CN104644591A - 一种沙格列汀药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种沙格列汀药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及沙格列汀片药物组合物的制备方法,其制剂形式能够被安全地施用于患者,并且不仅可改善沙格列汀的稳定性而且改善通过胃肠道的吸收性。具体而言,本发明涉及包含无定形沙格列汀和倍他环糊精的药物组合物的制备方法,其通过将沙格列汀和倍他环糊精在碱性条件下研磨,干燥,粉碎,获得150-250目的细粉,与适宜辅料混合,制成颗粒,压片,包衣,即得。本发明的沙格列汀组合物不但能较大程度提高体外释放度,从而提高生物利用度;而且能有效治疗II型糖尿病,而且口服方便,掩蔽不良味道,崩解快,吸收快,携带方便。
Description
技术领域
本发明涉及一种了沙格列汀药物组合物的其制备方法。将沙格列汀分散于倍他环糊精中,能较大程度提高体外释放度,从而提高生物利用度。
背景技术
糖尿病是一种以血糖升高为主要特征的代谢性疾病群。主要病理生理基础是胰岛素分泌障碍和(或)胰岛素作用不足所引起的糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱并继发水、电解质代谢失衡。
糖尿病可分为两型:I型——胰岛素依赖性糖尿病,是由于胰岛β细胞破坏,胰岛素分泌缺乏而致高血糖;Ⅱ型——非胰岛素依赖性糖尿病,是β细胞功能低下,胰岛素相对缺乏及胰岛素作用环节不健全而致血糖水平升高。据国际糖尿病联盟统计,2006年全球糖尿病(DM)患者人数高达2.46亿,预计2025年将达3.8亿。糖尿病可使患者寿命缩短,病死率增高。因此,做好糖尿病的前期预防能够有效提高老年人的生活质量和延长寿命。
Ⅱ型糖尿病是我们平时最常见的糖尿病类型,一般为后天因素造成,是指尚有一定程度胰岛素分泌的糖尿病,但其程度可以从显著的胰岛素抵抗伴随胰岛素不足,到胰岛素分泌不足伴有胰岛素抵抗。随着对糖尿病研究的深入,使糖尿病防治从单纯降糖转向改善胰岛素抵抗,从而能够综合防治危险因素,降低糖尿病血管并发症的发生率及与其相关的猝死率,提高患者生存质量。目前使用针对胰岛素抵抗和保护胰腺β细胞功能的降糖药物已成为控制Ⅱ型糖尿病新策略的共识。
最新的资料显示,我国目前罹患糖尿病的人数约为9240万,其中20岁以上的城市、乡镇和富裕农村人群中,糖尿病患病率已达11%,另外还有15%的人血糖调节受损。糖尿病已成为我国一大公共卫生问题,然而国人对糖尿病的认知程度还不高。尽管糖尿病的发病原因还没有最后研究清楚,但其发病的危险因素是明确的,其中有些因素是可以改变的。
Ⅱ型糖尿病由于发病的隐匿性,相当多的患者因为出现并发症而被确诊有糖尿病。多数患者病程较长,可导致眼睛、足、肾脏、心脏、神经系统、血管系统等多脏器和系统发生病变,随着病情的进展常出现全身多个脏器的损害,严重者则因糖尿病并发症而致残和死亡。糖尿病不仅给患者造成痛苦,也给家庭和社会带来沉重的负担。
Ⅱ型糖尿病(T2DM) 发病和进展的一个重要原因是胰岛功能进行性衰退,包括β细胞胰岛素分泌缺陷和α细胞胰高血糖素分泌增加造成的胰岛素与胰高血糖素比例失调。对于许多T2DM患者,单药口服治疗不能维持血糖控制目标。由胃肠道细胞分泌的肠促胰素包括胰高糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP),可以调节胰岛细胞功能,增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌、增加胰岛素合成并增强葡萄糖介导的胰腺α细胞的胰高糖素释放的抑制,改善胃排空和增加饱腹感。由于GLP-1和GIP可被二肽基肽酶(DPP-4)快速降解,抑制DPP-4 酶从而延长内源性GLP-1和GIP 持续作用时间作为药物开发的新靶点被人们所重视。由此,基于调节α和β细胞功能的一种新型机制的降糖药物——DPP-4 抑制剂应运而生。沙格列汀(saxagliptin)即是一种DPP-4抑制剂。
