JP5745399B2 - 医薬固形製剤 - Google Patents
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Description
項1 (a)薬理活性物質、(b)ポリカルボフィルカルシウム、並びに(c)糖及び/又は糖アルコールを含有するマトリックス型の医薬固形製剤であって、前記(c)の糖及び/又は糖アルコールは、トレハロース、ラクチトール、マルトース、マルチトール、シュクロース、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、ラクトース、及びイソマルトオリゴ糖からなる群から選択される少なくとも1種である医薬固形製剤。
項2 (b)ポリカルボフィルカルシウムの含有量が1〜50重量%である項1に記載の医薬固形製剤。
項3 (c)糖及び/又は糖アルコールの含有量が0.1〜70重量%である、項1に記載の医薬固形製剤。
項4 更に、(d)水不溶性微粒子を含有する項1に記載の医薬固形製剤。
項5 (d)水不溶性微粒子が、医薬固形製剤の空隙を小さくすることができる微粒子である項4に記載の医薬固形製剤。
項6 (d)水不溶性微粒子の平均粒子径が0.002〜50μmである項4に記載の医薬固形製剤。
項7 更に、(e)毛管現象型の崩壊剤を含有する項1又は4に記載の医薬固形製剤。
項8 (e)毛管現象型の崩壊剤がカルメロースである項7に記載の医薬固形製剤。
項9 (d)水不溶性微粒子が、コロイド状二酸化ケイ素、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム及びエチルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも1種である、項4に記載の医薬固形製剤。
項10 (d)水不溶性微粒子の平均粒子径が0.002〜50μmである項9に記載の医薬固形製剤。
項11 (d)水不溶性微粒子の含有量が0.01〜30重量%である、項4に記載の医薬固形製剤。
項12 (e)毛管現象型の崩壊剤の含有量が0.1〜15重量%である、項7に記載の医薬固形製剤。
項13 (c)糖及び/又は糖アルコールが、トレハロース、ラクチトール、マルトース、マルチトール、シュクロース、ソルビトール、キシリトール、及びイソマルトオリゴ糖からなる群から選ばれる少なくとも1種である、項1に記載の医薬固形製剤。
項14 (c)糖及び/又は糖アルコールが、含水結晶マルトース、マルチトール、ラクチトール一水和物、及びトレハロース二水和物からなる群から選ばれる少なくとも1種である、項1に記載の医薬固形製剤。
項15 (a)薬理活性物質の含有量が0.01〜80重量%である、項1に記載の医薬固形製剤。
項16 (a)薬理活性物質が、トルバプタン、シロスタゾール、又はテオフィリンである項1に記載の医薬固形製剤。
項17 トルバプタンが調製例1と同様にして得られる非晶質粉末として含有される項16に記載の医薬固形製剤。
本発明の医薬固形製剤は、(a)薬理活性物質、(b)ポリカルボフィルカルシウム、並びに(c)糖及び/又は糖アルコールを含有するマトリックス型の医薬固形製剤である。また、本発明の医薬固形製剤に配合される(c)の糖及び/又は糖アルコールは、トレハロース、ラクチトール、マルトース、マルチトール、シュクロース、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、ラクトース、及びイソマルトオリゴ糖からなる群から選択される少なくとも1種である。
本発明で使用される薬理活性物質は、医薬活性成分として疾病の治療又は予防に供されるものである限り、特に限定されるものではない。薬理活性物質としては、フリー体、その塩、溶媒和物(水和物、エタノール和物等)又は結晶多形を用いることができる。本発明で配合される薬理活性物質は、特に、徐放化によって副作用の発現が抑えられ、治療効果が高まるような薬理活性物質が適している。薬理活性物質は、結晶性であっても非結晶性であってもよい。また、薬理活性物質は、水溶性及び脂溶性のいずれであってもよく、水に対して難溶性であってもよい。
ポリカルボフィルカルシウムは、医薬用途で使用されている品質のものであるのが好ましい。具体的には、米国薬局方(USP31)に適合する公知のものを広く使用することができる。ポリカルボフィルカルシウムは、ジビニルアルコールで架橋されたアクリル酸ポリマーのカルシウム塩である。
本発明で使用される(c)の糖及び/又は糖アルコールは、トレハロース、ラクチトール、マルトース、マルチトール、シュクロース、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、ラクトース、及びイソマルトオリゴ糖からなる群から選択される1種以上が挙げられる。これらの中でも、トレハロース、ラクチトール、マルトース、マルチトール、シュクロース、ソルビトール、キシリトール、及びイソマルトオリゴ糖がより好ましい。
ラクチトール一水和物(例えば、日研化成社の「ラクチトールLC−1」等);
含水結晶マルトース(例えば、三和澱粉工業社の「サンマルト−S」、日本食品化工社の「日食結晶マルトース」等);
マルチトール(例えば、ロケット社製の「MALTISORB」シリーズ,林原生物化学研究所社製の「マビット」等);
シュクロース(例えば、塩水港精糖社製の「グラニュー糖CH」等);
ソルビトール(例えば、日研化成社の「ソルビトールSP」、ロケット社の「NEOSORB Powder」、東和化成工業の「ソルビットDP−10M」等);
キシリトール(例えば、日研化成社の「キシリトールP」、ロケット社の「XYLISORB」、東和化成工業の「キシリットP」等);等。
本発明において使用される(d)水不溶性微粒子としては、固形製剤の空隙を小さくすることができる公知の水不溶性微粒子を例示することができる。医薬固形製剤内部の空隙をそのような水不溶性微粒子で満たすことによって、製剤内部への水の浸透を精緻に制御することができる。本発明の医薬固形製剤に更に(d)水不溶性微粒子が含有している場合、特に酸性溶液及び中性溶液のいずれにおいても薬理活性物質を一定の速度で放出することができ、胃、腸等のpH値が異なる環境下で優れた徐放性能を発現することができる。
コロイド状二酸化ケイ素は、一次粒子径がおよそ15nmの極微小なシリカである。青白色で無味無臭の非晶質な粉末である(以上、医薬品添加物ハンドブック 永井恒司 監修,日本医薬品添加物協会 訳編,250頁,2001年,薬事日報社刊行)。コロイド状二酸化ケイ素は四塩化珪素のようなクロロシランを酸水素焔中で、高温加水分解することにより製造される(以上、日本アエロジル社製品カタログ)。本発明において使用できるコロイド状二酸化ケイ素としては、市販品が入手可能であり、例えば、日本アエロジル社製の「Aerosol 200」等を使用できる。
