WO2013180246A1 - セルロース粉末 - Google Patents

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WO2013180246A1
WO2013180246A1 PCT/JP2013/065111 JP2013065111W WO2013180246A1 WO 2013180246 A1 WO2013180246 A1 WO 2013180246A1 JP 2013065111 W JP2013065111 W JP 2013065111W WO 2013180246 A1 WO2013180246 A1 WO 2013180246A1
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cellulose
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和博 大生
真幸 垣澤
山下　満男
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旭化成ケミカルズ株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a cellulose powder used in pharmaceutical, food and industrial applications. More specifically, in pharmaceutical use, the burning at the time of drying is suppressed, there are few black foreign substances, and as a result, it can contribute to the reduction of the defective rate of tablets, and further the colorability with a drug having an amino group at the terminal is greatly improved.
  • the present invention relates to a cellulose powder suitable for an excipient for compression molding and a molded body comprising the same.
  • Foreign substances in the cellulose powder include impurities derived from natural raw materials and those in which the cellulose itself is discolored. As a cause of discoloration of cellulose itself, burning at the time of drying can be considered, but a method for reducing the burning at the time of drying has not been known.
  • the present invention provides a compression molding composition that has reduced charring during drying, has less black foreign matter, and as a result can contribute to a reduction in the defective rate of tablets, and further has greatly improved coloring with a drug having an amino group at the terminal.
  • the object is to provide a cellulose powder suitable for the form.
  • the present inventors have made specific production conditions when producing cellulose powder, so that scorching during drying is suppressed and there are few black foreign substances, resulting in a defective rate of tablets.
  • the present invention has been achieved by finding that it can contribute to reduction, and that coloration with a drug having an amino group at the terminal can be reduced. That is, the present invention is as follows.
  • pore volume within a particle is 0.1 cm 3 / g or more, the cellulose powder of less than 0.265 cm 3 / g (1)
  • average polymerization degree of 100-300 greater than the weight average particle diameter of 30 [mu] m, 250 [mu] m or less, an apparent specific volume of 2.0 cm 3 / g or more ⁇ 4.0 cm 3 / under g, and total organic carbon at 1% NaOH extraction ( %)-A method for producing a cellulose powder, wherein a cellulose powder having a residual impurity-derived organic carbon content of 0.002 to 0.060% defined by the total organic carbon content (%) at the time of extraction with pure water is obtained.
  • a molded article comprising one or more active ingredients, one or more additives selected from sugars, sugar alcohols, starches, and disintegrants, and cellulose powder, having a hardness of 50 to 100 N, A molded article having a tensile strength of 0.1 to 5.5 MPa, a friability of 0 to 0.5%, and a molded article diameter swelling ratio in acetone of 0 to 3.3%; (8) A molded article according to (7) containing 5 to 90% by weight of cellulose powder, (9) The total organic carbon derived from residual impurities in the molded product residue extracted through acetone washing, ethanol washing, pure water washing, and ethanol washing is 0.002 to 0.060% (7) or The molded article of (8). (10) The total organic carbon amount derived from residual impurities in the cellulose powder extracted through acetone washing, ethanol washing, pure water washing, and ethanol washing of the molded body is 0.002 to 0.060% (7) or The molded article of (8).
  • the cellulose powder of the present invention has the effect of suppressing burning at the time of drying, less black foreign matter, and consequently contributing to the reduction of the defective rate of tablets, and further reducing the colorability with a drug having an amino group at the terminal. .
  • the cellulose powder of the present invention has an average degree of polymerization of 100-300, preferably 150-300, more preferably 180-250. It is preferable that the average degree of polymerization is 100 or more because moldability is improved, and it is preferable that the average degree of polymerization is 300 or less because the fluidity and disintegration of the powder are excellent without exhibiting fiber properties. An average polymerization degree of 100-300 is preferable because the balance of moldability, disintegration, and fluidity is particularly excellent.
  • the cellulose powder of the present invention needs to have a weight average particle size of more than 30 ⁇ m and 250 ⁇ m or less.
  • a weight average particle size of more than 30 ⁇ m and 250 ⁇ m or less.
  • the thickness exceeds 30 ⁇ m, handling is improved without increasing adhesion and cohesion, fluidity is excellent, and when the thickness is 250 ⁇ m or less, separation and segregation from the active ingredient does not occur, and the content uniformity of the preparation is improved. This is preferable because there is no risk of deterioration.
  • it is larger than 30 ⁇ m and 180 ⁇ m or less.
  • Cellulose powder of the present invention has an apparent specific volume of 2.0 cm 3 / g or more, needs to be less than 4.0 cm 3 / g.
  • the apparent specific volume is 2.0 cm 3 / g or more, the moldability is improved, and when it is less than 4.0 cm 3 / g, the disintegration property and the fluidity are improved.
  • It is preferably 2.2 to 3.8 cm 3 / g, particularly preferably 2.2 to 2.9 cm 3 / g.
  • the cellulose powder of the present invention preferably has a tapping apparent density of 0.30-0.60 g / cm 3 . More preferably, it is 0.35-0.58 g / cm 3 , and particularly preferably 0.4-0.55 g / cm 3 . A tapping apparent density of 0.60 g / cm 3 or less is preferable because moldability is improved.
  • the cellulose powder of the present invention preferably has an angle of repose of 36 ° or more and less than 44 °, which is an index of fluidity of the powder, from the viewpoint of content uniformity. More preferably, it is 36 ° to 42 °.
  • the cellulose powder of the present invention preferably has substantially no intraparticle pore volume, which is different from the porous cellulose aggregate of WO 2006/115198.
  • the amount of organic carbon derived from impurities remaining in the cellulose raw material needs to be 0.002% -0.060%. By setting it to 0.060% or less, the cellulose particles are less likely to be burned during drying, which is preferable. The content of 0.002% or more is preferable because coloring due to a reaction with a drug having an amino group at the terminal is reduced.
  • the amount of organic carbon derived from residual impurities in the present invention refers to the total amount of organic carbon (TOC) extracted from cellulose powder (5 g) with pure water (80 mL), and 1% hydroxylation from cellulose powder (5 g). It is defined as the difference from the amount of TOC extracted with an aqueous sodium solution (80 mL).
  • the amount of TOC extracted with a 1% sodium hydroxide aqueous solution reflects the amount of alkali-soluble components and pure water-soluble components contained in the cellulose powder.
  • the amount of organic carbon derived from residual impurities as defined in the present invention is within a specific range, so both the component that burns with heat during drying and the component that reacts with a drug having an amino group at the terminal are included. Since it is reduced, it is difficult to burn when dried, and as a result, the reactivity with a drug having an amino group at the terminal can be reduced.
  • the amount of organic carbon derived from residual impurities is a very small amount of components in the cellulose powder, but surprisingly, it has been found that the larger the amount, the more likely it is burnt during drying.
  • the cellulose powder of the present invention can be obtained by hydrolyzing a natural cellulosic material at a higher temperature than before. That is, the hydrochloric acid concentration is 0.05 to 0.15%, the reaction temperature is 125 to 150 ° C., and after reaching the predetermined reaction temperature, it is hydrolyzed in more than 110 minutes and not more than ⁇ 150 minutes, Exceeding 0.4%, reaction temperature 125-150 ° C, after reaching the predetermined reaction temperature, hydrolysis is performed for 50 minutes to 150 minutes or less, so that residual impurities extracted from the cellulose particles with hot water during hydrolysis Impurities inside the cellulose particles that correlate with the amount of organic carbon derived from can be increased, and the impurities extracted in the subsequent washing are removed, so the amount of organic carbon derived from impurities remaining in the cellulose particles after drying is reduced. It becomes possible to reduce.
  • the hydrolysis temperature is 125 ° C. or more and the hydrolysis time exceeds 110 minutes, or the hydrochloric acid concentration
  • the hydrolysis temperature is 125 ° C. or more and the hydrolysis time is 50 to 150 minutes
  • the amount of organic carbon derived from residual impurities remaining in the cellulose particles after drying is dramatically increased. It was found that the amount of organic carbon derived from residual impurities in a specific range specified in the present invention was reduced. This is because impurities that correlate with the amount of organic carbon derived from residual impurities inside the cellulose particles are more easily extracted at 125 ° C.
  • the hydrochloric acid concentration is higher or the reaction time is longer within the range specified in the present application.
  • the amount of organic carbon derived from impurities can be within a specific range defined in the present application.
  • the volume average particle size of the cellulose dispersion after hydrolysis is 70 to 150 ⁇ m by performing a stirring treatment under the above hydrolysis conditions.
  • the cellulose dispersion is preferably dehydrated, washed several times with pure water, neutralized with alkali, and then dehydrated again to obtain a cellulose cake having a solid content of 20 to 50% by weight.
  • the above cellulose cake is made into a cellulose slurry having a solid content of 10-25% by weight with pure water, and the volume average particle size of the cellulose dispersion before drying is made 40 ⁇ m or more and less than 50 ⁇ m by stirring treatment or the like. Thereafter, spray drying is preferred.
  • the volume average particle size of the cellulose dispersion before drying is 40 ⁇ m or more, the fluidity of the cellulose powder after drying is improved, and when it is less than 50 ⁇ m, the fiber property is hardly expressed and the fluidity is improved.
  • the spray drying temperature As the spray drying temperature, a commonly used inlet temperature of 150 to 300 ° C. can be used. Although the cellulose particles tend to burn easily when the inlet temperature is high, the cellulose powder of the present invention has a characteristic that it is harder to burn than the conventional cellulose powder even in this temperature range.
  • Stirring during the reaction or in the subsequent step has the effect of shortening the cellulose fibers.
  • the volume average particle size of the particles can be decreased, and when the stirring force is decreased, the volume average particle size can be increased.
  • the volume average particle diameter of the cellulose particles can be within the range of the present invention.
  • the magnitude of the stirring force can be controlled by changing the size, shape, size, shape, rotation speed, baffle number, etc. of the stirring tank.
  • the IC (electric conductivity) of the cellulose dispersion before drying after washing and pH adjustment after the reaction is preferably 200 ⁇ S / cm or less. If it is 200 ⁇ S / cm or less, the dispersibility of the particles in water will be improved, and the disintegration will be good. Preferably it is 150 ⁇ S / cm or less, more preferably 100 ⁇ S / cm or less.
  • water containing a small amount of an organic solvent may be used as long as the effect of the present invention is not impaired in addition to water.
