CN104644592A - 一种吡仑帕奈药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种吡仑帕奈药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及吡仑帕奈片药物组合物的制备方法,其制剂形式能够被安全地施用于患者,并且不仅可改善吡仑帕奈的稳定性而且改善通过胃肠道的吸收性。具体而言,本发明涉及包含无定形吡仑帕奈和倍他环糊精的药物组合物的制备方法,其通过将吡仑帕奈和倍他环糊精在碱性条件下研磨,干燥,粉碎,获得100-200目的细粉,与适宜辅料混合,制成颗粒,压片,包衣,即得。本发明的吡仑帕奈组合物不但能较大程度提高体外释放度,从而提高生物利用度;而且能有效治疗癫痫的发作,而且口服方便,掩蔽不良味道,崩解快,吸收快,携带方便。
Description
技术领域
本发明涉及一种了吡仑帕奈药物组合物的其制备方法。将吡仑帕奈分散于倍他环糊精中,能较大程度提高体外释放度,从而提高生物利用度。
背景技术
癫痫是一种由于神经元异常放电所致的反复发作的慢性综合征,为常见疾病,全球患病率约为5‰~10‰,每年每万人中约有20~70个新发病例。除部分患者能通过手术等方式针对病因进行治疗外,大部分患者需要长期服用抗癫痫药物(Antiepileptic Drugs, AEDs)。
我国活动性癫痫患病率为4.6‰,年发病率在30/10万左右。据此估算,我国约有600万左右的活动性癫痫患者,同时每年有40万左右新发癫痫患者[3]。最近几年,国内未对癫痫病流行病学进行全国范围的调查,故仅就各个地区调查结果进行分析。研究人员对上海市松江区岳阳社区癫痫患病率、治疗缺口及患者生活治疗进行了调查,调查时间为2010年5月5日至6月5日,岳阳街道近3万户居民,时查106573例,男55417例,女51156例,年龄0-103岁,平均37.4±21.0岁。最终确诊癫痫患者513例,患病率为0.48%。其中男301例,患病率为0.54%,女212例,患病率为0.41%男性患病率高于女性(x2=9.203,P<0.01)。患者平均年龄(42.4±29.9)岁。调查前1周接受正规治疗的患者255例(49.71%)未接受正规治疗的258例,治疗缺口50.29%。研究人员以吉林省梅河口市、伊通县和东丰县为目标县,采用随机整群抽样的方法对以上3个地区的农村人口进行癫痫的流行病学调查。每个地区调查人口9-10万以上,实际调查人口数310402人,调查从2007年12月开始,为期一年。截止至2008年12月,共筛选出活动性惊厥性癫痫患者1223人,患病率占3.94‰,其中伊通县患病率最低为2.33‰。3地区男性患者总人数为650人,女性患者总人数为573人,男女性别比例1.13:1。患者年龄1-79岁,平均35.1±11.9岁。调查前1周正在服用抗癫痫药物者456人,占37.3%,治疗缺口达62.7%。研究人员以宁夏青铜峡地区为目标地区,采用随机整群抽样的方法,以自然村为基本单位进行调查,实查样本人群8316人,调查见面率为96%。调查时点定为2003年11月1日,凡在此时点之前患病并仍然存活者,均列入患病率统计。调查确诊癫痫病人69例,男38例,女31例,患病率分别为9.5‰和7.6‰,性别间患病率差异无显著性(x2=1.69,P>0.05)。患病人数主要集中在0-40岁。确诊的69例癫痫患者中,有36例从未接受过治疗,治疗缺口达52.2%,接受正规治疗的病人仅19例(27.5%)
各国临床研究表明,新诊断的癫痫病人,如果接受规范、合理的抗癫痫药物治疗,70%~80%患者的发作是可以控制的,其中60%~70%的病人经2~5年的治疗可以停药。然而在发展中国家,由于人们对癫痫缺乏正确认识以及医疗资源匮乏,大多数癫痫患者得不到合理有效的治疗,存在很大的“治疗缺口”。我国活动性癫痫患者的治疗缺口达63%。据此估算我国大约有400万左右活动性癫痫患者没有得到合理的治疗。
目前癫痫的治疗方法仍然以药物为主,药物治疗的目标是在无明显的副作用情况下,完全控制临床发作,使患者保持或恢复其原有的生理、心理状态和生活工作能力。
