JPH06502429A - 経皮避妊製剤、方法及びデバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 妊°剤　法　びデバイス Ｒ盟Ω公野 本発明は経皮薬物投与に関する。さらに詳しくは、本発明は避妊薬投与に関し、 さらにいっそう詳しくは、但しこれに限定されることなく、本Ｒ明は避妊有効速 度での、５Ｔ−１４３５と例えばエチニルエストラジオールのようなエストロゲ ンとの、組み合わせた、経皮投与に関する。

Ｒ咀例背景 薬物の非経口投与の経皮経路は多くの利点を提供し、多様な薬物又は他の存効剤 の経皮投与系は米国特許第３．５９８．１２２号、第３．５９８．１２３号、第 ４．３７９．４５４号、第４．２８６．５９２号、第４．３１４．５５７号及び 第４．５６８．３４３号に例えば開示されており、これらの特許の全てはここに 参考文献として関係する。

５Ｔ−１４３５は公知の合成１９−ツループロゲステロン（１６−メチレン−１ ７α−アセトキシ−１９−ツルー４−プレグネン−３，２０−ジオン）である。

５Ｔ−１４３５は動物とヒトの両方において非経口投与した場合に非常に効力が 大きいが、経口投与する場合には実際に不活性である。このために、５Ｔ−１４ ３５は皮下インブラントとして用いられている。

避妊目的の経口複合ビル、インブラント及び子宮内デバイスは、例えば不便であ ること及び副作用のような、それらの問題に関して充分に知られている。ここに 開示するような、避妊薬の経皮投与はこのような問題の解消又は軽減を試みる− 　ものである。

しかし、経皮投与のための活性剤の適合性に影響を与える多くの要素が存在する 。これらはＫｎｅｐｐ等の“経皮薬物投与二問題と可能性（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍ ａｔ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｐｒｏｂｌｅｍｓ　ａｎｄ　Ｐｏ５ｓｉｂ ｉｌｉｔｉｅｓ）−、ＣＲＣＣｒ１ｔｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｓ　ｉｎ　Ｔｈｅｒ ａｐｅｕｔｉｃ　Ｄｒｕｇ　Ｃａｒｒｉｅｒ　Ｓｙｓｔｅｍｓ、４巻、１号物を 投与することが望ましい場合には、薬物の特定の組合せを含む実用的な（Ｗｏｒ ｋａｂＩｅ）多重薬物経皮デバイスを得ることに付随する問題はさらにいっそう 複雑かつ困難になり、克服できないと分かることがしばしばありうる。

例えば錠剤又は注射薬のような、通常の投与形は２！４以上の活性剤のそれぞれ それらの適当な用量におＣする組合せを、投与形に含まれる各薬剤（ａｇｅｎｔ ）の量を適当に選択するだけによって投与することができる。しかし、経皮投与 デバイスでは、各薬剤の総投与看はデバイス中に含まれる各薬剤量によって確定 されない。その代わりに、各薬剤の総投与量はその平均経皮投与速度（μｇ／時 ）とデバイスの貼付時間との積であり、経皮投与デバイスからの薬剤の平均投与 速度は主として、デバイス中に存在する薬剤量以外の要素の組合せによって決定 される。

経皮投与デバイスが２橿以上の薬物を共通の溜め（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）から同 じ期間にわたって投与することができるために、各薬剤の皮膚を通る相対的透過 性とデバイスの成分とがそれらの相対的投与（ｄｏｓａｇｅ　ｏｒ　ａｄｍｉ口 １ｓｔｒａｔｉｏｎ）速度と同じ関係を有さなければならない。従って、例えば 、各薬剤の投与量が同じであり、例えば１５μｇ／日であるならば、各薬剤は同 じ縮退過性を有さなければならない。しかし、一つの薬剤を２０μｇ／日で投与 し、他の薬剤を１μｇ７日で投与すべきであるならば、一つの薬剤の縮退過性は 他方の縮退過性の２０倍でなければならない。

剤が必要であるならば、状況はさらにいっそう複雑になる。１種の薬剤のみに対 する皮膚の透過性を選択的に高める、又は２種以上の薬剤に対する皮膚の透過性 を必要な関係で相対的に高める能力を有する透過促進剤を確認することは、特定 の薬剤組合せに対する克服できない障害を提供することがしばしばあり得た。

皮膚に対する個々の薬剤の好ましい相対的投与速度を得ることに付随した問題を 解決することができるとしても、処理すべき他の要素が残留する。薬剤は個々に 、又は相互に組合わされて、又は透過促進剤と組合わされて、閉塞下で局所投与 された場合に、不当な刺激又は感作を惹起してはならない。個々には刺激しない 又は感作しない物質が、相互に組合わされて皮膚に投与される場合に刺激する又 は感作するようになることがある。