  • the natural cellulosic material referred to in the present invention is a vegetable fiber material derived from natural products containing cellulose, such as wood, bamboo, cotton, ramie, etc., and has a cellulose I type crystal structure. It is preferable. From the viewpoint of production yield, pulps obtained by purifying these are particularly preferable, and the ⁇ -cellulose content is desirably 85% or more.
  • the cellulose powder of the present invention preferably has a water absorption capacity of 1.8-3.0 cm 3 / g.
  • 1.8 cm 3 / g or more the moldability is improved, and it is preferable, and when it is 3.0 cm 3 / g or less, the fiber property is hardly expressed, and the fluidity and disintegration property are preferable.
  • the cellulose powder of the present invention preferably has 0 to 20 black visual foreign substances contained in 50 g of cellulose powder. A smaller number of foreign substances is preferable because reactivity with a drug having an amino group at the terminal is reduced.
  • the molded product referred to in the present invention refers to a molded product containing the cellulose powder of the present invention and processed by appropriately selecting known methods such as mixing, stirring, granulation, tableting, sizing and drying.
  • molded articles include solid preparations such as tablets, powders, fine granules, granules, extracts, pills, capsules, troches, and poultices when used for pharmaceuticals.
  • the present invention includes not only pharmaceuticals but also foods such as confectionery, health foods, texture improvers, dietary fiber reinforcing agents, solid foundations, bath preparations, animal drugs, diagnostic agents, agricultural chemicals, fertilizers, ceramic catalysts, etc. include.
  • the amount of the molded body referred to in the present invention is not particularly limited as long as it contains the cellulose powder of the present invention, but it is preferably 1-99.9% by weight based on the weight of the molded body. If it is 1% by weight or more, the molded product can be prevented from being worn or destroyed, and sufficient physical properties can be imparted. Preferably, it is 3% by weight or more, preferably 5% by weight or more. If it is 99.9% by weight or less, sufficient efficacy of the active ingredient can be obtained.
  • the molded product referred to in the present invention includes an active ingredient, a disintegrant, a binder, a fluidizing agent, a lubricant, a corrigent, a fragrance, a colorant, and a sweetener as necessary. It is also free to contain other additives such as surfactants.
  • Disintegrants include croscarmellose sodium, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, celluloses such as low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethyl starch sodium, hydroxypropyl starch, rice starch, wheat starch, corn starch, potato Starches, starches such as partially pregelatinized starch, crospovidone and the like can be mentioned.
  • Binders include sugars such as sucrose, glucose, lactose, fructose, sugar alcohols such as mannitol, xylitol, maltitol, erythritol, sorbitol, gelatin, pullulan, carrageenan, locust bean gum, agar, konjac mannan, xanthan gum, tamarind Water-soluble polysaccharides such as gum, pectin, sodium alginate and gum arabic, crystalline cellulose, powdered cellulose, celluloses such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, starches such as pregelatinized starch and starch paste, polyvinylpyrrolidone, Synthetic polymers such as carboxyvinyl polymer and polyvinyl alcohol, calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, synthetic hydrotalcite, aluminate silicate Inorganic compounds such as magnesium and the like.
  • sugars such as sucrose, glucose, lactose,
  • Examples of the fluidizing agent include hydrous silicon dioxide and light anhydrous silicic acid.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, sucrose fatty acid ester, talc and the like.
  • Examples of the corrigent include glutamic acid, fumaric acid, succinic acid, citric acid, sodium citrate, tartaric acid, malic acid, ascorbic acid, sodium chloride, l-menthol and the like.
  • Perfumes include orange, vanilla, strawberry, yogurt, menthol, fennel oil, cinnamon oil, spruce oil, mint oil, and green tea powder.
  • the colorant include food colors such as Food Red No. 3, Food Yellow No. 5, and Food Blue No. 1, copper chlorophyllin sodium, titanium oxide, riboflavin, and the like.
  • sweeteners include aspartame, saccharin, dipotassium glycyrrhizinate, stevia, maltose, maltitol, starch syrup, and amacha powder.
  • the surfactant include phospholipid, glycerin fatty acid ester, polyethylene glycol fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
  • the active ingredient as used in the present invention means pharmaceutical medicinal ingredients, agricultural chemical ingredients, fertilizer ingredients, feed ingredients, food ingredients, cosmetic ingredients, pigments, fragrances, metals, ceramics, catalysts, surfactants, etc., in powder form, It may be any shape such as crystalline, oily, or solution. Further, it may be coated for the purpose of elution control, bitterness reduction and the like.
  • the cellulose powder of the present invention is particularly effective for active ingredients having an unpleasant odor.
  • a medicinal medicinal component for example, aspirin, aspirin aluminum, acetaminophen, etenzamide, sazapyrine, salicylamide, lactylphenetidine, isothibenzyl hydrochloride, diphenylpyraline hydrochloride, diphenhydramine hydrochloride, dipheterol hydrochloride, triprolidine hydrochloride, tripelenamine hydrochloride, Tonsilamine hydrochloride, phenetazine hydrochloride, methodirazine hydrochloride, diphenhydramine salicylate, carbinoxamine diphenyldisulfonate, alimemazine tartrate, diphenhydramine tannate, diphenylpyraline tecolate, promethazine methylene disalicylate, carbinoxamine maleate carbinoxamine maleate , D-chlorpheniramine maleate, diph phosphate Terol, aloclamide hydrochloride, cloper
  • the amount of the active ingredient contained in the molded product of the present invention is preferably 0.01 to 99% by weight with respect to the weight of the molded product. If the active ingredient is 0.01% by weight or more, sufficient medicinal effects can be expected. Moreover, if it is 99 weight% or less, the amount of excipient
  • filler is sufficient, can prevent the abrasion of a molded object, destruction, etc., and can provide a satisfying physical property to a molded object.
  • the tablet referred to in the present invention contains the cellulose powder of the present invention and other additives as necessary, and can be obtained by any of the direct tableting method, granule compression method, and terminal method.
  • a tablet obtained by direct tableting is particularly preferred.
  • the molded product of the present invention preferably a tablet
  • the cellulose powder of the present invention is used.
  • the hardness is 50 to 100 N
  • the tensile strength is 0.1 to 5.5 MPa
  • the friability is 0 to 0.5%
  • the molded body in acetone preferably the diameter swelling rate of the tablet is 0 to 3.3. %
  • Shaped bodies preferably tablets.
  • the blending amount of the cellulose powder in the molded product, preferably a tablet is preferably 5 to 90% by weight. A range of 5 to 90% by weight is preferable because the above physical properties can be balanced.
  • the tablet has a diameter swelling ratio of 0 to 3.3%. It can be a shaped body, preferably a tablet. Preferably, it exceeds 2.0 and is 3.3%.
  • a molded body in acetone, preferably a tablet having a diameter swelling ratio in the range of 0 to 3.3% is preferable because it balances hardness, tensile strength, and friability.
  • the diameter swelling rate of the molded body, preferably the tablet, in acetone is the rate of change of the molded body (tablet) diameter (mm) before and after the molded body, preferably the tablet is immersed in acetone (25 ° C.) for 60 seconds.
  • Molded body (tablet) diameter swelling ratio (%) [(molded body (tablet) diameter after acetone immersion ⁇ molded body (tablet) diameter before acetone immersion) / molded body (tablet) diameter before acetone immersion] ⁇ 100
  • the diameter swelling rate of a molded body in acetone, preferably a tablet is 0 to 3.3%, rapid disintegration and dissolution can be imparted to the molded body, preferably a tablet.
  • the disintegration time specified by the Japanese Pharmacopoeia is 20 minutes or less, preferably 10 minutes or less, more preferably 1 minute or less, and particularly preferably 30 seconds or less.
  • the amount is preferably 0.002 to 0.060%. A range of 0.002 to 0.060% is preferable from the viewpoints of reactivity with foreign substances and drugs and disintegration.
  • the total amount of organic carbon derived from residual impurities in the molded product (preferably tablet) residue is extracted from the molded product residue with pure water (80 mL), and the total organic carbon (TOC) content of the molded product residue and the molded product residue It is defined as the difference (%) from the amount of TOC with respect to the molded product residue extracted from the inside with a 1% aqueous sodium hydroxide solution (80 mL).
  • the molded product residue is cellulose powder
  • the molded product residue is sufficiently washed with pure water, so the total organic carbon content (%) at the time of extraction of the molded product residue with pure water is close to zero.
  • the total amount of organic carbon derived from the residual impurities of the body residue is approximately equal to the total amount of organic carbon (%) during 1% NaOH extraction. If the total amount of organic carbon (%) during extraction with pure water is detected, it is considered that impurities are not sufficiently removed by washing with pure water, or residual acetone and ethanol are not sufficiently removed by drying. Therefore, the amount of pure water to be extracted is increased in the range of 1.3 to 2 times, or the drying temperature is adjusted in the range of 100 to 120 ° C. and the drying time is adjusted in the range of 3 to 5 hours.
  • the total amount of organic carbon derived from residual impurities in the molded product residue extracted through acetone washing, ethanol washing, pure water washing, and ethanol washing can be confirmed by the following procedure.
  • the dry residue is dispersed with 50 mL of pure water and passed through a sieve having an opening of 10 ⁇ m. After removing particles other than cellulose powder, the filtrate is evaporated to dryness to obtain a dry residue (ix). Nevertheless, if the total organic carbon content (%) at the time of extraction of the residue with pure water exceeds 0.0%, it is dispersed with 50 mL of pure water (sonication or homogenizer treatment may be performed if necessary). The supernatant centrifuged at 2000 G is evaporated to dryness to give a dry residue (ix).
  • the total amount of organic carbon (%) at the time of extraction with pure water can be regarded as zero. Therefore, the amount of organic carbon derived from residual impurities in the cellulose powder contained in the residue is 1%. It becomes equal to the total organic carbon amount (%) at the time of NaOH extraction. Calculate according to the following.
  • the above coefficient 0.4 is obtained when 2.5 g of crospovidone powder is formed from the molded product of (i), and the dry residue obtained through the processing up to (vii) is used to extract all of the extracted product with 80 ml of 1% NaOH.
  • the volume of the total amount of the filtrate was measured (the total amount when pure water was used was V H2O , the total amount when 1% NaOH was used was V 1% NaOH ; mL), and then acidified (pH 2-3) with hydrochloric acid.
  • the total organic carbon content (TOC; mg / L) was measured with an organic carbon meter (manufactured by Shimadzu Corporation, using TOC-VCSH, TC-IC method).
  • the TOC when pure water is used is TOC H2O
  • the TOC when 1% NaOH is used is TOC 1% NaOH .
  • the amount of organic carbon derived from residual impurities in the molded product residue is calculated by the following equation.
