JP2000327564A - ブプロピオン塩基の経皮送出のためのパッチ及び方法 - Google Patents
ブプロピオン塩基の経皮送出のためのパッチ及び方法Info
- Publication number
- JP2000327564A JP2000327564A JP2000137106A JP2000137106A JP2000327564A JP 2000327564 A JP2000327564 A JP 2000327564A JP 2000137106 A JP2000137106 A JP 2000137106A JP 2000137106 A JP2000137106 A JP 2000137106A JP 2000327564 A JP2000327564 A JP 2000327564A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- bupropion
- base
- patch
- patient
- skin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 患者の離脱症状を軽減し、肥満症を処置し、
ニコチンの渇望を防止又は減少させる。 【解決手段】発明は、ブプロピオン塩基の経皮送出のた
めのパッチと方法を含む。この発明の方法において患者
は、離脱症状を軽減し、前記患者のニコチンの渇望を防
止又は減少させる有効的量のブプロピオン塩基１６が投
与される。これの代わりにブプロピオン塩基の有効量
は、患者の抑うつ症を軽減又は肥満症を処置するために
送出される。経皮的パッチ１０は、ブプロピオン塩基を
含む。ブプロピオン塩基は、許容される薬剤担体と混合
することができる。
ニコチンの渇望を防止又は減少させる。 【解決手段】発明は、ブプロピオン塩基の経皮送出のた
めのパッチと方法を含む。この発明の方法において患者
は、離脱症状を軽減し、前記患者のニコチンの渇望を防
止又は減少させる有効的量のブプロピオン塩基１６が投
与される。これの代わりにブプロピオン塩基の有効量
は、患者の抑うつ症を軽減又は肥満症を処置するために
送出される。経皮的パッチ１０は、ブプロピオン塩基を
含む。ブプロピオン塩基は、許容される薬剤担体と混合
することができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この出願は、全教示が参照に
よってここに協働される１９９９年５月１０日に出願さ
れた継続中の米国特許出願第０９／３０９，０７５号の
一部継続出願である。
よってここに協働される１９９９年５月１０日に出願さ
れた継続中の米国特許出願第０９／３０９，０７５号の
一部継続出願である。
【０００２】この出願は、抑うつ症を処置し、タバコ喫
煙からの離脱症状を軽減するために、哺乳類にブプロピ
オン塩基を経皮的に投与し、それによって喫煙を控える
患者の能力を高める方法に関する。特に本発明は、患者
へのブプロピオン塩基の成功した経皮的投与を可能とす
る安定化ブプロピオン塩基を含むパッチに関する。
煙からの離脱症状を軽減するために、哺乳類にブプロピ
オン塩基を経皮的に投与し、それによって喫煙を控える
患者の能力を高める方法に関する。特に本発明は、患者
へのブプロピオン塩基の成功した経皮的投与を可能とす
る安定化ブプロピオン塩基を含むパッチに関する。
【０００３】
【従来の技術】塩酸ブプロピオンは、商標名ＷＥＬＬＢ
ＵＴＲＩＮ及びＺＹＢＡＮで、即効性の放出及び持続放
出の錠剤の形態で販売された公知の抗抑鬱薬である。塩
酸ブプロピオンはアミノケトン級の抗抑鬱薬であり、三
環式、四環式、選択的セロトニン再摂取抑制薬又は他の
公知の抗抑鬱作用薬と化学的に関連しない。
ＵＴＲＩＮ及びＺＹＢＡＮで、即効性の放出及び持続放
出の錠剤の形態で販売された公知の抗抑鬱薬である。塩
酸ブプロピオンはアミノケトン級の抗抑鬱薬であり、三
環式、四環式、選択的セロトニン再摂取抑制薬又は他の
公知の抗抑鬱作用薬と化学的に関連しない。
【０００４】塩酸ブプロピオン（ＢＵＰ）は、ラット及
び人間に高度に代謝される。主な代謝物質は、エリトロ
アミノアルコール（ＥＢ）、トレオアミノアルコール
（ＴＢ）及びヒドロキシ代謝物質（ＨＢ）である。代謝
物質は、抗テトラベンゼンモデルで薬学的活性を表す。
また、塩酸ブプロピオンは、ベンゾジアゼピンの投与時
に見られる機能障害及び眠気の防止に、微小脳機能不
全、晩発性の運動障害、エタノールの摂取時の緩和され
た精神的警戒心及び精神・性的機能不全の処置に、重量
損失の増進に使用されている。現在販売された即効性の
放出及び維持された放出錠剤が上記の使用に好適である
が、塩酸ブプロピオンはある人の健康に有害な代謝物質
の蓄積がある点で、不利益である。
び人間に高度に代謝される。主な代謝物質は、エリトロ
アミノアルコール（ＥＢ）、トレオアミノアルコール
（ＴＢ）及びヒドロキシ代謝物質（ＨＢ）である。代謝
物質は、抗テトラベンゼンモデルで薬学的活性を表す。
また、塩酸ブプロピオンは、ベンゾジアゼピンの投与時
に見られる機能障害及び眠気の防止に、微小脳機能不
全、晩発性の運動障害、エタノールの摂取時の緩和され
た精神的警戒心及び精神・性的機能不全の処置に、重量
損失の増進に使用されている。現在販売された即効性の
放出及び維持された放出錠剤が上記の使用に好適である
が、塩酸ブプロピオンはある人の健康に有害な代謝物質
の蓄積がある点で、不利益である。
【０００５】老人での塩酸ブプロピオンの動的薬理学の
研究において、抑うつ症と診断された６人の老人患者
は、単一及び多重投与研究で調査された。代謝物質Ｔ
Ｂ、ＥＢ及びＨＢの半減期（ｔ１／２印加）は、各々３
８．８＋／−７．６時間、６１．４＋／−２１．６時間
及び３４．２＋／−４．６時間であった。多重投与の後
に、ブプロピオン用の半減期及びその代謝物質は、何人
かの患者で代謝物質の半減期が実質的に延びたが、重大
に変化しなかった。それに加えて、代謝物質の普通以上
の蓄積の証拠もあった。老人は、ブプロピオン及びその
代謝物質が蓄積する恐れがある。Ｊ．Clin．Pharmaco
l．３５巻８７６〜８８４頁（１９９５）を参照。
研究において、抑うつ症と診断された６人の老人患者
は、単一及び多重投与研究で調査された。代謝物質Ｔ
Ｂ、ＥＢ及びＨＢの半減期（ｔ１／２印加）は、各々３
８．８＋／−７．６時間、６１．４＋／−２１．６時間
及び３４．２＋／−４．６時間であった。多重投与の後
に、ブプロピオン用の半減期及びその代謝物質は、何人
かの患者で代謝物質の半減期が実質的に延びたが、重大
に変化しなかった。それに加えて、代謝物質の普通以上
の蓄積の証拠もあった。老人は、ブプロピオン及びその
代謝物質が蓄積する恐れがある。Ｊ．Clin．Pharmaco
l．３５巻８７６〜８８４頁（１９９５）を参照。
【０００６】それ故、代謝物質の形成を最小にしながら
身体に送出のためのブプロピオンの新規な形成のための
必要性が存在する。
身体に送出のためのブプロピオンの新規な形成のための
必要性が存在する。
【０００７】ウィリアムズ氏等のＷＯ９９／１１２０８
によれば、経皮的に投与されるべき組成物の形態で塩酸
ブプロピオンを調製する試みがなされた。この特許公報
の実施例５及び１９によれば、経皮システムは、純水に
溶解され得る微粉末に塩酸ブプロピオンの錠剤を粉砕し
濾過して調製され、２０％のプルロニックゲルを作るた
めに使用された。このゲル及びソヤレシチンは、注射器
で混合され、さらにプルロニックゲルＦ１２７で稀釈さ
れて、１５ｍｇ／ｍｌの強度を持つ塩酸ブプロピオンの
合計２つの６０ｃｃのバッチを得る。
によれば、経皮的に投与されるべき組成物の形態で塩酸
ブプロピオンを調製する試みがなされた。この特許公報
の実施例５及び１９によれば、経皮システムは、純水に
溶解され得る微粉末に塩酸ブプロピオンの錠剤を粉砕し
濾過して調製され、２０％のプルロニックゲルを作るた
めに使用された。このゲル及びソヤレシチンは、注射器
で混合され、さらにプルロニックゲルＦ１２７で稀釈さ
れて、１５ｍｇ／ｍｌの強度を持つ塩酸ブプロピオンの
合計２つの６０ｃｃのバッチを得る。
【０００８】さらにこのゲルは、１時間の期間毎に３人
の各患者によって皮膚に（自己投与）塗布された。５０
〜２００ｍｇ／日の投与量は、１つの実施例においてな
された。
の各患者によって皮膚に（自己投与）塗布された。５０
〜２００ｍｇ／日の投与量は、１つの実施例においてな
された。
【０００９】投与されたゲルは、実施例３１によれば皮
膚へのその塗布後に少なくとも１時間の期間毎にブプロ
ピオンの臨床反応又は測定できる兆候が見られなかった
ので、薬物ブプロピオン（少なくとも十分なブプロピオ
ン）を体内循環系に送出しなかった。ウィリアムズ氏等
は、１９頁において、実験室目安及び患者の臨床反応が
貧弱な又は曖昧な吸収及び経皮的に投与された塩酸ブプ
ロピオン用の結果を示した結論を表現している。
膚へのその塗布後に少なくとも１時間の期間毎にブプロ
ピオンの臨床反応又は測定できる兆候が見られなかった
ので、薬物ブプロピオン（少なくとも十分なブプロピオ
ン）を体内循環系に送出しなかった。ウィリアムズ氏等
は、１９頁において、実験室目安及び患者の臨床反応が
貧弱な又は曖昧な吸収及び経皮的に投与された塩酸ブプ
ロピオン用の結果を示した結論を表現している。
【００１０】ウィリアムズ氏等によれば、ブプロピオン
錠剤は、水にブプロピオンを溶解させるために粉砕され
濾過されて、ゲル形成に使用された。世界中に市販され
たブプロピオン錠剤は、極めて水溶性の（＋／−）塩酸
ブプロピオンを含む。塩酸ブプロピオンは、あまり安定
していないアミノケトンの塩酸塩であり、それ故錠剤形
成で安定化する必要がある。さらに、塩酸塩としての塩
酸ブプロピオンは、皮膚を通して容易に転送することが
できない。体内循環系への塩酸ブプロピオンの吸収は、
塩酸塩が最も不安定なブプロピオン塩基に変換されるこ
とが要求される。たとえ、プルロニックＦ１２７ＮＦ及
びソルビン酸カリウムから作られるゲル基質において、
塩酸ブプロピオンがブプロピオン塩基に変換されたとし
も、問題がこの塩基がどのように安定していたかに起こ
る。ブプロピオン塩基は安定する必要があり、さもなけ
れば塩基は崩壊を受ける。
錠剤は、水にブプロピオンを溶解させるために粉砕され
濾過されて、ゲル形成に使用された。世界中に市販され
たブプロピオン錠剤は、極めて水溶性の（＋／−）塩酸
ブプロピオンを含む。塩酸ブプロピオンは、あまり安定
していないアミノケトンの塩酸塩であり、それ故錠剤形
成で安定化する必要がある。さらに、塩酸塩としての塩
酸ブプロピオンは、皮膚を通して容易に転送することが
できない。体内循環系への塩酸ブプロピオンの吸収は、
塩酸塩が最も不安定なブプロピオン塩基に変換されるこ
とが要求される。たとえ、プルロニックＦ１２７ＮＦ及
びソルビン酸カリウムから作られるゲル基質において、
塩酸ブプロピオンがブプロピオン塩基に変換されたとし
も、問題がこの塩基がどのように安定していたかに起こ
る。ブプロピオン塩基は安定する必要があり、さもなけ
れば塩基は崩壊を受ける。
【００１１】Ruff氏等の米国特許第５，３５８，９７０
号は、Ｌ−システイン塩酸塩、塩酸グリシン、リンゴ
酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、クエン酸、酒石酸及びＬ
−システイン二塩化水素化物を含む種々の酸性安定剤で
安定化された塩酸ブプロピオンを開示している。安定化
塩酸ブプロピオンは、錠剤又はカプセルに用いられても
よい固体の薬剤組成物の形態にある。しかし、ブプロピ
オン塩基の安定化のどんな開示或は示唆もなく、また、
経皮的投与に好適な組成物にどの形態のブプロピオンを
含む組成物を調製するための開示又は示唆もない。
号は、Ｌ−システイン塩酸塩、塩酸グリシン、リンゴ
酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、クエン酸、酒石酸及びＬ
−システイン二塩化水素化物を含む種々の酸性安定剤で
安定化された塩酸ブプロピオンを開示している。安定化
塩酸ブプロピオンは、錠剤又はカプセルに用いられても
よい固体の薬剤組成物の形態にある。しかし、ブプロピ
オン塩基の安定化のどんな開示或は示唆もなく、また、
経皮的投与に好適な組成物にどの形態のブプロピオンを
含む組成物を調製するための開示又は示唆もない。
【００１２】Mccullough氏等のＷＯ９９／３８５０３及
びYoung氏のＷＯ９９／３８５０２及び９９／３８５０
４は、各々抑うつ症の処置或いはタバコ喫煙の停止を容
易にするために、薬学的に許容される塩の形態のブプロ
ピオン又はブプロピオンの光学的活性形態を開示してい
る。投与の多くの方法は、経皮的投与に好適な組成物が
どのように調製できるかに関する例及び更なる情報も含
まないが、経皮的投与を含んで開示される。参照は、Ru
ff氏等の米国特許第５，３５８，９７０号及びそれに開
示された安定剤になされる。ＷＯ９９／３８５０３、Ｗ
Ｏ９９／３８５０２及びＷＯ９９／３８５０４の各々に
は、これらの安定剤がブプロピオン又はブプロピオン塩
を安定化するために使用されてもよいことが述べられて
いる。これら３つの全ての特許公報は、経口投与に好適
な形態で塩酸ブプロピオンと合同するのみのこれらの安
定剤を例示している。
びYoung氏のＷＯ９９／３８５０２及び９９／３８５０
４は、各々抑うつ症の処置或いはタバコ喫煙の停止を容
易にするために、薬学的に許容される塩の形態のブプロ
ピオン又はブプロピオンの光学的活性形態を開示してい
る。投与の多くの方法は、経皮的投与に好適な組成物が
どのように調製できるかに関する例及び更なる情報も含
まないが、経皮的投与を含んで開示される。参照は、Ru
ff氏等の米国特許第５，３５８，９７０号及びそれに開
示された安定剤になされる。ＷＯ９９／３８５０３、Ｗ
Ｏ９９／３８５０２及びＷＯ９９／３８５０４の各々に
は、これらの安定剤がブプロピオン又はブプロピオン塩
を安定化するために使用されてもよいことが述べられて
いる。これら３つの全ての特許公報は、経口投与に好適
な形態で塩酸ブプロピオンと合同するのみのこれらの安
定剤を例示している。
【００１３】塩酸ブプロピオン及び他のブプロピオン酸
付加塩は、消極的拡散性によって皮膚の障壁を通過せ
ず、異なる活性機構を必要とする。皮膚を通って体内循
環系への容易な送出のためには、一般にブプロピオン酸
付加塩が薬物の塩基形態に変換され、それ故酸を中和す
る塩基を要求することが必要である。これらの操作は、
複雑化を引き起こして、経皮的システムから体内循環系
へのブプロピオンの連続、中断しない及び最適な送出に
悪影響を及ぼしてしまう。
付加塩は、消極的拡散性によって皮膚の障壁を通過せ
ず、異なる活性機構を必要とする。皮膚を通って体内循
環系への容易な送出のためには、一般にブプロピオン酸
付加塩が薬物の塩基形態に変換され、それ故酸を中和す
る塩基を要求することが必要である。これらの操作は、
複雑化を引き起こして、経皮的システムから体内循環系
へのブプロピオンの連続、中断しない及び最適な送出に
悪影響を及ぼしてしまう。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抑う
つ症を処置し、損失重量を増進し、タバコ喫煙からの離
脱症状を軽減するために患者にブプロピオン塩基を経皮
的に投与し、それによって注意不足障害（ＡＤＤ）及び
注意不足機能亢進障害（ＡＤＨＤ）を治癒するのと同様
に喫煙を控える患者の能力を高める方法を提供すること
である。
つ症を処置し、損失重量を増進し、タバコ喫煙からの離
脱症状を軽減するために患者にブプロピオン塩基を経皮
的に投与し、それによって注意不足障害（ＡＤＤ）及び
注意不足機能亢進障害（ＡＤＨＤ）を治癒するのと同様
に喫煙を控える患者の能力を高める方法を提供すること
である。
【００１５】本発明の更なる目的は、患者へのブプロピ
オン塩基の成功した経皮的投与を可能とする安定化ブプ
ロピオン塩基を含むパッチを提供することである。
オン塩基の成功した経皮的投与を可能とする安定化ブプ
ロピオン塩基を含むパッチを提供することである。
【００１６】本発明の更なる目的は、ブプロピオン代謝
物質の体内形成を最小にしながら、患者へのブプロピオ
ン遊離塩基の経皮的投与を提供し、それによってそのよ
うな患者に必要とされた投与量を減少させることであ
る。本発明の他の目的は、経皮的放出ルートを経由して
最適及び略一様のレベル（ピーク及び溝なしで）でブプ
ロピオンを提供し、それによって即効性の放出として与
えられたブプロピオンに関連する深刻な危険性を減少さ
せることである。
物質の体内形成を最小にしながら、患者へのブプロピオ
ン遊離塩基の経皮的投与を提供し、それによってそのよ
うな患者に必要とされた投与量を減少させることであ
る。本発明の他の目的は、経皮的放出ルートを経由して
最適及び略一様のレベル（ピーク及び溝なしで）でブプ
ロピオンを提供し、それによって即効性の放出として与
えられたブプロピオンに関連する深刻な危険性を減少さ
せることである。
【００１７】
【課題を解決するための手段】本発明は、ブプロピオン
の必要な患者にブプロピオン塩基を経皮的に投与する方
法並びにブプロピオン塩基を含むパッチを含む。
の必要な患者にブプロピオン塩基を経皮的に投与する方
法並びにブプロピオン塩基を含むパッチを含む。
【００１８】患者（被験者）を処置する方法によれば、
次のステップは実行される。即ち、どんな追加の塩基な
しにブプロピオン塩基を安定化できる少なくとも１つの
安定剤とブプロピオン塩基を合同することによって、
（＋）−ブプロピオン塩基、（−）−ブプロピオン塩
基、ラセミ体のブプロピオン塩基およびそれらの混合物
からなる群から選択されたブプロピオン塩基を安定化
し、治療化合物の送出のための皮膚の主要な障壁である
と認められた角質層を通って優先的に転送能力がある組
成物を形成し、患者の皮膚に接触するようになってい
て、ブプロピオン塩基の治癒有効量を前記患者の皮膚を
通して前記患者の血流に移動させるに十分なブプロピオ
ン転送面を持つ経皮的パッチでサポート上に安定化ブプ
ロピオン塩基を協働し、前記パッチが単独塩基としてブ
プロピオン塩基を含み、前記患者に１０ｍｇ／日〜３０
０ｍｇ／日のブプロピオン投与量を実質的に送出するた
めに、数日の期間毎に患者の皮膚に前記パッチを粘着さ
せること。
次のステップは実行される。即ち、どんな追加の塩基な
しにブプロピオン塩基を安定化できる少なくとも１つの
安定剤とブプロピオン塩基を合同することによって、
（＋）−ブプロピオン塩基、（−）−ブプロピオン塩
基、ラセミ体のブプロピオン塩基およびそれらの混合物
からなる群から選択されたブプロピオン塩基を安定化
し、治療化合物の送出のための皮膚の主要な障壁である
と認められた角質層を通って優先的に転送能力がある組
成物を形成し、患者の皮膚に接触するようになってい
て、ブプロピオン塩基の治癒有効量を前記患者の皮膚を
通して前記患者の血流に移動させるに十分なブプロピオ
ン転送面を持つ経皮的パッチでサポート上に安定化ブプ
ロピオン塩基を協働し、前記パッチが単独塩基としてブ
プロピオン塩基を含み、前記患者に１０ｍｇ／日〜３０
０ｍｇ／日のブプロピオン投与量を実質的に送出するた
めに、数日の期間毎に患者の皮膚に前記パッチを粘着さ
せること。
【００１９】本発明の１つの特徴によれば、安定剤は、
薬学的に許容される有機酸、エステル又はそれらの塩で
ある。そのような安定剤の例は、１−システイン塩酸塩
又は二塩化水素化物、塩酸シスチン、塩酸グリシン、イ
ソクエン酸、アスコルビン酸、１−アスコルビン酸パル
ミチン酸塩、リンゴ酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ
重亜硫酸カリウム、イソアスコルビン酸、クエン酸、酒
石酸及びＬ−アスコルビン酸Ｇパルミチン酸塩を含む。
この安定剤は、組成物内に好ましくは２．７〜２７重量
％のブプロピオン塩基を、より好ましくは３〜１５重量
％のブプロピオン塩基を、最も好ましくは５〜８重量％
のブプロピオン塩基を備える。
薬学的に許容される有機酸、エステル又はそれらの塩で
ある。そのような安定剤の例は、１−システイン塩酸塩
又は二塩化水素化物、塩酸シスチン、塩酸グリシン、イ
ソクエン酸、アスコルビン酸、１−アスコルビン酸パル
ミチン酸塩、リンゴ酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ
重亜硫酸カリウム、イソアスコルビン酸、クエン酸、酒
石酸及びＬ−アスコルビン酸Ｇパルミチン酸塩を含む。
この安定剤は、組成物内に好ましくは２．７〜２７重量
％のブプロピオン塩基を、より好ましくは３〜１５重量
％のブプロピオン塩基を、最も好ましくは５〜８重量％
のブプロピオン塩基を備える。
【００２０】本発明の他の特徴によれば、安定剤は、ビ
タミンＥ又はブチル化されたヒドロキシアニソールであ
る。ビタミンＥの好ましい形態は、トコフェロールアル
コール溶液、コハク酸ビタミンＥ及びビタミンＥ７００
アセテートを含む。再度、用いられた安定剤の量は、組
成物内に２．７〜２７重量％のブプロピオン塩基を、よ
り好ましくは３〜１５重量％のブプロピオン塩基を、最
も好ましくは５〜８重量％のブプロピオン塩基を備え
る。
タミンＥ又はブチル化されたヒドロキシアニソールであ
る。ビタミンＥの好ましい形態は、トコフェロールアル
コール溶液、コハク酸ビタミンＥ及びビタミンＥ７００
アセテートを含む。再度、用いられた安定剤の量は、組
成物内に２．７〜２７重量％のブプロピオン塩基を、よ
り好ましくは３〜１５重量％のブプロピオン塩基を、最
も好ましくは５〜８重量％のブプロピオン塩基を備え
る。
【００２１】ビタミンＥ及びブチル化されたヒドロキシ
アニソールは、ブプロピオン塩基のために特に良い安定
剤であることが発見された。これらの特有の安定剤が抗
酸化薬であり酸でない事実は、ブプロピオン塩基の極め
て成功した安定化に寄与してもよい。
アニソールは、ブプロピオン塩基のために特に良い安定
剤であることが発見された。これらの特有の安定剤が抗
酸化薬であり酸でない事実は、ブプロピオン塩基の極め
て成功した安定化に寄与してもよい。
【００２２】さらに本発明は、患者へのブプロピオン塩
基の経皮送出のためのパッチを備え、前記パッチは、
（ａ）ブプロピオン塩基を吸収できない柔軟な不活性裏
装層と、（ｂ）ブプロピオン塩基が透過できない放出裏