高純度珪砂を原料としたケイ酸ソーダと硫酸を混合し、ケイ酸ゾルを生成させる。ケイ酸ゾルを重合すると一次粒子を形成され、次いで三次元的な二次凝集体が形成されるが、含水二酸化ケイ素はその過程において凝集体の成長を制御することで製造される。この製法はコロイド状二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸の製造方法(乾式法)と区別され、湿式法と呼ばれる(以上、富士シリシア化学社製品カタログ)。含水二酸化ケイ素の平均粒子径は、およそ5μmである。本発明において使用できる含水二酸化ケイ素としては、市販品が入手可能であり、例えば、富士シリシア化学社製の「アドソリダー−102」等を使用できる。
含水二酸化ケイ素とほぼ同様な製法によって製造されるが、二次凝集体の成長は別段制御せずにゲル化を進行させ、その後乾燥したものをミクロンサイズに微粉砕することにより軽質無水ケイ酸を得る(以上、富士シリシア化学社製品カタログ)。平均粒子径は2〜4μmである。本発明において使用できる軽質無水ケイ酸としては、市販品が入手可能であり、例えば、ワイ・ケイ・エフ社製の「アドソリダー−101」等を使用できる。
タルクは、自然界に存在する含水ポリケイ酸鉱物である。タルクは精製された含水ケイ酸マグネシウムで、ほぼMg6(Si2O5)4(OH)4であり、少量のケイ酸アルミニウムと鉄を含むことがある。タルクは採掘後、アスベスト、炭素、ドロマイド、酸化鉄、その他あらゆるマグネシウムと炭素塩鉱物を浮遊法によって取り除かれてから、微粉砕され、その後希塩酸で処理し、水洗浄後、乾燥することによって得られる(以上、医薬品添加物ハンドブック 永井恒司 監修,日本医薬品添加物協会 訳編,404〜405頁,2001年,薬事日報社刊行)。本発明において使用できるタルクとしては、市販品が入手可能であり、例えば、浅田製粉社製の「MMR」(平均粒子径 約4μm),富士タルク社製の「PKP-81」(平均粒子径 約14μm)等を使用できる。
酸化チタンは、アモルファス状で無味無臭の吸湿性のない粉末である。酸化チタン粉末の平均粒径は1μm以下である。酸化チタンはルチル、アナターゼ、ブルッカイト等の種々の結晶形態を採り得るが、医薬の分野で重要な形態はルチル及びアナターゼである。ルチルの方が熱的に安定で支配的である。酸化チタンは、チタンと酸素の直接結合、水溶液中におけるチタン塩の処理、揮発性無機チタン化合物と酸素の反応、及び有機チタン化合物の酸化又は加水分解によって製造される(以上、医薬品添加物ハンドブック 永井恒司 監修,日本医薬品添加物協会 訳編,279〜281頁,2001年,薬事日報社刊行)。本発明において使用できる酸化チタンとしては、市販品が入手可能であり、例えばフロイント産業社製の「A-HR」、石原産業社の「タイペークA−100」等を使用できる。
ステアリン酸マグネシウムは、微細で白色の沈殿あるいは粉砕された無定形のかさ高い疎水性粉末である。ステアリン酸マグネシウムの平均粒径は4〜12μmである。ステアリン酸マグネシウムは様々な結晶形があり、商業用途のステアリン酸マグネシウムは結晶構造の混合物である(以上、医薬品添加物ハンドブック 永井恒司 監修,日本医薬品添加物協会 訳編,343〜345頁,2001年,薬事日報社刊行)。ステアリン酸マグネシウムの製造方法には沈殿法と融解法とがあるが、軽質で均一な品質が得易い沈殿法が汎用される。まずステアリン酸と水酸化ナトリウムを加えて加温し反応させ、次いで硫酸マグネシウムの水溶液を加えてステアリン酸マグネシウムの沈殿物を得る。それをろ過、水洗浄、乾燥し、微粉砕したものが製品となる(以上、医薬品添加物要覧 松田芳久 監修,76〜77頁,平成4年,薬事時報社刊行)。近年は植物由来のステアリン酸を原料に使われている。本発明において使用できるステアリン酸マグネシウムとしては、市販品が入手可能であり、例えば太平化学産業社製の「植物性ステアリン酸マグネシウム」等を使用できる。
エチルセルロースは広く経口医薬用途に使用されている水不溶性の熱可塑性セルロースエーテルである。エチルセルロースのエトキシル基含有量が46.5〜51重量%の範囲にあると,日本,米国,欧州において医薬品用途として使用できる。エチルセルロースにはエトキシル含量及び粘度によってさまざまなグレード及び粘度品種が存在する。例えば,The Dow Chemical社のエチルセルロース「Ethocel」には,エトキシル基が45.0〜47.0重量%のMED型,48.0〜49.5重量%のSTD型,及び49.6〜53.0重量%のHE型があり,それぞれ4〜200cpsの粘度品種が存在し,特に医薬用途としてSTD型の「Ethocel Premium」が使用可能である。またHercules社のエチルセルロース「AQUALON Ethylcellulose」には,エトキシル基が45.0〜47.2重量%のK−type,48.0〜49.5重量%のN−type,及び49.6〜51.5重量%のT−typeがあり,それぞれ4〜300cpsの粘度品種が存在し,特に医薬用途としてT−typeの「AQUALON T10 Pharm EC」が使用可能である(以上,Hercules社AQUALON Ethylcellulose製品技術資料)。
本発明において使用できるエチルセルロースとしては市販品が入手可能であり、例えばThe Dow Chemical社の「Ethocel Premium STD−7FP」、「Ethocel Premium STD−10FP」等が挙げられる。これらのエチルセルロースの平均粒子径は3〜15μmである。
本発明において、毛管現象型の崩壊剤とは、崩壊剤自身の存在が、いわば導水管的な役割を果たして製剤内部に水を浸透させる機能を有する崩壊剤のことを意味する。
(1.1) 吸水性高分子化合物 以下の5種の吸水性高分子化合物を用いて吸水性の試験を行った。
(b) ポリビニルアルコール,商品名「ゴーセノールAH-17」,日本合成化学工業社製(この吸水性高分子化合物を以下「AH−17」という)
(c) カルボキシビニルポリマー,商品名「Carbopol 71GNF」,Lubrizol社製(この吸水性高分子化合物を以下「71GNF」という)
(d) ポリアクリル酸ナトリウム架橋分岐型,商品名「ジュンロンPW-110」,日本純薬社製(この吸水性高分子化合物を以下「PW−110」という)
(e) ポリカルボフィル,商品名「NOVEON AA-1」,Lubrizol社製(この吸水性高分子化合物を以下「AA−1」という)
(1.2) 試験方法:ティーバッグ法(吸水能の評価)