  • the cellulose powder of the present invention is a sugar-coating reinforcing agent, an extrudability improving agent in extrusion granulation, crushing granulation, fluidized bed granulation, high-speed stirring granulation, granulation aid in rolling fluid granulation It can also be used in wet granulation for the purpose, etc., and it is possible to prepare granules and granules for tableting.
  • a dry granulation method may be used for preparing the granules for tableting.
  • the tableting granules obtained by a known method can be tableted by adding the cellulose powder of the present invention and compression molding (late method).
  • the cellulose powder of the present invention has high water absorption and contributes to increase the granulation yield by reducing the generation of coarse particles because the granulation rate can be slowed even when granulating a pharmaceutical active ingredient with high water solubility. To do. Further, since the cellulose powder of the present invention has a low particle density, the granulated product is bulky and contributes to obtaining granules for tableting with high compression moldability. Further, it can be blended into a powder for the purpose of preventing blocking and improving fluidity, or blended into a capsule for the purpose of improving fillability.
  • the cellulose dispersion was dropped on a microscope table, placed on a slide glass and dried, and then an optical microscope image was taken using a microscope.
  • the optical microscope was subjected to image analysis processing (manufactured by Interquest Co., Ltd., apparatus: Hyper700, software: Imagehyper), and the long side of the rectangle with the smallest area among the rectangles circumscribing the particles was determined, and the cumulative number of particles was 50%.
  • the diameter was defined as the average particle diameter.
  • Image analysis processing was performed on at least 100 particles.
  • Weight average particle diameter ( ⁇ m) of cellulose powder The weight average particle size of the powder sample was determined by sieving 10 g of the sample for 10 minutes using a low-tap type sieve shaker (Sieve Shaker A type manufactured by Hira Kogakusho) and JIS standard sieve (Z8801-1987). Measured and expressed as 50% cumulative weight particle size.
  • Apparent specific volume (cm 3 / g) A powder sample is roughly packed in a 100 cm 3 glass graduated cylinder over a few minutes using a quantitative feeder, etc., and the upper surface of the powder layer is leveled with a soft brush like a brush and the volume is read. was divided by the weight of the powder sample. The weight of the powder was appropriately determined so that the volume was about 70-100 cm 3 .
  • the volume of the total amount of the filtrate was measured (the total amount when using water was V H2O , the total amount when using 1% NaOH was V 1% NaOH ; mL), then acidified (pH 2-3) with hydrochloric acid,
  • the total organic carbon content (TOC; mg / L) was measured with a carbon meter (manufactured by Shimadzu Corporation, using TOC-VCSH, TC-IC method).
  • the TOC when pure water is used is TOC H2O
  • the TOC when 1% NaOH is used is TOC 1% NaOH .
  • the amount of organic carbon derived from residual impurities was calculated by the following equation.
  • a cylindrical molded body of 100% cellulose powder was produced as follows. 0.5 g of a sample is put in a mortar (manufactured by Kikusui Seisakusho, using material SUK2, 3), and is 10 MPa with a flat paddle (manufactured by Kikusui Seisakusho, using material SUK2, 3) with a diameter of 1.13 cm (bottom area is 1 cm2).
  • Example 1 2 kg of commercially available KP pulp (polymerization degree 840, level-off polymerization degree 145) is shredded and placed in 30 L of 0.05% aqueous hydrochloric acid solution, and a low-speed stirrer (Ikebukuro Sakai Kogyo Co., Ltd., 30 LGL reactor, blade diameter of about The mixture was hydrolyzed at 145 ° C. for 115 minutes with stirring (stirring speed: 234 rpm).
  • the obtained acid-insoluble residue was filtered using a Nutsche, the filter residue was further washed four times with 70 L of pure water, neutralized with ammonia water, added to a 90 L plastic bucket, pure water was added, and three-one motor ( A cellulose dispersion with a concentration of 19% was prepared (pH: 7.5, IC; 54 ⁇ S / cm) while stirring (stirring speed: 500 rpm) with HEIDON, type BLh1200, 8 M / M, blade diameter of about 10 cm.
  • Example 2 2 kg of commercially available KP pulp (polymerization degree 840, level-off polymerization degree 145) is shredded and placed in 30 L of a 0.10% hydrochloric acid aqueous solution, and a low speed stirrer (Ikebukuro Sakai Kogyo Co., Ltd., 30 LGL reactor, blade diameter of about The mixture was hydrolyzed at 135 ° C. for 120 minutes with stirring (stirring speed: 234 rpm).
  • the obtained acid-insoluble residue was filtered using a Nutsche, the filter residue was further washed four times with 70 L of pure water, neutralized with ammonia water, added to a 90 L plastic bucket, pure water was added, and three-one motor ( A cellulose dispersion with a concentration of 20% was prepared (pH: 7.1, IC; 45 ⁇ S / cm) while stirring (stirring speed: 500 rpm) with HEIDON, type BLh1200, 8 M / M, blade diameter of about 10 cm.
  • Example 3 2 kg of commercially available KP pulp (polymerization degree 840, level-off polymerization degree 145) is shredded and placed in 30 L of a 0.39% hydrochloric acid aqueous solution, and a low-speed stirrer (Ikebukuro Sakai Kogyo Co., Ltd., 30 LGL reactor, blade diameter of about The mixture was hydrolyzed at 128 ° C. for 145 minutes with stirring (stirring speed: 234 rpm).
  • the obtained acid-insoluble residue was filtered using a Nutsche, the filter residue was further washed four times with 70 L of pure water, neutralized with ammonia water, added to a 90 L plastic bucket, pure water was added, and three-one motor ( A cellulose dispersion having a concentration of 18% was prepared (pH: 7.5, IC; 40 ⁇ S / cm) while stirring (stirring speed: 500 rpm) with HEIDON, type BLh1200, 8 M / M, blade diameter of about 10 cm.
  • Example 4 This was spray-dried (liquid supply rate 6 L / hr, inlet temperature 180 to 220 ° C., outlet temperature 50 to 70 ° C.) to obtain cellulose powder C (loss on drying 3.3%).
  • Table 1 shows the physical properties of the cellulose powder C.
  • Example 4 2 kg of commercially available KP pulp (polymerization degree 840, level-off polymerization degree 145) is shredded and placed in 30 L of a 0.39% hydrochloric acid aqueous solution, and a low-speed stirrer (Ikebukuro Sakai Kogyo Co., Ltd., 30 LGL reactor, blade diameter of about The mixture was hydrolyzed at 126 ° C.
  • the amount of foreign carbon was drastically reduced because the amount of organic carbon derived from residual impurities was in a specific range.
  • whiteness of the aminophylline equivalent mixture after storage at 60 ° C. for 30 days was 95% or more, which was higher than the comparative example.
  • Example 2 A commercially available KP pulp (polymerization degree 840, level-off polymerization degree 145) was hydrolyzed in a 0.7% aqueous hydrochloric acid solution at 125 ° C. for 150 minutes, and then the hydrolysis residue was neutralized, washed and filtered to obtain a wet cake. After sufficiently grinding in a kneader, ethanol having a volume ratio of 1 was added, and the mixture was squeezed and filtered and then air-dried. The dry powder was pulverized with a hammer mill, and coarse particles were removed with a 40 mesh sieve to obtain cellulose powder F (dry weight 3.0%, corresponding to Example 1 of JP-A-56-2047). Table 1 shows the physical properties of the cellulose powder F.
  • Example 3 A cellulose powder G was obtained in the same manner as in Example 2 except that the hydrochloric acid concentration was 0.49%. Table 1 shows the physical properties of the cellulose powder G.
  • Example 4 A cellulose powder H was obtained in the same manner as in Example 2 except that the hydrolysis time was 160 minutes. Table 1 shows the physical properties of the cellulose powder H.
  • Example 5 A cellulose powder I was obtained in the same manner as in Example 2 except that the hydrolysis time was 100 minutes. Table 1 shows the physical properties of the cellulose powder I.
  • Example 7 Cellulose powder K was obtained in the same manner as in Example 2 except that the hydrolysis temperature was 160 ° C.
  • Table 1 shows the physical properties of the cellulose powder K.
  • Ethenzamid 250 g
  • cellulose powder B 500 g
  • spray-dried lactose 220 g
  • pregelatinized starch “Swelstar” PD-1 manufactured by Asahi Kasei Chemicals
  • 30 g are mixed in a plastic bag for 3 minutes
  • Magnesium stearate (Taihei Chemical Industry): 10 g was added and further mixed in a plastic bag for 30 seconds.
  • Tableting with a rotary tableting machine (“Clean Press Collect 12HUK” (trade name) manufactured by Kikusui Seisakusho), tableting pressure 12kN, weight 200mg, diameter 8mm, 12R tablets open feeder, turntable rotation speed 54rpm Produced.
  • Table 2 shows the physical properties of the obtained tablets.
  • Example 6 The same operation as in Example 5 was performed except that the cellulose powder B was changed to the cellulose powder C.
  • Table 2 shows the physical properties of the obtained tablets.
  • Comparative Examples 8-9) The same operation as in Example 5 was performed except that the cellulose powder B was changed to the cellulose powder F or G. Table 2 shows the physical properties of the obtained tablets.
  • the cellulose powder of the present invention is suppressed in scorching at the time of drying, has few black foreign matters, and as a result, can contribute to reducing the defective rate of tablets, and further can reduce coloring with a drug having an amino group at the terminal. .