張りと、（ｃ）裏装層及び放出裏張り間に配置された溜
め部を備え、前記溜め部は、放出裏張りに隣接し患者の
皮膚に接触するように適合しブプロピオン塩基の有効投
与量を前記患者の皮膚を通して前記患者の血流に移動さ
せるのに十分なブプロピオン転送面を持ち、前記溜め部
が単独塩基としてブプロピオン塩基を含み、（ｉ）前記
サポート上に（＋）−ブプロピオン塩基、（−）−ブプ
ロピオン塩基、ラセミ体のブプロピオン塩基及びそれら
の混合物からなる群から選択されたブプロピオン塩基の
治癒有効量と、（ｉｉ）前記溜め部内のブプロピオン塩
基を安定化でき、ビタミンＥ及びブチル化されたヒドロ
キシアニソールからなる群から選択された少なくとも１
つの安定剤と、（ｉｉｉ）患者の皮膚に前記溜め部のブ
プロピオン転送面を固定する手段とを備える。
基の経皮送出のためのパッチを備え、前記パッチは、
（ａ）ブプロピオン塩基を吸収できない柔軟な不活性裏
装層と、（ｂ）ブプロピオン塩基が透過できない放出裏
張りと、（ｃ）裏装層及び放出裏張り間に配置された溜
め部を備え、前記溜め部は、放出裏張りに隣接し患者の
皮膚に接触するように適合しブプロピオン塩基の有効投
与量を前記患者の皮膚を通して前記患者の血流に移動さ
せるのに十分なブプロピオン転送面を持ち、前記溜め部
が単独塩基としてブプロピオン塩基を含み、（ｉ）前記
サポート上に（＋）−ブプロピオン塩基、（−）−ブプ
ロピオン塩基、ラセミ体のブプロピオン塩基及びそれら
の混合物からなる群から選択されたブプロピオン塩基の
治癒有効量と、（ｉｉ）前記溜め部内のブプロピオン塩
基を安定化でき、ビタミンＥ及びブチル化されたヒドロ
キシアニソールからなる群から選択された少なくとも１
つの安定剤と、（ｉｉｉ）患者の皮膚に前記溜め部のブ
プロピオン転送面を固定する手段とを備える。
【００２３】ビタミンＥの好ましい形態は、トコフェロ
ールアルコール溶液、コハク酸ビタミンＥ及びビタミン
Ｅ７００アセテートを含む。再度、用いられた安定剤の
量は、組成物内に２．７〜２７重量％のブプロピオン塩
基を、より好ましくは３〜１５重量％のブプロピオン塩
基を、最も好ましくは５〜８重量％のブプロピオン塩基
を備える。
ールアルコール溶液、コハク酸ビタミンＥ及びビタミン
Ｅ７００アセテートを含む。再度、用いられた安定剤の
量は、組成物内に２．７〜２７重量％のブプロピオン塩
基を、より好ましくは３〜１５重量％のブプロピオン塩
基を、最も好ましくは５〜８重量％のブプロピオン塩基
を備える。
【００２４】本発明は、ブプロピオン塩基の経皮送出の
ための方法及びブプロピオン塩基を含むパッチに指向さ
れる。この方法は、前記薬の治癒有効量が哺乳類好まし
くは人間に経皮的に投与される中枢神経系を含む哺乳類
の身体に薬を投与することを含む。用語『経皮送出』
は、皮膚又は粘膜の組識を通して血流に薬物の通路によ
って送出される経皮的すなわち『経皮』および経粘膜投
与の両方を含む。用語『治癒有効』量は、最小の副作用
で処置される症状状態又は病気の回復に有効である所望
の治療効果を形成するに十分な化合物の量を意味する。
透過向上組成物の『有効』量は、皮膚透過性の所望の増
大、対応の所望の透過深さ、投与速度及び送出される薬
物量を提供する量を意味する。
ための方法及びブプロピオン塩基を含むパッチに指向さ
れる。この方法は、前記薬の治癒有効量が哺乳類好まし
くは人間に経皮的に投与される中枢神経系を含む哺乳類
の身体に薬を投与することを含む。用語『経皮送出』
は、皮膚又は粘膜の組識を通して血流に薬物の通路によ
って送出される経皮的すなわち『経皮』および経粘膜投
与の両方を含む。用語『治癒有効』量は、最小の副作用
で処置される症状状態又は病気の回復に有効である所望
の治療効果を形成するに十分な化合物の量を意味する。
透過向上組成物の『有効』量は、皮膚透過性の所望の増
大、対応の所望の透過深さ、投与速度及び送出される薬
物量を提供する量を意味する。
【００２５】本発明の改善は、薬が経口投与される時の
胃腸管及び肝によって生成されたもののような望まない
及び／または逆の代謝物質の増加した形成を回避するた
めに、送出のルートの選択を含む。本発明において、薬
は、胃腸管吸収及び肝内の第１パス物質代謝を迂回し、
それによって中枢神経系を含む人体での望まない代謝物
質の形成を減少させるために、薬の治癒有効量を皮膚か
ら投与するための好適な経皮的パッチ形成に置かれる。
この経皮的パッチは、薬の維持された高いレベルを達成
するために、１日以上の期間に亘って用いられる。
胃腸管及び肝によって生成されたもののような望まない
及び／または逆の代謝物質の増加した形成を回避するた
めに、送出のルートの選択を含む。本発明において、薬
は、胃腸管吸収及び肝内の第１パス物質代謝を迂回し、
それによって中枢神経系を含む人体での望まない代謝物
質の形成を減少させるために、薬の治癒有効量を皮膚か
ら投与するための好適な経皮的パッチ形成に置かれる。
この経皮的パッチは、薬の維持された高いレベルを達成
するために、１日以上の期間に亘って用いられる。
【００２６】治療投与量は、経皮送出によって減少する
ことができる。治療投与は減少できそれによって逆効果
を減少することができる。最も深刻な逆効果は癲癇発作
の増加した発生率である。その上、ブプロピオンの使用
に関連する他の頻繁に報告された逆効果は、嘔気、嘔
吐、興奮、動揺、ぼやけた視力、落ち着かないこと、体
位の震え及び乱用の潜在性のある幾つかの幻覚／混乱状
態を含む。ブプロピオンに関連する他の不利な又は副作
用は、不安、不眠症、頭痛及び／または偏頭痛、乾いた
口、便秘症、震え、睡眠障害、皮膚科学問題（例えば皮
膚発疹）神経精神医学的徴候及び症状を含むがこれらに
限定されない。PhysicianのDeskReference（２０００）
を参照。これらの作用は、種々の患者で制限される投与
量である。振せん麻痺の患者において、逆効果は、殆ど
の患者が相伴うレボドパを受けるので、ブプロピオンの
特定の毒性又は薬物相互作用の結果であることができ
る。ブプロピオンを送出する経皮的システムは、１回／
日又は潜在的に３日の期間に亘って１回の服用を許容す
る。
ことができる。治療投与は減少できそれによって逆効果
を減少することができる。最も深刻な逆効果は癲癇発作
の増加した発生率である。その上、ブプロピオンの使用
に関連する他の頻繁に報告された逆効果は、嘔気、嘔
吐、興奮、動揺、ぼやけた視力、落ち着かないこと、体
位の震え及び乱用の潜在性のある幾つかの幻覚／混乱状
態を含む。ブプロピオンに関連する他の不利な又は副作
用は、不安、不眠症、頭痛及び／または偏頭痛、乾いた
口、便秘症、震え、睡眠障害、皮膚科学問題（例えば皮
膚発疹）神経精神医学的徴候及び症状を含むがこれらに
限定されない。PhysicianのDeskReference（２０００）
を参照。これらの作用は、種々の患者で制限される投与
量である。振せん麻痺の患者において、逆効果は、殆ど
の患者が相伴うレボドパを受けるので、ブプロピオンの
特定の毒性又は薬物相互作用の結果であることができ
る。ブプロピオンを送出する経皮的システムは、１回／
日又は潜在的に３日の期間に亘って１回の服用を許容す
る。
【００２７】ブプロピオン塩基は、他の物質例えば１−
システイン塩酸塩、塩酸グリシン、イソクエン酸、アス
コルビン酸、１−アスコルビン酸パルミチン酸塩、リン
ゴ酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、１−システイン二塩化
水素化物、イソアスコルビン酸、クエン酸及び酒石酸に
よって安定することができ、これらの成分の範囲が約
２．７％〜約２７％にあることができる。ブプロピオン
塩基の組成物は、液体又は半固体形態にある。経皮的パ
ッチシステムは、活性ブプロピオンを送出し、それ故僅
か或は全くない副作用を引き起こすピーク及び溝が全く
無い治療レベルを形成することができる。ブプロピオン
塩基が胃腸系に入れず実質的にどんな代謝物質も形成し
ないので、減少した肝機能に対応した予防薬が減少又は
排除されてもよい。経皮送出による物質代謝（異化作
用）のこの減少は、減少した副作用を持つ治療効力のた
めに必要とされた薬物のより少ない投与量となる。経皮
送出システムは、定常状態送出を許容し、血液内のブプ
ロピオンの大きい波動を減少させ、最適な定常レベルが
より速く達成されるのを許容する。
システイン塩酸塩、塩酸グリシン、イソクエン酸、アス
コルビン酸、１−アスコルビン酸パルミチン酸塩、リン
ゴ酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、１−システイン二塩化
水素化物、イソアスコルビン酸、クエン酸及び酒石酸に
よって安定することができ、これらの成分の範囲が約
２．７％〜約２７％にあることができる。ブプロピオン
塩基の組成物は、液体又は半固体形態にある。経皮的パ
ッチシステムは、活性ブプロピオンを送出し、それ故僅
か或は全くない副作用を引き起こすピーク及び溝が全く
無い治療レベルを形成することができる。ブプロピオン
塩基が胃腸系に入れず実質的にどんな代謝物質も形成し
ないので、減少した肝機能に対応した予防薬が減少又は
排除されてもよい。経皮送出による物質代謝（異化作
用）のこの減少は、減少した副作用を持つ治療効力のた
めに必要とされた薬物のより少ない投与量となる。経皮
送出システムは、定常状態送出を許容し、血液内のブプ
ロピオンの大きい波動を減少させ、最適な定常レベルが
より速く達成されるのを許容する。
【００２８】喫煙停止、抑うつ症及び肥満症の処置のた
めに、経皮的システムは、患者が特定の時刻に経口錠剤
を服用することを覚えなくてもよいので、より有効な送
出システムを提供する。アルコールの常習摂取の故に減
少した肝機能又は他の肝疾患を持つ患者は、送出システ
ムでブプロピオンを使用する危険性が減少する。減少し
た腎臓機能を持つ個人は、生成された代謝物質が無視で
きる量であるので、ブプロピオンの使用から防止されな
い。癲癇発作の発生率は、癲癇発作が投与量に依存し、
経皮的システムがブプロピオンを胃腸系及び肝を通過し
ないで血液に入れるのを許容し、ブプロピオンのより少
ない投与量が必要であることが予期できるので、減少す
ることができる。
めに、経皮的システムは、患者が特定の時刻に経口錠剤
を服用することを覚えなくてもよいので、より有効な送
出システムを提供する。アルコールの常習摂取の故に減
少した肝機能又は他の肝疾患を持つ患者は、送出システ
ムでブプロピオンを使用する危険性が減少する。減少し
た腎臓機能を持つ個人は、生成された代謝物質が無視で
きる量であるので、ブプロピオンの使用から防止されな
い。癲癇発作の発生率は、癲癇発作が投与量に依存し、
経皮的システムがブプロピオンを胃腸系及び肝を通過し
ないで血液に入れるのを許容し、ブプロピオンのより少
ない投与量が必要であることが予期できるので、減少す
ることができる。
【００２９】また、本発明の視野内では、ブプロピオン
塩基がブプロピオン異性体のラセミ混合物を含む経皮的
システムの使用を通してブプロピオンの投与に関連する
逆効果の相伴う負い目を回避しながら患者のパーキンソ
ン疾患の処置が予想される。
塩基がブプロピオン異性体のラセミ混合物を含む経皮的
システムの使用を通してブプロピオンの投与に関連する