さらに、皮膚は肝臓よりも大きい、身体の最大の代謝器官として認められている 。Ａ、Ｐａｎｎａｔｉｅｒ等、　“薬物代謝器官としての皮膚（Ｔｈｅ　５ｋｉ ｎ　ａｓ　ａ　Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｚｉｎｇ　Ｏｒｇａｎ）’、Ｄｒｕ ｇ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　Ｒｅｖｉｅｗｓ、８巻、２号、３１９−３４３頁（ １９７８）を参照のこと。皮膚は経皮投与される薬剤を不活性な又は有害だと考 えられる代謝産物に代謝することができる。従って、各薬剤が皮膚によって代謝 される速度と製造される代謝産物とが、所望の投与速度での血流中への各薬剤の 安全で、治療的に有効な経皮投与を妨げないことが必要である。

これらの障害が克服できると想定すると、各薬剤に対する皮膚の薬剤結合容量（ ａｇｅｎｔ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｃａｐａｃｉｔｙ）が適当な関係を有することが １要である。血流中への薬剤の経皮投与が定常状態速度で開始されることができ る前に、デバイスの下方の皮膚が薬剤を結合する容量は飽和されなければならな い。この定常状態速度に達するために必要な時間は“遅れ時間゛として知られ、 薬剤が皮膚中に浸透する速度とその薬剤に対する皮膚の結合容量との関数である 。両薬剤の遅れ１時間が同じであるためには、各薬剤の投与速度と各薬剤に対す る皮膚の結合容量との間に反比例の関係が存在しなければならない。

従って、例えば経口投与又は注射による投与のために有用であると判明している 有効薬剤の多くの組合せが存在するが、このような薬剤又は他の薬剤の特定の組 合せが安全にかつ効果的に経皮投与もされうることは、決して自明ではない。

、米国特許第４．８１６，２５８号はエチニルエストラジオールとレボノルゲス トレルとを透過促進剤と共に、避妊薬として投与するための経皮投与系を開示す る。レボノルゲストレルは経口摂取される場合に直ちに活性であることが知られ しかし、レボノルゲストレルが、−１えばグリセロールモノオレエートのような 透過促進剤の存在下でも、妥当な又は受容されるサイズの経皮系から血液中の薬 物の避妊有効レベルに連するために充分に、インビボでヒト表皮を横切って移動 しないことが、本発明者によって現在判明している。

５Ｔ−１４３５が、経皮投与された場合に、レボノルゲストレルとは非常に異な って作用することが現在判明している。経口的には不活性である５Ｔ−１４３５ は経皮投与された場合に、その流量（ｆｌｕｘ）が妥当なサイズの系から有効な 避妊を生ず１量で血液薬物レベルをもたらすために充分であるレボノルゲストレ ルに比べて、レボノルゲストレルとは明白に対照的に、表皮を横切る非常に増加 した流量を予想外に有する。

オーストラリア特許第ＡＵ−Ａ−１５３２３／８８号は、更年期症候群（閉経に 付随し、エストロゲン欠乏によって惹起される離脱症状）の治療にエストロゲン と合成ゲストロゲンとを投与するための経皮投与系を開示する。この特許は、例 えばプロゲステロンのような天然ゲストケンが通常のサイズの経皮系を用いて適 切な治療効果を得るために充分な量で皮膚を通過しないが、合成ゲストデンは充 分な流量を有することを一般的に述べている。レボノルゲストレル（又はｄ−ノ ルゲストレル）はこの特許では、経皮系に用いることができる合成ゲストデンと して挙げられ、ノルゲストレルとノルエチステロン−１７−アセテートは系に用 いるために好ましい合成ゲストデンとして挙げられている。５Ｔ−１４３５は候 補者のゲストケンとして挙げられていない。ここで、有効な避妊のためには、更 年期症候群の治療に必要であるよりも著しく多量のゲストケン、従って薬物のよ り大きい経皮流量が必要であることに注目すべきである。この明細書で前述した ように、好ましいゲストケン　ノルゲストレルの活性鏡像異性体であるレボノル ゲストレルは、妥当なサイズの系から経皮投与されるときに、薬物の避妊有効量 を与えるために充分な流量を実際に育さないことが判明している。さらに、ノル エチステロン−１７−アセテート（ノルエチンドロン−１７−アセテートとして も知られ、該オーストラリア特許に実際のデータが述べられている唯一の薬物で ある）は、妥当なサイズの系から有効な避妊を生ずるために不充分な経皮流量を 有することも判明している。これらの事実は、該オーストラリア特許の大ざっば な陳述が実際には一般的に真実ではないこと、及び特に避妊効果を与えることに 関して、合成ゲストデンの充分な流量が永続的な問題であり、予測できないこと を示している。　従って、特定の合成ゲストデンが透過促進剤と共に又は透過促 進剤なしに、特に避妊効果を与えるために充分な量で有効に経皮投与されること ができることは、決して自明ではない。ゲストケンを妥当なサイズの系から避妊 有効量で投与しうることは特に望ましいことであり、さらにいっそう予測できな い又は自明でないことである。