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Abstract

　平均重合度が１００～３００、重量平均粒子径が３０μmより大きく、２５０μｍ以下、見掛け比容積が２．０ｃｍ3／ｇ以上～４．０ｃｍ3／ｇ未満、及び１％ＮａＯＨ抽出時の全有機炭素量（％）－純水抽出時の全有機炭素量（％）で定義される残留不純物由来の有機炭素量が０．００２～０．０６０％であるセルロース粉末。

Description

セルロース粉末
　本発明は、医薬、食品、工業用途において使用されるセルロース粉末に関する。より詳細には、医薬用途において、乾燥時の焦げが抑制され、黒色異物が少なく、その結果錠剤の不良率低減に寄与でき、さらには末端にアミノ基を有する薬物との着色性が大きく改善された圧縮成形用賦形剤に適するセルロース粉末及びそれからなる成形体に関する。
　錠剤等の製剤化においては、健康への悪影響を防止する目的で、徹底した衛生管理が行われている。錠剤に用いられる原材料は、製造工程で篩過し、錠剤中へ異物の混入自体を防ぐ方法や、最終製品の外観検査により異物が認められた錠剤を取り除くことが行われている。しかし、天然原料由来の黒点・斑点が原因で消費者クレームとなることがあり、錠剤用の原材料へは、天然原料由来の異物についても厳しく管理することが求められる。
　圧縮成形用賦形剤として用いられるセルロース粉末としては以下のものが知られている。
特公昭４０－２６２７４号公報 特公昭５６－２０４７号公報 国際公開第２００６／１１５１９８号パンフレット 特開昭５７－２１２２３１号公報
　セルロース粉末中の異物は天然原料由来の不純物や、セルロース自体が変色したもの等がある。セルロース自体が変色する原因として、乾燥時の焦げが考えられるが、乾燥時の焦げを低減する方法については知られていなかった。
　本発明は、乾燥時の焦げが抑制され、黒色異物が少なく、その結果錠剤の不良率低減に寄与でき、さらには末端にアミノ基を有する薬物との着色性が大きく改善された圧縮成形用賦形剤に適するセルロース粉末を提供することを目的とする。
　本発明者らは上述した現状に鑑み鋭意検討した結果、セルロース粉末を製造する際、特定の製造条件にすることで、乾燥時の焦げを抑制され、黒色異物が少なく、その結果錠剤の不良率低減に寄与でき、さらには末端にアミノ基を有する薬物との着色性を低減することができることを見出し、本発明を達成したものである。即ち本発明は、下記の通りである。
（１）平均重合度が１００～３００、重量平均粒子径が３０μmより大きく、２５０μｍ以下、見掛け比容積が２．０ｃｍ3／ｇ以上～４．０ｃｍ3／ｇ未満、及び１％ＮａＯＨ抽出時の全有機炭素量（％）－純水抽出時の全有機炭素量（％）で定義される残留不純物由来の有機炭素量が０．００２～０．０６０％であるセルロース粉末、
（２）粒子内細孔容積が０．１ｃｍ３／ｇ以上、０．２６５ｃｍ３／ｇ未満である（１）のセルロース粉末、
（３）セルロース粉末５０ｇ中に含まれる黒色の目視異物が０～２０個である（１）のセルロース粉末、
（４）（１）又は（３）のセルロース粉末を含む成形体、
（５）成形体が１つ以上の活性成分を含む錠剤である（４）の成形体、
（６）天然セルロース質物質を塩酸濃度０．０５～０．１５％、加水分解温度１２５～１５０℃、及び加水分解時間１１０分を超え、１５０分以下の条件で、又は塩酸濃度０．１５％を超え～０．４％、加水分解温度１２５～１５０℃、及び加水分解時間５０～１５０分の条件で加水分解し、次いで得られた分散液を入口温度１５０～３００℃で噴霧乾燥することにより、平均重合度１００－３００、重量平均粒子径３０μmより大きく、２５０μｍ以下、見掛け比容積２．０ｃｍ3／ｇ以上～４．０ｃｍ3／ｇ未満、及び１％ＮａＯＨ抽出時の全有機炭素量（％）－純水抽出時の全有機炭素量（％）で定義される残留不純物由来の有機炭素量が０．００２～０．０６０％のセルロース粉末を得る、該セルロース粉末の製造方法、
（７）１つ以上の活性成分と、糖類、糖アルコール類、デンプン類、崩壊剤から選ばれる１つ以上の添加剤と、セルロース粉末とを含む成形体であって、硬度が５０～１００Ｎ、引張強度が０．１～５．５ＭＰａ、摩損度が０～０．５％、アセトン中での成形体直径膨潤率が０～３．３％である成形体、
（８）セルロース粉末を５～９０重量％含む（７）の成形体、
（９）成形体をアセトン洗浄、エタノール洗浄、純水洗浄、エタノール洗浄を経て抽出される成形体残渣の残留不純物由来の全有機炭素量が０．００２～０．０６０％である（７）又は（８）の成形体。
（１０）成形体をアセトン洗浄、エタノール洗浄、純水洗浄、エタノール洗浄を経て抽出されるセルロース粉末中の残留不純物由来の全有機炭素量が０．００２～０．０６０％である（７）又は（８）の成形体。
　本発明のセルロース粉末は、乾燥時の焦げが抑制され、黒色異物が少なく、その結果錠剤の不良率低減に寄与でき、さらには末端にアミノ基を有する薬物との着色性を低減する効果を有する。
　以下本発明について詳細に説明する。
　本発明のセルロース粉末は、その平均重合度が１００－３００であり、好ましくは１５０－３００、さらに好ましくは１８０－２５０である。平均重合度が１００以上とすることで成形性が向上するので好ましく、また３００以下とすることで繊維性が発現することなく粉体の流動性及び崩壊性も優れるので好ましい。平均重合度が１００－３００の場合は成形性、崩壊性、流動性のバランスが特に優れるので好ましい。
　本発明のセルロース粉末は重量平均粒径が３０μmより大きく、２５０μｍ以下である必要がある。３０μｍ超えとすることで、付着凝集性が増すことなくハンドリングが向上し、さらに流動性も優れ、また２５０μｍ以下とすることで活性成分との分離偏析が起こることもなく，製剤の含量均一性を悪化させる恐れもないので好ましい。好ましくは、３０μmより大きく、１８０μm以下である。
　本発明のセルロース粉末は、見掛け比容積が２．０ｃｍ3／ｇ以上、４．０cm3／g未満である必要がある。見掛け比容積が２．０ｃｍ3／ｇ以上であると成形性が向上し、４．０ｃｍ3／ｇ未満であると崩壊性、流動性が向上するので好ましい。また繊維性が現れることなく弾性回復しにくいため、成形性に優れる傾向にある。好ましくは２．２－３．８ｃｍ3／ｇ、特に好ましくは２．２－２．９ｃｍ3／ｇである。
　本発明のセルロース粉末は、タッピング見掛け密度が０．３０－０．６０ｇ／ｃｍ3であることが好ましい。さらに好ましくは０．３５－０．５８ｇ／ｃｍ3、特に好ましくは０．４－０．５５ｇ／ｃｍ3である。タッピング見掛け密度が０．６０ｇ／ｃｍ３以下だと成形性が向上するため好ましい。
　本発明のセルロース粉末は含量均一性の観点より、粉体の流動性の指標となる安息角が３６°以上４４°未満であることが好ましい。さらに好ましくは３６°～４２°である。
　本発明のセルロース粉末は実質的に粒子内細孔容積を持たないことが好ましく、ＷＯ２００６／１１５１９８の多孔質セルロース凝集体とは異なるものである。該公報の測定法に準じて測定した本発明のセルロース粉末の粒子内細孔容積の値は、０．１ｃｍ３／ｇ以上、０．２６５ｃｍ３／ｇ未満であることが好ましい。実質的に粒子内細孔を持たなくさせることで、薬物との接触面積が減少し、末端にアミノ基を有する薬物との着色がしにくくなるため好ましい。
　本発明のセルロース粉末は、セルロース原料に残留する不純物に由来する有機炭素量が０．００２％－０．０６０％である必要がある。０．０６０％以下とすることで乾燥時にセルロース粒子が焦げにくくなり好ましい。０．００２％以上とすることで末端にアミノ基を有する薬物との反応による着色が低減するため好ましい。
　本発明でいう残留不純物由来の有機炭素量とは、セルロース粉末（５ｇ）中から純水（８０ｍＬ）により抽出される全有機炭素（ＴＯＣ）量と、セルロース粉末（５ｇ）中から１％水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）により抽出されるＴＯＣ量との差で定義する。１％水酸化ナトリウム水溶液で抽出されるＴＯＣ量は、セルロース粉末中に含まれるアルカリ可溶性成分と純水可溶性成分の量を反映する。このＴＯＣ量から、純水で抽出されるＴＯＣ量、すなわち純水溶性成分を差し引くと、セルロース粉末中のアルカリ可溶性成分が求められ、これがすなわち、残留不純物由来の有機炭素量と相関する。
　本発明のセルロース粉末は、本発明で定義する残留不純物由来の有機炭素量が特定範囲であることから、乾燥時の熱で焦げる成分及び、末端にアミノ基を有する薬物と反応する成分の両方が低減しているため、乾燥時に焦げにくく、その結果末端にアミノ基を有する薬物との反応性を低減できる。残留不純物由来の有機炭素量は、セルロース粉末中のごく微量な成分ではあるが、驚くべきことに、この量が多いほど、乾燥時に焦げやすいことを見出した。
　また同時に、残留不純物由来の有機炭素量が少ないものは、末端にアミノ基を有する薬物と反応して着色しやすくなることも見出した。これはおそらく、残留不純物由来の有機炭量が少ないものは、加水分解時に抽出される成分が多いということを意味するが、この抽出成分が微量ではあるが洗浄後も個々のセルロース粉末粒子の表面に残存しており、加熱によりこの抽出成分が変色し薬物との反応性を高めるためと思われる。残留不純物由来の有機炭素量を本発明の範囲内とすると、常用されている噴霧乾燥温度１５０～３００℃におけるセルロース粒子の焦げやすさが大幅に低減し、焦げ異物の発生を抑制できる。
　以上より、残留不純物由来の有機炭素量を本発明で規定する範囲内とすると、乾燥時の焦げを抑制できかつ、末端にアミノ基を有する薬物との着色性を劇的に改善できることを見出した。末端にアミノ基を有する薬物との着色性は、黒色異物数が多いほど高くなったが、これは乾燥により焦げたものも末端にアミノ基を有する薬物との反応に関与しているものと思われる。