逆効果の相伴う負い目を回避しながら患者のパーキンソ
ン疾患の処置が予想される。
【００３０】本発明は、さらにラセミ化合物として或い
はその光学異性体の１つの形態のブプロピオン塩基の治
癒有効量での経皮的投与による二極性障害、注意不足障
害、実施障害、精神的性的機能不全、多食症、侵食障害
及び特定の食物渇望の処置方法を含む。
はその光学異性体の１つの形態のブプロピオン塩基の治
癒有効量での経皮的投与による二極性障害、注意不足障
害、実施障害、精神的性的機能不全、多食症、侵食障害
及び特定の食物渇望の処置方法を含む。
【００３１】一実施例において、経皮的システムは、有
効成分の連続源を形成するために（シリコン重合体又は
ポリアクリレート及びアルコールに基づく）樹脂の架橋
剤を有するアクリル基準重合体の感圧接着剤における、
ラセミ化合物或は（＋）異性体或は（−）異性体として
のブプロピオン塩基を含む。各ユニットは、紙ポリエチ
レン箔で密封される。ブプロピオンの異性体は、公知の
方法で分離することができる。パッチの溜め部中の安定
剤は、好ましくはＤＬトコフェロールアルコール溶液と
してのビタミンＥ、コハク酸ビタミンＥ又はビタミンＥ
７００アセテート及びブチル化されたヒドロキシアニソ
ールを含む。ブプロピオン塩基のための好適な経皮送出
システムの例は、米国特許第５，８３４，０１１号、第
５，８４０，３２７号及び第５，８７９，７０１号に開
示されたシステムを含む。各特許の教示は、ここに参照
によって協働される。
効成分の連続源を形成するために（シリコン重合体又は
ポリアクリレート及びアルコールに基づく）樹脂の架橋
剤を有するアクリル基準重合体の感圧接着剤における、
ラセミ化合物或は（＋）異性体或は（−）異性体として
のブプロピオン塩基を含む。各ユニットは、紙ポリエチ
レン箔で密封される。ブプロピオンの異性体は、公知の
方法で分離することができる。パッチの溜め部中の安定
剤は、好ましくはＤＬトコフェロールアルコール溶液と
してのビタミンＥ、コハク酸ビタミンＥ又はビタミンＥ
７００アセテート及びブチル化されたヒドロキシアニソ
ールを含む。ブプロピオン塩基のための好適な経皮送出
システムの例は、米国特許第５，８３４，０１１号、第
５，８４０，３２７号及び第５，８７９，７０１号に開
示されたシステムを含む。各特許の教示は、ここに参照
によって協働される。
【００３２】溜め部は、担体又は賦形剤を含んでもよ
い。『担体』又は『賦形剤』は、経皮的薬物投与に好適
な担体材料を参照し、当該分野で公知の非毒性であり有
毒様式の組成物の他の成分と互いに影響し合わないどん
な液体、ゲル溶媒、希釈液又は可溶化剤等のような材料
も含む。ここで使用される好適な担体の例は、水、シリ
コン、液糖、ろう、石油ゼリー及び種々の他の材料を含
む。また用語『担体』又は『賦形剤』は、経皮的薬物送
出を容易にすることに有用な晶化抑制薬又は他の型の添
加物を参照することができる。この層のための好適な材
料は、例えば、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポ
リウレタン、可塑化されたエチレン酢酸ビニル共重合
体、低分子量ポリエーテルアミドブロック重合体（例え
ばＰＥＢＡＸ）、ポリイソブテン、ポリスチレン−イソ
プレン共重合体、ポリスチレン−ブタジエン共重合体及
びそれらの混合物のような粘着性弾性ゴムを含む。溜め
部層としての使用のために現在好ましい粘着材料は、ポ
リイソブチレン、シリコン、ポリウレタン、ポリアクリ
レートであり、ポリイソブチレンが特に好ましい。担体
は、（システムの完全な吸蔵度によって起因してもよ
い）最小皮膚刺激による皮膚を通る薬物浸透の最適増強
を達成する皮膚の制御された吸蔵を達成するような方法
でこれらの材料を構成する。
い。『担体』又は『賦形剤』は、経皮的薬物投与に好適
な担体材料を参照し、当該分野で公知の非毒性であり有
毒様式の組成物の他の成分と互いに影響し合わないどん
な液体、ゲル溶媒、希釈液又は可溶化剤等のような材料
も含む。ここで使用される好適な担体の例は、水、シリ
コン、液糖、ろう、石油ゼリー及び種々の他の材料を含
む。また用語『担体』又は『賦形剤』は、経皮的薬物送
出を容易にすることに有用な晶化抑制薬又は他の型の添
加物を参照することができる。この層のための好適な材
料は、例えば、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポ
リウレタン、可塑化されたエチレン酢酸ビニル共重合
体、低分子量ポリエーテルアミドブロック重合体（例え
ばＰＥＢＡＸ）、ポリイソブテン、ポリスチレン−イソ
プレン共重合体、ポリスチレン−ブタジエン共重合体及
びそれらの混合物のような粘着性弾性ゴムを含む。溜め
部層としての使用のために現在好ましい粘着材料は、ポ
リイソブチレン、シリコン、ポリウレタン、ポリアクリ
レートであり、ポリイソブチレンが特に好ましい。担体
は、（システムの完全な吸蔵度によって起因してもよ
い）最小皮膚刺激による皮膚を通る薬物浸透の最適増強
を達成する皮膚の制御された吸蔵を達成するような方法
でこれらの材料を構成する。
【００３３】好ましい実施例において、溜め部基質（マ
トリックス）は、連続相に分散された粒子相の維持を助
ける分散剤を含んでもよい。他の実施例において、ラウ
リンアルコール、モノラウリン酸プロピレングリコー
ル、ミリスチル乳酸塩又はラウリル乳酸塩等のようなよ
うな非イオン賦形剤は、分散を容易にする。
トリックス）は、連続相に分散された粒子相の維持を助
ける分散剤を含んでもよい。他の実施例において、ラウ
リンアルコール、モノラウリン酸プロピレングリコー
ル、ミリスチル乳酸塩又はラウリル乳酸塩等のようなよ
うな非イオン賦形剤は、分散を容易にする。
【００３４】ブプロピオン送出システムの重合体接着剤
の冷流動性は、ユーザの皮膚への経皮的パッチの粘着性
が薬物送出期間を通して高く留まり接着剤がパッチの境
界面の背後に沁みない時に、許容できるとみなされる。
の冷流動性は、ユーザの皮膚への経皮的パッチの粘着性
が薬物送出期間を通して高く留まり接着剤がパッチの境
界面の背後に沁みない時に、許容できるとみなされる。
【００３５】放出裏張りは、貼付前にデバイスを保護す
る使い捨て素子である。代表的に、放出裏張りは、薬
物、賦形剤及び接着剤に不透過性であり、接触接着剤か
ら容易に剥がせる材料から形成される。放出裏張りは、
代表的にシリコン又はフルオロカーボン樹脂で処置され
る。シリコン被覆されたポリエステルは、好ましい実施
例である。他の材料は、シリコン被覆されたアルミニウ
ムであってもよい。
る使い捨て素子である。代表的に、放出裏張りは、薬
物、賦形剤及び接着剤に不透過性であり、接触接着剤か
ら容易に剥がせる材料から形成される。放出裏張りは、
代表的にシリコン又はフルオロカーボン樹脂で処置され
る。シリコン被覆されたポリエステルは、好ましい実施
例である。他の材料は、シリコン被覆されたアルミニウ
ムであってもよい。
【００３６】裏装層は、デバイスの一次構造要素として
機能し、デバイスにその柔軟性、被覆性及び好ましくは
制御された吸蔵度の多くを形成する。裏装層に使用され
た材料は、不活性で、デバイス内に含まれた薬剤組成物
の薬物、向上剤又は他の成分を吸収し得るべきでない。
裏装は好ましくは、デバイスの上面を通る伝播によって
薬物、賦形剤又は両方の損失を防止する保護カバーの役
目を果たす軟質材料の１層以上のシート又はフィルムか
ら作られ、塗布面を覆う皮膚の区域が水化物になるのよ
うにデバイスに所望の吸蔵度を付与する。裏装層に使用
された材料は、デバイスが皮膚の輪郭に追従することを
許容して、デバイスが皮膚及びデバイス間の柔軟性又は
弾力性の差によって皮膚から僅か又は全く離合する機械
的歪みを通常受ける、曲げの関節又は他の鼻でのよう
な、皮膚の区域でも気持ちよく着用できてもよい。裏装
層に有用な材料の例は、ポリエステル、ポリエチレン、
ポリプロピレン、ポリウレタン及びポリエーテルアミド
である。この層は、好ましくは約１５マイクロメータ〜
約２０マイクロメータの範囲の厚さを持つ。
機能し、デバイスにその柔軟性、被覆性及び好ましくは
制御された吸蔵度の多くを形成する。裏装層に使用され
た材料は、不活性で、デバイス内に含まれた薬剤組成物
の薬物、向上剤又は他の成分を吸収し得るべきでない。
裏装は好ましくは、デバイスの上面を通る伝播によって
薬物、賦形剤又は両方の損失を防止する保護カバーの役
目を果たす軟質材料の１層以上のシート又はフィルムか
ら作られ、塗布面を覆う皮膚の区域が水化物になるのよ
うにデバイスに所望の吸蔵度を付与する。裏装層に使用
された材料は、デバイスが皮膚の輪郭に追従することを
許容して、デバイスが皮膚及びデバイス間の柔軟性又は
弾力性の差によって皮膚から僅か又は全く離合する機械
的歪みを通常受ける、曲げの関節又は他の鼻でのよう
な、皮膚の区域でも気持ちよく着用できてもよい。裏装
層に有用な材料の例は、ポリエステル、ポリエチレン、
ポリプロピレン、ポリウレタン及びポリエーテルアミド
である。この層は、好ましくは約１５マイクロメータ〜
約２０マイクロメータの範囲の厚さを持つ。
【００３７】ブプロピオン経皮的輸液システムは、健全
な皮膚を通してラセミ化合物又はその異性体としてのブ
プロピオン塩基の制御された連続放出を提供する仕様の
均一ユニットである。ブプロピオン塩基又はその異性体
の放出流量は、印加システムの区域に線形的に依存す
る。印加システムの各平方ｃｍは、略２ｍｇ〜７．５ｍ
ｇ／ｃｍ２を送出する。１つの実施例において、パッチ
サイズは約５〜４０平方センチメートルまで変化するこ
とができる。４０平方センチメートルパッチからのブプ
ロピオンの送出流量は、処置の全方法毎に約１０ｍｇ／
日〜３００ｍｇ／日まで変化することができる。
な皮膚を通してラセミ化合物又はその異性体としてのブ
プロピオン塩基の制御された連続放出を提供する仕様の
均一ユニットである。ブプロピオン塩基又はその異性体
の放出流量は、印加システムの区域に線形的に依存す
る。印加システムの各平方ｃｍは、略２ｍｇ〜７．５ｍ
ｇ／ｃｍ２を送出する。１つの実施例において、パッチ
サイズは約５〜４０平方センチメートルまで変化するこ
とができる。４０平方センチメートルパッチからのブプ
ロピオンの送出流量は、処置の全方法毎に約１０ｍｇ／
日〜３００ｍｇ／日まで変化することができる。
【００３８】塩酸ブプロピオンは、バーローズWellcome
から名称ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮで市販されている。ブプ
ロピオン（１−（３−クロロフェニル−Ｚ−［（１，１
−ジメチルエチル）、アミノ]−１−アセトンのため
に、その調製は、各特許の教示が参照によって協働され
る米国特許第３，８１９，７０６号及び第３，８８５，
０４６号に記述される。
から名称ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮで市販されている。ブプ
ロピオン（１−（３−クロロフェニル−Ｚ−［（１，１
−ジメチルエチル）、アミノ]−１−アセトンのため
に、その調製は、各特許の教示が参照によって協働され
る米国特許第３，８１９，７０６号及び第３，８８５，
０４６号に記述される。
【００３９】ブプロピオン塩基の調製は、好適な方法で
実行することができる。１つの実施例において、１．２
ｇの塩酸ブプロピオンは、ｐＨが約１２になるまで０．
１ＮのＮａＯＨが加えられた２０ｍｌの蒸留水に溶解さ
れる。その後この混合物は、遠心分離が続行する振盪に
よって５０ｍｌのジエチルエーテルで抽出される。ブプ
ロピオン塩基を含むエーテル相は分離され、残りの水相
が８０ｍｌのジエチルエーテルで３回処置される。統合
されたエーテル相は、１５ｇの無水Ｋ２ＣＯ３を加えて
乾燥（残渣水の分離）され濾過され、エーテルが真空
（rotavapor）下で５０℃で蒸発させられる。残渣相
（ブプロピオン塩基、１．０ｇ）は、６ｍｌのプロピレ
ングリコールで溶解されて、暗室内の耐圧びん中の窒素
ガス下で更なる使用のために溜め部される。ブプロピオ
ン塩基は、従来技術として公知な他の方法によって調製
することができる。
実行することができる。１つの実施例において、１．２
ｇの塩酸ブプロピオンは、ｐＨが約１２になるまで０．
１ＮのＮａＯＨが加えられた２０ｍｌの蒸留水に溶解さ
れる。その後この混合物は、遠心分離が続行する振盪に
よって５０ｍｌのジエチルエーテルで抽出される。ブプ
ロピオン塩基を含むエーテル相は分離され、残りの水相
が８０ｍｌのジエチルエーテルで３回処置される。統合
されたエーテル相は、１５ｇの無水Ｋ２ＣＯ３を加えて
乾燥（残渣水の分離）され濾過され、エーテルが真空
（rotavapor）下で５０℃で蒸発させられる。残渣相
（ブプロピオン塩基、１．０ｇ）は、６ｍｌのプロピレ
ングリコールで溶解されて、暗室内の耐圧びん中の窒素
ガス下で更なる使用のために溜め部される。ブプロピオ
ン塩基は、従来技術として公知な他の方法によって調製
することができる。
【００４０】ヒトにおいて、ブプロピオン物質代謝は、
そのカルボニル基及び／またはその第三ブチル基の水酸
化の減少によって発生する。米国食品・医薬品局の概略
認可基準（ＳＢＡ）によれば、９つの代謝物質は、４つ
がマウスで活性を示した尿で確認された。これらは、ｔ
−ブチル基の水酸化から形成されたエリトロアミノアル
コール、トレオアミノアルコール、エリトロアミノジオ
ール及びモルフォリンドール代謝物質である。
そのカルボニル基及び／またはその第三ブチル基の水酸
化の減少によって発生する。米国食品・医薬品局の概略
認可基準（ＳＢＡ）によれば、９つの代謝物質は、４つ
がマウスで活性を示した尿で確認された。これらは、ｔ
−ブチル基の水酸化から形成されたエリトロアミノアル
コール、トレオアミノアルコール、エリトロアミノジオ
ール及びモルフォリンドール代謝物質である。
【００４１】ブプロピオンは、急速変化第１パス物質代
謝を受ける。絶対的生物学的利用能は、静脈内投与量形
態の利用可能性の不足の故に人間では一般に決定的でな
い。ラット及びイヌにおいては、絶対的生物学的利用能
が約５〜２０パーセントの範囲にある。Ｃｍａｘは血漿
及び血液中の薬物の最大濃度である。
謝を受ける。絶対的生物学的利用能は、静脈内投与量形
態の利用可能性の不足の故に人間では一般に決定的でな
い。ラット及びイヌにおいては、絶対的生物学的利用能
が約５〜２０パーセントの範囲にある。Ｃｍａｘは血漿
及び血液中の薬物の最大濃度である。
【００４２】経口投与に続いて、薬物血液又は血漿濃度
は、約２時間で発生する１００〜２５０ｍｇのＣｍａｘ
に比例した投与量であり、その生物学的半減期は、約１
４時間（８〜２４時間の範囲）である。無線標識された
炭素１４ブプロピオンの経口投与に続いて、８７％の放
射能が尿から回収され、１０％が糞便から回収される。
付加的第１パス物質代謝から予想されるように、０．５
％以下が変化しない薬物として排出される。ブプロピオ
ンは、８０％がアルブミンに結合し、その（単一）経口
投与動態は、第１次吸収を有する２つの区分解放モデル
に最良に記述される。
は、約２時間で発生する１００〜２５０ｍｇのＣｍａｘ
に比例した投与量であり、その生物学的半減期は、約１
４時間（８〜２４時間の範囲）である。無線標識された
炭素１４ブプロピオンの経口投与に続いて、８７％の放
射能が尿から回収され、１０％が糞便から回収される。
付加的第１パス物質代謝から予想されるように、０．５
％以下が変化しない薬物として排出される。ブプロピオ
ンは、８０％がアルブミンに結合し、その（単一）経口
投与動態は、第１次吸収を有する２つの区分解放モデル
に最良に記述される。
【００４３】モルフォリン代謝物質（ＭＭ）は、親薬の
半分の能力（抗抑うつ症効果）であり、体内循環系にお
いて単一経口投与の後に殆どの変化し難いものとして現
われる。ＭＭのＣｍａｘは、３倍であり、そのＡＵＣが
親薬薬物のそれの１５倍である。その生物学的半減期ｔ
０．５=２４時間である。またトレオアミノアルコール
代謝物質（ＴＡＭ）は、薬（抗抑うつ性効果）の半分の
能力であり、その動態がＭＭのそれに匹敵する。エリト
ロアミノアルコール及びエリトロアミノジオール代謝物
質は、一般に１００ｍｇの単一経口投与の後に数量化で
きない。
半分の能力（抗抑うつ症効果）であり、体内循環系にお
いて単一経口投与の後に殆どの変化し難いものとして現
われる。ＭＭのＣｍａｘは、３倍であり、そのＡＵＣが
親薬薬物のそれの１５倍である。その生物学的半減期ｔ
０．５=２４時間である。またトレオアミノアルコール
代謝物質（ＴＡＭ）は、薬（抗抑うつ性効果）の半分の
能力であり、その動態がＭＭのそれに匹敵する。エリト
ロアミノアルコール及びエリトロアミノジオール代謝物
質は、一般に１００ｍｇの単一経口投与の後に数量化で
きない。
【００４４】ＳＢＡによれば、ブプロピオンが独自の物
質代謝を誘導することをマウス、ラット及びイヌの研究
が示した。マウスは１０日に亘って５８％の減少を示
し、イヌは、１年の処置に亘って２つの異なる投与量レ
ベルで７６及び９０％の減少を示した。代謝物質は、親
薬物のそれを越える半減期を持ち、多重投与量の投与後
に結果の重大な代謝物質が蓄積される。
質代謝を誘導することをマウス、ラット及びイヌの研究
が示した。マウスは１０日に亘って５８％の減少を示
し、イヌは、１年の処置に亘って２つの異なる投与量レ
ベルで７６及び９０％の減少を示した。代謝物質は、親
薬物のそれを越える半減期を持ち、多重投与量の投与後
に結果の重大な代謝物質が蓄積される。
【００４５】
【実施例】実施例１ 安定化ブプロピオン塩基経皮的パッチの調製 次の組成物は、溜め部に含まれる。 成 分 乾燥塩基の重量比％ １．ラセミ体のブプロピオン塩基 １８ ２．ポリイソブチレン接着剤 ２０ ３．コハク酸ビタミンＥ ２ ４．石油ゼリー ６０
【００４６】１８ｇのラセミ体のブプロピオン塩基、２
ｇのコハク酸ビタミンＥ、２０ｇのポリイソブチレン接
着剤及び６０ｇの石油ゼリーは、すべての成分が溶解す
るまで周囲温度で混合される。混合物は、空気泡を除去
するために数分間放置するのを許容される。
ｇのコハク酸ビタミンＥ、２０ｇのポリイソブチレン接
着剤及び６０ｇの石油ゼリーは、すべての成分が溶解す
るまで周囲温度で混合される。混合物は、空気泡を除去
するために数分間放置するのを許容される。
【００４７】混合物は、次の通りパッチシステムに配合
された。
された。
【００４８】５又は１０ミル（約１３０〜２５０ミクロ
ン）の流し込間隙を有する適切な被覆デバイス（BYCGar
dnerから販売された平方工具鋼多重隙間塗布具）を用い
て、混合物の層は、約１００ミクロンの肉厚を持つポリ
エステル裏装層上に塗布され、１５〜１８分間７６〜７
８℃でオーブンで乾燥された。その後シリコン被覆され
たポリエステル放出裏張りは、裏装層の混合物の反対側
上に積層された。
ン）の流し込間隙を有する適切な被覆デバイス（BYCGar
dnerから販売された平方工具鋼多重隙間塗布具）を用い
て、混合物の層は、約１００ミクロンの肉厚を持つポリ
エステル裏装層上に塗布され、１５〜１８分間７６〜７
８℃でオーブンで乾燥された。その後シリコン被覆され
たポリエステル放出裏張りは、裏装層の混合物の反対側
上に積層された。
【００４９】その後多層システムは、５平方ｃｍのパッ
チ上に溶解された。パッチの肉厚は、約５００ミクロン
である。
チ上に溶解された。パッチの肉厚は、約５００ミクロン
である。
【００５０】実施例２ 同じ手順及び条件は、ラセミ体のブプロピオン塩基が
（＋）−ブプロピオン塩基に置換された以外、実施例１
と同様に適用された。
（＋）−ブプロピオン塩基に置換された以外、実施例１
と同様に適用された。
【００５１】実施例３ 同じ手順及び条件は、ラセミ体のブプロピオン塩基が
（−）−ブプロピオン塩基に置換された以外、実施例１
と同様に適用された。
（−）−ブプロピオン塩基に置換された以外、実施例１
と同様に適用された。
【００５２】実施例４ 同じ手順及び条件は、コハク酸ビタミンＥがブチル化さ
れたヒドロキシアニソールによって全部又は一部置換さ
れた以外、実施例１と同様に適用された。
れたヒドロキシアニソールによって全部又は一部置換さ
れた以外、実施例１と同様に適用された。
【００５３】図１の溜め部層１４は、使用中にパッチ１
０を皮膚に固定し薬物及び接着剤を含む手段である。放
出裏張り１８は、パッチを皮膚に貼り付ける前に除去さ
れ、溜め部層１４が皮膚に粘着させるパッチの底面の役
目を果たす。溜め部層１４は長期の皮膚接触に好適な粘
着剤を含む。溜め部層１４は、用いられたブプロピオ
ン、担体及び賦形剤と物理的化学的に両立できる。
０を皮膚に固定し薬物及び接着剤を含む手段である。放
出裏張り１８は、パッチを皮膚に貼り付ける前に除去さ
れ、溜め部層１４が皮膚に粘着させるパッチの底面の役
目を果たす。溜め部層１４は長期の皮膚接触に好適な粘
着剤を含む。溜め部層１４は、用いられたブプロピオ
ン、担体及び賦形剤と物理的化学的に両立できる。
【００５４】生物学的実施例 ヒトの全厚皮膚を用いた密度研究 ヒトの角質層サンプルの調製 外科手術で得られたヒトの腹部の皮膚は、手術日に到着
時に即座に処置された。皮下脂肪の分離後に皮膚は、電
気の皮膚切断器（米国カンザス市のPadgetteDermatom
e）を使って約２５０μｍの肉厚に皮膚採取された。シ
ートは拡散性実験のために得られた同じ日に使用され
た。シートは、使用するまで、ペトリ湿度ディスク内で
皮膚側を下に保持された。
時に即座に処置された。皮下脂肪の分離後に皮膚は、電
気の皮膚切断器（米国カンザス市のPadgetteDermatom
e）を使って約２５０μｍの肉厚に皮膚採取された。シ
ートは拡散性実験のために得られた同じ日に使用され
た。シートは、使用するまで、ペトリ湿度ディスク内で
皮膚側を下に保持された。
【００５５】ドナー溶液の形成 標定のために、プロピレングリコール中のブプロピオン
の飽和溶液が作られ、８０％の飽和溶液がドナー溶液と
して使用された。１．１ｇのブプロピオンは６．０ｍｌ
のプロピレングリコールで懸濁され、温度調整された振
盪乾燥器内で３２℃で６８時間９０ｒｐｍで旋回（回
転）された。制御は、十分な未溶解薬物が槽内にあるこ
とを保証するために、２４時間毎に行なわれた。その
後、懸濁液が１０分間遠心分離（３，０００ｒｐｍ）さ
れ、透明な上澄液は飽和溶液として使用された。
