CN116459235A - 一种含吡仑帕奈的透皮贴剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含吡仑帕奈的透皮贴剂，所述透皮贴剂从上至下依次为背衬层、含药压敏胶层和防粘层；所述含药压敏胶层包含吡仑帕奈、丙烯酸酯类压敏胶、酸性调节剂和不饱和脂肪酸；所述吡仑帕奈占含药压敏胶层的重量百分比为1～10％。本发明提供了吡仑帕奈透皮贴剂，适宜于癫痫患者在非正常精神状态下使用，本发明通过当向压敏胶基质材料中增加液态的不饱和脂肪酸，不仅显著提高了吡仑帕奈在贴剂中的流动性和经皮渗透性能，且所制备的贴剂稳定性更好，在保证药物经皮持续释药前提下，能降低或避免常规的经皮促渗剂、表面活性剂等辅料的使用，提高了该贴剂的用药安全性和稳定性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含吡仑帕奈的透皮贴剂及其制备方法。
背景技术
癫痫(Epilepsy)，俗称羊癫风，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病，表现为突然发作，自动终止，反复出现的运动感觉、精神和意识方面的障碍。癫痫是一种常见病，多发病，慢性病，癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病。癫痫可发生于各个年龄段人群，其中，儿童和青少年是主要发病人群，但是最近几年来，有不少的老年人会因为脑血管疾病以及退行性的疾病而诱发老年癫痫的发作。
吡仑帕奈是一种α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)谷氨酸受体的非竞争性拮抗剂，具有作用剂量小、安全性强、且作用时间较长等特点，其化学名称为5’-(2-氰基苯基)-1’-苯基-2,3’-联吡啶基-6’(1’H)-酮(化学结构式如下)。该药物由日本卫材(Eisai)研发，于2012年7月和10月分别被欧洲EMA和美国FDA批准，用于对12岁以上、伴有或不伴有继发性全身大发作的部分发作癫痫病患者进行加用治疗。
目前，已上市的吡仑帕奈药物仅有片剂和混悬剂，都为口服剂型。由于癫痫发作期以抽搐、痉挛、昏厥等为主要症状，部分患者可表现为肢体麻木、针刺感、眩晕、面部及全身潮红、多汗、呕吐、腹痛、反复搓手、脱衣、失神等，且癫痫患者需要长期服药，这都使得口服给药给癫痫患者及其护理人员带来了严重的不便。同时，癫痫多发于儿童和青少年，该类人群吞咽能力较差，加之吡仑帕奈味道苦涩，口服片剂或混悬剂也在一定程度上影响患者用药的依从性。
经皮递药系统(Transdermal drug delivery system,TDDS)是指药物以一定的速率透过皮肤经毛细血管吸收进入体循环，从而达到局部或全身治疗作用的一类制剂。该制剂具有避免肝脏首过效应和药物对胃肠道的副作用；长时间维持恒定的血药浓度，延长作用时间，减少给药次数，降低药物毒副作用；直接粘附于皮肤，无疼痛，避免常规片剂或液体制剂可能存在的吞咽和口感问题，提高了患者用药依从性等优势。
因此，如能将吡仑帕奈开发成一种适宜于癫痫患者在非正常精神状态下的透皮贴剂，可有效避免癫痫患者在发作期间存在的给药不便或漏服等问题。