　本発明のセルロース粉末は、天然セルロース質物質を、従来よりも高い温度で加水分解することにより得られる。すなわち、塩酸濃度０．０５～０．１５％、反応温度１２５－１５０℃、所定の反応温度に到達後、１１０分を超え－１５０分間以下で加水分解するか、又は塩酸濃度０．１５％を超え～０．４％、反応温度１２５－１５０℃、所定の反応温度に到達後、５０分－１５０分間以下で加水分解することにより、加水分解時にセルロース粒子中から熱水で抽出される残留不純物由来の有機炭素量と相関するセルロース粒子内部の不純物を増大させることができ、その後の洗浄で抽出された該不純物が除去されるため、乾燥後にセルロース粒子内に残留する不純物由来の有機炭素量を低減することが可能となる。
　加水分解温度について、詳細に検討した結果、驚くべきことに、塩酸濃度０．０５～０．１５％の場合は加水分解温度１２５℃以上かつ加水分解時間が１１０分を超えるか、または、塩酸濃度０．１５超え～０．４％の場合は加水分解温度１２５℃以上かつ加水分解時間が５０～１５０分であると、乾燥後にセルロース粒子内に残留する残留不純物由来の有機炭素量が劇的に減少し、本発明で規定する特定範囲の残留不純物由来の有機炭素量となることを見出した。これはセルロース粒子内部の残留不純物由来の有機炭素量と相関する不純物が、１２５℃以上においては、本願で規定する範囲内において塩酸濃度が高いほど、又は反応時間が長いほど、抽出されやすくなるためと思われる。すなわち、１２５℃以上においては、塩酸濃度が高いほど、又は反応時間が長いほど、乾燥後にセルロース粒子内に残留する残留不純物由来の有機炭素量が低減していくため、これらを調整することで残留不純物由来の有機炭素量を本願で規定する特定範囲内とすることができる。
　上記の加水分解条件下で、攪拌処理を施すことにより、加水分解後のセルロース分散液の体積平均粒子径を７０－１５０μmとすることが好ましい。該セルロース分散液を脱水後、純水で数回洗浄し、アルカリで中和した後、再び脱水することにより、固形分２０－５０重量％のセルロースケークとすることが好ましい。
　本発明のセルロース粉末は、上記セルロースケークを純水で固形分１０－２５重量％のセルローススラリーとし、攪拌処理等により、乾燥前のセルロース分散液の体積平均粒子径を４０μm以上、５０μm未満とした後、噴霧乾燥することが好ましい。乾燥前のセルロース分散液の体積平均粒子径が４０μm以上だと、乾燥後のセルロース粉末の流動性が向上し、５０μm未満だと繊維性が発現しにくく、流動性が向上する。
　噴霧乾燥温度は常用される入口温度１５０～３００℃が使用できる。入口温度が高いとセルロース粒子が焦げやすくなる方向であるが、本発明のセルロース粉末はこの温度範囲においても、従来のセルロース粉末より焦げにくいという特性を有する。
　反応中或いはその後工程における攪拌は、セルロース繊維を短くする作用があり、攪拌力を強くすると粒子の体積平均粒子径を小さくでき、攪拌力を弱くすると体積平均粒子径を大きくできる。所望の体積平均粒子径となるよう、適宜、攪拌力を制御することで、セルロース粒子の体積平均粒子径を本発明の範囲内とすることが可能である。
　攪拌力の大きさは、攪拌槽の大きさ、形状、攪拌翼の大きさ、形状、回転数、邪魔板数等を変更することで制御可能である。
　反応後、洗浄、ｐＨ調整した乾燥前のセルロース分散液のＩＣ（電気伝導度）は２００μＳ／ｃｍ以下であることが好ましい。２００μＳ／ｃｍ以下であれば、粒子の水中での分散性が向上し、崩壊性も良好となる。好ましくは１５０μＳ／ｃｍ以下、さらに好ましくは１００μＳ／ｃｍ以下である。セルロース分散液を調製する際には水の他、本件発明の効果を損なわない範囲であれば、有機溶媒を少量含む水であってもよい。
　本発明でいう天然セルロース質物質とは、木材、竹、コットン、ラミー等、セルロースを含有する天然物由来の植物性繊維質物質であり、セルロースＩ型の結晶構造を有しているものであることが好ましい。製造収率の観点からはこれらを精製したパルプであることが特に好ましく、α－セルロース含量が８５％以上であることが望ましい。
　本発明のセルロース粉末は、吸水能が１．８－３．０ｃｍ３／ｇであることが好ましい。１．８ｃｍ３／ｇ以上だと成形性も向上するため好ましく、３．０ｃｍ３／ｇ以下だと繊維性が発現しにくく、流動性、崩壊性が良好となるため好ましい。
　本発明のセルロース粉末は、セルロース粉末５０ｇ中に含まれる黒色の目視異物が０～２０個であることが好ましい。異物数が少ないほど、末端にアミノ基を有する薬物との反応性を低減するので好ましい。
　本発明でいう成形体とは、本発明のセルロース粉末を含み、混合、攪拌、造粒、打錠、整粒、乾燥等の公知の方法を適宜選択して加工した成形物をいう。成形体の例としては、医薬品に用いる場合、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、エキス剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤、パップ剤の固形製剤等が挙げられる。医薬品に限らず、菓子、健康食品、食感改良剤、食物繊維強化剤等の食品、固形ファンデーション、浴用剤、動物薬、診断薬、農薬、肥料、セラミックス触媒等に利用されるものも本発明に含まれる。
　本発明でいう成形体は、本発明のセルロース粉末を含有していればよくその量は特に限定しないが、好ましくは成形体重量に対して１－９９．９重量％である。１重量％以上では成形体の磨損や破壊を防止でき、十分な物性を付与できる。好ましくは、３重量％以上、好ましくは５重量％以上である。９９．９重量％以下であれば、活性成分の十分な効能が得られる。
　さらに、本発明でいう成形体は、本発明のセルロース粉末の他に、必要に応じて活性成分、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色料、甘味剤、界面活性剤等の他の添加剤を含有することも自由である。
　崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、コメデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、クロスポビドン等が挙げられる。
　結合剤としては、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖などの糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール等の糖アルコール類、ゼラチン、プルラン、カラギーナン、ローカストビーンガム、寒天、コンニャクマンナン、キサンタンガム、タマリンドガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム等の水溶性多糖類、結晶セルロース、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類、アルファー化デンプン、デンプン糊等のデンプン類、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等の合成高分子類等、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機類等が挙げられる。
　流動化剤としては含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク等が挙げられる。矯味剤としてはグルタミン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、塩化ナトリウム、ｌ－メントールなどが挙げられる。
　香料としてはオレンジ、バニラ、ストロベリー、ヨーグルト、メントール、ウイキョウ油、ケイヒ油、トウヒ油、ハッカ油等の油類、緑茶末等が挙げられる。着色剤としては食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号等の食用色素、銅クロロフィリンナトリウム、酸化チタン、リボフラビンなどが挙げられる。甘味剤としてはアスパルテーム、サッカリン、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、マルトース、マルチトール、水飴、アマチャ末等が挙げられる。界面活性剤としては、リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
　また本発明でいう活性成分とは、医薬品薬効成分、農薬成分、肥料成分、飼料成分、食品成分、化粧品成分、色素、香料、金属、セラミックス、触媒、界面活性剤等をいい、粉体状、結晶状、油状、溶液状などいずれの形状でもよい。また溶出制御、苦味低減等の目的でコーティングを施したものであってもよい。本発明のセルロース粉末は特に、不快な臭気を有する活性成分に対して有効である。
　例えば医薬品薬効成分としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、塩酸イソチベンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ－マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ－マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール、塩酸アロクラミド、塩酸クロペラスチン、クエン酸ペントキシベリン（クエン酸カルベタペンタン）、クエン酸チペピジン、ジブナートナトリウム、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファン・フェノールフタリン酸、ヒベンズ酸チペピジン、フェンジゾ酸クロペラスチン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、ｄｌ－塩酸メチルエフェドリン、ｄｌ－メチルエフェドリンサッカリン塩、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン、ビタミンＢ１及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ２及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ６及びその誘導体並びにそれらの塩類、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル