CN101919864A - 托伐普坦药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种托伐普坦药物组合物及其制备方法，制成1000片的配方组成为：托伐普坦15-60g；羟丙基倍他环糊精15-60；微晶纤维素pH102 30-120g；交联聚乙烯吡咯烷酮10-40g；预胶化淀粉10-40g；乳糖20-80g；硬脂酸镁1-10g。其制备方法为：将托伐普坦与羟丙基倍他环糊精经过特殊处理后，按照常规制剂制备工艺，所制备的托伐普坦药物组合物流动性好，溶出度好，片重差异小，稳定性好，生物利用度高，疗效好。

Description

托伐普坦药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及托伐普坦片其制备方法。

背景技术

托伐普坦，化学名为：N-[4-[(7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺。

其结构式为：

分子式：C₂₆H₂₅ClN₂O₃

分子量：448.94

药理类型：托伐普坦可以升高血清中钠离子浓度，帮助多余的水分从尿液排出，同时，增强肾脏处理水的能力。

作用机制：托伐普坦为选择性加压素V₂受体拮抗剂，其与V₂受体的亲和力比精氨酸加压素(AVP)高1.8倍，比与V_1a受体的亲和力高29倍。

适应症：主治临床上显著的高血容量和正常血容量低钠血症[血清钠含量＜125mEq/L或限制水摄入后不能改变低钠血症状的患者]，包括心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌综合征患者。

用法用量：服用托伐普坦的患者应住院接受观察。推荐初始剂量为15mg/day。24小时后，可将剂量提高至30mg/day，如必须，则可将剂量最高提升至60mg/day。患者用药期间应密切观察血清钠水平和血容量状态。

托伐普坦由日本大冢制药公司开发，2009年分别在美国和欧洲上市，商品名：该品种在我国没有行政保护，也未在国内生产销售。

日本大冢公司已在中国申请了托伐普坦的化合物专利，专利号为ZL90108449.2，该专利2010年即将过期。为检索到相关组合物专利。

已知托伐普坦具有促排水活性，可用作血管加压素拮抗剂。由于其低水溶性，托伐普坦的问题在于胃肠道吸收不充分，剂型和给药途径受限，有文献资料显示将托伐普坦以无定形固体制剂形式，来解决上述问题。本发明通过大量试验筛选，提出克服上述技术缺陷的又一个新办法，就是将托伐普坦气流粉碎后，在处方中加入等量的羟丙基倍他环糊精这一特殊辅料，通过对其进行工艺处理大大提高了该制剂的体外释放速率。从而为该药物在临床中的广泛推广，起到了更为积极的作用。

发明内容

根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研究出一种适宜的处方组成及制备工艺，使托伐普坦具有良好的生物利用度和药品稳定性。

本发明涉及包含托伐普坦的药物组合物。某些优选实施方案中，所述的固体剂型是片剂，胶囊剂。托伐普坦的量优选为约15mg、30mg或60mg。

本发明的目的提供一种托伐普坦片，其特征在于制成1000片的配方组成如下：

原辅料	重量(MG)
		托伐普坦	15
羟丙基倍他环糊精	15
		微晶纤维素pH102	30
交联聚乙烯吡咯烷酮	10
		预胶化淀粉	10
乳糖	20
		硬脂酸镁	1

本发明的第二部分涉及制备托伐普坦片药物组合物的制备方法，其步骤包括：

a)原辅料的准备和处理：原将料经气流粉碎处理；将其与处方量的羟丙基倍他环糊精混合，研磨粉碎，制成混合物粉末。

b)称量与混合：根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述混合物及其它辅料，以等量递加方式混合均匀。

c)中间体检验：取上述已混合均匀原辅料，按质量标准测定颗粒主药百分含量，计算片重。

d)压片：根据计算结果所得实际片重，调节好片重，压片。压片过程中检测片剂硬度，片重差异等关键技术指标。

e)包装：根据产品的要求进行包装，包装后入库。

f)待成品检验。

以下通过方案设计和处方筛选说明本发明。

选取托伐普坦与辅料羟丙基羟丙基倍他环糊精(0.1g∶0.5g)按上述比例混合，取一定量，照药物稳定性指导原则中影响因素的试验方法，分别在4500LX±500LX光照条件下、60℃高温的恒温箱中及25℃相对湿度92.5％±5％(KNO3饱和溶液)的恒温箱放置10天，考察外观性状及有关物质

由以上试验结果表明，托伐普坦与上述相关辅料按一定比例混合放置于影响因素条件下，有关物质未见明显增加，较为稳定，可作为辅料添加到该制剂中。

在对托伐普坦及辅料有关研究的基础上，设计以下几种基本合理的处方，以便展开筛选和优化。首先选择未经过喷雾干燥的托伐普坦进行试制处方；其次选用托伐普坦原料经过气流粉碎，用羟丙基羟丙基倍他环糊精或羟丙基纤维素包络药物的特殊制剂工艺，进行试制处方。

溶出曲线测定结果

取处方2进行影像因素试验，继续考察处方质量：

取处方2托伐普坦片置于玻璃平皿中，在4500LX±500LX光照下放置10天，于0、5、10天取样检测

取处方2托伐普坦片置于玻璃平皿中，在60℃±2℃的恒温箱中放置10天，于0、5、10天取样检测

取处方2的托伐普坦片置于玻璃平皿中，在25℃相对湿度92.5％±5％(KNO₃饱和溶液)和25℃相对湿度75％±5％(NaCl饱和溶液)的恒温箱中分别放置10天，于0、5、10天取样检测