然而，目前，国内外尚无吡仑帕奈透皮贴剂的上市产品，经文献调研，也未见吡仑帕奈制备透皮贴剂的技术，分析其原因，由于吡仑帕奈在多种溶剂中溶解度较低，影响了透皮制剂的载药量和稳定性；另外，常规的经皮促渗剂的使用对皮肤造成刺激性，也影响了患者的依从性。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种结构简单、经皮渗透性和粘附性能好、且稳定性良好的吡仑帕奈透皮贴剂及其制备方法。本发明在压敏胶中特别地添加适量的酸性调节剂和不饱和脂肪酸，不仅显著提高了贴剂稳定性及药物经皮速率，还避免了经皮促渗剂、表面活性剂等具一定皮肤刺激性辅料的使用，提高了患者用药安全性。
具体地，本发明的技术方案如下所述：
本发明的目的之一是提供一种含吡仑帕奈的透皮贴剂，所述透皮贴剂从上至下依次为背衬层、含药压敏胶层和防粘层；所述含药压敏胶层包含吡仑帕奈、压敏胶、酸性调节剂和不饱和脂肪酸；
所述吡仑帕奈占含药压敏胶层的重量百分比为1～10％；
所述压敏胶占含药压敏胶层的重量百分比为70～95％；
所述酸性调节剂占含药压敏胶层的重量百分比为2～5％；
所述不饱和脂肪酸占含药压敏胶层的重量百分比为4～9％。
优选的，含药压敏胶层中吡仑帕奈，占压敏胶层重量百分比为3.5～5％。
优选的，所述压敏胶为丙烯酸酯类压敏胶，所述丙烯酸酯类压敏胶选自系列溶剂型丙烯酸酯压敏胶。
进一步的，所述溶剂型丙烯酸酯压敏胶为不含羟基或羧酸的丙烯酸酯压敏胶，更优选Duro-Tak 87-4098和Duro-Tak 87-9301的一种或两种的组合。
优选的，所述丙烯酸酯类压敏胶占含药压敏胶层的重量百分比为80～90％。
吡仑帕奈作为难溶性药物，对透皮贴剂的载药量有显著影响，在研究中发现，在亲水性基质材料中随时间的延长还存在明显的析晶现象，从而影响药物的经皮吸收效果和产品稳定性。在研究中偶然发现，向基质材料中加入一定酸性调节剂后，吡仑帕奈在溶剂中的溶解度显著增加，同时稳定性问题得到较大改善。
作为优选的方案，所述酸性调节剂选自柠檬酸、酒石酸、苹果酸的一种或若干种的组合。
优选的，所述酸性调节剂占含药压敏胶层的重量百分比为3.5～5％。
优选的，不饱和脂肪酸选自油酸、亚油酸、蓖麻油酸的一种或若干种的组合。
传统的透皮贴剂通过添加一些附加剂，如增加氮酮、薄荷醇、吐温80等经皮促渗剂或表面活性剂，能增加药物溶解性和经皮吸收速率，但是这些用量相对较大，并对皮肤有一定刺激性或毒性。而令人意外的是，当向压敏胶基质材料中增加液态的不饱和脂肪酸时，可显著提高药物在贴剂中的流动性和经皮渗透性能，且贴剂稳定性更好，在保证药物经皮持续释药前提下，能降低或避免常规的经皮促渗剂、表面活性剂等辅料的使用，提高了该贴剂的用药安全性和稳定性。
进一步的，所述不饱和脂肪酸占含药压敏胶层的重量百分比为6～7％。
进一步地，所述背衬层材料选自聚对苯二甲酸乙二醇酯膜、聚乙烯单层膜、乙烯-乙醇乙烯酯膜、聚氨酯膜或聚酯类复合膜。
进一步地，所述防粘层材料选自表面经过硅油防粘处理或涂氟的聚酯膜或纸、聚酯氟聚合物涂层聚酯膜离型膜、氟聚合物涂层聚酯膜离型膜。
作为本发明的另一个目的，在于提供所述吡仑帕奈透皮贴剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)在持续搅拌状态下向溶剂中加入不饱和脂肪酸，然后加入酸性调节剂，使溶剂的pH值控制在2.0～3.0范围内，得到混合溶液；所述的溶剂为乙酸乙酯或乙醇的一种或两种，优选乙酸乙酯；
(2)将吡仑帕奈原料药溶于步骤(1)所得的混合溶液中，持续搅拌至得到澄清透明的含药溶液；然后加入丙烯酸酯类压敏胶，充分混合后得到含药中间体，静置至少2h，去除因搅拌中产生的气泡；
(3)将步骤(2)所得的含药中间体涂布于防粘层上，并以经60～80℃干燥后，含药中间体一面覆盖所述背衬层，冲切成适宜面积大小，即制成吡仑帕奈透皮贴剂。