米国特許第４．８６３，７３８号は、ステロイドに対する適当な皮膚透過促進剤 としてグリセロールモノオレエートを開示する。

米国特許第４，７４６，５１５号は、ステロイドに対する適当な皮膚透過促進剤 としてグリセロールモノラウレートを開示する。

＆咀の葺要 本発明の目的は、経皮デバイスによって避妊薬を投与することである。

本発明の他の目的は、エストロゲンと５Ｔ−１４３５とを避妊有効速度で同時に 経皮投与することである。

本発明のもう一つの目的は、エストロゲンと５Ｔ−１４３５とを組み合わせて経 皮投与する方法を提供することである。

本発明のさらにもう一つの目的は、妥当なサイズの経皮系から避妊有効速度でエ ストロゲンと５Ｔ−１４３５とを同時投与することである。

上記その他の目的は、例えばエチニルエストラジオールのようなエストロゲンと ５Ｔ−１４３５との避妊有効量を、適当な透過促進剤の皮膚透過促進量と共に、 経皮同時投与する方法を提供する本発明によって実現されている。

本発明の系は皮膚部位と薬物−及び透過促進剤−伝達関係に配置されるのに適し たマトリックスを含む経皮薬物投与デバイスである。マトリックスは充分な量の 透過促進剤とエストロゲンと５Ｔ−１４３５とを組み合わせて含み、薬物と透過 促進剤とを所定期間にわたって皮膚に連続的に同時投与して、効果的な避妊を生 ずる。デバイスは人体に薬物と透過促進剤とを投与するために有用な、妥当なサ イズである。ここで用いる“妥当なサイズ°とは、約１ｃｍ”〜約５０ｃｍ”、 好ましくは約５ｃｍ”〜約２５ｃｍ”である底部表面積（皮膚部位と接触する） を有する通常サイズのデバイスを意味する。２００ｃｍ”程度の大きさのデバイ スも“通常”サイズであると考えることができるが、このような大きいサイズは 避妊に用いるために女性に一般に受容されない。

図面例間里ｆ説明 ｒＩ！Ｊ１は、本発明によって用いることができる経皮治療薬物投与デＩくイス の１実図４は、本発明による経皮デバイスから投与される５Ｔ−１４３５のイン ビトロ６は、経皮投与デバイスからの５Ｔ−１４３５とレボノルゲストレルとの 比較インビトロ経皮流量を示すグラフである。

Ｒ朋久詳摺ｌ税明 りの要素とは別に供給される。ある一定の製剤では、接着性オーバーレイ４は伊 えば図３に示す接ＭＩＴＩ層２８のようなイン−ライン接触接着剤よりも好まし い。

このことは、例えば、薬物溜めがイン−ライン接触接着剤層２８の接着性に不利 な形管を与える物質（例えば、油性界面活性剤透過促進剤のような）を含む場合 に真実である。不透過性バッキング層３は好ましくは薬物溜め２よりもやや大き く、このようにして薬物溜め２中の物質がオーバーレイ４中の接着剤と不利に相 互作用することを阻止する。剥離可能な又は除去可能なライナー５もデバイス１ に備えられ、デバイス１を皮膚に貼付する直前に除去される。

図２は本発明のもう一つの実施態様、皮膚１７上に配置して示すデバイス１０を 説明する。この実施態様では、経皮治療投与デバイス１０は少なくとも２帯１２ と１４とを有するマルチラミネート薬物製剤／促進剤溜め１１を含む。帯１２は 図１に関して述べたものと実質的に同じ薬物溜めから成る。帯１４は好ましくは 帯１２の形成に用いられるマトリックスと実質的に同じマトリックスから製造さ れる透過促進剤層めを含む。帯１４は全体に分散された透過促進剤を含み、不溶 なエストロゲン又は５丁−１４３５を実質的に含まない。帯１４から帯１２への 促進剤の放出速度を制御するための速度制６［１３が２帯の間に配置される。