在接受抗癫痫药(Antiepileptic drugs-AEDs)治疗的新诊断患者中,约有80%的患者通过药物治疗使发作得以控制,其中约50%左右的患者是在接受第一种单药治疗后发作缓解,约30%的患者在第一种单药治疗失败后,转为另一种单药治疗或多药联合治疗后发作缓解,另外约20%左右的患者通过药物治疗发作仍未能很好控制,成为药物难治性癫痫。大部分病人发作缓解出现在治疗的最初2~5年,随着时间的推移,缓解的可能性逐渐降低。
目前尚无证据显示AEDs对造成癫痫发作的潜在病因有治疗作用,因此对疾病的长期预后影响不大,但是它可以控制癫痫的临床发作,从而减轻因发作造成的意外死亡、伤害及社会心理功能损害。
虽然目前世界上批准上市的AEDs超过20种,但现有AEDs单药或联合治疗后,仍有约1/3的患者呈现药物抵抗,为难治性癫痫,因此药品研发人员一直在致力于开发新的抗癫痫药。2012年10月美国FDA批准了一种新型口服抗癫痫药吡仑帕奈(perampanel)。
吡仑帕奈由日本卫材(Eisai)公司研发上市,英文名为perampanel,商品名为Fycompa,FDA此次批准的适应证为≥12岁患者癫痫部分性发作的辅助治疗。吡仑帕奈是一种α-氨基-3-羟基-5甲基-4-异唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxa-zolep-propionate acid, AMPA)受体拮抗剂,它通过抑制突触后AMPA受体谷氨酸活性,减少神经元过度兴奋。这是FDA批准的首个具有该作用机制的抗癫痫药物。上市的剂型为片剂,有2mg,4mg,6mg,8mg,10mg,和12mg等多种规格。
谷氨酸是中枢神经系统主要的兴奋性递质, 涉及一系列过度兴奋的神经系统疾病"谷氨酸受体分为两类:一类为离子型受体, 包括:N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)、海人藻酸受体(KAR)和α-氨基-3羟基-5甲基-4异恶唑受体(AMPA R) , 它们与离子通道偶联,形成受体通道复合物,介导快信号传递;另一类属于代谢型受体(mGluRs) ,它与膜内G-蛋白偶联, 这些受体被激活后通过G-蛋白效应酶、脑内第二信使等组成的信号转导系统起作用, 产生较缓慢的生理反应。
吡仑帕奈是非竞争性AMPA型谷氨酸受体拮抗药。通过抑制谷氨酸活性,减少神经元的过度兴奋而起作用。用于辅助治疗癫痫部分发作,伴或不伴继发的全身性发作。
吡仑帕奈是一种新型的抗癫痫药, 与其他抗癫痫药合用可显著降低部分发作癫痫患者的发作频率, 不良反应患者可以耐受, 可作为治疗癫痫的辅助用药。为了解决上述问题,发明人通过长期大量的试验摸索,令人吃惊的发现了一种新的吡仑帕奈的药物组合物,该组合物在制备、存储、高湿条件下,其内酯降解物,氧化降解物,光照降解物均不再增加,能够保证长期贮存的稳定性,从而解决了一直困扰吡仑帕奈制剂稳定性的问题。本发明在室温条件下,在36 个月的时间后,测定其有关物质,基本没有降解。具有更为优良的质量稳定性。通过对其进行工艺处理大大提高了该制剂质量及其稳定性。同时,该组合物具有处方、工艺简单,无需特殊处理生产设备、成本低廉等优点,从而为该药物在临床中的广泛推广,起到了更为积极的作用。
发明内容
根据现有的辅料和生产条件,在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺,已适于大规模的工业化生产的前提下,有必要研究出一种稳定的处方组成的制备工艺,使吡仑帕奈具有良好的药品稳定性。
本发明的目的提供一种吡仑帕奈片及其制备方法,其特征在于制成1000 片
的配方组成如下:
组成1
吡仑帕奈 20-45g
倍他环糊精50-90g
氢氧化钠0.02-0.03g
组成2
交联羧甲基纤维素钠40-70g
微晶纤维素150-250g
乳糖200-350g
预胶化淀粉 20-40g
滑石粉1-2g
5% 聚维酮无水乙醇溶液适量
包衣组成
包衣粉120-200g
制成1000 片
制备方法经过以下步骤:
1) 将吡仑帕奈、倍他环糊精、氢氧化钠置乳钵中,加入少量水研磨成糊状物,50℃以下干燥,粉碎成100-200目细粉,备用;
2) 将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉,滑石粉分别过筛,备用;
3) 将处方量的辅料2)加入1)中,混合均匀,备用;
4) 取3)中采用5% 聚维酮无水乙醇溶液,混匀,制成50-60目颗粒,在50℃以下干燥,整粒,加入润滑剂,混合均匀,压片;