作为本发明的第三个目的，在于提供所述的吡仑帕奈透皮贴剂在制备治疗癫痫的药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1，本发明成功地开发出吡仑帕奈透皮贴剂，适宜于癫痫患者在非正常精神状态下使用，可有效避免癫痫患者在发作期间存在的给药不便或漏服等问题，也避免了口服制剂存在吞咽和苦味口感问题，更适宜于儿童与青少年人群；同时，透皮贴剂药物吸收面积固定，可维持稳定有效的血药浓度，降低给药频率，提高了用药安全性和疗效；
2，本发明通过向基质材料中加入一定量的酸性调节剂，显著地增加了吡仑帕奈在溶剂中的溶解度，同时稳定性问题得到较大改善。
3，常规透皮贴剂中添加氮酮、薄荷醇、吐温80等经皮促渗剂或表面活性剂来增加药物溶解性和经皮吸收速率，但是这些用量相对较大，并对皮肤有一定刺激性或毒性，本发明通过当向压敏胶基质材料中增加液态的不饱和脂肪酸，不仅显著提高了吡仑帕奈在贴剂中的流动性和经皮渗透性能，且所制备的贴剂稳定性更好，在保证药物经皮持续释药前提下，能降低或避免常规的经皮促渗剂、表面活性剂等辅料的使用，提高了该贴剂的用药安全性和稳定性；酸性调节剂与不饱和脂肪酸协同作用，显著提高了吡仑帕奈在亲水性压敏胶基质材料中的溶解度，大大提升了在透皮贴剂中的载药量和经皮渗透过程中的药物浓度差，体外经皮渗透试验显示，本方案显著提升了吡仑帕奈的经皮渗透速率和累积渗透量；
4，本发明制备的含有吡仑帕奈的透皮贴剂，采用了丙烯酸酯类压敏胶，特别是不含羟基或羧酸的丙烯酸酯压敏胶，降低了压敏胶基质材料通过分子间作用力对吡仑帕奈释放效果的影响，进一步提升了吡仑帕奈的经皮渗透速率和累积渗透量；
5，动物药代动力学试验表明，本发明提供的吡仑帕奈透皮贴剂相对于市售制剂和常规方案的透皮贴剂，具有良好的缓蚀性，和更高的药物生物利用度，提示治疗效果更好。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。以下结合附图来详细说明本申请的实施方案，其中：
图1：试验例4中不同吡仑帕奈制剂的血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。本发明所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本发明所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法或材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例中使用的背衬层材料可选自聚对苯二甲酸乙二醇酯膜、聚乙烯单层膜、乙烯-乙醇乙烯酯膜、聚氨酯膜、聚酯类复合膜；防粘层材料选自表面经过硅油防粘处理或涂氟的聚酯膜或纸、聚酯氟聚合物涂层聚酯膜离型膜、氟聚合物涂层聚酯膜离型膜。以上为透皮贴剂的常用材料，均可购买得到，且经试验发现，以上材料的选择对于含药压敏胶层无明显影响。
实施例1
取称乙酸乙酯40g，以100rpm的搅拌速率下加入5.2g油酸，并加入3.9g柠檬酸，所得溶液pH值为2.6；然后加入4.0g吡仑帕奈药物，以300rpm的速率搅拌15min，得到澄清透明的含药溶液；将86.9g聚丙烯酸酯压敏胶Duro-Tak 87-4098加入上述溶液中，以500rpm的速率搅拌20min，得到载药压敏胶，静置2h，除去气泡；将所得的含药中间体涂布在防粘层上，在80℃条件下干燥15min，然后复合背衬膜，从上至下依次是背衬层、载药层和防粘层，经冲压成型制成约80μm厚度的吡仑帕奈透皮贴剂。