GLP-1和GIP是两种重要的肠促胰素,在食物中营养物质的刺激下分泌释放入血液,通过葡萄糖依赖性方式促胰岛素分泌,调节血糖稳态。GLP-1具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌的特性,其促胰岛素分泌作用在血糖浓度升高时出现,血糖浓度恢复正常则消失。同时,GLP-1还可促进β细胞增殖,抑制其凋亡,增加胰岛素合成、改善β细胞功能。然而,体内产生的活性GLP-1 半衰期仅为1.5 ~ 2 min,其氨基末端前两个氨基酸可被DPP-4 快速裂解而失去促胰岛素分泌活性,使得内源性活性GLP-1无法在体内达到治疗浓度。沙格列汀是一种强效、选择性DPP-4抑制剂,可特异性延长对DPP-4 酶的抑制,从而延长内源性GLP-1 和GIP 持续作用时间,降低血糖。
在T2DM 患者中,沙格列汀抑制DPP-4酶活性长达24 h。在口服葡萄糖或进餐后,沙格列汀对DPP-4 酶的抑制作用导致GLP-1 和GIP 的活性水平增加2 ~3 倍,并且能降低胰高血糖素浓度,葡萄糖依赖性地增加胰腺β细胞分泌胰岛素。
沙格列汀在有效性和安全性上具有极大的优势,但是在实际生产过程中,申请人发现,沙格列汀制备工艺中存在提纯困难、杂质含量较高、晶型受专利保护和有一定的吸湿增重等问题。为了解决上述问题,发明人通过长期大量的试验摸索,令人吃惊的发现了一种新的沙格列汀的药物组合物,该组合物在制备、存储、高湿条件下,其内酯降解物,氧化降解物,光照降解物均不再增加,能够保证长期贮存的稳定性,从而解决了一直困扰沙格列汀制剂稳定性的问题。本发明在室温条件下,在36 个月的时间后,测定其有关物质,基本没有降解。具有更为优良的质量稳定性。通过对其进行工艺处理大大提高了该制剂质量及其稳定性。同时,该组合物具有处方、工艺简单,无需特殊处理生产设备、成本低廉等优点,从而为该药物在临床中的广泛推广,起到了更为积极的作用。
发明内容
根据现有的辅料和生产条件,在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺,已适于大规模的工业化生产的前提下,有必要研究出一种稳定的处方组成的制备工艺,使沙格列汀具有良好的药品稳定性。
本发明的目的提供一种沙格列汀片及其制备方法,其特征在于制成1000 片的配方组成如下:
组成1
沙格列汀 15-25g
倍他环糊精40-80g
氢氧化钠0.02-0.03g
组成2
交联羧甲基纤维素钠30-60g
微晶纤维素150-250g
乳糖180-360g
预胶化淀粉 15-30g
滑石粉1-2g
5% 聚维酮无水乙醇溶液适量
包衣组成
包衣粉120-200g
制成1000 片
制备方法经过以下步骤:
1) 将沙格列汀、倍他环糊精、氢氧化钠置乳钵中,加入少量水研磨成糊状物,50℃以下干燥,粉碎成150-250目细粉,备用;
2) 将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉,滑石粉分别过筛,备用;
3) 将处方量的辅料2)加入1)中,混合均匀,备用;
4) 取3)中采用5% 聚维酮无水乙醇溶液,混匀,制成50-60目颗粒,在50℃以下干燥,整粒,加入润滑剂,混合均匀,压片;
5) 将4)制得的样品置包衣锅中,包衣,即得。
优选为:
组成1
沙格列汀 25g
倍他环糊精80g
氢氧化钠0.03g
组成2
交联羧甲基纤维素钠60g
微晶纤维素250g
乳糖360g
预胶化淀粉 30g
滑石粉2g
5% 聚维酮无水乙醇溶液适量
包衣组成
包衣粉200g
制成1000 片
制备方法经过以下步骤:
1) 将沙格列汀、倍他环糊精、氢氧化钠置乳钵中,加入少量水研磨成糊状物,
50℃以下干燥,粉碎成100-200目细粉,备用;
2) 将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉,滑石粉分别过筛,备用;