5) 将4)制得的样品置包衣锅中,包衣,即得。
优选为:
组成1
吡仑帕奈 45g
倍他环糊精90g
氢氧化钠0.03g
组成2
交联羧甲基纤维素钠70g
微晶纤维素250g
乳糖350g
预胶化淀粉 40g
滑石粉2g
5% 聚维酮无水乙醇溶液适量
包衣组成
包衣粉200g
制成1000 片
制备方法经过以下步骤:
1) 将吡仑帕奈、倍他环糊精、氢氧化钠置乳钵中,加入少量水研磨成糊状物,
50℃以下干燥,粉碎成100-200目细粉,备用;
2) 将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉,滑石粉分别过筛,备用;
3) 将处方量的辅料2)加入1)中,混合均匀,备用;
4) 取3)中采用5% 聚维酮无水乙醇溶液,混匀,制成50-60目颗粒,在50℃以下干燥,整粒,加入润滑剂,混合均匀,压片;
5) 将4)制得的样品置包衣锅中,包衣,即得。
以下通过试验数据说明本发明的有益效果。
用本发明现有技术实施例1 和实施例2、3 的产品进行了恒温加速稳定性试验和室温留样稳定性试验,结果如下:
恒温加速稳定性试验结果
以上试验结果说明,实施例1 在加速放置过程中,样品有关物质未有明显增加,溶出度降低,质量不稳定;采用本发明制备工艺制备的实施例2和实施例3在加速放置过程中,样品各监测指标均合格。
本发明的优势在于工艺成熟,操作简单,适合产业化规模生产。
本发明的优势还在于采用将吡仑帕奈分散于倍他环糊精中,明显克服生产工艺中采用常规制备方法,释放度低且流动性差不易制得等缺点,该方法大大提高了其体外溶出度,进而提高其生物利用度。
环糊精为淀粉衍生物,主要用作口服和注射用药物制剂,最常用的为α-,β-,γ- 环糊精,分别具有6、7、8 个葡萄糖单元。环糊精是由刚性结构及其中心的空腔构成的“桶状”或“圆锥状”的环形分子,其大小根据环糊精的类型
的不同而不同,空腔内表面为疏水性,而环的外部为亲水性,这是由羟基分子中的排列所致,这种排列使环糊精可以再空腔内容纳客分子,形成包合物。环糊精可用来制备多种药物分子的包合物,主要起到提高改善释放和生物利用度的作用,这可归因于溶解度的增加,以及化学和物理稳定性的提高。环糊精的包合物也用来掩盖活性物质的不良味道和将液体物质转化为固体材料。
β- 环糊精被认为口服无毒,所以在固体制剂中使用时安全的。
以下处方设计及优化试验用于说明本发明。
处方筛选主要是通过吡仑帕奈与倍他环糊精用量及不同的碱性稀释剂的筛选,进一步筛选处方的:
工艺:
1) 将吡仑帕奈、倍他环糊精、碱性稀释剂置乳钵中,加入少量水研磨成糊状物,50℃以下干燥,粉碎成100-200目细粉,备用;
2) 将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉,滑石粉分别过筛,备用;
3) 将处方量的辅料2)加入1)中,混合均匀,备用;
4) 取3)中采用5% 聚维酮无水乙醇溶液,混匀,制成50-60目颗粒,在50℃以下干
燥,整粒,加入润滑剂,混合均匀,压片;
5) 将4)制得的样品置包衣锅中,包衣,即得。
试验结果表明
采用包合工艺制备的处方,得到良好的外观和硬度,溶出度也均合格,处方2 有关
物质由于其他处方,我们在处方2 基础上进一步筛选包衣工艺。
1、包衣液处方:
包衣粉200g
80% 乙醇加至100ml
制成1000 片
2、操作工艺:根据肠溶包衣粉厂家的产品操作规程,包衣进风温度30℃,包衣液喷速2g/min,包衣后的产品在30℃下干燥1 小时,即得。
包衣处方2 在溶出度测定
时间 | 5 | 30 | 45 | 60 |
处方2 | 83% | 99% | 100% | 99% |
最终确定处方的最佳工艺
组成1
吡仑帕奈 20-45g
倍他环糊精50-90g
氢氧化钠0.02-0.03g
组成2
交联羧甲基纤维素钠40-70g
微晶纤维素150-250g
乳糖200-350g
预胶化淀粉 20-40g
滑石粉1-2g
5% 聚维酮无水乙醇溶液适量
包衣组成
包衣粉120-200g
制成1000 片
制备方法经过以下步骤:
1) 将吡仑帕奈、倍他环糊精、氢氧化钠置乳钵中,加入少量水研磨成糊状物,50℃以下干燥,粉碎成100-200目细粉,备用;