ポリエステル製不織布のティーバック(70mm×95mm)に、106〜300μmの範囲の粒子径を有する乾燥吸水性高分子化合物約0.5gを入れ、20±5℃、過剰量の試験液A又は試験液Bに浸漬し、上記高分子化合物を2時間、4時間、6時間及び8時間吸水させた後、ティーバックを引き上げて1分間水切りを行い、重量(g)を測定した。この値を(x)とした。同様の操作をティーバックのみで行った場合の重量(g)をブランクとして、経時的に測定した。この値を(y)とする。そして、下記式のように、得られた値(x)から(y)を減じた値を、吸水性高分子化合物の乾燥重量で除し、得られた値を吸水量(g/高分子1g)とした。
試験液Aに浸漬して得られた結果を表1に、試験液Bに浸漬して得られた結果を表2に示す。なお、使用する試験液A及び試験液Bは、以下の通りである。
試験液B:日本薬局方溶出試験液第二液(中性溶液)、pH6.8
CA−1のポリカルボフィルカルシウムは、pH4.0及びpH6.8のいずれの試験液においても、時間の経過と共に吸水量が増大するが、吸水量は他の吸水性高分子化合物(AH−17、71GNF及びPW−110)に比べて少なかった。
非晶質化したトルバプタンを次のようにして調製した。即ち、トルバプタン(7−クロロ−5−ヒドロキシ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン)100g及びヒドロキシプロピルセルロース(HPC―SL、日本曹達社製、ヒドロキシプロポキシル基含量:53〜78重量%)50gをジクロロメタン1390g及びエタノール350gの混合溶媒に溶解し、噴霧乾燥機(大川原加工機社製,ODT―8型)で処理後、直ちに真空乾燥機(タバイエスペック社製,LCV―232)で乾燥し、非晶質性粉末(非晶質化トルバプタン)を調製した。
シロスタゾール(大塚製薬社製)100gとラウリル硫酸ナトリウム(SLS,日光ケミカルズ社製)5gとを混合し、ジェットミル粉砕機(100AS型,パウレック社製)で混合微粉砕を行った。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末9g、マルチトール (マルチソルブ P90,ロケット社製) 2.9g、ポリカルボフィルカルシウム (NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 3g、ステアリン酸マグネシウム (植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm) 0.1gをよく混合後、精密万能機(島津製作所社製,オートグラフAG-I型)によって、直径7.5mm、圧縮力8kN、圧縮速度50mm/分の操作条件で主剤60mgを含有する重量約150mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末9g、マルチトール (マルチソルブ P90,ロケット社製) 2.6g、ポリカルボフィルカルシウム (NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 3g、コロイド状二酸化ケイ素 (アエロジル200,アエロジル社製、平均粒子径:0.015μm) 0.3g及びステアリン酸マグネシウム (植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm) 0.1gをよく混合後、精密万能機(島津製作所社製,オートグラフAG-I型)によって、直径7.5mm、圧縮力8kN、圧縮速度50mm/分の操作条件で主剤60mgを含有する重量約150mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末9g、含水マルトース (サンマルト-S,三和澱粉工業社製) 4.4g、ポリカルボフィルカルシウム (NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 3.6g、カルメロース(NS-300,ニチリン化学工業社製) 0.9g及びステアリン酸マグネシウム (植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm)0.1gをよく混合後、精密万能機(島津製作所社製,オートグラフAG-I型)によって、直径8mm、圧縮力10kN、圧縮速度50mm/分の操作条件で主剤60mgを含有する重量約180mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末9g、マルチトール (マルチソルブ P90,ロケット社製) 7.4g、ポリカルボフィルカルシウム (NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 0.2g、カルメロース (NS-300,ニチリン化学工業社製) 0.9g、コロイド状二酸化ケイ素 (アエロジル200,アエロジル社製、平均粒子径:0.015μm) 0.4g及びステアリン酸マグネシウム (植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm) 0.2gをよく混合後、精密万能機(島津製作所社製,オートグラフAG-I型)によって、直径7.5mm、圧縮力7kN、圧縮速度100mm/分の操作条件で主剤60mgを含有する重量約180mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末9g、マルチトール (マルチソルブ P90,ロケット社製) 6.6g、ポリカルボフィルカルシウム (NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 0.9g、カルメロース (NS-300,ニチリン化学工業社製) 0.9g、コロイド状二酸化ケイ素 (アエロジル200,アエロジル社製、平均粒子径:0.015μm) 0.4g及びステアリン酸マグネシウム (植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm) 0.2gをよく混合後、精密万能機(島津製作所社製、オートグラフAG-I型)によって、直径7.5mm、圧縮力7kN、圧縮速度100mm/分の操作条件で主剤60mgを含有する重量約180mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末9g、マルチトール (マルチソルブ P90,ロケット社製) 5.7g、ポリカルボフィルカルシウム (NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 7.2g、カルメロース (NS-300,ニチリン化学工業社製) 1.8g、コロイド状二酸化ケイ素 (アエロジル200,アエロジル社製、平均粒子径:0.015μm) 0.2g及びステアリン酸マグネシウム (植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm) 