3) 将处方量的辅料2)加入1)中,混合均匀,备用;
4) 取3)中采用5% 聚维酮无水乙醇溶液,混匀,制成50-60目颗粒,在50℃以下干燥,整粒,加入润滑剂,混合均匀,压片;
5) 将4)制得的样品置包衣锅中,包衣,即得。
以下通过试验数据说明本发明的有益效果。
用本发明现有技术实施例1 和实施例2、3 的产品进行了恒温加速稳定性试验和室温留样稳定性试验,结果如下:
恒温加速稳定性试验结果
以上试验结果说明,实施例1在加速放置过程中,样品有关物质未有明显增加,溶出度低,质量不稳定;采用本发明制备工艺制备的实施例2和实施例3在加速放置过程中,样品各监测指标均合格。
本发明的优势在于工艺成熟,操作简单,适合产业化规模生产。
本发明的优势还在于采用将沙格列汀分散于倍他环糊精中,明显克服生产工艺中采用常规制备方法,释放度低且流动性差不易制得等缺点,该方法大大提高了其体外溶出度,进而提高其生物利用度。
环糊精为淀粉衍生物,主要用作口服和注射用药物制剂,最常用的为α-,β-,γ- 环糊精,分别具有6、7、8 个葡萄糖单元。环糊精是由刚性结构及其中心的空腔构成的“桶状”或“圆锥状”的环形分子,其大小根据环糊精的类型的不同而不同,空腔内表面为疏水性,而环的外部为亲水性,这是由羟基分子中的排列所致,这种排列使环糊精可以再空腔内容纳客分子,形成包合物。环糊精可用来制备多种药物分子的包合物,主要起到提高改善释放和生物利用度的作用,这可归因于溶解度的增加,以及化学和物理稳定性的提高。环糊精的包合物也用来掩盖活性物质的不良味道和将液体物质转化为固体材料。
β- 环糊精被认为口服无毒,所以在固体制剂中使用时安全的。
以下处方设计及优化试验用于说明本发明。
处方筛选主要是通过沙格列汀与倍他环糊精用量及不同的碱性稀释剂的筛选,进一步筛选处方的:
工艺:
1) 将沙格列汀、倍他环糊精、碱性稀释剂置乳钵中,加入少量水研磨成糊状物,50℃以下干燥,粉碎成150-250目细粉,备用;
2) 将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉,滑石粉分别过筛,备用;
3) 将处方量的辅料2)加入1)中,混合均匀,备用;
4) 取3)中采用5% 聚维酮无水乙醇溶液,混匀,制成50-60目颗粒,在50℃以下干燥,整粒,加入润滑剂,混合均匀,压片;
5) 将4)制得的样品置包衣锅中,包衣,即得。
试验结果表明
采用包合工艺制备的处方,得到良好的外观和硬度,溶出度也均合格,处方2 有关物质由于其他处方,我们在处方2 基础上进一步筛选包衣工艺。
1、包衣液处方:
包衣粉200g
80% 乙醇加至100ml
制成1000 片
2、操作工艺:根据肠溶包衣粉厂家的产品操作规程,包衣进风温度30℃,包衣液喷速2g/min,包衣后的产品在30℃下干燥1 小时,即得。
包衣处方2 在溶出度测定
时间 | 5 | 30 | 45 | 60 |
处方2 | 87% | 98% | 100% | 99% |
最终确定处方的最佳工艺
组成1
沙格列汀 15-25g
倍他环糊精40-80g
氢氧化钠0.02-0.03g
组成2
交联羧甲基纤维素钠30-60g
微晶纤维素150-250g
乳糖180-360g
预胶化淀粉 15-30g
滑石粉1-2g
5% 聚维酮无水乙醇溶液适量
包衣组成
包衣粉100-200g
制成1000 片
制备方法经过以下步骤:
1) 将沙格列汀、倍他环糊精、氢氧化钠置乳钵中,加入少量水研磨成糊状物,50℃以下干燥,粉碎成150-250目细粉,备用;
2) 将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉,滑石粉分别过筛,备用;
3) 将处方量的辅料2)加入1)中,混合均匀,备用;
4) 取3)中采用5% 聚维酮无水乙醇溶液,混匀,制成50-60目颗粒,在50℃以下干燥,整粒,加入润滑剂,混合均匀,压片;