帯１２から皮膚への促進剤の放出速度を制御するための速度制御Ｈ（図示せず） も任意に用いることができ、これは皮膚１７と帯１２との間に存在することがで きる。

速度制＊＊は、投与デバイスへの及び投与デバイスからの薬剤速度を制御するこ とが技術上公知であり、透過促進剤に対して帯１２の透過性よりも低い透過性を 育する、透過性、半透性又は微孔性物質から製造される。適当な物質は、限定す る訳ではなく、ポリエチレン、ポリ酢酸ビニル、及びエチレン−酢酸ビニルコポ リマーを含む。

図２に説明したデバイスの利点は、薬物負荷帯１２が溜め１１の全量を通してで はなく皮膚表面に集中することである。このことは充分な透過促進剤供給源を列 　不透過性バッキング１５と接着性オーバーレイ１６とを重ねる。さらに、好ま しくは剥離可能なライナー（図示せず）を図１に関して述べたように使用前にデ バ１１　イス上に備え、皮膚１７にデバイス１ｏを貼付する前に除去する。

）　図１と２の実施態様では、キャリヤー又はマトリックス物質が流出（ｏｏｚ ｊ’　ｎｇ）又は流動せずにその形状を維持するために充分な粘麿を存する。し かし、目　もしマトリックス又はキャリヤーが低粘性の流動性物質であるならば 、例えば米Ｌ　国特許第４．３７９．４５４号（上記）がら当該技術分野に公知 であるように、組成物を不透過性バッキングと透過性又は微孔性皮膚接触膜との 間に形成される）　ポウチ又はポケット中に完全に封入することができる。

現在好ましい経皮投与デバイスの一例を図３に説明する。図３では、経皮投与デ バイス２０は５Ｔ−１’４３５と、エストロゲンと、透過促進剤とを一緒に含有 する溜め２２を含む。溜め２２は好ましくは、その中に分散した薬物と促進剤と １　を含むマトリックスの形状である。溜め２２は薬物と透過剤との両方に対し て不透過性であるバッキング層２４と、速度制御Ｉ！２６との間に挿入される。

図３では、溜め２２はその形状を維持するために充分に粘性である、例えばゴム 状ポリマーのような物質から形成される。溜め２２として、例えば水性ゲルのよ うな低粘性物質を用いる場合には、バッキング層２４と速度制御膜２６とは漏出 を阻止するためにそれらの周辺で一緒にシールされる。デバイス２ｏはイン−ラ イン接触接着剤層２８によって皮膚１７の表面に接着する。層２８のための接着 剤はエストロゲン又は５Ｔ−１４３５又は、特に、透過促進剤のいずれとも相客 性であるが、相互作用しないように選択すべきである。接着剤層２８は任意に促 進剤及び／又は薬物を含むことができる。接着剤層２８の露出表面に沿って通常 、剥離可能なライナー（図示せず）が備えられ、デバイス２ｏを皮膚エフに貼付 する前に除去される。代替え実施態様では、速度制御１１１［２６が存在せず、 溜め２２がバッキング層２４と速度制御膜２６七の間に挿入される。

図１．２及び３の経皮デバイスの種々な層の製造に適した種々な物質は技術上公 知であるか、又は参考文献としてここに今までに関係した、上記経皮デバイス特 許に開示されている。

ＳＴ−１４３５／工ストロゲン／透過促進斉１ｍめを構成するマトリックスはゲ ル又はポリマーであることができる。適当な物質は５Ｔ−１４３５、エストロゲ ン、透過促進剤及び系の他の成分と相客性であるべきである。適当なマトリック ス物質は、限定する訳ではなく、例えば、天然ゴム、合成ゴムもしくは他のポリ マー物質、増粘化（ｔｈ　ｉ　ｃｋｅｎｅｄ）鉱油又は石油ゼリーを含む。マト リックスは好ましくはポリマーであり、より好ましくは無水ポリマーである。本 発明による好ましい実施態様は米国特ｒｒ第１１．１４４．３１７号に述べられ ている種類で、好ましくは約９〜６０％、特に好ましくは約２８〜６０％ＶＡの 範囲内のＦＦａビニル（ＶＡ）含量を有するようなＥＶＡから選択されるエチレ ン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）コポリマーから製造される。酢酸ビニル含量４０％を 育するＥＶＡを用いて、特に良好な結果が得られる。

本発明にとって本質的である５Ｔ−１４３５、エストロゲン及び透過促進剤の他 に、マトリックスは安定剤、染料、顔料、不活性充填剤、粘着付与剤、賦形剤、 及び技術上公知であるような、経皮投与デバイスの他の通常の成分をも含むこと かでＪる。