0.2gをよく混合後、精密万能機(島津製作所社製、オートグラフAG-I型)によって、直径8.5mm、圧縮力9kN、圧縮速度50mm/分の操作条件で主剤60mgを含有する重量約240mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末9g、含水マルトース (サンマルト-S,三和澱粉工業社製) 11.7g、ポリカルボフィルカルシウム (NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 2.4g、カルメロース(NS-300,ニチリン化学工業社製) 0.6g、コロイド状二酸化ケイ素 (アエロジル200,アエロジル社製、平均粒子径:0.015μm) 0.1g及びステアリン酸マグネシウム (植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm)0.2gをよく混合後、精密万能機(島津製作所社製、オートグラフAG-I型)によって、直径8.5mm、圧縮力9kN、圧縮速度50mm/分の操作条件で主剤60mgを含有する重量約240mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末9g、含水マルトース (サンマルト-S,三和澱粉工業社製) 5.6g、ポリカルボフィルカルシウム (NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 4g、カルメロース( NS-300,ニチリン化学工業社製)0.5g、コロイド状二酸化ケイ素 (アエロジル200,アエロジル社製、平均粒子径:0.015μm) 0.7g及びステアリン酸マグネシウム (植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm)0.2gをよく混合後、精密万能機(島津製作所社製、オートグラフAG-I型)によって、直径8mm、圧縮力8kN、圧縮速度50mm/分の操作条件で主剤60mgを含有する重量約200mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末9g、トレハロース(トレハロースP,旭化成ケミカルズ製) 3.9g、ポリカルボフィルカルシウム (NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 3.6g、カルメロース (NS-300,ニチリン化学工業社製) 0.9g、コロイド状二酸化ケイ素 (アエロジル200,アエロジル社製、平均粒子径:0.015μm) 0.4g及びステアリン酸マグネシウム (植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm) 0.2gをよく混合後、精密万能機(島津製作所社製、オートグラフAG-I型)によって、直径8mm、圧縮力8kN、圧縮速度50mm/分の操作条件で主剤60mgを含有する重量約180mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末9g、マルチトール (マルチソルブ P90,ロケット社製) 3.9g、ポリカルボフィルカルシウム (NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 3.6g、カルメロース (NS-300,ニチリン化学工業社製) 0.9g、コロイド状二酸化ケイ素 (アエロジル200,アエロジル社製、平均粒子径:0.015μm) 0.4g及びステアリン酸マグネシウム (植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm) 0.2gをよく混合後、精密万能機(島津製作所社製、オートグラフAG-I型)によって、直径8mm、圧縮力8kN、圧縮速度50mm/分の操作条件で主剤60mgを含有する重量約180mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末9g、マルチトール (マルチソルブ P90,ロケット社製) 5.7g、ポリカルボフィルカルシウム (NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 1.8g、カルメロース (NS-300,ニチリン化学工業社製) 0.9g、コロイド状二酸化ケイ素 (アエロジル200,アエロジル社製、平均粒子径:0.015μm) 0.4g及びステアリン酸マグネシウム (植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm) 0.2gをよく混合後、精密万能機(島津製作所社製、オートグラフAG-I型)によって、直径7.5mm、圧縮力7kN、圧縮速度100mm/分の操作条件で主剤60mgを含有する重量約180mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末9g、マルチトール (マルチソルブ P90,ロケット社製) 2.1g、ポリカルボフィルカルシウム (NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 3.6g、カルメロース (NS-300,ニチリン化学工業社製) 0.9g、結晶セルロース (KG-802,旭化成ケミカルズ社製) 1.8g、コロイド状二酸化ケイ素 (アエロジル200,アエロジル社製、平均粒子径:0.015μm) 0.4g及びステアリン酸マグネシウム (植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm) 0.2gをよく混合後、精密万能機(島津製作所社製、オートグラフAG-I型)によって、直径7.5mm、圧縮力10kN、圧縮速度100mm/分の操作条件で主剤60mgを含有する重量約180mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末9g、マルチトール (マルチソルブ P90,ロケット社製) 3.6g、ポリカルボフィルカルシウム (NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 3.6g、カルメロース (NS-300,ニチリン化学工業社製) 0.9g、タルク (MMR,浅田製粉社製、平均粒子径:4μm) 0.4g及びステアリン酸マグネシウム (植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm) 0.2gをよく混合後、精密万能機(島津製作所社製、オートグラフAG-I型)によって、直径8mm、圧縮力8kN、圧縮速度50mm/分の操作条件で主剤60mgを含有する重量約177mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末9g、マルチトール (マルチソルブ P90,ロケット社製) 3.6g、ポリカルボフィルカルシウム (NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 3.6g、カルメロース (NS-300,ニチリン化学工業社製) 0.9g、酸化チタン (A-HR,フロイント産業社製、平均粒子径:1μm) 0.4g及びステアリン酸マグネシウム (植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm) 0.2gをよく混合後、精密万能機(島津製作所社製、オートグラフAG-I型)によって、直径8mm、圧縮力8kN、圧縮速度50mm/分の操作条件で主剤60mgを含有する重量約177mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末360g、マルチトール (マルチソルブ P90,ロケット社製) 148g、ポリカルボフィルカルシウム (NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 120g、カルメロース (NS-300,ニチリン化学工業社製) 36g、ヒドロキシプロピルセルロース (HCP-L微粉,日本曹達社製) 36g、コロイド状二酸化ケイ素 (アエロジル200,アエロジル社製、平均粒子径:0.015μm) 12g及びステアリン酸マグネシウム (植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm) 8gを容積3リットルのドラム混合機内でよく混合後、ロータリー式連続打錠機 (12HUK-AWC型、菊水製作所社製)によって、直径7.5mm、打錠圧1,100kg、回転速度40rpmの操作条件で主剤60mgを含有する重量約180mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末360g、 マルチトール (マルチソルブ P90,ロケット社製) 160g、ポリカルボフィルカルシウム (NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 120g、カルメロース (NS-300,ニチリン化学工業社製) 24g、ヒドロキシプロピルセルロース (HCP-L微粉,日本曹達社製) 36g、コロイド状二酸化ケイ素 (アエロジル200,アエロジル社製、平均粒子径:0.015μm) 12g及びステアリン酸マグネシウム (植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm) 8gを容積3リットルのドラム混合機内でよく混合後、ロータリー式連続打錠機 (12HUK-AWC型,菊水製作所社製)によって、直径7.5mm、打錠圧1,100kg、回転速度40rpmの操作条件で主剤60mgを含有する重量約180mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末9g、ラクチトール (ラクチトール LC-1,日研化成社製) 3.7g、ポリカルボフィルカルシウム (NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 3g、カルメロース (NS-300,ニチリン化学工業社製) 0.9g、ヒドロキシプロピルセルロース (HCP-L微粉,日本曹達社製) 0.9g、コロイド状二酸化ケイ素 (アエロジル200,アエロジル社製、平均粒子径:0.015μm) 0.3g及びステアリン酸マグネシウム (植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm) 0.2gをよく混合後、精密万能機(島津製作所社製,オートグラフAG-I型)によって、直径7.5mm、圧縮力7kN、圧縮速度100mm/分の操作条件で主剤60mgを含有する重量約180mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末9g、マルチトール (マルチソルブ P90,ロケット社製) 3.1g、ポリカルボフィルカルシウム (NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 3g、カルメロース (NS-300,ニチリン化学工業社製)0.9g、ヒドロキシプロピルセルロース (HCP-L微粉,日本曹達社製) 0.9g、コロイド状二酸化ケイ素 (アエロジル200,アエロジル社製、平均粒子径:0.015μm) 0.9g及びステアリン酸マグネシウム (植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm)0.2gをよく混合後、精密万能機(島津製作所社製,オートグラフAG-I型)によって、直径7.5mm、圧縮力7kN、圧縮速度100mm/分の操作条件で主剤60mgを含有する重量約180mgの円形錠を製造した。
テオフィリン (日本薬局方テオフィリン,白鳥製薬社製)10g、 マルチトール(マルチソルブ P90,ロケット社製) 0.75g、ポリカルボフィルカルシウム(NOVEON CA-1,Lubrizol社製)2g、カルメロース(NS-300,ニチリン化学工業社製) 0.3g、ヒドロキシプロピルセルロース (HPC-L微粉,日本曹達社製) 1.5g、コロイド状二酸化ケイ素 (アエロジル200,アエロジル社製、平均粒子径:0.015μm) 0.3g及びステアリン酸マグネシウム (植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm) 0.2gをよく混合後、精密万能機(島津製作所社製、オートグラフAG-I型)によって、直径8.5mm、圧縮力8kN、圧縮速度100mm/分の操作条件で主剤200mgを含有する重量約300mgの円形錠を製造した。