（乾燥水酸化アルミニウムゲルとして）、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、塩酸ラニチジン、シメチジン、ファモチジン、ナプロキセン、ジクロフェナックナトリウム、ピロキシカム、アズレン、インドメタシン、ケトプロフェン、イブプロフェン、塩酸ジフェニドール、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロメタジン、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート、タンニン酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸フェネタジン、テオクル酸ジフェニルピラリン、フマル酸ジフェンヒドラミン、プロメタジンメチレンジサリチル酸塩、臭化水素酸スポコラミン、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸メチキセン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルアニソトロピン、臭化メチルスポコラミン、臭化メチル－１－ヒヨスチアミン、臭化メチルベナクチジウム、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、塩酸パパベリン、アミノ安息香酸、シュウ酸セシウム、ピペリジルアセチルアミノ安息香酸エチル、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、炭酸水素ナトリウム、フルスルチアミン、硝酸イソソルバイド、エフェドリン、セファレキシン、アンピシリン、スルフィキサゾール、スクラルファート、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素等、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、カンゾウ、キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、セネガ、バイモ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ケイヒ、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆（ユウタンを含む）、シャジン、ショウキョウ、ソウジュツ、チョウジ、チンピ、ビャクジュツ、地竜、チクセツニンジン、ニンジン、カノコソウ、ボタンピ、サンショウ及びこれらのエキス等、インスリン、バゾプレッシン、インターフェロン、ウロキナーゼ、セラチオペプチターゼ、ソマトスタチン等の「日本薬局方」、「局外基」、「ＵＳＰ」、「ＮＦ」、「ＥＰ」に記載の医薬品薬効成分等を挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。
　本発明の成形体に含まれる活性成分の量は成形体重量に対して好ましくは０．０１～９９重量％である。活性成分が０．０１重量％以上であれば、十分な薬効が期待できる。また９９重量％以下であれば、賦形剤量が十分で、成形体の磨損や破壊などを防止でき、満足する物性を成形体に付与できる。
　本発明でいう錠剤とは、本発明のセルロース粉末と、必要に応じて他の添加剤を含んだものであって、直接打錠法、顆粒圧縮法、後末法のいずれかで得られうる成形体をいい、その中でも直接打錠により得られた錠剤が特に好ましい。
　本発明の成形体、好ましくは錠剤のうち、１つ以上の活性成分と、糖類、糖アルコール類、デンプン類、崩壊剤から選ばれる１つ以上の添加剤を含む場合、本発明のセルロース粉末を配合すると、硬度が５０～１００Ｎ、引張強度が０．１～５．５ＭＰa、摩損度が０～０．５％、アセトン中での成形体、好ましくは錠剤の直径膨潤率が０～３．３％の成形体、好ましくは錠剤が得られる。成形体、好ましくは錠剤中のセルロース粉末の配合量としては、５～９０重量％が好ましい。５～９０重量％の範囲であると上記物性のバランスが取れるため好ましい。
　本願のセルロース粉末を成形体、好ましくは錠剤に配合すると、上記の硬度、引張強度、摩損度であり、かつアセトン中での成形体、好ましくは錠剤の直径膨潤率が０～３．３％の成形体、好ましくは錠剤となりうる。好ましくは、２．０を超え～３．３％である。アセトン中での成形体、好ましくは錠剤の直径膨潤率が０～３．３％の範囲であると硬度、引張強度、摩損度のバランスが取れるため好ましい。
　アセトン中での成形体、好ましくは錠剤の直径膨潤率は、成形体、好ましくは錠剤をアセトン（２５℃）に６０秒浸漬する前後での、成形体（錠剤）直径（ｍｍ）の変化率で定義され、次式により算出する。
 
成形体（錠剤）直径膨潤率（％）＝［（アセトン浸漬後の成形体（錠剤）直径－アセトン浸漬前の成形体（錠剤）直径）／アセトン浸漬前の成形体（錠剤）直径］×１００
 
　アセトン中での成形体、好ましくは錠剤の直径膨潤率が０～３．３％であれば、速やかな崩壊性、溶出性を成形体、好ましくは錠剤に付与できる。日本薬局方規定の崩壊時間が２０分以下、好ましくは１０分以下、さらに好ましくは１分以下、特に好ましくは３０秒以下である。また、成形体、好ましくは錠剤をアセトン洗浄、エタノール洗浄、純水洗浄、エタノール洗浄を経て抽出される成形体残渣の残留不純物由来の全有機炭素量又はセルロース粉末中の残留不純物由来の全有機炭素量は、０．００２～０．０６０％であることが好ましい。０．００２～０．０６０％の範囲であると異物、薬物との反応性、崩壊性の点から好ましい。
　成形体（好ましくは錠剤）残渣の残留不純物由来の全有機炭素量は、成形体残渣中から純水（８０ｍＬ）により抽出される、成形体残渣に対する全有機炭素（ＴＯＣ）量と、成形体残渣中から１％水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）により抽出される、成形体残渣に対するＴＯＣ量との差（％）で定義する。成形体残渣がセルロース粉末である場合には、成形体残渣は純水で十分に洗浄されているため、成形体残渣の純水抽出時の全有機炭素量（％）はゼロに近くなり、成形体残渣の残留不純物由来の全有機炭素量は、１％ＮａＯＨ抽出時の全有機炭素量（％）にほぼ等しくなる。純水抽出時の全有機炭素量（％）が検出される場合は、純水洗浄による不純物の除去が不十分であるか、乾燥による残留アセトン及びエタノールの除去が不十分であることが考えられるため、抽出する純水量を１．３～２倍の範囲で増やすか、乾燥温度を１００～１２０℃、乾燥時間を３～５ｈｒの範囲で調整する。成形体をアセトン洗浄、エタノール洗浄、純水洗浄、エタノール洗浄を経て抽出される成形体残渣の残留不純物由来の全有機炭素量は、次の手順で確認が可能である。
（ｉ）成形体１２０ｇを５００ｍｌビーカーに入れ、アセトン３００gを加え、成形体片が認められなくなるまでスターラーで攪拌した後、吸引ろ過（ブフナー漏斗、定量分析用ろ紙、５Ｃ、直径１１０ｍｍを使用）する。成形体片を認める場合には、１０分間、超音波処理をした後に３０分間攪拌する。成形体片が認められなくなるまで繰り返す。
（ｉｉ）ろ紙上の残渣にエタノール１００ｍＬを加え、残渣をスパチュラで良くかき混ぜ、吸引ろ過する（この操作を３回繰り返す）。（ｉ）、（ｉｉ）の操作により、水難溶性成分を除去する。
（ｉｉｉ）純水１０００ｍＬ中に（ｉｉ）の残渣を入れ、１０分間スターラーで攪拌した後、吸引ろ過する。
（ｉｖ）（ｉｉｉ）の残渣を、純水６００ｍｌ中に入れ、１０分間スターラーで攪拌した後、吸引ろ過する。
（ｖ）純水１０００ｍL中に（ｉｖ）の残渣を入れ、スターラーで攪拌しながら、８０～１００℃で３０分間加熱する。２０～３０℃に冷却した後、α－アミラーゼを５μｇ／Ｌ加え、３７℃で３０分間攪拌した後、吸引ろ過する。
（ｖｉ）（ｖ）の残渣にエタノール１５０ｍＬを加え、残渣をスパチュラで良くかき混ぜ、吸引ろ過する（この操作を３回繰り返す）。（ｉｉｉ）～（ｖｉ）の操作により、水溶性成分とデンプン類を除去する。水溶性成分には糖類、糖アルコール類が含まれ、公知の方法で定量できる。
（ｖｉｉ）ろ紙上の残渣を濾紙から掻き落とし、シャーレに入れ、室温（２０～３０℃）でエタノール臭がなくなるまで乾燥後、１００℃で３時間乾燥し測定用試料とする。
（ｖｉｉｉ）乾燥残渣約２ｇを測定用セルに入れ、近赤外分光法にて吸収スペクトルを測定する（装置名：ＩｎｆｒａＡｌｙｚｅｒ５００、メーカー名：ＢＲＡＮ＋ＬＵＢＢＥ）。１６９２ｎｍにＮＩＲ吸収スペクトルの２次微分値のピークを検出する場合は、下式により、成形体残渣中のセルロース粉末含有率（Ｃ；％）を計算する。
・Ｃ（％）＝ＮＩＲ２次微分スペクトル強度の値×３１６５８３＋９５．５８８
　１６９２ｎｍにＮＩＲ吸収スペクトルの２次微分値のピークがある場合は、セルロース粉末以外にクロスポビドンの残渣が含まれている。乾燥残渣中のセルロース粉末の含有率を特定するため、上記の式を用いる。（ｉ）の成形体の代わりに、セルロース粉末／クロスポビドン＝１００／０、５０／５０、０／１００の３つの組成粉末を調製し、（ｉ）～（ｖｉｉ）の操作を経て乾燥残渣を得、ＩｎｆｒａＡｌｙｚｅｒ５００（メーカー名：ＢＲＡＮ＋ＬＵＢＢＥ）を用いてＮＩＲ２次微分スペクトル強度を測定し、３点の検量線から上記式の係数を求めることができる。
　１６９２ｎｍにＮＩＲ吸収スペクトルの２次微分値のピークを検出しない場合は、乾燥残渣から純水（８０ｍＬ）により抽出される、乾燥残渣に対する全有機炭素（ＴＯＣ）量が０．０％である場合には、乾燥残渣はセルロース粉末のみからなる。０．０％を超えるときは、デンプン、クロスポビドン以外の崩壊剤を含有している場合があるため、それらを除去するため、乾燥残渣を純水５０ｍＬで分散し、目開き１０μmの篩を通し、セルロース粉末以外の粒子を除去した後、ろ液を蒸発乾固して（ｉｘ）の乾燥残渣とする。それでもなお、残渣の純水抽出時の全有機炭素量（％）が０．０％を超える場合は、純水５０ｍＬで分散（必要に応じて超音波処理、ホモジナイザー処理をしても良い）し、２０００Ｇで遠心分離した上澄みを蒸発乾固して（ｉｘ）の乾燥残渣とする。