实施例2
取称乙酸乙酯40g，以100rpm的搅拌速率下加入7.1g油酸，并加入2.0g酒石酸(溶液pH值为3.0)；然后加入4.0g吡仑帕奈药物，以300rpm的速率搅拌15min，得到澄清透明的含药溶液；将86.9g聚丙烯酸酯压敏胶Duro-Tak 87-9301加入上述溶液中，以500rpm的速率搅拌20min，得到载药压敏胶，静置2h，除去气泡；将所得的含药中间体涂布在防粘层上，在70℃条件下干燥20min，然后复合背衬膜，从上至下依次是背衬层、载药层和防粘层，经冲压成型制成约80μm厚度的吡仑帕奈透皮贴剂。
实施例3
取称乙醇55g，以100rpm的搅拌速率下加入4.0g油酸，并加入5.0g苹果酸(溶液pH值为2.0)；然后加入4.0g吡仑帕奈药物，以300rpm的速率搅拌15min，得到澄清透明的含药溶液；将87.0g聚丙烯酸酯压敏胶Duro-Tak 87-4098加入上述溶液中，以500rpm的速率搅拌20min，得到载药压敏胶，静置2h，除去气泡；将所得的含药中间体涂布在防粘层上，在60℃条件下干燥30min，然后复合背衬膜，从上至下依次是背衬层、载药层和防粘层，经冲压成型制成约80μm厚度的吡仑帕奈透皮贴剂。
实施例4
取称乙酸乙酯40g，以100rpm的搅拌速率下加入6.3g亚油酸，并加入4.2g柠檬酸(溶液pH值为2.3)；然后加入4.0g吡仑帕奈药物，以300rpm的速率搅拌15min，得到澄清透明的含药溶液；将85.5g聚丙烯酸酯压敏胶Duro-Tak 87-9301加入上述溶液中，以500rpm的速率搅拌20min，得到载药压敏胶，静置2h，除去气泡；将所得的含药中间体涂布在防粘层上，在80℃条件下干燥15min，然后复合背衬膜，从上至下依次是背衬层、载药层和防粘层，经冲压成型制成约80μm厚度的吡仑帕奈透皮贴剂。
实施例5
取称乙醇50g，以100rpm的搅拌速率下加入9.0g蓖麻油酸，并加入3.8g柠檬酸(溶液pH值为2.4)；然后加入4.0g吡仑帕奈药物，以300rpm的速率搅拌15min，得到澄清透明的含药溶液；将83.2g聚丙烯酸酯压敏胶Duro-Tak 87-4098加入上述溶液中，以500rpm的速率搅拌20min，得到载药压敏胶，静置2h，除去气泡；将所得的含药中间体涂布在防粘层上，在70℃条件下干燥25min，然后复合背衬膜，从上至下依次是背衬层、载药层和防粘层，经冲压成型制成约80μm厚度的吡仑帕奈透皮贴剂。
对比例1
取称乙酸乙酯56g，以100rpm的搅拌速率下加入5.5g油酸，并加入1.5g氮酮(溶液pH值为6.3)；然后加入4.0g吡仑帕奈药物，以500rpm的速率搅拌30min，得到含药溶液；将89.0g聚丙烯酸酯压敏胶Duro-Tak 87-4098加入上述溶液中，以800rpm的速率搅拌30min，得到载药压敏胶，静置2h，除去气泡；将所得的含药中间体涂布在防粘层上，在80℃条件下干燥15min，然后复合背衬膜，从上至下依次是背衬层、载药层和防粘层，经冲压成型制成约80μm厚度的吡仑帕奈透皮贴剂。
对比例2
取称乙醇42g，以100rpm的搅拌速率下加入7.8吐温80，并加入3.5g薄膜醇(溶液pH值为5.9)；然后加入4.0g吡仑帕奈药物，以500rpm的速率搅拌30min，得到含药溶液；将84.7g聚丙烯酸酯压敏胶Duro-Tak 87-4098加入上述溶液中，以800rpm的速率搅拌30min，得到载药压敏胶，静置2h，除去气泡；将所得的含药中间体涂布在防粘层上，在80℃条件下干燥15min，然后复合背衬膜，从上至下依次是背衬层、载药层和防粘层，经冲压成型制成约80μm厚度的吡仑帕奈透皮贴剂。