ラウリル硫酸ナトリウムとともに混合微粉砕されたシロスタゾール5.25g (シロスタゾール/ラウリル硫酸ナトリウム = 10/0.5,シロスタゾールとして5g),マルチトール (マルチソルブP90,ロケット社製) 3.15g,ポリカルボフィルカルシウム(NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 3g,カルメロース (NS-300,ニチリン化学工業社製) 0.15g,結晶セルロース (KG-802,旭化成ケミカルズ社製) 1.5g,ヒドロキシプロピルセルロース (HPC-L微粉,日本曹達社製) 1.5g,酸化チタン (A-HR,フロイント産業社製,平均粒子径:1μm) 0.3 g及びステアリン酸マグネシウム (植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm)0.15gをよく混合後,精密万能機(島津製作所社製,オートグラフAG-I型)によって,直径8.5mm,圧縮力9kN,圧縮速度100mm/minの操作条件で主剤100mgを含有する重量約300mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末9g、含水マルトース (サンマルト-S,三和澱粉工業社製) 20.5g、ポリカルボフィルカルシウム (NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 8g、カルメロース( NS-300,ニチリン化学工業社製) 2g、コロイド状二酸化ケイ素 (アエロジル200,アエロジル社製、平均粒子径:0.015μm) 0.4g及びステアリン酸マグネシウム (植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm)0.1gをよく混合後、精密万能機(島津製作所社製,オートグラフAG-I型)によって、直径10.5mm、圧縮力17.2kN、圧縮速度50mm/分の操作条件で主剤60mgを含有する重量約400mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末9g、含水マルトース (サンマルト-S,三和澱粉工業社製) 13.1g、ポリカルボフィルカルシウム (NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 6g、カルメロース (NS-300,ニチリン化学工業社製) 1.5g、コロイド状二酸化ケイ素 (アエロジル200,アエロジル社製、平均粒子径:0.015μm) 0.3g及びステアリン酸マグネシウム (植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm)0.1gをよく混合後、精密万能機(島津製作所社製,オートグラフAG-I型)によって、直径9mm、圧縮力12.7kN、圧縮速度50mm/分の操作条件で主剤60mgを含有する重量約300mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末900g,マルチトール (マルチソルブ P90,ロケット社製) 600g,ポリカルボフィルカルシウム (NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 300g,カルメロース(NS-300,ニチリン化学工業社製) 30g,ヒドロキシプロピルセルロース (HCP-L微粉,日本曹達社製) 240g,エチルセルロース (エトセル SDT 10cps FP,The Dow Chemical社製,平均粒子径:5μm) 150g,タルク (PKP-81,富士タルク社製,平均粒子径:14μm) 150g及びコロイド状二酸化ケイ素 (アエロジル200,アエロジル社製,平均粒子径:0.015μm) 6gを高速攪拌混合造粒機 FM-VG-25P型,パウレック社製)内でよく混合後,ドラム混合機内でステアリン酸マグネシウム (植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm) 24gと混合し,打錠用粉末を得た。ロータリー式連続打錠機 (12HUK-AWC型,菊水製作所社製)によって,直径6mm,打錠圧900kg,回転速度50rpmの操作条件で主剤20mgを含有する重量約80mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末900g,マルチトール (マルチソルブ P90,ロケット社製) 540g,ポリカルボフィルカルシウム (NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 300g,カルメロース (NS-300,ニチリン化学工業社製) 90g,ヒドロキシプロピルセルロース (HCP-L微粉,日本曹達社製) 240g,エチルセルロース (エトセル SDT 10cps FP,The Dow Chemical社製,平均粒子径:5μm) 150g,タルク (PKP-81,富士タルク社製,平均粒子径:14μm) 150g及びコロイド状二酸化ケイ素 (アエロジル200,アエロジル社製,平均粒子径:0.015μm) 6gを高速攪拌混合造粒機 FM-VG-25P型,パウレック社製)内でよく混合後,ドラム混合機内でステアリン酸マグネシウム (植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm) 24gと混合し,打錠用粉末を得た。ロータリー式連続打錠機 (12HUK-AWC型,菊水製作所社製)によって,直径6mm,打錠圧900kg,回転速度50rpmの操作条件で主剤20mgを含有する重量約80mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末900g,マルチトール (マルチソルブ P90,ロケット社製) 480g,ポリカルボフィルカルシウム (NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 300g,カルメロース (NS-300,ニチリン化学工業社製) 150g,ヒドロキシプロピルセルロース (HCP-L微粉,日本曹達社製) 240g,エチルセルロース(エトセル SDT 10cps FP,The Dow Chemical社製,平均粒子径:5μm) 150g,タルク (PKP-81,富士タルク社製,平均粒子径:14μm) 150g及びコロイド状二酸化ケイ素 (アエロジル200,アエロジル社製,平均粒子径:0.015μm) 6gを高速攪拌混合造粒機 FM-VG-25P型,パウレック社製)内でよく混合後,ドラム混合機内でステアリン酸マグネシウム (植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm) 24gと混合し,打錠用粉末を得た。