（ｉｘ）＜（ｖｉｉｉ）で１６９２ｎｍにＮＩＲ吸収スペクトルの２次微分値のピークを検出する場合＞
　乾燥残渣（Ａ；ｇ、４～４．５ｇが目安）を秤量し、８０ｍｌの１％ＮａＯＨ中に入れ、スターラーで５分間攪拌後、吸引ろ過する。ろ液を採取し体積（Ｘ；ｍＬ）を測定する。ろ液は塩酸で酸性（ｐＨ２－３）とし、全有機炭素計（島津製作所製、ＴＯＣ－ＶＣＳＨ、ＴＣ－ＩＣ法を使用）で全有機炭素量（ＴＯＣ１％ＮａＯＨ；ｍｇ／Ｌ）を測定する。残渣は純水で十分に洗浄されていることから、純水抽出時の全有機炭素量（％）はゼロと見なせるため、残渣に含まれるセルロース粉末中の残留不純物由来の有機炭素量は１％ＮａＯＨ抽出時の全有機炭素量（％）に等しくなる。以下に従い算出する。
・成形体から抽出した残渣中のセルロース粉末残渣量（Ｂ；ｇ）＝Ａ×Ｃ／１００
・セルロース粉末残渣中の全有機炭素量(Ｙ；ｍｇ)＝（ＴＯＣ１％ＮａＯＨ／１０００）×Ｘ－０．４／１００×（Ａ－Ｂ）×１０００
　上記の係数０．４は、（ｉ）の成形体をクロスポビドンの粉末２．５ｇとし、（ｖｉｉ）までの処理を経て得た乾燥残渣を用い、８０ｍｌの１％ＮａＯＨで抽出した時の全有機炭素量（％）である。
・成形体をアセトン洗浄、エタノール洗浄、純水洗浄、エタノール洗浄を経て抽出される成形体残渣の残留不純物由来の全有機炭素量（％）　
＝Ｙ／（１０００×Ｂ）×１００＝Ｙ／（１０×Ｂ）
＜（ｖｉｉｉ）で１６９２ｎｍにＮＩＲ吸収スペクトルの２次微分値のピークを検出しない場合＞
　乾燥残渣（純水で抽出する場合はＡＨ２Ｏ；ｇ、１％ＮａＯＨ水溶液で抽出する場合はＡ１％ＮａＯＨ；ｇ）を秤量し、純水又は１％ＮａＯＨ水溶液８０ｍＬを加えて、ビーカー中で５分間攪拌（スターラー使用）後、吸引ろ過（定量分析用ろ紙、５Ｃ、直径１１０ｍｍを使用）により乾燥残渣を除去しろ液を得る。ろ液全量の体積を測定（純水を用いた場合の全量をＶＨ２Ｏ、１％ＮａＯＨを用いた場合の全量をＶ１％ＮａＯＨ；ｍＬ）後、塩酸で酸性（ｐＨ２－３）とし、全有機炭素計（島津製作所製、ＴＯＣ－ＶＣＳＨ、ＴＣ－ＩＣ法を使用）で全有機炭素量（ＴＯＣ；ｍｇ／Ｌ）を測定した。純水を用いた場合のＴＯＣをＴＯＣＨ２Ｏ、１％ＮａＯＨを用いた場合のＴＯＣをＴＯＣ１％ＮａＯＨとする。成形体残渣の残留不純物由来の有機炭素量は下式により算出する。
・成形体残渣の残留不純物由来の全有機炭素量（％）＝１％ＮａＯＨ抽出時の全有機炭素量（％）－純水抽出時の全有機炭素量（％）
・１％ＮａＯＨ抽出時の全有機炭素量（％）：
＝［（ＴＯＣ１％ＮａＯＨ（ｍｇ／Ｌ）／１０００）×Ｖ１％ＮａＯＨ（ｍＬ）］／Ａ１％ＮａＯＨ×１０００（ｍｇ）×１００
・純水抽出時の全有機炭素量（％）：
＝［（ＴＯＣＨ２Ｏ（ｍｇ／Ｌ）／１０００）×ＶＨ２Ｏ（ｍＬ）］／ＡＨ２Ｏ×１０００（ｍｇ）×１００
　また本発明のセルロース粉末は、糖衣錠においては糖衣の補強剤、押出造粒における押出性改善剤、破砕造粒、流動層造粒、高速攪拌造粒、転動流動造粒等における造粒助剤等の目的で湿式造粒においても使用することができ、顆粒剤や打錠用の顆粒を調製することが可能である。打錠用顆粒の調製には乾式造粒法を用いてもよい。さらにこのように公知の方法で得られた打錠用顆粒に本発明のセルロース粉末を添加して圧縮成型する方法（後末法）で錠剤化することも可能である。本発明のセルロース粉末は吸水性が高く、水溶解度の高い医薬品活性成分を造粒する場合にも造粒速度を遅くできるために粗大粒子の発生を低減して造粒収率を高めることに寄与する。また本発明のセルロース粉末は粒子密度が低いため造粒物が嵩高く、圧縮成形性の高い打錠用顆粒を得ることにも寄与する。またブロッキング防止、流動性改善等の目的で散剤に配合したり、充填性改善の目的等でカプセル剤に配合することも可能である。
　以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を制限しない。なお、実施例、比較例における各物性の測定方法は以下の通りである。
１）平均重合度（－）
　第１５改正日本薬局方、結晶セルロースの確認試験（３）に記載された銅エチレンジアミン溶液粘度法により測定した値。
２）乾燥減量（％）
　粉末１ｇを１０５℃、３時間乾燥し、重量減少量を重量百分率で表した。
３）セルロース分散液中のセルロース粒子の体積平均粒子径（μm）
　加水分解後のセルロース分散液又は、乾燥前のセルロース分散液の粒子径は以下の手順で求めた。セルロース分散液を鏡検台上に滴下し、スライドガラスを載せて乾燥させた後、マイクロスコープを用いて光学顕微鏡像を撮影した。光学顕微鏡増は画像解析処理し（（株）インタークエスト製、装置：Ｈｙｐｅｒ７００，ソフトウエア：Ｉｍａｇｅｈｙｐｅｒ）、粒子に外接する長方形のうち面積が最小となる長方形の長辺を求め、累積個数５０％粒子径を平均粒子径とした。少なくとも１００個以上の粒子について画像解析処理した。
４）セルロース粉末の重量平均粒子径（μｍ）
　粉体試料の重量平均粒径はロータップ式篩振盪機（平工作所製シーブシェーカーＡ型）、ＪＩＳ標準篩（Ｚ８８０１－１９８７）を用いて、試料１０ｇを１０分間篩分することにより粒度分布を測定し、累積重量５０％粒径として表した。
５）見掛け比容積（ｃｍ3 ／ｇ）
　１００ｃｍ3 のガラス製メスシリンダーに、粉体試料を定量フィーダーなどを用い、２－３分かけて粗充填し、粉体層上面を筆のような軟らかい刷毛で水平にならしその容積を読みとりこれを粉体試料の重量で除して求めた。粉体の重量は容積が７０－１００ｃｍ3程度になるように適宜決定した。
６）見掛けタッピング密度（ｇ／ｃｍ3）
　市販粉体物性測定機（ホソカワミクロン製、パウダーテスターPＴ－Ｒ型）を用い、１００ｃｍ3カップに粉体を充填し、１８０回タッピングした後、カップの体積を、カップに充填されて残る粉体層の重量で除して求めた。
７）残留不純物由来の有機炭素量（％）
　セルロース粉末（Ｗ；ｍｇ、５０００ｍｇを目安）に純水又は１％ＮａＯＨ水溶液８０ｍＬを加えて、ビーカー中で５分間攪拌（スターラー使用）後、吸引ろ過（定量分析用ろ紙、５Ｃ、直径１１０ｍｍを使用）によりセルロース粉末を除去しろ液を得た。ろ液全量の体積を測定（水を用いた場合の全量をＶＨ２Ｏ、１％ＮａＯＨを用いた場合の全量をＶ１％ＮａＯＨ；ｍＬ）後、塩酸で酸性（ｐＨ２－３）とし、全有機炭素計（島津製作所製、ＴＯＣ－ＶＣＳＨ、ＴＣ－ＩＣ法を使用）で全有機炭素量（ＴＯＣ；ｍｇ／Ｌ）を測定した。純水を用いた場合のＴＯＣをＴＯＣＨ２Ｏ、１％ＮａＯＨを用いた場合のＴＯＣをＴＯＣ１％ＮａＯＨとする。残留不純物由来の有機炭素量は下式により算出した。
・残留不純物由来の有機炭素量（％）＝１％ＮａＯＨ抽出時の全有機炭素量（％）－純水抽出時の全有機炭素量（％）
・１％ＮａＯＨ抽出時の全有機炭素量（％）：
＝［（ＴＯＣ１％ＮａＯＨ（ｍｇ／Ｌ）／１０００）×Ｖ１％ＮａＯＨ（ｍＬ）］／Ｗ（ｍｇ）×１００
・純水抽出時の全有機炭素量（％）：
＝［（ＴＯＣＨ２Ｏ（ｍｇ／Ｌ）／１０００）×ＶＨ２Ｏ（ｍＬ）］／Ｗ（ｍｇ）×１００
８）吸水能（ｃｍ３／ｇ）
　セルロース粉末２ｇ（乾燥物換算）に純水を滴下し、必要に応じて、セルロース粉末が滴下した水となじむようにヘラ等で練りながら、表面に水が染み出る点を終点として滴下した純水量（V）を求めた。吸水能は下式により算出した。３回測定値の平均値を用いた。
　　　吸水能（ｃｍ３／ｇ）＝V／２
９）安息角（゜）
　杉原式安息角測定器（スリットサイズ奥行１０×幅５０×高さ１４０ｍｍ、幅５０ｍｍの位置に分度器を設置）を使用し、セルロース粉末を定量フィーダーにて３ｇ／分の速度でスリットに投下した際の動的自流動性を測定した。装置底部とセルロース粉末の形成層との角度が安息角である。
１０）異物量（個／５０ｇ）
　本発明のセルロース粉末５０ｇを５分間、ハンドで篩過し、７５μm篩に残留する全量を、青色の画用紙上に薄く広げ、ルーペを用い目視にて１５分間黒色異物数をカウントした。
１１）セルロース粉末と末端にアミノ基を有する薬物との反応性
　セルロース粉末とアミノフィリンの等量混合物を６０℃・密栓瓶（５０cm3）中に３０日保存した。保存後の上記等量混合物について、分光式色彩計（ＳＥ－２０００、日本電色工業製）によりＬ、ａ、ｂの値を求め以下の式により算出した。白色度の低下が少ないほど反応性が低いと考えられる。
白色度＝１００－［（１００－Ｌ）２＋（ａ２＋ｂ２）］０．５
　　Ｌ：明るさ　　ａ:彩度（緑～赤）　　ｂ：彩度（青～黄）
１２）粒子内細孔容積 （ｃｍ３／ｇ）
　島津製作所（株）製、オートポア９５２０型（商品名）を用い、水銀ポロシメトリーにより細孔分布を求めた。測定に用いた各試料粉体は、室温で１５時間減圧乾燥したものを使用した。初期圧２０ｋＰａの測定により、得られた細孔分布から、細孔径０．１～１５μｍの範囲の合計容積を粒子内細孔容積とした。
１３）硬度［Ｎ］
　円柱状成形体或いは錠剤をシュロインゲル硬度計（フロイント産業（株）製、６Ｄ型）を用いて、円柱状成形体或いは錠剤の直径方向に荷重を加え、破壊したときの荷重を測定した。試料５個の数平均で示した。セルロース粉末１００％の円柱状成形体は以下のようにして作製した。試料０．５ｇを、臼（菊水製作所製、材質ＳＵＫ２，３を使用）に入れ、直径１．１３ｃｍ（底面積が１ｃｍ２）の平面杵（菊水製作所製、材質ＳＵＫ２，３を使用）で１０ＭＰａで圧縮し、その応力を１０秒間保持し円柱状成形体を作製した（圧縮機はアイコーエンジニアリング製、ＰＣＭ－１Ａを使用し、圧縮速度は１０ｃｍ／ｍｉｎ程度とした）。実用的な硬度は直径８ｍｍの錠剤の場合は、５０Ｎ以上、直径９ｍｍ以上の錠剤の場合は、７０Ｎ以上である。
１４）引張強度［ＭＰａ]
　錠剤の硬度：Ｈ[Ｎ]、錠剤の直径（カプレット錠などは最大径を用いる）：Ｄ［ｍｍ］、錠剤の厚み：Ｔ[ｍｍ]を求め、下式で算出した。
引張強度［ＭＰa］＝２×Ｈ÷（３．１４×Ｄ×Ｔ）
１５）錠剤の摩損度［％］
　錠剤２０個の重量（Ｗａ）を測定し、これを錠剤摩損度試験器（ＰＴＦＲ－Ａ、ＰＨＡＲＭＡ　ＴＥＳＴ製）に入れ、２５ｒｐｍ、４分間回転した後、錠剤に付着している微粉を取り除き、再度重量を測定し（Ｗｂ）、（７）式より計算した。
　摩損度　＝　１００×（Ｗａ－Ｗｂ）／Ｗａ
　実用上の使用に耐える錠剤とするには摩損度が０．５％以下である必要がある。