对比例3
取称乙酸乙酯43g，以100rpm的搅拌速率下加入6.3g油酸，并加入1.9g柠檬酸(溶液pH值为4.5)；然后加入4.0g吡仑帕奈药物，以300rpm的速率搅拌30min，得到含药溶液；将87.8g聚丙烯酸酯压敏胶Duro-Tak 87-4098加入上述溶液中，以800rpm的速率搅拌20min，得到载药压敏胶，静置2h，除去气泡；将所得的含药中间体涂布在防粘层上，在80℃条件下干燥15min，然后复合背衬膜，从上至下依次是背衬层、载药层和防粘层，经冲压成型制成约80μm厚度的吡仑帕奈透皮贴剂。
对比例4
取称乙酸乙酯40g，以100rpm的搅拌速率下加入5.2g油酸，并加入5.2g柠檬酸(溶液pH值为1.5)；然后加入4.0g吡仑帕奈药物，以500rpm的速率搅拌30min，得到澄清透明的含药溶液；将85.6g聚丙烯酸酯压敏胶Duro-Tak 87-4098加入上述溶液中，以800rpm的速率搅拌30min，得到载药压敏胶，静置2h，除去气泡；将所得的含药中间体涂布在防粘层上，在80℃条件下干燥20min，然后复合背衬膜，从上至下依次是背衬层、载药层和防粘层，经冲压成型制成约80μm厚度的吡仑帕奈透皮贴剂。
对比例5
取称乙酸乙酯40g，以100rpm的搅拌速率下加入2.5g油酸，并加入4.3g柠檬酸(溶液pH值为2.4)；然后加入4.0g吡仑帕奈药物，以500rpm的速率搅拌30min，得到澄清透明的含药溶液；将89.2g聚丙烯酸酯压敏胶Duro-Tak 87-4098加入上述溶液中，以800rpm的速率搅拌30min，得到载药压敏胶，静置2h，除去气泡；将所得的含药中间体涂布在防粘层上，在70℃条件下干燥25min，然后复合背衬膜，从上至下依次是背衬层、载药层和防粘层，经冲压成型制成约80μm厚度的吡仑帕奈透皮贴剂。
对比例6
取称乙酸乙酯40g，以100rpm的搅拌速率下加入9.4g油酸，并加入4.6g酒石酸(溶液pH值为2.7)；然后加入4.0g吡仑帕奈药物，以500rpm的速率搅拌30min，得到澄清透明的含药溶液；将82.0g聚丙烯酸酯压敏胶Duro-Tak 87-4098加入上述溶液中，以800rpm的速率搅拌30min，得到载药压敏胶，静置2h，除去气泡；将所得的含药中间体涂布在防粘层上，在80℃条件下干燥20min，然后复合背衬膜，从上至下依次是背衬层、载药层和防粘层，经冲压成型制成约80μm厚度的吡仑帕奈透皮贴剂。
对比例7
取称乙酸乙酯40g，以100rpm的搅拌速率下加入5.2g油酸，并加入3.9g柠檬酸(溶液pH值为2.6)；然后加入4.0g吡仑帕奈药物，以500rpm的速率搅拌30min，得到澄清透明的含药溶液；将86.9g聚丙烯酸酯压敏胶Duro-Tak 87-2510(含-OH功能团)加入上述溶液中，以800rpm的速率搅拌30min，得到载药压敏胶，静置2h，除去气泡；将所得的含药中间体涂布在防粘层上，在70℃条件下干燥30min，然后复合背衬膜，从上至下依次是背衬层、载药层和防粘层，经冲压成型制成约80μm厚度的吡仑帕奈透皮贴剂。
试验例1体外经皮渗透试验