ロータリー式連続打錠機 (12HUK-AWC型,菊水製作所社製)によって,直径6mm,打錠圧900kg,回転速度50rpmの操作条件で主剤20mgを含有する重量約80mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末6g, マルチトール (マルチソルブ P90,ロケット社製) 3.6g,ポリカルボフィルカルシウム (NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 2g,カルメロース (NS-300,ニチリン化学工業社製) 0.2g,ヒドロキシプロピルセルロース (HCP-L微粉,日本曹達社製) 1.6g,エチルセルロース (エトセル SDT 10cps FP,The Dow Chemical社製,平均粒子径:5μm) 1.2g,コロイド状二酸化ケイ素 (アエロジル200,アエロジル社製,平均粒子径:0.015μm) 1.2g及びステアリン酸マグネシウム (植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm) 0.2gをよく混合後,精密万能機(島津製作所社製,オートグラフAG-I型)によって,直径5.5mm,圧縮力5kN,圧縮速度100mm/minの操作条件で主剤20mgを含有する重量約80mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末300g,マルチトール (マルチソルブ P90,ロケット社製) 202g,ポリカルボフィルカルシウム (NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 100g,カルメロース (NS-300,ニチリン化学工業社製) 10g,ヒドロキシプロピルセルロース (HCP-L微粉,日本曹達社製) 80g,エチルセルロース (エトセル SDT 10cps FP,The Dow Chemical社製,平均粒子径:5μm) 50g,タルク (PKP-81,富士タルク社製,平均粒子径:14μm) 50g及びステアリン酸マグネシウム (植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm) 8gを容積5Lの高速攪拌混合造粒機 FM-VG-05型,パウレック社製)内でよく混合後,ロータリー式連続打錠機 (12HUK-AWC型,菊水製作所社製)によって,直径5.5mm,打錠圧800kg,回転速度50rpmの操作条件で主剤20mgを含有する重量約80mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末6g, マルチトール (マルチソルブ P90,ロケット社製) 3g,ポリカルボフィルカルシウム (NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 3gをよく混合後,精密万能機(島津製作所社製,オートグラフAG-I型)によって,直径7.5mm,圧縮力8kN,圧縮速度50mm/minの操作条件で主剤60mgを含有する重量約150mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末6g, D-マンニトール (ペアリトール200SD,ロケット社製) 3g,ポリカルボフィルカルシウム (NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 3gをよく混合後,精密万能機(島津製作所社製,オートグラフAG-I型)によって,直径7.5mm,圧縮力8kN,圧縮速度50mm/minの操作条件で主剤60mgを含有する重量約150mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末6g, イソマルト (galenIQ 721,PALATINIT GmbH製) 3g,ポリカルボフィルカルシウム (NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 3gをよく混合後,精密万能機(島津製作所社製,オートグラフAG-I型)によって,直径7.5mm,圧縮力8kN,圧縮速度50mm/minの操作条件で主剤60mgを含有する重量約150mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末9g, マルチトール(マルチソルブ P90,ロケット社製) 2.25g,ポリカルボフィルカルシウム (NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 3g,及びをカルメロース (NS-300,ニチリン化学工業社製) 0.75gをよく混合後,精密万能機(島津製作所社製,オートグラフAG-I型)によって,直径7.5mm,圧縮力8kN,圧縮速度50mm/minの操作条件で主剤60mgを含有する重量約150mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末3g, マルチトール (マルチソルブ P90,ロケット社製) 3.5g,ポリカルボフィルカルシウム (NOVEON CA-1,Lubrizol社製) 2g,カルメロース (NS-300,ニチリン化学工業社製) 0.6g,ヒドロキシプロピルセルロース (HCP-L微粉,日本曹達社製) 1g,エチルセルロース (エトセル SDT 10cps FP,The Dow Chemical社製,平均粒子径:5μm) 0.6g,コロイド状二酸化ケイ素 (アエロジル200,アエロジル社製,平均粒子径:0.015μm) 0.2g及びステアリン酸マグネシウム (植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm) 0.1gをよく混合後,精密万能機(島津製作所社製,オートグラフAG-I型)によって,直径6mm,圧縮力6kN,圧縮速度100mm/minの操作条件で主剤20mgを含有する重量約100mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末9g、マルチトール (マルチソルブ P90,ロケット社製) 4.9g、カルメロース (NS-300,ニチリン化学工業社製) 0.8g、コロイド状二酸化ケイ素 (アエロジル200,アエロジル社製、平均粒子径:0.015μm) 0.3g、及びステアリン酸マグネシウム (植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm) 0.1gをよく混合後、精密万能機(島津製作所社製,オートグラフAG-I型)によって、直径7.5mm、圧縮力8kN、圧縮速度100mm/分の操作条件で主剤60mgを含有する重量約150mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末9g、カルボキシビニルポリマー(Carbopol 71GNF,Lubrizol社製)3g、マルチトール (マルチソルブ P90,ロケット社製) 3.7g、カルメロース (NS-300,ニチリン化学工業社製) 0.9g、ヒドロキシプロピルセルロース (HPC-L,日本曹達社製) 0.9g、コロイド状二酸化ケイ素 (アエロジル200,アエロジル社製、平均粒子径:0.015μm) 0.3g、ステアリン酸マグネシウム(植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm) 0.2gを秤取し、よく混合後、精密万能機(オートグラフ AG-I型,島津製作所製)によって、直径7.5mm、圧縮力7kN、圧縮速度100mm/分の操作条件で主剤60mgを含有する重量約180mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末9g、ポリビニルアルコール (ゴーセノール AH-17,日本合成化学社製) 3g、マルチトール (マルチソルブ P90,ロケット社製) 3.7g、カルメロース (NS-300,ニチリン化学工業社製) 0.9g、ヒドロキシプロピルセルロース (HPC-L,日本曹達社製) 0.9g、コロイド状二酸化ケイ素 (アエロジル200,アエロジル社製、平均粒子径:0.015μm) 0.3g、ステアリン酸マグネシウム(植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm) 0.2gを秤取し、よく混合後、精密万能機(オートグラフ AG-I型,島津製作所製)によって、直径7.5mm、圧縮力7kN、圧縮速度100mm/分の操作条件で主剤60mgを含有する重量約180mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末9g、ポリカルボフィル (NOVEON AA-1,Lubrizol社製) 3g、マルチトール (マルチソルブ P90,ロケット社製) 3.7g、カルメロース (NS-300,ニチリン化学工業社製) 0.9g、ヒドロキシプロピルセルロース (HPC-L,日本曹達社製) 0.9g、コロイド状二酸化ケイ素 (アエロジル200,アエロジル社製、平均粒子径:0.015μm) 0.3g、ステアリン酸マグネシウム(植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm) 0.2gを秤取し、よく混合後、精密万能機(オートグラフ AG-I型,島津製作所製)によって、直径7.5mm、圧縮力7kN、圧縮速度100mm/分の操作条件で主剤60mgを含有する重量約180mgの円形錠を製造した。
ヒドロキシプロピルセルロースと共に非晶質化されたトルバプタン非晶質粉末9g、ポリカルボフィルカルシウム(NOVEON CA-1,Lubrizol社製)4g、カルメロース (NS-300,ニチリン化学工業社製) 0.8g、コロイド状二酸化ケイ素 (アエロジル200,アエロジル社製、平均粒子径:0.015μm) 0.3g及びステアリン酸マグネシウム (植物性,太平化学産業社製,平均粒子径:6μm) 0.1gをよく混合後、精密万能機(島津製作所社製,オートグラフAG-I型)によって、直径6.5mm、圧縮力7kN、圧縮速度50mm/分の操作条件で主剤60mgを含有する重量約142mgの円形錠を製造した。
実施例1〜実施例32及び比較例1〜5で製造された円形錠について、溶出試験時の製剤の形態変化が、表層部から逐次的に固形剥離物質を生じながら崩壊する形(逐次崩壊型)であるか、それとも内部崩壊型、ハイドロゲル型(膨潤型)又は不溶性マトリックス型であるかを目視観察により判定した。
実施例で製造された各円形錠について、酸性の試験溶液(試験液C)及び中性の試験溶液(試験液D)のそれぞれを用いて溶出試験を行った。溶出試験は、次の通りである。
試験液D(中性条件):pH6.8日本薬局方溶出試験液第二液にポリソルベート80を1w/v%の濃度となるよう添加した溶液900ml
溶出試験システムNTR−6200A(富山産業社製)を用いて日本薬局方溶出試験方法第二法(パドル法)によって固形製剤からのトルバプタンの溶出試験を行った。パドルの回転数は100rpmとし、測定波長に268nm及び350nmの二波長を用いた。
溶出試験経過時間と、最初のサンプリング時点から85%以上薬理活性物質が溶出する最初のサンプリング時点までの溶出率データを用いて、直線回帰を行った時に得られる回帰式の相関係数が、実施例1〜実施例32で製造された円形錠は、酸性試験液及び中性試験液のいずれの試験液に対しても0.90以上であり、円形錠から薬理活性物質が一定の速度で放出され,薬理活性物質の溶出率の時間推移から実施例1〜実施例32は全て徐放性の薬理活性物質放出挙動を示していることが確認された。結果を表3〜表6に示す。
酸性試験液及び中性試験液のそれぞれにおいて得られる各測定サンプリングポイントにおける溶出率の差が常に15%以内である場合に、酸性、中性それぞれのpHにおいて得られる薬理活性物質の放出挙動が類似していると判断した。この判定基準は、昭和63年3月11日付 薬審1第5号「徐放性製剤(経口投与製剤)の設計及び評価に関するガイドライン」に溶出規格を設定する際の許容域である±10〜15%を考慮して設定した。
実施例22で製造された錠剤を用いて薬物動態試験を行った。
Claims (12)
- (a)薬理活性物質、(b)ポリカルボフィルカルシウム、(c)糖及び/又は糖アルコール、(d)水不溶性微粒子、並びに(e)毛管現象型の崩壊剤を含有するマトリックス型の医薬固形製剤であって、
前記(a)の薬理活性物質は、トルバプタンの非晶質粉末であり、
前記(c)の糖及び/又は糖アルコールは、トレハロース、ラクチトール、マルトース、マルチトール、マンニトール、及びイソマルトオリゴ糖からなる群から選択される少なくとも1種である医薬固形製剤。 - (b)ポリカルボフィルカルシウムの含有量が1〜50重量%である請求項1に記載の医薬固形製剤。
- (c)糖及び/又は糖アルコールの含有量が0.1〜70重量%である、請求項1に記載の医薬固形製剤。
- (d)水不溶性微粒子が、医薬固形製剤の空隙を小さくすることができる微粒子である請求項1に記載の医薬固形製剤。
- (d)水不溶性微粒子の平均粒子径が0.002〜50μmである請求項1に記載の医薬固形製剤。
- (e)毛管現象型の崩壊剤がカルメロースである請求項1に記載の医薬固形製剤。
- (d)水不溶性微粒子が、コロイド状二酸化ケイ素、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム及びエチルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも1種である、請求項1に記載の医薬固形製剤。
- (d)水不溶性微粒子の平均粒子径が0.002〜50μmである請求項7に記載の医薬固形製剤。
- (d)水不溶性微粒子の含有量が0.01〜30重量%である、請求項1に記載の医薬固形製剤。
- (e)毛管現象型の崩壊剤の含有量が0.1〜15重量%である、請求項1に記載の医薬固形製剤。
- (c)糖及び/又は糖アルコールが、含水結晶マルトース、マルチトール、ラクチトール一水和物、及びトレハロース二水和物からなる群から選ばれる少なくとも1種である、請求項1に記載の医薬固形製剤。
- (a)薬理活性物質の含有量が0.01〜80重量%である、請求項1に記載の医薬固形製剤。
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