CN1226163A - 治疗和/或预防痴呆的制剂 - Google Patents

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Abstract

用于治疗或预防痴呆的经皮肤给药的药用组合物,该组合物包括[R－(Z)]－α－(甲氧基亚胺基)－α－(1－氮杂双环[2.2.2]辛－3－基)乙腈或其药学上可接受的盐以及适当的药学上可接受的载体。

Description

治疗和/或预防痴呆的制剂
本发明涉及通过透皮给药的治疗和药用组合物。
皮肤是人体最大的和最易接近的组织。因此，与口服释放给药比较，药物的透皮释放是最有用的替代方法，且具有许多优点。透皮制剂为药物更方便的给药方式，因此潜在地增加病人的依从性。此外，药物可以以更易控制的方式在延长的时间内释放，因此提供有效的治疗优势。然而，皮肤对于大部分物质而言是很难渗透进入的，仅有少数药物可以通过该途径释放产生全身性作用。
EP-A-0392803、WO95/31456和WO93/17018公开[R-(Z)-α-(甲氧基亚胺基)-α-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙腈一盐酸盐(化合物Ⅹ)和其制备方法。该化合物可以通过在中枢神经系统对毒蕈碱受体的作用可以增加乙酰胆碱功能，因此有效用于治疗和/或预防哺乳动物痴呆。
WO 96/12486公开化合物Ⅹ在生产用于Alzheimer氏病患者或有发生Alzheimer氏病危险的病人中促进淀粉样蛋白前体蛋白沿着非-淀粉样蛋白产生(amyloidogenic)路径加工的药物p中的用途。
我们现已发现化合物Ⅹ可以在所需的治疗水平以上透过人的皮肤释放。a
因此，本发明提供化合物Ⅹ在治疗和/或预防人类痴呆的药物生产中的用途，其中所述药物适合皮肤给药。
本发明也提供经皮肤给予化合物Ⅹ以治疗和/或预防人类痴呆的方法。
本发明化合物可以以适当的药用组合物给予皮肤，例如以膏剂或凝胶剂或透皮贴剂，或者作为含有制剂例如凝胶剂或透皮贴剂的基质制剂形式。
可以理解在此的所有的参考化合物Ⅹ包括游离碱形式和药学上可接受的盐，例如盐酸盐。
本发明治疗方法的药用组合物可以优选用透皮释放装置连续给药。
本发明也提供经皮给药的药用组合物，它包括化合物Ⅹ和适当的药学上可接受的载体。
所述化合物优选以液体或半固体制剂存在，以使使用的药物具有准确的剂量。为方便和剂量准确起见，所述制剂可以含于贴剂中，以使皮肤有准确的面积接触所述制剂，并且形成封闭的覆盖面，以有助于皮肤水合并增加释放。其它的制剂也是可能的，例如计量的喷雾剂或管释放的准确剂量的膏剂或凝胶剂。
本领域已知膏剂、凝胶剂和喷雾剂的配制，例如如药品和化妆品的标准教科书像Leonard Hill Books出版的Harry’s Cosmeticology所述。
凝胶剂-凝胶剂为半固体体系，含有由小无机颗粒组成的悬浮液或液体渗透的大有机分子。当凝胶剂含有小的分散颗粒网络时，所述凝胶剂可以分为两相体系。在两相凝胶剂中，如果分散相的颗粒大小相对较大，那么该凝胶剂有时指粘质(magma)。凝胶剂和粘质可以触变的，即放置时形成半固体，搅拌时变为液体。在用前应该振摇以保证均匀性。
单-相凝胶剂含有均匀分布于液体中的有机大分子，以使分散的大分子和液体之间不存在明显的界面。单-相凝胶剂可以由合成的大分子(如卡波)或天然胶(如西黄蓍胶)组成。后一种制剂也称作胶浆(mucilages)。尽管单-相凝胶剂通常为水溶液，但是也可以使用醇和油作连续相。例如，可以将矿物油和聚乙烯树脂合并形成凝胶，可以将其作为油溶膏剂的基质。(在该讨论中大写表示的制剂归为药典制剂(美国药典))。
喷雾剂-喷雾剂制剂为各种药物的水溶液，可以由具有喷雾方式的容器(如喷雾器或喷洒器)施用于皮肤。
本发明进一步提供制备如上述定义的经皮给药的药用组合物的方法，该方法包括将化合物Ⅹ与适当的药学上可接受的载体混合。
该组合物也可以含有抗氧化剂和其它的常规成分，例如防腐剂、香料、醇，以及透过剂例如烷基甲基亚砜[包括DMSO(二甲基亚砜)和癸基甲基亚砜]、正-甲基吡咯烷酮、十四酸异丙酯或丙-2-醇。
该化合物可以以透皮释放系统给药，例如如Drugs and thePharmaceutical Sciences(第32卷，Tyle P)，药物释放装置-基础和应用，和Journal ofControlled Release(4(1987)237-251 Guy R.，透皮药物释放：前景中所述。此类装置与其它释放方式相比具有下列优势：即可以使用准确剂量，且所述释放是连续的而不需要多次使用。