[0113] 2) 将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉,滑石粉分别过筛,备用;
3) 将处方量的辅料2)加入1)中,混合均匀,备用;
4) 取3)中采用5% 聚维酮无水乙醇溶液,混匀,制成50-60目颗粒,在50℃以下干燥,整粒,加入润滑剂,混合均匀,压片;
5) 将4)制得的样品置包衣锅中,包衣,即得。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明,但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1(对比实施例)
吡仑帕奈 20-45g
交联羧甲基纤维素钠40-70g
微晶纤维素150-250g
乳糖200-350g
预胶化淀粉 20-40g
滑石粉1-2g
5% 聚维酮无水乙醇溶液适量
包衣粉120-200g
制成1000 片
制备方法经过以下步骤:
1) 将吡仑帕奈、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉,滑石粉分别过筛,备用;
2) 将原辅料混合均匀,备用;
3) 取2)中采用5% 聚维酮无水乙醇溶液,混匀,制成50-60目颗粒,在50℃以下干燥,整粒,加入润滑剂,混合均匀,压片;
4) 将3)制得的样品置包衣锅中,包衣,即得。
实施例2
组成1
吡仑帕奈 45g
倍他环糊精90g
氢氧化钠0.03g
组成2
交联羧甲基纤维素钠70g
微晶纤维素250g
乳糖350g
预胶化淀粉 40g
滑石粉2g
5% 聚维酮无水乙醇溶液适量
包衣组成
包衣粉200g
制成1000 片
制备方法经过以下步骤:
1) 将吡仑帕奈、倍他环糊精、氢氧化钠置乳钵中,加入少量水研磨成糊状物,
50℃以下干燥,粉碎成100-200目细粉,备用;
2) 将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉,滑石粉分别过筛,备用;
3) 将处方量的辅料2)加入1)中,混合均匀,备用;
4) 取3)中采用5% 聚维酮无水乙醇溶液,混匀,制成50-60目颗粒,在50℃以下干燥,整粒,加入润滑剂,混合均匀,压片;
5) 将4)制得的样品置包衣锅中,包衣,即得。
实施例2
组成1
吡仑帕奈 20g
倍他环糊精50g
氢氧化钠0.02g
组成2
交联羧甲基纤维素钠40g
微晶纤维素150g
乳糖200g
预胶化淀粉 20g
滑石粉1g
5% 聚维酮无水乙醇溶液适量
包衣组成
包衣粉120g
制成1000 片
制备方法经过以下步骤:
1) 将吡仑帕奈、倍他环糊精、氢氧化钠置乳钵中,加入少量水研磨成糊状物,
50℃以下干燥,粉碎成100-200目细粉,备用;
2) 将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉,滑石粉分别过筛,备用;
3) 将处方量的辅料2)加入1)中,混合均匀,备用;
4) 取3)中采用5% 聚维酮无水乙醇溶液,混匀,制成50-60目颗粒,在50℃以下干燥,整粒,加入润滑剂,混合均匀,压片;
5) 将4)制得的样品置包衣锅中,包衣,即得。
Claims (1)
1.一种吡仑帕奈药物组合物的制备方法,其特征在于:各组分组成及配比为:
组成1
吡仑帕奈 20-45g
倍他环糊精50-90g
氢氧化钠0.02-0.03g
组成2
交联羧甲基纤维素钠40-70g
微晶纤维素150-250g
乳糖200-350g
预胶化淀粉 20-40g
滑石粉1-2g
5% 聚维酮无水乙醇溶液 适量
包衣组成
包衣粉120-200g
制成1000 片
制备方法经过以下步骤:
1) 将吡仑帕奈、倍他环糊精、氢氧化钠置乳钵中,加入少量水研磨成糊状物,50℃以下干燥,粉碎成100-200目细粉,备用;
2) 将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉分别过筛,备用;
3) 将处方量的辅料2)加入1)中,混合均匀,备用;
4) 取3)中采用5% 聚维酮无水乙醇溶液,混匀,制成50-60目颗粒,在50℃以下干燥,
整粒,加入润滑剂滑石粉,混合均匀,压片;
5) 将4)制得的样品置包衣锅中,包衣,即得。
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