治療デバイス中に存在する、避妊効果を得るために必要であるエストロゲンと５ Ｔ−１４３５との量は例えば各薬物の最小必要量：マトリックス、接着剤層及び 、存在する場合の、速麿制ｒｎ膜の透過性；並びにデバイスを皮膚に固定する期 間のような多くの要素に依存する。１日間より長い期間にわたって薬物が放出さ れるべきであるので、デバイス中に存在する薬物の最大量に対する上限は実際に ない。各薬物の最少量は、所定の投与期間にわたって望ましい放出速度を維持す るために薬物の充分な量が存在しなければならないと言う必要条件によって決定 ５Ｔ−１４３５は一般に飽和を越える濃度において、すなわち単位活性（ｕｎｉ ｔ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）においてマトリックス中に分散される。過剰量は系の所 定の有効寿命によって決定される。しかし、薬物は本発明から逸脱せずに飽和未 満の初期レベルで存在することができる。エストロゲンが天然エストロゲン１７ β−エストラジオールである場合には、これは一般に飽和を越えるａＫでもマト リックス中に存在する。しかし、例えばエチニルエストラジオールのような合成 エストロゲンのマトリックス中の濃度は、エストロゲンのヒト表皮を通しての流 量は薬物溜め中のエストロゲン濃度に比例することが判明しているので、一般に 飽和未満の量である。

透過促進剤は好ましくは、予想投与期間を通して溜めに促進剤の透過促進濃度を 供給するために充分な濃度でマトリックス中に分散される。

本発明に有用な透過促進剤は５Ｔ−１４３５及びエストロゲンと相容性であり、 使用者の皮膚に薬物と共に投与されるときにこれらの２Ｍに対する皮膚透過性を 強化するような化合物から選択される。このような透過促進剤は、限定する訳で はなく、例えばエタノール及びインプロパツールのような、ＣＺ−４アルコール 、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコール−３−ラウ ルアミド、ジメチルラウルアミド、炭素数約１０〜約２０の脂肪酸のエステル、 及び少なくとも５１％の総モノエステル含量を有し、モノエステルが炭素数１０ 〜２０のモノエステルである脂肪酸のモノグリセリド又はモノグリセリド混合物 から選択されることができる。脂肪酸は、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、 ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸及びバルミチン酸である。モノグリセリ ド透過促進剤は例えばグリセロールモノオレエート、グリセロールラウレート及 びグリセロールモノリルエートを含む。好ましい実施態様では、透過促進剤はポ リエチレングリコール−３−ラウルアミド（ＰＥＧ−３−ＬＲ）、グリセロール モノオレエート（ＧＭＯ）、　グリセロールモノリルエート又はグリセロールモ ノラウレート（ＧＭＬ）であり、より好ましくはグリセロールモノオレエートで ある。

本発明の避妊薬系はエストロゲンと５Ｔ−１４３５とを含有する薬物製剤を含む 。

“エストロゲン゛なる用語は天然１７β−エストラジオールと、例えばエストラ ジオール−ＩＴβ−エナンテート、エストラジオール−１７β−バレレート、エ ストラジオール−３−ベンゾエート、エストラジオール−１７β−ウンデセノ工 −ト、エストラジオール−１６，１７−ヘミスクンネート又はエストラジオ−ル ー１７β−シビオネートのような天然エストロゲンのエステル、例えばエチニル エストラジオール、エチニルエストラジオール−３−イソプロピルスルホネート 、キンストロール、メストラノール又はメチルエストラジオールのような１７− アルキル化エストロゲン、及び例えばジエチルスチルベストロール、ジエンスト ロール、クロミツエン、クロロトリアニセン又はシクロフェニルのような、エス トロゲン活性を有する非ステロイド系化合物のような半合成エストロゲン誘導体 との両方を含む。本発明の薬物製剤は好ましくはエストロゲンとして１７β−エ ストラジオール又はエチニルエストラジオールを含む。

本発明では、５Ｔ−１４３５と、例えばエチニルエストラジオールのようなエス トロゲンとを組み合わせて、避妊有効速度（すなわち、効果的な避妊を生ずる速 度）で没与し、透過促進剤を透過促進速度（すなわち、エストロゲンと５Ｔ−１ ４３５との両方に対する投与部位の透過性を高める速［）で所定期間投与する本 発明が提供するような有効な避妊のために必要な経皮流量はエチニルエストラジ オールの少なくとも１０βｇ／日又は１７β−エストラジオールの５０βｇ／日 と、５Ｔ−１４３５の少なくとも８０βｇ１日である。１０ｃｍ”デバイスに対 しては、これらの−日流量値はエチニルエストラジオールでは少なくとも０．０ ４βｇ／Ｃｍ２／時又は１７β−エストラジオールでは０．　２μｇ／ｃｍ”／ 時と、５Ｔ−１４３５では少なくとも０．３３μｇ／ｃｍ’／時であると変換さ れる。