5) 将4)制得的样品置包衣锅中,包衣,即得。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明,但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1(对比实施例)
沙格列汀 15-25g
交联羧甲基纤维素钠40-80g
微晶纤维素150-250g
乳糖180-360g
预胶化淀粉 15-30g
滑石粉1-2g
5% 聚维酮无水乙醇溶液适量
包衣粉100-200g
制成1000 片
制备方法经过以下步骤:
1) 将沙格列汀、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉,滑石粉分别过筛,备用;
2) 将原辅料混合均匀,备用;
3) 取2)中采用5% 聚维酮无水乙醇溶液,混匀,制成50-60目颗粒,在50℃以下干燥,整粒,加入润滑剂,混合均匀,压片;
4) 将3)制得的样品置包衣锅中,包衣,即得。
实施例2
组成1
沙格列汀 25g
倍他环糊精80g
氢氧化钠0.03g
组成2
交联羧甲基纤维素钠60g
微晶纤维素250g
乳糖360g
预胶化淀粉 30g
滑石粉2g
5% 聚维酮无水乙醇溶液适量
包衣组成
包衣粉200g
制成1000 片
制备方法经过以下步骤:
1) 将沙格列汀、倍他环糊精、氢氧化钠置乳钵中,加入少量水研磨成糊状物,
50℃以下干燥,粉碎成150-250目细粉,备用;
2) 将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉,滑石粉分别过筛,备用;
3) 将处方量的辅料2)加入1)中,混合均匀,备用;
4) 取3)中采用5% 聚维酮无水乙醇溶液,混匀,制成50-60目颗粒,在50℃以下干燥,整粒,加入润滑剂,混合均匀,压片;
5) 将4)制得的样品置包衣锅中,包衣,即得。
实施例2
组成1
沙格列汀 15g
倍他环糊精40g
氢氧化钠0.02g
组成2
交联羧甲基纤维素钠30g
微晶纤维素150g
乳糖180g
预胶化淀粉 15g
滑石粉1g
5% 聚维酮无水乙醇溶液适量
包衣组成
包衣粉100g
制成1000 片
制备方法经过以下步骤:
1) 将沙格列汀、倍他环糊精、氢氧化钠置乳钵中,加入少量水研磨成糊状物,
50℃以下干燥,粉碎成150-250目细粉,备用;
2) 将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉,滑石粉分别过筛,备用;
3) 将处方量的辅料2)加入1)中,混合均匀,备用;
4) 取3)中采用5% 聚维酮无水乙醇溶液,混匀,制成50-60目颗粒,在50℃以下干燥,整粒,加入润滑剂,混合均匀,压片;
5) 将4)制得的样品置包衣锅中,包衣,即得。
Claims (1)
1.一种沙格列汀药物组合物的制备方法,其特征在于:各组分组成及配比为:
组成1
沙格列汀 15-25g
倍他环糊精40-80g
氢氧化钠0.02-0.03g
组成2
交联羧甲基纤维素钠30-60g
微晶纤维素150-250g
乳糖180-360g
预胶化淀粉 15-30g
滑石粉1-2g
5% 聚维酮无水乙醇溶液 适量
包衣组成
包衣粉100-200g
制成1000 片
制备方法经过以下步骤:
1) 将沙格列汀、倍他环糊精、氢氧化钠置乳钵中,加入少量水研磨成糊状物,50℃以下干燥,粉碎成150-250目细粉,备用;
2) 将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉分别过筛,备用;
3) 将处方量的辅料2)加入1)中,混合均匀,备用;
4) 取3)中采用5% 聚维酮无水乙醇溶液,混匀,制成50-60目颗粒,在50℃以下干燥,
整粒,加入润滑剂滑石粉,混合均匀,压片;
5) 将4)制得的样品置包衣锅中,包衣,即得。
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