采用Franz立式扩散池(有效扩散面积为3.14cm2)，以SD大鼠腹部皮肤作为透皮屏障。将吡仑帕奈贴剂贴于去毛鼠皮的角质层一层，置于扩散池与接收池之间，真皮层面朝向接收池，接收介质选择为含有2％(w/v)聚氧乙烯月桂醚的pH7.4磷酸盐缓冲盐溶液，置于循环水浴磁力搅拌池中，磁子转速为150rpm，水浴温度设置为32℃。透皮开始后分别于第1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、22h和24h取样1ml，取样后立即补充新鲜的接收介质，将各时间点接收液过滤后，采用高效液相色谱法测定吡仑帕奈的浓度，计算经皮渗透速率和累积渗透量。分别取实施例1～5和对比例1～7的吡仑帕奈贴剂进行测定，试验结果如表1所示。
表1实施例1～5和对比例1～7产品经皮渗透速率和累积渗透量结果汇总表
| 试验组别 | 经皮渗透速率(μg/cm2/h) | 累积透过量(μg/cm2) |
| 实施例1 | 19.43±8.15 | 478.53±34.15 |
| 实施例2 | 15.94±10.23 | 400.59±41.89 |
| 实施例3 | 22.34±9.44 | 497.69±29.34 |
| 实施例4 | 23.56±8.45 | 505.18±35.62 |
| 实施例5 | 26.43±7.46 | 519.59±28.46 |
| 对比例1 | 24.01±11.49 | 509.78±31.73 |
| 对比例2 | 16.83±7.50 | 412.69±23.04 |
| 对比例3 | 6.09±2.45 | 169.58±11.58 |
| 对比例4 | 13.59±7.61 | 369.87±20.94 |
| 对比例5 | 8.04±2.89 | 287.45±17.40 |
| 对比例6 | 9.34±5.78 | 304.56±9.45 |
| 对比例7 | 12.46±8.56 | 349.85±19.34 |
试验测定结果显示，相较于常规使用氮酮、薄荷醇和表面活性剂等促进药物经皮吸收的贴剂处方(对比例1和对比例2)，各实施例的吡仑帕奈贴剂的经皮渗透速率和累积透过量基本相当，其中实施例5的经皮吸收速率相对更快；而其它对比例的经皮渗透速率或累积透过量则明显低于各实施例贴剂，其中对比例3和对比例4中pH过高或过低对于产品的溶解性均有显著影响，对比例5中油酸加入量较少，不利于吡仑帕奈的渗透，对比例6中油酸加入量过高，造成产品成型性问题，对比例7中采用的是含羟基的压敏胶，透皮效果比不含羟基的压敏胶稍差些，原因在于若压敏胶含有上述基团，其与药物可形成一定氢键等作用，在一定程度上降低药物经皮吸收速率。
试验例2稳定性试验评价
将吡仑帕奈透皮贴剂采用药品包装复合膜包装后，置40℃±2℃，75％±5％RH恒温恒湿箱内进行加速试验考察，加速6月后取透皮贴剂进行性状、含量和累积渗透量的测定。取实施例1～5和对比例1～7各吡仑帕奈透皮贴剂，测定和记录相应指标的变化情况，试验结果如表2所示。
表2实施例1～5和对比例1～7产品稳定性试验结果汇总表
加速试验结果显示，对比例1、3、5和6所制备的吡仑帕奈贴剂可能因为药物溶解或油酸加入量过大，所制备的贴剂呈现出一定乳白色或略泛油，而其余组别所制备的贴剂均呈现无色透明片状；经加速6月后，对比例1、3、5和6组别的贴剂性状则呈现颜色加深或泛油程度增加，虽然含量未发生明显变化，但是体外经皮渗透量则出现了明显的下降，提示原料药可能基质材料中析晶，存在一定经皮释药稳定性问题。经对比发现，单独控制压敏胶中酸碱度或单独调整不饱和脂肪酸的加入量仍无法彻底改善吡仑帕奈的溶解性和稳定性。通过两者协同作用，可显著提升吡仑帕奈在亲水性压敏胶基质材料中的溶解度，提高产品的稳定性。