适当的透皮制剂是本领域熟知的(见如Percutaneous Absorptionand Transdermal Therapy,KA Walters,1986年3月；PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems(第5版)，H C.Ansel and N G.Popovich，第9章，Lea and Febiger(1990)，第307页-320页，Sustainedand Controlled Release Drug Delivery systems,J R Robinson编辑，MarcelDekker Inc.,New York(1978)，第579页etseq.)。两种主要类型的透皮释放装置目前已投放市场，它们归为基质和膜体系(PhysicochemicalPrinciples of Pharmacy,A.T.Florence and D.Attwood，第2版，Macmillan,1993，第331页)。在基质体系中，所述药物分散于控释基质中，控释基质由凝胶或粘附膜组成。膜体系一般含有药物储存器、速率控制膜和粘附层。在两种情况下，所述活性成分溶解或悬浮于溶媒中，然后形成释放装置的完整部分。药物物质可以溶解或悬浮于液体或凝胶中。适当的溶媒包括水溶液或非水溶性溶媒，例如盐水和盐水/丙二醇(1∶1)。如果需要也可以加入渗透增强剂。
所述透皮制剂也适合以含药石膏或贴剂形式提供，优选贴剂。适当的贴剂为10-50平方厘米之间、优选20-40平方厘米。所述贴剂提供药学上可接受的粘附层，以使其可以保留于使用者的皮肤上。优选该粘附层的粘附作用是可以反转的，以使所述贴剂在药物有效作用时间内保留于粘贴的部位，但是对于病人或护理人员来说，则容易使用并去除。
生产透皮装置的方法是常规的，如Hans P.Merkle“TransdermalDelivery Systems”(Meth and Find Exp Clin Pharmacol 1989；11(3)；135-153(在此作为参考)中所述。
优选释放模式提供稳定的释放率。另外，可以使用几个独立的不同控制速率装置。适当的靶向皮肤通量(flux)为0.01-1μg/cm2/hr，优选0.1-0.5μg/cm2/hr。
通过根据本发明的透皮制剂给予的化合物Ⅹ量的可以选择，使其提供基本类似于下列常规片剂口服给药时所获得的量，即基本类似于每日两次给予5-75μg化合物Ⅹ所获得的量，假设生物利用度约为50％。
适合成人治疗的一般制剂含有1-100ppm、优选10-50ppm的化合物Ⅹ。
透皮制剂适合以单位剂量形式提供。透皮制剂适合在一定剂量范围内提供，例如满足单独病人的药物需要。适当的剂量可以通过结合不同强度的制剂获得。单位剂量形式将提供1-7天的足够药物(如果适当的话包括“间隙时间”(off time))，以使每日一次至每周一次使用该制剂。适合给予透皮制剂连续治疗。
实施例1：化合物Ⅹ的体外皮下渗透
通过用人表皮体外模型测定药物由溶液的渗透，以初步评价制成透皮释放体系的化合物Ⅹ的效力。
体外皮下渗透方法使用浓的(100mg/ml)化合物Ⅹ的70％异丙醇水溶液。建立体外模型含有改良的Franz细胞(Dermatological Formulations:Percutaneous Absorption B.W.Barry,Marcel Dekker,1983,245)和人表皮膜以及12ml含有70％异丙醇水溶液的受体流体。使用十一种细胞，0.79平方厘米的表皮表面积，每种用200μl供体溶液。24小时和45小时后，将样品从受体上取走，分析化合物Ⅹ含量。由这些结果测定化合物Ⅹ透过人表皮随时间变化的浓度。
结果
在头24小时内，透过表皮的化合物Ⅹ的平均量为1800μg.cm-2，在整个45小时内，透过的平均量为15000μg.cm-2。
结论
该试验清楚表明化合物Ⅹ可以很容易透过人皮肤在所需治疗水平以上释放。
实施例2
含有膜的一般贴剂如下：
化合物Ⅹ不能透过的铝塑料背层；
在(1-100ppm)盐水/丙二醇(1∶1)溶媒中含有化合物Ⅹ的药物储存器；
化合物Ⅹ不能透过的乙酸亚乙基-乙烯基酯共聚物膜；和
低过敏的硅酮粘贴层；
覆盖粘贴表面的保护去皮条。
贴剂大小=20-40平方厘米。
储存器体积=0.5-1ml
实施例3
含有基质的一般贴剂如下：
背面箔；含有研磨均匀分散于水、甘油、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮组成的水
凝胶中的化合物Ⅹ/乳糖的药物储存器；
粘附层；
和释放衬垫。