の飽和溶液が作られ、８０％の飽和溶液がドナー溶液と
して使用された。１．１ｇのブプロピオンは６．０ｍｌ
のプロピレングリコールで懸濁され、温度調整された振
盪乾燥器内で３２℃で６８時間９０ｒｐｍで旋回（回
転）された。制御は、十分な未溶解薬物が槽内にあるこ
とを保証するために、２４時間毎に行なわれた。その
後、懸濁液が１０分間遠心分離（３，０００ｒｐｍ）さ
れ、透明な上澄液は飽和溶液として使用された。
【００５６】拡散性実験のために、ドナー溶液が各実験
のために新規に調製され、５５０ｍｇのブプロピオン塩
基が３．０ｍｌのプロピレングリコール（ＰＧ）で中止
され、既に述べたように処置された飽和上澄液にはＰＧ
が追加されて、薬物含量（１０４ｍｇ／ｍｌのＰＧ）が
分析された８０％の飽和溶液を得た。
のために新規に調製され、５５０ｍｇのブプロピオン塩
基が３．０ｍｌのプロピレングリコール（ＰＧ）で中止
され、既に述べたように処置された飽和上澄液にはＰＧ
が追加されて、薬物含量（１０４ｍｇ／ｍｌのＰＧ）が
分析された８０％の飽和溶液を得た。
【００５７】受容体溶液の形成 リン酸塩で緩衝された食塩水（ＰＢＳ）は、受容体溶液
として使用され、新規に作られ、各実験前に真空ポンプ
で脱泡された。ＰＢＳ緩衝液ｐＨ７．４は、次の組成物
を持っていた。８ｇ／ｌのＮａＣｌ、１．４ｇ／ｌのＮ
ａ２ＨＰＯ４２Ｈ２Ｏ、０．２ｇ／ｌのＫＣｌ、１０．
２ｇ／ｌのＫＨ２ＰＯ４、１．０ｇ／ｌのＮａＮ３及び
５ｍｌのストレプトマイシン／結晶ペニシリン溶液
（０．９％のＮａＣｌ中の５，０００単位）。
として使用され、新規に作られ、各実験前に真空ポンプ
で脱泡された。ＰＢＳ緩衝液ｐＨ７．４は、次の組成物
を持っていた。８ｇ／ｌのＮａＣｌ、１．４ｇ／ｌのＮ
ａ２ＨＰＯ４２Ｈ２Ｏ、０．２ｇ／ｌのＫＣｌ、１０．
２ｇ／ｌのＫＨ２ＰＯ４、１．０ｇ／ｌのＮａＮ３及び
５ｍｌのストレプトマイシン／結晶ペニシリン溶液
（０．９％のＮａＣｌ中の５，０００単位）。
【００５８】経皮的透過研究 ヒトの角質層又は皮膚採取された皮膚を通るブプロピオ
ンによる経皮的透過研究は、次の通り実施された。使用
された拡散性細胞は、Tanojo等によって記述された。
（J．Control．Rel．４５巻４１〜４７頁（１９９７）
記述された細胞デザインのオリジナルのドナー部分は、
らせん体が７００μｌの容量のドナー室に置換された様
な方法で変形された。受容体相のらせん体のある皮膚膜
付加物の完全な接触を保証するためには、膜付加物への
ドナー相の僅かな圧力が、圧力を及ぼすバネに接続され
た可動ディスクによってドナー室を閉塞することによっ
て達成された。皮膚採取された皮膚の１８ｍｍ直径の一
片が打抜かれて使用された。ブプロピオンの拡散性実験
において、皮膚採取された皮膚を更なる水分補給から防
止するために、シートは、両側が医学的接着剤（米国ダ
ウコーニング社）で固定された２つのシラスチックシー
ト（５００−１、非補強、米国ダウコーニング社）間に
サンドイッチされた。図２はシラスチック連続シートを
通るブプロピオン塩基による密度の結果を示す。図３は
シラスチック連続シートを通るブプロピオン塩基による
累積密度の結果を示す。サンドイッチされ皮膚採取され
た皮膚シートは、拡散性細胞の２部分間に取付られた。
拡散性区域は、５５．２平方ミリメートルであった。受
容体相は、５ｍｌ／時間の流量で受容体室のらせん体を
通してポンプされた（Ismatec、Dijkstra、Lelystad、
オランダ）。実験中に拡散性細胞は、３２℃に温度調整
された水槽に置かれた。サンプルは、７２時間の実験の
終了まで３時間毎に取り上げられて、留分コレクタによ
ってサンプルされた（回収器ＩＩＩ、BeundeRone、Abco
ude、オランダ）。図４は２２０マイクロメータで皮膚
採取されたヒトの皮膚を通るブプロピオン塩基による密
度の結果を示す。図５は２２０マイクロメータで皮膚採
取されたヒトの皮膚を通るブプロピオン塩基による累積
密度の結果を示す。
ンによる経皮的透過研究は、次の通り実施された。使用
された拡散性細胞は、Tanojo等によって記述された。
（J．Control．Rel．４５巻４１〜４７頁（１９９７）
記述された細胞デザインのオリジナルのドナー部分は、
らせん体が７００μｌの容量のドナー室に置換された様
な方法で変形された。受容体相のらせん体のある皮膚膜
付加物の完全な接触を保証するためには、膜付加物への
ドナー相の僅かな圧力が、圧力を及ぼすバネに接続され
た可動ディスクによってドナー室を閉塞することによっ
て達成された。皮膚採取された皮膚の１８ｍｍ直径の一
片が打抜かれて使用された。ブプロピオンの拡散性実験
において、皮膚採取された皮膚を更なる水分補給から防
止するために、シートは、両側が医学的接着剤（米国ダ
ウコーニング社）で固定された２つのシラスチックシー
ト（５００−１、非補強、米国ダウコーニング社）間に
サンドイッチされた。図２はシラスチック連続シートを
通るブプロピオン塩基による密度の結果を示す。図３は
シラスチック連続シートを通るブプロピオン塩基による
累積密度の結果を示す。サンドイッチされ皮膚採取され
た皮膚シートは、拡散性細胞の２部分間に取付られた。
拡散性区域は、５５．２平方ミリメートルであった。受
容体相は、５ｍｌ／時間の流量で受容体室のらせん体を
通してポンプされた（Ismatec、Dijkstra、Lelystad、
オランダ）。実験中に拡散性細胞は、３２℃に温度調整
された水槽に置かれた。サンプルは、７２時間の実験の
終了まで３時間毎に取り上げられて、留分コレクタによ
ってサンプルされた（回収器ＩＩＩ、BeundeRone、Abco
ude、オランダ）。図４は２２０マイクロメータで皮膚
採取されたヒトの皮膚を通るブプロピオン塩基による密
度の結果を示す。図５は２２０マイクロメータで皮膚採
取されたヒトの皮膚を通るブプロピオン塩基による累積
密度の結果を示す。
【００５９】ＨＰＬＣ分析 Spectroflow４００ポンプ（Separations、Hendrik IdoA
mbacht、オランダ）は、０．８ｍｌ／分の流量を有する
アセトニトリル０．１ｍ、ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ３、２
０:８０（ｖ／ｖ）からなる移動相を送出するために使
用された。移動相は真空ポンプで脱泡され、クロマトグ
ラフィが周囲温度で実施された。２０μｍのサンプル量
は、Gilsonモデル３２１自動サンプラー（GilsonMiddle
ton、ウイスコンシン米国）によって注入され、２０マ
イクロリットルのループがinertsil５ＯＤＳカラム（Ch
rompackNederland ＢＶ、Bergen OpZoom、オランダ）上
に組み入れられた。この分析カラムは、Chromspher５Ｃ
１８防護カラム（Chrompack）によって進行された。ブ
プロピオン塩基は、Spectra１００分光光度計（Spectra
-Physics、Breda、オランダ）を用いて３１０μｍのＵ
Ｖ吸収によって検知された。クロマトグラムはＷＯＷ集
積コンピュータプログラムによって集積された。
mbacht、オランダ）は、０．８ｍｌ／分の流量を有する
アセトニトリル０．１ｍ、ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ３、２
０:８０（ｖ／ｖ）からなる移動相を送出するために使
用された。移動相は真空ポンプで脱泡され、クロマトグ
ラフィが周囲温度で実施された。２０μｍのサンプル量
は、Gilsonモデル３２１自動サンプラー（GilsonMiddle
ton、ウイスコンシン米国）によって注入され、２０マ
イクロリットルのループがinertsil５ＯＤＳカラム（Ch
rompackNederland ＢＶ、Bergen OpZoom、オランダ）上
に組み入れられた。この分析カラムは、Chromspher５Ｃ
１８防護カラム（Chrompack）によって進行された。ブ
プロピオン塩基は、Spectra１００分光光度計（Spectra
-Physics、Breda、オランダ）を用いて３１０μｍのＵ
Ｖ吸収によって検知された。クロマトグラムはＷＯＷ集
積コンピュータプログラムによって集積された。
【００６０】この発明がそれの好ましい実施例を参照し
て特に示され記述されたが、形態及び詳細の種々の変更
は添付された請求項で限定されるように発明の精神及び
視野から逸脱しないでなされてもよいことは、当該技術
者によって理解される。
て特に示され記述されたが、形態及び詳細の種々の変更
は添付された請求項で限定されるように発明の精神及び
視野から逸脱しないでなされてもよいことは、当該技術
者によって理解される。
【図１】本発明による使用のための経皮送出システム
（パッチ）の概略図である。
（パッチ）の概略図である。
【図２】パッチ内のシラスチック連続シートを通るブプ
ロピオン塩基密度の量に対する時間プロット図である。
ロピオン塩基密度の量に対する時間プロット図である。
【図３】パッチ内のシラスチック連続シートを通るブプ
ロピオン塩基累積密度の量に対する時間プロット図であ
る。
ロピオン塩基累積密度の量に対する時間プロット図であ
る。
【図４】体外テストにおいて２５０マイクロメータで皮
膚採取されたヒトの皮膚を通るブプロピオン塩基密度の
量に対する時間プロット図である。
膚採取されたヒトの皮膚を通るブプロピオン塩基密度の
量に対する時間プロット図である。
【図５】体外テストにおいて２２０マイクロメータで皮
膚採取されたヒトの皮膚を通るブプロピオン塩基累積の
密度の量に対する時間プロット図である。
膚採取されたヒトの皮膚を通るブプロピオン塩基累積の
密度の量に対する時間プロット図である。
１０ パッチ １２ 裏装層 １４ 溜め部層 １６ ブプロピオン塩基 １８ 放出裏張り
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/18 Ａ６１Ｋ 47/18 47/20 47/20 Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 25/34 25/34 (71)出願人 500213247 15 Ｐｅｉｒｃｅ Ｓｔｒｅｅｔ Ｗｅｌ ｌｅｓｌｅｙ ＭＡ 02481 Ｕ．Ｓ．Ａ. (72)発明者 ハンス・イー・ユンジンガー アメリカ合衆国02481マサチューセッツ 州・ウェルズリ・パース・ストリート15・ パース・マネジメント・エルエルシー内 (72)発明者 マーク・ハーシュ アメリカ合衆国02481マサチューセッツ 州・ウェルズリ・パース・ストリート15
Claims (14)
- 【請求項１】どんな追加の塩基なしにブプロピオン塩基
を安定化できる少なくとも１つの安定剤とブプロピオン
塩基を合同することによって（＋）−ブプロピオン塩
基、（−）−ブプロピオン塩基、ラセミ体のブプロピオ
ン塩基およびそれらの混合物からなる群から選択された
ブプロピオン塩基を安定化し、半透性のヒトの皮膚層を
通る転送能力がある組成物を形成し、 患者の皮膚に接触するようになっていて、前記患者の皮
膚を通るブプロピオン塩基の治癒有効量を前記患者の血
流に移動させるに十分なブプロピオン転送面を持つ経皮
