TW426514B - A pharmaceutical composition for the treatment and/or prophylaxis of dementia in human by administration to the skin and a method for preparing the same - Google Patents

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經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 4 265 彳 4 A7 ___B7_ 五、發明説明（1 ) 本發明關於經皮投予治療，及供其使用的组成物。 皮廣爲最大且最易接近的身體組織。因此，經皮傳送禁 劑將爲最可用於代替且可提供若干優點優於經口傳送。經 皮配方提供投予樂物之更爲便利型式之優點，因而潛在提 高患者順從度。此外，禁物於延長的時段期間，以更受控 制的型式释出，故提供潛在的治療性優點。然而，皮膚對 於大多數物質之進入呈高度不可滲透且少數桊物可被經此 途徑傳送而誘發出全身性功效。 〔R-(Z)〕-α-(甲氧基亞胺基）-〇t-(l-氮雜雙環 〔2.2.2〕辛-3-基）乙胩單氫氣化物（化合物X)及其製造方 法爲揭示於EP-A-0392803、W095/31456和W093/17018。 此化合物在中樞神經系统中經由作用在毒蕈鹼受髖而增強 乙璉膽鹼功能，且囡此可強力使用於治療和/或預防哺乳 動物癡呆。 W096/12486揭示化合物X使用於製造依循非澱粉狀蛋 白生成途徑，增強苦於或危於發展成阿耳滋海默氏疾病患 者之澱粉狀蛋白前驅體蛋白質加工修飾之醫藥品。 吾等現今發現化合物X可在充分高於治療所需之程度下 ，經由人類皮唐傳送。 依此，本發明提供化合物X使用於製造治療和/或預防 人類癡呆之醫藥品，其中此醫禁品爲適於塗敷至皮唐。 本發明亦提供一種治療和/或預防人類癡呆之方法，係 經由令化合物X投予至皮膚。 此化合物可以作成適於投予皮膚之醫藥組成物進行投予 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------^------ΪΤ------A (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 426514 經濟部中央榇準局員工消費合作社印掣 A7 B7 五、發明説明（2 ) ，例如作成藥膏或凝膠、或作成經皮貼片’可爲内含#膠 之配方，或作成以基質配方形式之經皮姑片。 需明瞭此處對於化合物X之所有指示包括游離驗型式且 亦包括製禁容許鹽類，如氫氣化物。 用於本發明治療方法之螯禁組成物較佳經由使用經皮傳 送裝置之連績投予作用予以投禁。 本發明亦提供一種投予皮膚之醫禁組成物，其包括化合 物X及適當的製禁容許載體。 此化合物較佳以液體或半固體配方型式存在，其可令藥 物塗敷之劑量準確。爲了方便及劑量之準確性，可將纪方 内含於貼片中，以令皮廣曝露至配方之面積正確，且形成 吸藏性覆蓋者則有利於皮唐水和並增強傳送。亦可能爲另 外之配方，例如傳送準確劑量禁膏或凝膠之計測刻量喷霧 器或管。 禁膏、凝膠類和喷霧劑爲如此藝熟知，例如配禁學或化 妝品類之標準敎科書，如由Leonard Hill Books所出版 之Harr’s Cosmeticology中所述予以纪方。 凝膠類-凝膠類爲由小的無機顆粒所製成之懸浮液或者 由液體渗透於其中之大的有機分子所組成之半固體系統。 於凝膠爲由小的分開顆粒之網狀物所組成時，將此凝膠分 類爲二相系统。於二相凝膠中，若分散相之顆粒大小相當 大’此有時稱此凝膠爲一種糊劑（magma)。凝膠和糊劑兩 者均可爲觸變性，於靜置時形成半固體且於挽動時則變成 液體。其在使用前應先搖動以確保均質性。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------------ΐτ------4 (請先閲蹟背面之注項再填寫本頁) . ^ 2651 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（3 ) 單相凝膠由有機巨分子於液體中均句分佈所組成，使得 在分散的巨分子與液體之間並無明顯的界線。單相凝膠可 由合成的巨分子（如Carb〇mer)或由天然樹联{如西黃蓍膠 (Tragacanth))所组成。後者製劑亦稱爲膠漿。雖然單相 凝膠通常爲水狀，但亦可使用酵類和油類作爲連績相。例 如積油可與聚乙烯樹脂結合形成一種可使用作爲油脂性禁 膏基劑之凝膠。（於此討論中所被利用之配方乃被分類爲 禁典製劑（USP禁典）。 嗔霧劑-喷霧劑&方爲由具有噴霧工具之容器(如喷霧 器或霧化器）噴塗至皮廣之各種禁物的水性溶液。 本發明再提供一種製備如前所述投予至皮唐之醫禁組成 物之方法，其包括令化合物X與適當的製禁容許載體混 合。 此组成物亦可含有抗氧化劑類及其他傳統的成分如保存 谢類、香料類、酒猜且有利含有滲透劑如烷甲基亞丨風類 〔包括DMS0(二甲基亞ί風）和癸甲基亞t風〕、n_甲基毗咯烷 酮、十四烷酸異丙醏或丙-2-醇。 此化合物可經由經皮傳送系統之方式投禁，例如，如