以上试验结果可知，托伐普坦片在25℃相对湿度92.5％±5％(KNO₃饱和溶液)的恒温箱放置5天取样测定，吸湿增重为5.9％大于5％，不符合规定，不进行其他项测定；托伐普坦片在25℃相对湿度75％±5％(NaCl饱和溶液)的恒温箱中放置10天，各项检查均合格，产品受温度和光线的影响较小，在25℃相对湿度75％±5％(NaCl饱和溶液)的恒温箱中放置10天，吸湿增重在5％以内，制剂比较稳定。制剂在贮藏过程中注意防潮。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1

制成1000片的配方组成如下：

原辅料	重量(G)
		托伐普坦	15
羟丙基倍他环糊精	15
		微晶纤维素pH102	30
交联聚乙烯吡咯烷酮	10
		预胶化淀粉	10
乳糖	20
		硬脂酸镁	1

步骤包括

a)原辅料的准备和处理：原将料经气流粉碎处理；将其与处方量的羟丙基倍他环糊精混合，研磨粉碎，制成混合物粉末。

b)称量与混合：根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述混合物及其它辅料，以等量递加方式混合均匀。

c)中间体检验：取上述已混合均匀原辅料，按质量标准测定颗粒主药百分含量，计算片重。

d)压片：根据计算结果所得实际片重，调节好片重，压片。压片过程中检测片剂硬度，片重差异等关键技术指标。

e)包装：根据产品的要求进行包装，包装后入库。

f)待成品检验。

实施例2

制成1000片的配方组成如下：

原辅料	重量(G)
		托伐普坦	30
羟丙基倍他环糊精	30
		微晶纤维素pH102	60
交联聚乙烯吡咯烷酮	20
		预胶化淀粉	20
乳糖	40

硬脂酸镁

2

步骤包括

a)原辅料的准备和处理：原将料经气流粉碎处理；将其与处方量的羟丙基倍他环糊精混合，研磨粉碎，制成混合物粉末。

b)称量与混合：根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述混合物及其它辅料，以等量递加方式混合均匀。

c)中间体检验：取上述已混合均匀原辅料，按质量标准测定颗粒主药百分含量，计算片重。

d)压片：根据计算结果所得实际片重，调节好片重，压片。压片过程中检测片剂硬度，片重差异等关键技术指标。

e)包装：根据产品的要求进行包装，包装后入库。

f)待成品检验。

实施例3

制成1000片的配方组成如下：

原辅料	重量(MG)
		托伐普坦	60
羟丙基倍他环糊精	60
		微晶纤维素pH102	120
交联聚乙烯吡咯烷酮	40
		预胶化淀粉	40
乳糖	80
		硬脂酸镁	4

步骤包括

a)原辅料的准备和处理：原将料经气流粉碎处理；将其与处方量的羟丙基倍他环糊精混合，研磨粉碎，制成混合物粉末。

b)称量与混合：根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述混合物及其它辅料，以等量递加方式混合均匀。

c)中间体检验：取上述已混合均匀原辅料，按质量标准测定颗粒主药百分含量，计算片重。

d)压片：根据计算结果所得实际片重，调节好片重，压片。压片过程中检测片剂硬度，片重差异等关键技术指标。

e)包装：根据产品的要求进行包装，包装后入库。

f)待成品检验。

试验例1

加速试验稳定性结果

长期试验稳定性结果

上表显示，本发明实施例1、实施例2和实施例3的样品较为稳定，各指标检测合格。

Claims (5)

1.一种托伐普坦药物组合物，其特征在于制成1000片的配方组成如下：

  原辅料   重量(G)   托伐普坦   15-60   羟丙基倍他环糊精   15-60   微晶纤维素pH102   30-120   交联聚乙烯吡咯烷酮   10-40   预胶化淀粉   10-40   乳糖   20-80   硬脂酸镁   1-10

2.根据权利要求1所述的托伐普坦片，其特征在于制成1000片的配方组成如下：

  原辅料   重量(G)   托伐普坦   15   羟丙基倍他环糊精   15   微晶纤维素pH102   30   交联聚乙烯吡咯烷酮   10   预胶化淀粉   10   乳糖   20   硬脂酸镁   1

3.根据权利要求1所述的托伐普坦片，其特征在于制成1000片的配方组成如下：

  原辅料   重量(G)   托伐普坦   30   羟丙基倍他环糊精   30 微晶纤维素pH102 60   交联聚乙烯吡咯烷酮   20

  预胶化淀粉   20   乳糖   40   硬脂酸镁   2

4.根据权利要求1所述的托伐普坦片，其特征在于制成1000片的配方组成如下：

  原辅料   重量(G)   托伐普坦   60   羟丙基倍他环糊精   60   微晶纤维素pH102   120   交联聚乙烯吡咯烷酮   40   预胶化淀粉   40   乳糖   80   硬脂酸镁   4

5.权利要求1-4所述的托伐普坦药物组合物的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括如下步骤：

a)原辅料的准备和处理：原将料经气流粉碎处理；将其与处方量的羟丙基倍他环糊精混合，研磨粉碎，制成混合物粉末。

b)称量与混合：根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述混合物及其它辅料，以等量递加方式混合均匀。

c)中间体检验：取上述已混合均匀原辅料，按质量标准测定颗粒主药百分含量，计算片重。

d)压片：根据计算结果所得实际片重，调节好片重，压片。压片过程中检测片剂硬度，片重差异等关键技术指标。

e)包装：根据产品的要求进行包装，包装后入库。

f)待成品检验。