍの製造）
湿フロックＸを９０Ｌポリバケツに導入し、全固形分濃度が１０質量％になるように純水を加え、スリーワンモータで分散し、分散液３０ｋｇを調製した。分散液を攪拌しながら、アンモニア水で中和し（中和後ｐＨ７．５以上８．０以下）、グルコースは添加せずに撹拌し、噴霧乾燥して（条件：分散液供給速度６ｋｇ／時間、入口温度１８０℃以上２２０℃以下、出口温度５０℃以上７０℃以下）、セルロース組成物Ｍを得た。セルロース組成物５ｇ中の水可溶物量２．４ｍｇ、グルコース量０．４ｍｇ、ソルビトール量０．２ｍｇ、セロビオース量０．７ｍｇであった。

［比較例２］
（セルロース組成物Ｎの製造）
湿フロックＸを９０Ｌポリバケツに導入し、全固形分濃度が１０質量％になるように純水を加え、スリーワンモータで分散し、分散液３０ｋｇを調製した。分散液を攪拌しながら、アンモニア水で中和し（中和後ｐＨ７．５以上８．０以下）、グルコース２．３１ｇを加えて撹拌し、噴霧乾燥して（条件：分散液供給速度６ｋｇ／時間、入口温度１８０℃以上２２０℃以下、出口温度５０℃以上７０℃以下）、セルロース組成物Ｎを得た。セルロース組成物５ｇ中の水可溶物量６．１ｍｇ、グルコース量４．１ｍｇ、ソルビトール量０．２ｍｇ、セロビオース量０．７ｍｇであった。

［比較例３］
（セルロース混合物Ｏの製造）
比較例１で得られたセルロース組成物Ｍ １００ｇに粉末のグルコース５０ｍｇを添加して、ポリ袋を用いて、振りまぜて混合し、セルロース組成物Ａの組成に相当する物理混合品として、セルロース混合物Ｏを得た。

実施例及び比較例で得られた各セルロース組成物について、上記記載の方法を用いて、各種物性を測定し、ＯＤ錠及び錠剤を作製した後、各評価を行なった。結果を表３〜６に示す。

表３〜６から、セルロース組成物５ｇ中のグルコース、ソルビトールの含有量が０．７ｍｇ以上４．０ｍｇ以下であるセルロース組成物Ａ〜Ｌ（実施例１〜１２）は、ＯＤ錠としたときの崩壊性及び錠剤としたときの保存安定性が良好であった。
セルロース組成物Ａ〜Ｌ（実施例１〜１２）において、グルコース又はソルビトールの含量の増加に伴い、口腔内崩壊時間がより短くなる傾向が見られた。
また、セルロース組成物５ｇ中のグルコース又はソルビトール含量の減少に伴い、保存安定性がより向上する傾向が見られた。
なお、セルロース組成物Ａを用いた錠剤では、白色度変化が−９％であったが、目視では色の変化を確認することはできなかった。

一方、セルロース組成物中のグルコースとソルビトールの含量が０．７ｍｇ未満であるセルロース組成物Ｍ（比較例１）では、保存安定性は良好であったが、口腔内崩壊時間が３４秒と長く、芯残りが見られた。
また、セルロース組成物中のグルコースの含有量が４．０ｍｇ超であるセルロース組成物Ｎ（比較例２）では、口腔内崩壊時間は２１秒であり、芯残りがなかったが、白色度変化が−１２％と保存前と比較して保存後での色の変化が目視でも確認できるほど大きく、保存安定性が劣っていた。
さらに、セルロース組成物Ｍにセルロース組成物Ａ（実施例１）と同量となるようにグルコースを添加したセルロース混合物Ｏ（比較例３）では、保存安定性は良好であったが、口腔内崩壊時間は３３秒と長く、芯残りが見られた。

本実施形態のセルロース粉末によれば、口腔内崩壊錠としての崩壊性を良好に保ちながら、保存安定性に優れる錠剤が得られるセルロース組成物を提供することができる。本実施形態の錠剤及び口腔内崩壊錠は、前記セルロース組成物を含み、口腔内崩壊錠としての崩壊性が良好であり、且つ、保存安定性に優れる。

Claims (8)

1. セルロースと、グルコースと、ソルビトールとを含むセルロース組成物であり、
   前記セルロース組成物５ｇあたり、グルコース及びソルビトールの合計含有量が０．７ｍｇ以上４．０ｍｇ以下であり、
   前記セルロース組成物が粉体であり、前記粉体は、セルロースと、グルコースと、ソルビトールとを含む粒子からなる、セルロース組成物。
2. 前記セルロース組成物５ｇあたり、水可溶物の含有量が２．５ｍｇ以上１２．５ｍｇ以下である、請求項１に記載のセルロース組成物。
3. 前記セルロース組成物５ｇあたり、グルコースの含有量が０．３ｍｇ以上４．０ｍｇ以下である、請求項１又は２に記載のセルロース組成物。
4. 前記セルロース組成物５ｇあたり、ソルビトールの含有量が０．２ｍｇ以上４．０ｍｇ以下である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のセルロース組成物。
5. 前記セルロース組成物が粉末であり、該粉末の平均粒子径が１０μｍ以上２００μｍ以下である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のセルロース組成物。
6. 吸水速度が２．０ｇ^２／ｓ以上９．０ｇ^２／ｓ以下である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のセルロース組成物。
7. 請求項１〜６のいずれか一項に記載のセルロース組成物を含む、錠剤。
8. 請求項１〜６のいずれか一項に記載のセルロース組成物を含む、口腔内崩壊錠。