Drug and the Pharmaceutical Sciences第32册，Tyle P. rDrug delivey devices-fundamentals and application.，和Journal of Controlled Release,4 (1987)237-251 Guy R. 「Transdermal Drug Delivery: A Perspective」中所述。此類裝置較其他傳送方式優越 在於可塗敷準確劑量且傳送爲連續的並且不需多次使用。 II ί -裝— H 訂 ί^ (請先閲讀背面之注^>項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΙΟΧ297公釐） 426514 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 適當的經皮配方爲此藝所熟知（例如參見Percutaneous Absorption and Transdermal Therapy, KA Walters, 198石年3 月；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,(第5 版），HC_Ansel and NG.Popovich ，第9 聿，Lea和Febiger(1990)，第307至320頁和 Sustained and Control led Release Drug Delivery Systeis, ed JR Robinson, Marcel Dekker Inc.,New York(1978)，第579頁參看以下）〇經皮傳送裝置的兩種主 要類型目前已銷售且其被分類爲基質型和膜型系统 (Physicochemical Principles of Pharmacy, A.T. Florence and D. Attwood，第2 版，Macmillan, 1993， 第331頁）。於基質型系統中，祭物被分散於凝膠或黏著薄 膜所组成之控制释出基質中。膜型系统通常爲由禁物貯存 槽、速率控制膜和黏著層所组成〇於兩者情形中，活性物 均溶於或懸浮於一賦形劑中，其之後形成傳送裝置之整體 部分。此藥物成分可溶於或懸浮於液體或凝膠中。適當的 賦形劑包括水狀或非水狀賦形劑，例如食鹽水和食鹽水/ ,·· 丙二醇（1 : 1)。若適當，亦可加入滲透增強劑。 適當地’經皮配方以加藥膠泥或貼片，較佳爲貼片型式 提供。適當地貼片爲在10至50cm2，較佳爲在20至40cm2 之間。此貼片可備有製藥容許黏著層，使得其可保持在使 用者之皮唐上。較佳地’此層之黏著功效爲可逆轉的，使 得姑片可永久停留在貼片應在之位置但仍能令患者或看護 者輕易塗敷及移除。

m-- *ϋι ^^^1 1 ^^^1 11^1 I Hal ^^^1 - l·- 1 --flJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇><297公嫠） 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 估 7 Α7 Β7 五'發明説明（5) 製造經皮裝置之方法爲傳統的且如述於，例如，Hans P. Merkle rTransdermal Delivery Systemsj (Meth and Fin*d Exp Clin Pharmacol 1989;11(3);135-153)(及其中 之參考文獻）。 較佳地，此傳送過程可提供一種穩定速率之傳迭。選擇 性地，可使用區域化速率控制裝置。適當之標的皮廣流量 爲0.01至1，較佳爲0.1至0.51^/〇112/111*〇 適當地，經由本發明經皮配方所投予之化合物X份量， 乃選擇於可提供實質上類似於傳统藥片配方之經口投予後 所達到之藥量，即實質上類似5至75微克化合物X —天投 予兩次後，假設約50%生物可利用性所達成者。 適於治療成人之典型配方適當地内含1至lOOppm，較佳 爲10至50ppm之化合物。 適當地，經皮釔方以單位劑量型式供應。適當地，經皮 配方提供一種劑量份量範圍，例如允許滴定各别患者所 需之藥物。適當的劑量可由合併不同強度配方而取得。適 當地，單位劑量可於1-7天時段中（若需要，可包括停止時 間）提供充分的藥物，以容許一天一次至一週一次塗敷纪 方。適當地，經皮S&方可於連績治療時段中给藥。 實施例1 :化合物X之生醴外經皮穿透 化合物X配方成經皮傳送系统之潛力，爲經由使用人類 表皮生體外模型，測定由溶液所穿透之禁物而進行初步評 生體外經皮穿透法使用化合物X於70%異丙醇水溶液中 ΪΪΙ