本発明の好ましい実施態様は、例えば図３に示すようなモノリス（ｍｏｎｏｌｔ ｔｈ）（速度側［！２６を含む又は含まない）であり、溜め２２は重量で５０〜 ９０％のポリマー（好ましくはＥＶＡ）　、０．０１〜５％のエストロゲン（好 ましくはエチニルエストラジオール）、０．１〜２０％の５Ｔ−１４３５、及び １０〜５０％の透過促進剤（好ましくはＧＭＯ）を含む。イン−ライン接着剤層 ２８は透過促進剤と相客性である接着剤を含む。

本発明のデバイスは７日問まで又はそれ以上の長期間にわたってエストロゲンと ５Ｔ−１４３５とを効果的に投与するように設計することができる。皮膚部位は ７日間より長い期間にわたって閉塞されると不利に影響されるので、７日間が一 般に単一デバイスの貼付の最大期限である。可動な避妊を可能にするためには、 薬物投与は連続的でなければならない。それ故、１デバイスをその有効期間皮膚 上に配置し終えた場合には、それを好ましくは異なる皮膚部位上で新しいデバイ スと交換する。例えば、７日間デバイスでは、管理（ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ） は７日間毎の新しいデバイスとのデバイス交換と、避妊が望ましい限り、前記交 換を続けることを含む。有効な避妊を達成するための代替え方法では、ゲストデ ンとエストロゲンとを含むデバイスを３週間の期間貼付した後に、ここに開示す る、但しエストロゲンのみを含むデバイスをＩＪＩＪ貼付する。

本発明の経皮治療デバイスは、例えばここで既に挙げた経皮デバイス特許に述べ られている方法によるような、技術上公知のやり方で製造される。

本発明の詳細な説明するために下記実施例を提供するが、下記実施例は本発明を 限定しようと決して意図しないものである。

実施例１と２のためのデバイスを下記のように製造する：Ａ、対照製剤（透過促 進剤なし） ＥＶＡ４０のマトリックス中に５Ｔ−１４３５２重量％を含む対照製剤を塩化メ チレン中に５Ｔ−１４３５とＥＶＡ４０とを溶解することによって製造した。こ め溶液をＦＣＤ／ポリエステル剥離ライナー上に注入して、蒸発させた。２枚の ＦＣＤ／ポリエステル剥離ライナーの間で、７５℃において乾燥物質を５ｍｊｌ （約０．　１ｍｍ）厚さに圧縮した。生じたフィルムを不透過性バッキング（例 えば、Ｍｅｄｐａｒ”又は５ｃｏｔｃｈｐａｋ”）に熱積層して（ｈｅａｔ−Ｉ ａｍｉｎａｔｅｄ）、このラミネートから１　６ｃｍ’と０．９７ｃｍ”ディス クを打ち抜いた又はグイカットした（ｄｉｅ−ｃｕｔ）。

Ｂ、透過促進剤を含む製剤 ＥＶＡ４０のマトリックス中に種々な５Ｔ−１４３５濃度、種々な透過促進剤［ ＧＭＯ、ポリエチレングリコール−３−ラウルアミド（ＰＥＧ−３−ＬＲ）及び ＧＭＬＪ　、及び槽々な透過促進剤濃度を含む製剤を塩化メチレン中に必要な成 分を溶解し、対照製剤に関して上述したと同じ方法に従うことによって製造した 用いたＧＭＯは、６１％のグリセロ−ルモノオレエート含量と９３％の総モノエ ステル含量とを有するＭｙｖｅ　ｒｏ　Ｉ”１８９９にグリセロールモノオレエ ート　（”Ｍ−ＧＭＯ”）　（Ｅａｓｔｍａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｒｏｄｕ ｃｔｓ）であった。

Ｃ，イン−ライン接着剤を含むデバイス薬物マトリックス／不透過性バッキング ラミネートの各々を半分に分割し、各々の半分を３Ｍアクリレートトランスファ ー接着剤ＭＳＰ３２５８９　（１，６ｍ１１；２〜５％酸官能価を含むアクリレ ート接着剤）に積層した。試験前に、各最終ラミネートを少なくとも５日間平衡 化させて、促進剤と薬物とを接触接着剤中に分配させた。イン−ライン接着剤を 含むデバイスの縁をポリエステルチーブで遮蔽して、デバイスを試験したときに 、薬物溜めの縁が表皮又は溶液に暴露されないようにした。