的パッチにおいてサポート上に安定化ブプロピオン塩基
と協働し、前記パッチが単独塩基としてブプロピオン塩
基を含み、 １０ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日のブプロピオン投与量を
前記患者に送出するために、数日の期間毎に患者の皮膚
に前記パッチを粘着するステップを備えた、ブプロピオ
ン組成物によって哺乳類の被験者を処置する経皮的方
法。 - 【請求項２】前記安定剤は、薬学的に許容される有機
酸、エステル又はそれらの塩である請求項１に記載の経
皮的処置方法。 - 【請求項３】前記安定剤は、塩酸又は二塩化水素化１−
システイン、塩酸１−シスチン、塩酸グリシン、イソク
エン酸、アスコルビン酸、１−アスコルビン酸パルミチ
ン酸塩、リンゴ酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜
硫酸カリウム、イソアスコルビン酸、クエン酸、酒石
酸、アルコール内のトコフェロール溶液、ブチル化され
たヒドロキシアニソール、コハク酸ビタミンＥ、ビタミ
ンＥ７００アセテート及びＬ−アスコルビン酸Ｇパルミ
チン酸塩からなる群から選択され、ブプロピオン組成物
内にブプロピオン塩基の２．７〜２７重量％の量存在す
る請求項１に記載の経皮的処置方法。 - 【請求項４】（ａ）ブプロピオン塩基を吸収できない柔
軟な不活性裏装層と、 （ｂ）ブプロピオン塩基が透過できない放出裏張りと、 （ｃ）前記裏装層及び放出裏張り間に配置されると共
に、放出裏張りに隣接し、患者の皮膚に接触するように
なっていて、前記患者の皮膚を通るブプロピオン塩基の
有効投与量を前記患者の血流に移動させるに十分なブプ
ロピオン転送面を持ち、単独塩基としてブプロピオン塩
基を含む溜め部とを備え、 前記溜め部は、（ｉ）前記サポート上での（＋）−ブプ
ロピオン塩基、（−）−ブプロピオン塩基、ラセミ体の
ブプロピオン塩基及びそれらの混合物からなる群から選
択されたブプロピオン塩基の治癒有効量と、 （ｉｉ）ビタミンＥ及びブチル化されたヒドロキシアニ
ソールからなる群から選択され、前記溜め部内でブプロ
ピオン塩基を安定化できる少なくとも１つの安定剤と、 （ｉｉｉ）前記溜め部のブプロピオン転送面を患者の皮
膚に固定する手段とを備えた哺乳類の被験者へのブプロ
ピオンの経皮送出のためのパッチ。 - 【請求項５】前記安定剤は、ブプロピオン塩基の２．７
〜２７重量％の量ブプロピオン組成物に存在する請求項
４に記載のブプロピオンの経皮送出のためのパッチ。 - 【請求項６】前記安定剤は、ブプロピオン塩基の３〜１
５重量％の量存在する請求項５に記載のブプロピオンの
経皮送出のためのパッチ。 - 【請求項７】前記安定剤は、ブプロピオン塩基の５〜８
重量％の量存在する請求項６に記載のブプロピオンの経
皮送出のためのパッチ。 - 【請求項８】前記ビタミンＥは、トコフェロールアルコ
ール溶液として、コハク酸ビタミンＥ及びビタミンＥ７
００アセテートを含む請求項４に記載のブプロピオンの
経皮送出のためのパッチ。 - 【請求項９】前記溜め部は、水、シリコン、液糖、ろう
及び石油ゼリーからなる群から選択された担体又は賦形
剤をさらに備える請求項４に記載のブプロピオンの経皮
送出のためのパッチ。 - 【請求項１０】前記溜め部は、分散剤をさらに備える請
求項４に記載のブプロピオンの経皮送出のためのパッ
チ。 - 【請求項１１】前記溜め部は、非イオンの賦形剤をさら
に備える請求項４に記載のブプロピオンの経皮送出のた
めのパッチ。 - 【請求項１２】前記溜め部のブプロピオン転送面を患者
の皮膚に固定するための前記手段は、ポリイソブチレ
ン、シリコン、ポリウレタン及びポリアクリレートから
なる群から選択された感圧粘着剤である請求項４に記載
のブプロピオンの経皮送出のためのパッチ。 - 【請求項１３】前記裏装層は、ポリエステル、ポリエチ
レン、ポリプロピレン、ポリウレタン及びポリエーテル
アミドからなる群から選択される請求項４に記載のブプ
ロピオンの経皮送出のためのパッチ。 - 【請求項１４】前記レリース裏張りは、シリコン被覆さ
れたポリエステルである請求項４に記載のブプロピオン
の経皮送出のためのパッチ。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/309,075 US6280763B1 (en) | 1999-05-10 | 1999-05-10 | Apparatus and method for transdermal delivery of bupropion |
| US09/562178 | 2000-05-02 | ||
| US09/309075 | 2000-05-02 | ||
| US09/562,178 US6312716B1 (en) | 1999-05-10 | 2000-05-02 | Patch and method for transdermal delivery of bupropion base |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000327564A true JP2000327564A (ja) | 2000-11-28 |
Family
ID=26976597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000137106A Pending JP2000327564A (ja) | 1999-05-10 | 2000-05-10 | ブプロピオン塩基の経皮送出のためのパッチ及び方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6312716B1 (ja) |
| EP (1) | EP1051971B1 (ja) |
| JP (1) | JP2000327564A (ja) |
| CA (1) | CA2307958A1 (ja) |
| DE (1) | DE60037218D1 (ja) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8545880B2 (en) * | 1999-02-26 | 2013-10-01 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Controlled release oral dosage form |
| US6582737B2 (en) * | 2001-09-25 | 2003-06-24 | Peirce Management, Llc | Pharmaceutical composition containing two active ingredients for smoking cessation |
| DE10148233A1 (de) * | 2001-09-28 | 2003-04-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme |
| US6893660B2 (en) * | 2002-11-21 | 2005-05-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Stable pharmaceutical compositions without a stabilizer |
| US20040247623A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-12-09 | Roger Cady | Method and article for treatment of sensory neuron related disorders through transdermal application of botulinum toxin |
| US20050112198A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-05-26 | Challapalli Prasad V. | Bupropion formulation for sustained delivery |
| US20060204571A1 (en) * | 2005-03-12 | 2006-09-14 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stable compositions of bupropion or its pharmaceutically acceptable salts |
| AU2006252736A1 (en) * | 2005-05-27 | 2006-12-07 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Discrete patch for viral lesions |
| WO2007117581A2 (en) * | 2006-04-06 | 2007-10-18 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Stabilized transdermal bupropion preparations |
| WO2007120747A2 (en) * | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Nupathe Inc. | Transdermal methods and systems for the delivery of anti-migraine compounds |
| TWI541246B (zh) | 2008-12-08 | 2016-07-11 | 歐陸斯迪公司 | 二氫羥戊甲嗎啡 |
| GB2484977A (en) * | 2010-10-29 | 2012-05-02 | Biocopea Ltd | Treatment of a Th-1 mediated disease |
| CN104603100A (zh) | 2012-05-23 | 2015-05-06 | 塞利克斯比奥私人有限公司 | 用于治疗炎症性肠病的组合物和方法 |
| CN104603097A (zh) | 2012-05-23 | 2015-05-06 | 塞利克斯比奥私人有限公司 | 用于治疗多发性硬化症的组合物和方法 |
| GB201309654D0 (en) | 2013-05-30 | 2013-07-17 | Euro Celtique Sa | Method |
| EP3240779B1 (en) | 2014-09-26 | 2020-10-28 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders |
| ES2799309T3 (es) | 2014-09-29 | 2020-12-16 | Cellix Bio Private Ltd | Compuestos y composiciones para el tratamiento de esclerosis múltiple |