（実施例１）
　市販KＰパルプ（重合度８４０、レベルオフ重合度１４５）２ｋｇを細断し、０．０５％塩酸水溶液３０Ｌ中に入れ、低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、３０ＬＧＬ反応器、翼径約３０ｃｍ）で攪拌（攪拌速度２３４ｒｐｍ）しながら、１４５℃で１１５分加水分解した。得られた酸不溶解残渣はヌッチェを使用して濾過し、ろ過残渣をさらに７０Ｌの純水で４回洗浄し、アンモニア水で中和後、９０Ｌのポリバケツに入れ純水を加え、スリーワンモーター（ＨＥＩＤＯＮ製、タイプBLh１２００、８Ｍ／Ｍ、翼径約１０ｃｍ）で攪拌（攪拌速度５００ｒｐｍ）しながら濃度１９％のセルロース分散液とした（ｐＨ；７．５、ＩＣ；５４μＳ／ｃｍ）。
　これを噴霧乾燥（液供給速度６Ｌ／ｈｒ、入口温度１８０～２２０℃、出口温度５０～７０℃）してセルロース粉末Ａ（乾燥減量３．５％）を得た。セルロース粉末Ａの物性を表１に示す。
（実施例２）
　市販KＰパルプ（重合度８４０、レベルオフ重合度１４５）２ｋｇを細断し、０．１０％塩酸水溶液３０Ｌ中に入れ、低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、３０ＬＧＬ反応器、翼径約３０ｃｍ）で攪拌（攪拌速度２３４ｒｐｍ）しながら、１３５℃で１２０分加水分解した。得られた酸不溶解残渣はヌッチェを使用して濾過し、ろ過残渣をさらに７０Ｌの純水で４回洗浄し、アンモニア水で中和後、９０Ｌのポリバケツに入れ純水を加え、スリーワンモーター（ＨＥＩＤＯＮ製、タイプBLh１２００、８Ｍ／Ｍ、翼径約１０ｃｍ）で攪拌（攪拌速度５００ｒｐｍ）しながら濃度２０％のセルロース分散液とした（ｐＨ；７．１、ＩＣ；４５μＳ／ｃｍ）。
　これを噴霧乾燥（液供給速度６Ｌ／ｈｒ、入口温度１８０～２２０℃、出口温度５０～７０℃）してセルロース粉末B（乾燥減量３．０％）を得た。セルロース粉末Bの物性を表１に示す。
（実施例３）
　市販KＰパルプ（重合度８４０、レベルオフ重合度１４５）２ｋｇを細断し、０．３９％塩酸水溶液３０Ｌ中に入れ、低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、３０ＬＧＬ反応器、翼径約３０ｃｍ）で攪拌（攪拌速度２３４ｒｐｍ）しながら、１２８℃で１４５分加水分解した。得られた酸不溶解残渣はヌッチェを使用して濾過し、ろ過残渣をさらに７０Ｌの純水で４回洗浄し、アンモニア水で中和後、９０Ｌのポリバケツに入れ純水を加え、スリーワンモーター（ＨＥＩＤＯＮ製、タイプBLh１２００、８Ｍ／Ｍ、翼径約１０ｃｍ）で攪拌（攪拌速度５００ｒｐｍ）しながら濃度１８％のセルロース分散液とした（ｐＨ；７．５、ＩＣ；４０μＳ／ｃｍ）。
　これを噴霧乾燥（液供給速度６Ｌ／ｈｒ、入口温度１８０～２２０℃、出口温度５０～７０℃）してセルロース粉末C（乾燥減量３．３％）を得た。セルロース粉末Ｃの物性を表１に示す。
（実施例４）
　市販KＰパルプ（重合度８４０、レベルオフ重合度１４５）２ｋｇを細断し、０．３９％塩酸水溶液３０Ｌ中に入れ、低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、３０ＬＧＬ反応器、翼径約３０ｃｍ）で攪拌（攪拌速度２３４ｒｐｍ）しながら、１２６℃で５５分加水分解した。得られた酸不溶解残渣はヌッチェを使用して濾過し、ろ過残渣をさらに７０Ｌの純水で４回洗浄し、アンモニア水で中和後、９０Ｌのポリバケツに入れ純水を加え、スリーワンモーター（ＨＥＩＤＯＮ製、タイプBLh１２００、８Ｍ／Ｍ、翼径約１０ｃｍ）で攪拌（攪拌速度５００ｒｐｍ）しながら濃度１９％のセルロース分散液とした（ｐＨ；７．８、ＩＣ；３５μＳ／ｃｍ）。
　これを噴霧乾燥（液供給速度６Ｌ／ｈｒ、入口温度１８０～２２０℃、出口温度５０～７０℃）してセルロース粉末Ｄ（乾燥減量３．５％）を得た。セルロース粉末Ｄの物性を表１に示す。
　実施例１～４のセルロース粉末は、残留不純物由来の有機炭素量が特定範囲のため、異物数が劇的に減少した。また、アミノフィリン等量混合物の６０℃密栓３０日保存後の白色度が９５％以上であり、比較例より高い値を示した。
（比較例１）
　市販ＳＰパルプ（重合度１０３０、レベルオフ重合度は２２０）２ｋｇを細断し、０．１４Ｎ（０．４９％）塩酸水溶液３０Ｌ、１２１℃、１時間の条件で加水分解した。得られた酸不溶解残渣はヌッチェを使用して濾過し、ろ過残渣をさらに７０Ｌの純水で４回洗浄し、アンモニア水で中和後、９０Ｌのポリバケツに入れ、スリーワンモーターで攪拌しながら濃度１７％のセルロース分散液を得た（ｐＨ；６．４、ＩＣ；６４μＳ／ｃｍ）。
　これを噴霧乾燥（液供給速度６Ｌ／ｈｒ、入口温度１８０～２２０℃、出口温度７０℃）後、３２５メッシュ篩で粗大粒子を除きセルロース粉末Ｅ（乾燥減量４．１％、特公昭４０－２６２７４号公報の実施例１に相当）を得た。セルロース粉末Ｅの物性を表１に示す。
（比較例２）
　市販ＫＰパルプ（重合度８４０、レベルオフ重合度１４５）を０．７％塩酸水溶液中で、１２５℃、１５０分間加水分解した後、加水分解残渣を中和、洗浄、濾過して湿ケークとし、ニーダー中で十分磨砕した後、容積比で１倍のエタノールを加え、圧搾濾過した後風乾した。乾燥粉末はハンマーミルで粉砕し４０メッシュ篩で粗大粒子を除きセルロース粉末Ｆ（乾燥重量３．０％、特開昭５６－２０４７号公報の実施例１に相当）を得た。セルロース粉末Ｆの物性を表１に示す。
（比較例３）
　塩酸濃度を０．４９％とした以外は、実施例２と同様に操作し、セルロース粉末Ｇを得た。セルロース粉末Ｇの物性を表１に示す。
（比較例４）
　加水分解時間を１６０分とした以外は、実施例２と同様に操作し、セルロース粉末Ｈを得た。セルロース粉末Ｈの物性を表１に示す。
（比較例５）
　加水分解時間を１００分とした以外は、実施例２と同様に操作し、セルロース粉末Ｉを得た。セルロース粉末Ｉの物性を表１に示す。
（比較例６）
　加水分解温度を９０℃とした以外は、実施例２と同様に操作し、セルロース粉末Ｊを得た。セルロース粉末Ｊの物性を表１に示す。
（比較例７）
　加水分解温度を１６０℃とした以外は、実施例２と同様に操作し、セルロース粉末Ｋを得た。セルロース粉末Ｋの物性を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（実施例５）
エテンザミド：２５０ｇ、セルロース粉末Ｂ：５００ｇ、噴霧乾燥乳糖：２２０ｇ（スーパータブ、ＤＭＶ製）、アルファー化デンプン「Ｓｗｅｌｓｔａｒ」ＰＤ－１（旭化成ケミカルズ製）：３０ｇを３分間ポリ袋中で混合し、植物性ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）：１０ｇを加え、さらにポリ袋中にて３０秒混合した。ロータリー打錠機（「クリーンプレス・コレクト１２ＨＵＫ」（商品名）菊水製作所製）で打錠し、打錠圧１２ｋＮで重量２００ｍｇ、直径８ｍｍ、１２Ｒの錠剤をオープンフィーダー、ターンテーブル回転数５４ｒｐｍにて作製した。得られた錠剤の物性を表２に示す。
（実施例６）
セルロース粉末Ｂをセルロース粉末Ｃとする以外は、実施例５と同様に操作した。得られた錠剤の物性を表２に示す。
（比較例８～９）
セルロース粉末Ｂをセルロース粉末Ｆ又はＧとする以外は、実施例５と同様に操作した。得られた錠剤の物性を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　本発明のセルロース粉末は、乾燥時の焦げが抑制され、黒色異物が少なく、その結果錠剤の不良率低減に寄与でき、さらには末端にアミノ基を有する薬物との着色性を低減することができる。

Claims (10)

  1. 　平均重合度が１００～３００、重量平均粒子径が３０μmより大きく、２５０μｍ以下、見掛け比容積が２．０ｃｍ3／ｇ以上～４．０ｃｍ3／ｇ未満、及び１％ＮａＯＨ抽出時の全有機炭素量（％）－純水抽出時の全有機炭素量（％）で定義される残留不純物由来の有機炭素量が０．００２～０．０６０％であるセルロース粉末。
  2. 　粒子内細孔容積が０．１ｃｍ３／ｇ以上、０．２６５ｃｍ３／ｇ未満である請求項１に記載のセルロース粉末。
  3. 　セルロース粉末５０ｇ中に含まれる黒色の目視異物が０～２０個である請求項１に記載のセルロース粉末。
  4. 　請求項１又は３に記載のセルロース粉末を含む成形体。
  5. 　成形体が１つ以上の活性成分を含む錠剤である請求項４に記載の成形体。
  6. 　天然セルロース質物質を塩酸濃度０．０５～０．１５％、加水分解温度１２５～１５０℃、及び加水分解時間１１０分を超え～１５０分以下の条件で、又は塩酸濃度０．１５％を超え～０．４％、加水分解温度１２５～１５０℃、及び加水分解時間５０～１５０分の条件で加水分解し、次いで得られた分散液を入口温度１５０～３００℃で噴霧乾燥することにより、平均重合度１００－３００、重量平均粒子径３０μmより大きく、２５０μｍ以下、見掛け比容積２．０ｃｍ3／ｇ以上～４．０ｃｍ3／ｇ未満、及び１％ＮａＯＨ抽出時の全有機炭素量（％）－純水抽出時の全有機炭素量（％）で定義される残留不純物由来の有機炭素量が０．００２～０．０６０％のセルロース粉末を得る、該セルロース粉末の製造方法。
  7. １つ以上の活性成分と、糖類、糖アルコール類、デンプン類、崩壊剤から選ばれる１つ以上の添加剤と、セルロース粉末とを含む成形体であって、硬度が５０～１００Ｎ、引張強度が０．１～５．５ＭＰａ、摩損度が０～０．５％、アセトン中での錠剤直径膨潤率が０～３．３％である成形体。
  8. セルロース粉末を５～９０重量％含む請求項７に記載の成形体。
  9. 　成形体をアセトン洗浄、エタノール洗浄、純水洗浄、エタノール洗浄を経て抽出される成形体残渣の残留不純物由来の全有機炭素量が０．００２～０．０６０％である請求項７又は８に記載の成形体。
  10. 　成形体をアセトン洗浄、エタノール洗浄、純水洗浄、エタノール洗浄を経て抽出されるセルロース粉末中の残留不純物由来の全有機炭素量が０．００２～０．０６０％である請求項７又は８に記載の成形体。
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