実施例↓ ２．５重量％の５Ｔ−１４３５と３０重量％負荷での透過促進剤Ｍ−ＧＭＯ１Ｐ ＥＧ−３−ＬＲ又はＧＭＬとを含むデバイスからヒト皮膚ドナーＡ、Ｂ、Ｃの表 皮を通してのインビトロ経皮５Ｔ−１４３５流量を、イン−ライン接着剤を含む 及び含まない、促進剤なしの対照と比較した。

各被験デバイスに関して、剥離ライナーを除去し、薬物放出面を使用直前に吸収 乾燥させたヒト表皮ディスクの角質層側に配置した。デバイスの縁がレセプター 溶液に暴露されないように、過剰な表皮をデバイス周囲に巻き付けた。表皮で覆 われたデバイスを放出速度ロッド（ｒｅｌｅａｓｅ　ｒａｔｅｒｏｄ）のテフロ ンホルダーの平たい側にナイロンネットとニッケルワイヤーとを用いて取り付ｌ すた。このロッドを一定量のレセプター溶液（薫育水中５％エタノール）中で往 復運動させた。各サンプリング時に全レセプター溶液を取り替えた。水浴中のレ セプター溶液の温度は３７℃に維持した。各製剤を各皮膚ドナーによって２回試 験した。

０〜４日間（ドナーＡとＢに対して）又は０〜３日間（ドナーＣに対して）にわ たるμｇ／ａｍ’／時での平均経皮５Ｔ−１４３５流量としての結果の要約を下 記表ｒに示す。

表■ ばしｌばＡ１刊　ドナーＡ　ドナーＢ　ドナーＣなし 接着剤層まず　０．５５　０．５５　０．１６接着剤含む　−一一一一一 −ＧＭＯ 接着剤層まず　１，３０　４．１０　０．７０接着剤含む　０．９４　２，７５ 　０．６７ＭＬ 接着剤層まず　２．０６　４．１５　１．１８接着剤含む　１．５５　１．９５ 　０．５３ＰＦＧ−３−ＬＲ 接着剤層まず　１．２２　１．５７　０．５８接着剤含む　０．９８　１．３２ 　０．２８実施泗又 ３０重量％のＭ−ＧＭＯと種々の負荷での５Ｔ−１４３５とを含むデバイスから ヒト皮膚ドナーＡ、Ｂ、Ｃの表皮を通してのインビトロ経皮５Ｔ−１４３５流量 を、実施例１の方法に従って試験した。０〜４日間（ドナーＡとＢに対して）又 は０〜３日間（ドナー〇に対して）にわたるμｇ　／　ｃ　ｍ　２７時での平均 経皮５Ｔ−１４３５流量としての結果の要約を下記表ＩＩに示す。

表ｌｌ ５Ｔ−１４３旦１■ＩＮ　上ヲニ１Δ　ドナーＢ　ドナーＣ２，６重量％ 接着剤層まず　１．３０　４．１０　０．７０接着剤含む　０．９４　２．７５ 　０．６７４．１重量％ 接着剤層まず　１．６９　４，４３　１．００接着剤含む　１．４５　３．３６ 　０．８２７．８重量％ 接着剤層まず　１．８４　ｔ、７７　０．６７接着剤含む　１．　２９　０．　 ６４ 実施例１と２において明らかであるように、ＭＳＰ３２５８６接触接着剤が、そ の接着機能の他に、薬物層めからの５Ｔ−１４３５の放出速度と、より軽変には 、エチニルエストラジオールの放出速度とを制御する速度制御膜としても機能す る。この接着剤は透過促進剤と相容性である。すなわち、促進剤は接着剤物質の 接着特性を損なわない。

実施湾１ １７β−エストラジオールと５Ｔ−１４３５とを投与するための図３に関して述 べた（但し速度制御膜を含まない）経皮治療デバイスを５Ｔ−１４３５４重量％ と、１７β−エストラジオール　２重量％と、ＥＶＡ４０　６４重量％と、Ｍ− ＧＭｏ　３０重量％とから製造した。３Ｍ接着剤ＭＳＰ３２５８９の１．６ｍ１ ｌイン−ライン接着剤層が薬物層めの皮膚隣接面上に存在した。

死体の表皮（１ドナー、ｎ−＝３）を通ってのデバイスからの１７β−エストラ ジオールと５Ｔ−１４３５とのインビトロ皮膚放置を実施例４の方法に従って、 種々な時点において測定した。５Ｔ−１４３５のインビトロ平均流量を図４に示 し、エストラジオールの平均流量を図５に示す。