| WO2016067297A1 (en) | 2014-10-27 | 2016-05-06 | Cellix Bio Private Limited | Salts of valproic acid with piperazine, ethylenediamine, lysine and/or eicosapentaenoic ecid (epa) amine derivatives for the treatment of epilepsy |
| EP3212626B1 (en) | 2014-10-27 | 2018-11-07 | Cellix Bio Private Limited | Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis |
| CN107207411A (zh) | 2014-12-01 | 2017-09-26 | 塞尔利克斯生物私人有限公司 | 用于治疗多发性硬化的组合物和方法 |
| EP3256459B1 (en) | 2015-02-09 | 2022-07-13 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of mucositis |
| NZ750126A (en) | 2016-08-11 | 2022-07-01 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for the treatment of irritable bowel syndrome |
| RU2749189C2 (ru) | 2016-10-04 | 2021-06-07 | Целликс Био Прайвет Лимитед | Композиции и способы лечения ксеростомии |
| WO2018115984A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-28 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammation |
| KR20200034769A (ko) | 2017-07-27 | 2020-03-31 | 알러간, 인코포레이티드 | 체지방 감소를 위한 프로스타시클린 수용체 작용제 |
| EP3651747A4 (en) | 2017-11-17 | 2020-07-22 | Cellix Bio Private Limited | COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT OF EYE DISORDERS |
| NZ763699A (en) | 2017-11-17 | 2022-05-27 | Cellix Bio Private Ltd | Compounds, compositions and methods for treatment of eye disorders and skin diseases |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002501891A (ja) * | 1998-01-29 | 2002-01-22 | セプラコア インコーポレーテッド | 光学的に純粋な（＋）−ビュープロピオンの医薬用途 |
| JP2002501892A (ja) * | 1998-01-29 | 2002-01-22 | セプラコア インコーポレーテッド | 光学的に純粋な（−）−ビュープロピオンの薬学的使用 |
| JP2002501890A (ja) * | 1998-01-29 | 2002-01-22 | セプラコア インコーポレーテッド | 光学的に純粋な（＋）−ビュープロピオンの薬学的使用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9315856D0 (en) * | 1993-07-30 | 1993-09-15 | Wellcome Found | Stabilized pharmaceutical |
| AUPN814496A0 (en) * | 1996-02-19 | 1996-03-14 | Monash University | Dermal penetration enhancer |
| US6221917B1 (en) * | 1997-12-30 | 2001-04-24 | American Home Products Corporation | Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer |
-
2000
- 2000-05-02 US US09/562,178 patent/US6312716B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-09 CA CA002307958A patent/CA2307958A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-10 JP JP2000137106A patent/JP2000327564A/ja active Pending
- 2000-05-10 EP EP00303945A patent/EP1051971B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-10 DE DE60037218T patent/DE60037218D1/de not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002501891A (ja) * | 1998-01-29 | 2002-01-22 | セプラコア インコーポレーテッド | 光学的に純粋な（＋）−ビュープロピオンの医薬用途 |
| JP2002501892A (ja) * | 1998-01-29 | 2002-01-22 | セプラコア インコーポレーテッド | 光学的に純粋な（−）−ビュープロピオンの薬学的使用 |
| JP2002501890A (ja) * | 1998-01-29 | 2002-01-22 | セプラコア インコーポレーテッド | 光学的に純粋な（＋）−ビュープロピオンの薬学的使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2307958A1 (en) | 2000-11-10 |
| EP1051971B1 (en) | 2007-11-28 |
| DE60037218D1 (de) | 2008-01-10 |
| EP1051971A1 (en) | 2000-11-15 |
| US6312716B1 (en) | 2001-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2000327564A (ja) | ブプロピオン塩基の経皮送出のためのパッチ及び方法 | |
| US9248104B2 (en) | Transdermal methods and systems for treating Alzheimer's disease | |
| EP2123274B1 (en) | Medicinal composition for transdermal absorption, medicinal composition storing unit and transdermal absorption preparation using the same | |
| US6756052B1 (en) | Device and method for increasing the transdermal permeation of medicaments | |
| US6783769B1 (en) | Transdermal therapeutic system TTS containing tolterodine | |
| JP5591685B2 (ja) | 経皮吸収製剤 | |
| JPH08503464A (ja) | キラール薬剤のユートマーの経皮デリバリー | |
| JPWO2008108286A6 (ja) | 経皮吸収医薬組成物、医薬組成物貯蔵ユニットおよびこれを利用する経皮吸収製剤 | |
| TWI742628B (zh) | 一種阿哌沙班透皮釋放系統及其使用方法 | |
| JP5345813B2 (ja) | オキシコドン経皮吸収医薬組成物、医薬組成物貯蔵ユニットおよびこれを利用する経皮吸収製剤 | |
| JP2012188447A (ja) | オピオイド鎮痛剤およびアロエ組成物を含む経皮製剤 | |
| ES2273042T3 (es) | Sistema mejorado de suministro transdermico. | |
| EP1652523A1 (en) | Transdermal absorption preparation | |
| EP2650019B1 (en) | Noradrenergic and specific serotonergic antidepressant-containing transdermal patch | |
| US6280763B1 (en) | Apparatus and method for transdermal delivery of bupropion | |
| JP2000063267A (ja) | 経皮吸収貼付剤 | |
| CN111904950A (zh) | 一种普拉克索透皮贴剂 | |
| CN1226163A (zh) | 治疗和/或预防痴呆的制剂 | |
| Singh et al. | ROLE OF TRANSDERMAL PATCHES IN MANAGEMENT OF HYPERTENTION: A | |
| Jain | Approaches and Advancement in Transdermal Drug Delivery: A Comprehensive Review. | |
| US20100143475A1 (en) | Transdermal therapeutic system with two-phase release profile | |
| JP2010535237A (ja) | （２ｓ）−（４ｅ）−ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンの経皮投与 | |
| JP2002521324A (ja) | フェノルドパムの経皮投与のための配合物 | |
| EP0942727A1 (en) | Transdermal delivery device for azapirone compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070426 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101005 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110315 |