I J.I 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------t------ΐτ------A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 426514 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) 之濃缩（100毫克/毫升）溶液。生體外爲由Frans細胞 (Dermatological Formulations: Percutaneous Abs.orption. B.W. Barry, Marcel Dekker, 1983,245)以 人類表皮細胞膜修飾及12毫升由70%異丙醉水溶液組成之 受體液所組成。使用表皮表面積〇.79cni 2之十一個測定池 並各塗以200微升之供體溶液。於24和45小時後由受體採 取樣品並分析化合物X含量。由此些結果，可測定化合物 X經時穿透人類表皮之濃度。 結果 於經過第一個24小時，化合物X穿透表皮之平均份量爲 180〇ug · cm·2 ;於經過全部45小時，其穿透平均份量爲 15000 a g · cm*2。 結論 此實驗清楚顯示出可將化合物X以充分高於治療所需之 程度下傳送通過人類皮廣。 實施例2 一種包括膜之典型的貼片爲如下： 不可滲透化合物X之鋁化塑膠背材層； 藥物貯存槽，其内含化合物X(1至lOOppm)之食鹽水/丙 二酵（1 : 1)賦(形劑； 可滲透化合物X之乙烯-醋酸乙烯酯共聚物膜；和 低過敏性衆矽氧黏著層； 加上覆蓋黏著劑表面之保護性剝離片。

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L 丁 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 2 6 5 1 4 A7 B7 五、發明説明（7 ) 貼片大小=20-40cm 2 貯存槽量= 0.5-1毫升 實施例3 一種包括基質之典型的貼片爲如下： 背材箔片： 藥物貯存槽，其包括化合物X /乳糖磨粉均勻分散於水 甘油、聚乙烯醇和聚乙烯咯烷鯛所組成之水凝膠中； 黏著層；和 釋放襯墊。 I .. 裝 訂 旅 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本f ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐）

Claims (1)

1. 4^0514 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 - 六、申請專利範圍 一一-- 專利申請案第86110515號 丨媸方 ROC Patent Appln. No.86110515 1 修正之申請專利範圍中文本-附件--- Amended Claims in Chinese - Enel.(I) (¾國89年8月16曰iT呈） (Submitted on August 16, 2000) 1. 一種藉由投予至皮膚治療及/或預防人類癡呆之醫藥組成 物，其包括[R-(Z)]-a-(曱氧基亞胺基)-α-(1-氮雜雙環 [2.2.2] 辛-3-基）乙腈或其製藥容許鹽及適當的製藥容許載 體。 2. —種製備如申請專利範圍第1項之醫藥組成物之方法， 其包括令[R-(Z)]_ α-(甲氧基亞胺基氮雜雙環 [2.2.2] 辛-3-基）乙腈或其製藥容許鹽與適當的製藥容許载 體混合。 3. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中化合物為[R-(Z)]-α -(甲氧基亞胺基)-a -(1-氮雜雙環[2.2·2]辛-3-基）乙腈單 氫氣化物。 4如申請專利範圍第1項之組成物，其中化合物為使用經 皮傳送裝置進行投藥。 5. 如申請專利範圍第4項之組成物，其中裝置為一種基質 系統。 6. 如申請專利範圍第4項之組成物，其中裝置為一種膜系 統。 7. 如申請專利範圍第5或6項之組成物，其中裝置為一種 貼片。 8. 如申請專利範圍第4、5或6項之組成物，其中裝置具有