试验例3皮肤刺激性试验
取体重约2kg的新西兰家兔，用剃毛器小心除去家兔背部脊柱两侧毛发，每侧约5cm×10cm，其中一侧剃毛区在消毒后用手术刀作十字形划破皮肤至轻微渗血，然后消毒，72h后划破皮肤自然愈合。采用家兔的另一侧剃毛区互为对照，由于一侧皮肤为伤口合愈合新生皮肤，对透皮贴剂的敏感度更高。分别取实施例1～5和对比例1～7吡仑帕奈贴剂贴于家兔皮肤24h后，观察并记录贴附部位有无红斑和水肿等情况，如有红斑或水肿情况可根据红斑和水肿的面积大小进行评分并分析，作为刺激性强度评价，试验结果如表3所示。
表3实施例1～5和对比例1～7产品皮肤刺激性试验结果汇总
| 试验组别 | 家兔皮肤反应情况 |
| 实施例1 | 与对照皮肤无明显差异，无红班或水肿。 |
| 实施例2 | 与对照皮肤无明显差异，无红班或水肿。 |
| 实施例3 | 与对照皮肤无明显差异，无红班或水肿。 |
| 实施例4 | 与对照皮肤无明显差异，无红班或水肿。 |
| 实施例5 | 与对照皮肤无明显差异，无红班或水肿。 |
| 对比例1 | 有紫红色红斑并有焦痂形成，皮肤隆起轮廓清楚。 |
| 对比例2 | 明显红斑，有勉强可见水肿。 |
| 对比例3 | 与对照皮肤无明显差异，无红班或水肿。 |
| 对比例4 | 有勉强可见红斑，无水肿。 |
| 对比例5 | 与对照皮肤无明显差异，无红班或水肿。 |
| 对比例6 | 与对照皮肤无明显差异，无红班或水肿。 |
| 对比例7 | 与对照皮肤无明显差异，无红班或水肿。 |
常规的促渗剂或表面活性剂相比，这些成分则主要作用皮肤结构，使皮肤角质层的屏障作用减弱而达到促渗吸收的作用，一方面经皮促渗效果有限，另一方面因为降低皮肤屏障作用，也容易导致皮肤刺激性。以上试验结果显示，对比例1、对比例2和对比例4出现不同程度的皮肤刺激性反应，其中对比例1和对比例2相对较为严重，这可能与其处方中使用经皮渗透剂或表面活性剂有关，在增加药物经皮渗透速率情况下，也破坏了皮肤保护屏障功能，从而引起皮肤过敏或刺激性反应；对比例4家兔皮肤刺激反应相对较弱，稍有红斑，提示酸性调节剂加入过多，可能影响皮肤表面pH值而产生一定刺激性反应。而实施例1～5和其它对比例均未出现明显的家免皮肤刺激性问题，表明相应处方无过敏性成分，无皮肤刺激性。
试验例4比格犬体内药代动力学试验
24条健康成年比格犬(体重约9kg)，试验前禁食12小时，随机分为4组，雌
雄各半。取实施例1和对比例2、3制备的吡仑帕奈透皮贴剂(每贴6cm2,约2mg·cm-2)和市售吡仑帕奈片剂(规格：12mg)，根据不同剂型贴附于递毛的背部或吞服，给药后，于0.25h、0.5h、0.75h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、16h、24h、36h、48h、60h、72h、84h、96h、120h、144h和168h，自犬前臂静脉抽取静脉血3ml于肝素抗凝管中，全血于10000rpm离心5分钟，移取上清液500μL于7ml离心管中，加入50μL的内标溶液，再加入5ml萃取液(乙腈)进行萃取，涡旋10分钟，后于10000rpm离心10min。移取上清萃取液后，再加入1mL萃取液，涡旋3分钟，再于10000rpm离心10分钟，合并两次萃取液，置35℃真空干燥箱中挥干溶剂。在挥干残渣中加入250μL流动相重悬，涡旋3分钟，过0.22μm滤膜至200μL内衬管，进样检测。