Claims (13)

1．[R-(Z)]-α-(甲氧基亚胺基)-α-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙腈或其药学上可接受的盐在生产用于治疗或预防人类痴呆的药物中的用途，其中所述药物适合皮肤使用。
2．通过经皮给予[R-(Z)]-α-(甲氧基亚胺基)-α-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙腈或其药学上可接受的盐治疗或预防人类痴呆的方法。
3．经皮给药的药用组合物，该组合物包括[R-(Z)]-α-(甲氧基亚胺基)-α-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙腈或其药学上可接受的盐以及适当的药学上可接受的载体。
4．制备权利要求3的经皮给药的药用组合物的方法，该方法包括将[R-(Z)]-α-(甲氧基亚胺基)-α-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙腈或其药学上可接受的盐与适当的药学上可接受的载体混合。
5．权利要求1、2、3或4的用途、方法、组合物或方法，其中所述化合物为[R-(Z)]-α-(甲氧基亚胺基)-α-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙腈一盐酸盐。
6．前述权利要求中任何一项的用途、方法、组合物或方法，其中所述化合物经透皮释放装置给予。
7．权利要求6的用途、方法、组合物或方法，其中所述装置为基质体系。
8．权利要求6的用途、方法或组合物，其中所述装置为膜体系。
9．权利要求6、7或8的用途、方法或组合物，其中所述装置为贴剂。
10．权利要求6、7、8或9的用途、方法或组合物，其中所述装置释放表面积为10-50cm2。
11．权利要求9或10的用途、方法或组合物，其中所述装置的皮肤通量(flux)为0.01-1μg/cm2/hr。
12．前述权利要求中任何一项的用途、方法或组合物，其提供的化合物的量基本与每日两次口服给予5-75μg化合物所获得的量相似，假设生物利用度约为50％。
13．前述权利要求中任何一项的用途、方法或组合物，其中所述化合物以含有1-100ppm化合物的单位剂量形式给予。
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