   --------i------?τ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 42〇514 426514 g D8 > 六、申請專利範圍 10至50cm2之傳送表面積。 9. 如申請專利範圍第7項之組成物，其中裝置具有10至 50cm2之傳送表面積。 10. 如申請專利範圍第7項之組成物，其十裝置提供0.01至 1 pg/cm2/hr範圍之皮膚流量。 11. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中提供之化合物份 量為實質上類似於5至75微克化合物一天經口投予兩 次，假設約50%生物可利用性所達成者。 12. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中化合物為以内含1 至lOOppm化合物之單位劑量型式給藥。 --------------'1T-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 本紙乐尺度適用中國國家楼率（CNS) Α4規格（210X297公釐） 填請委 申請曰期 案 號 類 別

   (以上各^由本局填垃) p 修i 年P月It ΰ 補充 导利肀痏莱弟86Π05Ι5號 ROC Patent Appln. N〇.S6110515 _ 中文說明書修正第1、2頁-附件㈡ Amended Pages 1,2 of the Chinese Specification - Encl.fin ~~~ (民國 89 年 8 月 \^〇wwy -~ (Submitted on August ' ^ , 2000) A4 C4 426514— '(原實質内容 經滴部晳芨吋凌功吕xAt合作社印製

   專利説明書 發明 一、新型名稱 中丈 藉由投予呈皮膚治療及/或預防人類癡呆之醫藥組成物 及其製法 英文 — - A pharmaceutical composition for the treatment and/or prophylaxis of dementia in human by administration to the skin and a method for preparing the same 姓 名 范迪克加rk Marinus Johannes VAN-SCHIE 國籍 荷蘭籍 發明A 一 '創作 住、居所 英商$密斯克菜其占醫樂品公司 英國^塞克斯哈洛區新方科學公固南第三大道 SmithKline Beecham Pharmaceuticals, New Frontiers Scienc Park South, Third Avenue, Harlow Essex, CM19 5AW, United Kingdom 姓 名 (名稱） 英_史_斯克莱美占有限么、司 SmithKUne Beecham p.l.c. 國 籍 英國 三、申請人 住、居所 (事務所） 英因米德塞白福德城新水平院 New Horizons Court, Brentford, Middlesex TW8 9EP, England 代表人 姓 名 羅大爲 (David Roberts) 裝 訂 本紙張又度適用中國國家標準（CNS) A4規狢（ 210X297公釐） 4^0514 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 - 六、申請專利範圍 一一-- 專利申請案第86110515號 丨媸方 ROC Patent Appln. No.86110515 1 修正之申請專利範圍中文本-附件--- Amended Claims in Chinese - Enel.(I) (¾國89年8月16曰iT呈） (Submitted on August 16, 2000) 1. 一種藉由投予至皮膚治療及/或預防人類癡呆之醫藥組成 物，其包括[R-(Z)]-a-(曱氧基亞胺基)-α-(1-氮雜雙環 [2.2.2] 辛-3-基）乙腈或其製藥容許鹽及適當的製藥容許載 體。 2. —種製備如申請專利範圍第1項之醫藥組成物之方法， 其包括令[R-(Z)]_ α-(甲氧基亞胺基氮雜雙環 [2.2.2] 辛-3-基）乙腈或其製藥容許鹽與適當的製藥容許载 體混合。 3. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中化合物為[R-(Z)]-α -(甲氧基亞胺基)-a -(1-氮雜雙環[2.2·2]辛-3-基）乙腈單 氫氣化物。 4如申請專利範圍第1項之組成物，其中化合物為使用經 皮傳送裝置進行投藥。 5. 如申請專利範圍第4項之組成物，其中裝置為一種基質 系統。 6. 如申請專利範圍第4項之組成物，其中裝置為一種膜系 統。 7. 如申請專利範圍第5或6項之組成物，其中裝置為一種 貼片。 8. 如申請專利範圍第4、5或6項之組成物，其中裝置具有

   --------i------?τ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）