色谱条件：高效液相串取质谱系统(HPLC-MS/MS)分析，色谱柱：Waters SunfireCL8(4.6×150mm，3.5μm)；流动相：0.1％甲酸水溶液-含0.1％甲酸的乙腈(40:60)；柱温为30℃；流速为1.0ml/min；进样量：3μL；采用电喷雾离子源、多反应监测模式，定量分析离子对为m/z 350→219(吡仑帕奈)、m/z 355→220(吡仑帕奈-氘5)。
试验结果：采用DAS 3.0软件和非房室模型统计矩方法计算各组药代动力学参数，结果如下表所示：
吡仑帕奈的血药浓度-时间曲线如图1所示，本发明的吡仑帕奈贴剂相较于口服片剂，在比格犬体内的达峰时间明显延长，提示贴剂的经皮吸收具有一定的时滞效应。与市售片剂相比，实施例1的贴剂的最大血药浓度(Cmax)略有下降，但是该贴剂的药物体内滞留时间长，能维持相对较长的时间，具有良好的缓释性，并且不经过胃肠道代谢，也提高了药物的生物利用度。而对比例2、3制备的贴剂最大血药浓度和生物利用度则明显下降，这可能是由于经皮吸收速率较低，药物经皮渗透性能较差导致。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种含吡仑帕奈的透皮贴剂，其特征在于，所述透皮贴剂从上至下依次为背衬层、含药压敏胶层和防粘层，所述含药压敏胶层包含吡仑帕奈、压敏胶、酸性调节剂和不饱和脂肪酸；
所述吡仑帕奈占含药压敏胶层的重量百分比为1～10％；
所述压敏胶占含药压敏胶层的重量百分比为70～95％；
所述酸性调节剂占含药压敏胶层的重量百分比为2～5％；
所述不饱和脂肪酸占含药压敏胶层的重量百分比为4～9％。
2.根据权利要求1所述的一种含吡仑帕奈的透皮贴剂，其特征在于，含药压敏胶层中吡仑帕奈，占压敏胶层重量百分比为3.5～5％。
3.根据权利要求1所述的一种含吡仑帕奈的透皮贴剂，其特征在于，所述压敏胶为丙烯酸酯类压敏胶，所述丙烯酸酯类压敏胶为Duro-系列溶剂型丙烯酸酯压敏胶。
4.根据权利要求1所述的一种含吡仑帕奈的透皮贴剂，其特征在于，所述压敏胶占含药压敏胶层的重量百分比为80～90％。
5.根据权利要求3所述的一种含吡仑帕奈的透皮贴剂，其特征在于，所述溶剂型丙烯酸酯压敏胶为不含羟基或羧酸的丙烯酸酯压敏胶。
6.根据权利要求1所述的一种含吡仑帕奈的透皮贴剂，其特征在于，所述酸性调节剂选自柠檬酸、酒石酸、苹果酸的一种或若干种的组合。
7.根据权利要求1所述的一种含吡仑帕奈的透皮贴剂，其特征在于，所述酸性调节剂占含药压敏胶层的重量百分比为3.5～5％。
8.根据权利要求1所述的一种含吡仑帕奈的透皮贴剂，其特征在于，不饱和脂肪酸选自油酸、亚油酸、蓖麻油酸的一种或若干种的组合。
9.根据权利要求1～8任一项所述的含吡仑帕奈的透皮贴剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)在持续搅拌状态下向溶剂中加入不饱和脂肪酸，然后加入酸性调节剂，使溶剂的pH值控制在2.0～3.0范围内，得到混合溶液；所述的溶剂为乙酸乙酯或乙醇的一种或两种；
(2)将吡仑帕奈原料药溶于步骤(1)所得的混合溶液中，持续搅拌至得到澄清透明的含药溶液；然后加入丙烯酸酯类压敏胶，充分混合后得到含药中间体，静置至少2h；
(3)将步骤(2)所得的含药中间体涂布于防粘层上，并以经60～80℃干燥后，含药中间体一面覆盖所述背衬层，冲切成适宜面积大小，即制成吡仑帕奈透皮贴剂。
10.根据权利要求1～8任一项所述的含吡仑帕奈的透皮贴剂在制备治疗癫痫的药物中的应用。
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