害施例Ａ ′　実施ｆＰ＋３におけるように製造したデバイスを２ヒト被験者に貼付し、被 験者の血清中の１７β−エストラジオールと５Ｔ−１４３５とのレベルを種々な 時点において測定した。５Ｔ−１４３５の血清レベル（２被験者の平均として） を図４に示し、エストラジオールの血清レベルを図５に示す。

叉施力１ ＳＴ−１４３５のインビトロ経皮流量をレボノルゲストレルのインビトロ経皮流 量と下記のように比較した。

Ｆ、ＶＡ　４０マトリツクス中に飽和を越える量の５Ｔ−１４３５と３０重量％ のＭｙｖｅｒｏｌ　１８−９９にとを含み、インーラインＭＳＰ３２５８９接着 剤層を備えた５Ｔ−１４３５含有経皮デバイスを製造した。ＥＶＡ４０マトリッ クス中に飽和を越える量のレボノルゲストレルと２５重量％のＭｙｖｅｒｏｌ　 １８−９９にとを含み、ＭＳＰ１２１３８８アクリレート接着剤（酸官能価２〜 ５％を有する１３Ｍ）のイン−ライン接着剤層を備えたレボノルゲストレル含有 経皮デバイスを製造した。各デバイスは１．６ｃｍ”のサイズであった。５Ｔ− １４３５含有デバイスとレボノルゲストレル含有デバイスの各々の３個を３ヒト 死体ドナーの各々の皮膚上に置いた。２種の薬物の各々の表皮を通る流量（３ド ナーの平均値として）を実施例１の方法に従って、種々の時点において測定した 。

図６に示した結果は、レボノルゲストレル（Ｌ−、Ｎ０Ｇ）がヒト死体表皮を通 る非常に低い流量を存し、５Ｔ−１４３５のヒト死体表皮を通る流量の方が実質 的に大きいことを示す。

本発明を特にそのある覆の好ましい実施！！様に関して詳細に説明したが、本発 明の要旨と範囲との内で変化及び変更が行われうることを理解すべきである。

１３　１７　１＋　１２ ＦＩＧ、　４ ＦＩＧ、　６ 中間時間　（時） 国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き ポートラ・ヴアレイ、ルセロ・ウェイ

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．エストロゲンとＳＴ−１４３５とを含む薬物製剤を経皮投与するための組成 物であって、その薬物製剤の避妊有効量と適当な透過促進剤の皮膚透過促進量と を組み合わせて含む組成物。
2. ２．エストロゲンとＳＴ−１４３５とを含む薬物製剤の経皮投与方法であって、 （ａ）妥当なサイズである皮膚面に避妊有効速度で薬物製剤を投与し；（ｂ）同 時に、薬物製剤に対する該面の選過性を実質的に高めるために充分である速度で 皮膚の該面に適当な透過促進剤を投与することを含む方法。
3. ３．女性を避妊する方法であって、 （ａ）妥当なサイズである、女性の皮膚面に避妊有効速度でエストロゲンとＳＴ −１４３５とを含む薬物製剤を投与し；（ｂ）同時に、薬物製剤に対する該面の 透過性を実質的に高めるために充分である速度で皮膚の該面に適当な透過促進剤 を投与することを含む方法。
4. ４．エストロゲンとＳＴ−１４３５とを含む薬物製剤を避妊有効速度で経皮投与 するための、妥当なサイズであるデバイスであって、（ａ）薬物製剤の避妊有効 量と適当な透過促進剤の皮膚透過促進量とを含有するマトリックスを含む溜め； （ｂ）溜めの皮膚遠位面の不透過性バッキング；及び（ｃ）溜めを皮膚とエスト ロゲン−、ＳＴ−１４３５−及び透過促進剤一伝達関係に維持する手段 を含むデバイス。
5. ５．女性を避妊するための妥当なサイズであるデバイスであって、（ａ）エスト ロゲンとＳＴ−１４３５とを含む薬物製剤の避妊有効量と適当な透過促進剤の皮 膚透過促進量とを含有するマトリックスを含む溜め；（ｂ）溜めの皮膚遠位面の 不透過性バッキング；及び（ｃ）溜めを皮膚と、エストロゲン−、ＳＴ−１４３ ５−及び透過促進剤一伝達関係に維持する手段 を含むデバイス。
6. ６．エストロゲンがエチニルエストラジオールである請求項１、２、３、４又は ５に記載の組成物、方法又はデバイス。
7. ７．透過促進剤が、少なくとも５１％の総モノエステル含量を有する、脂肪酸の モノグリセリド又はモノグリセリド混合物である請求項１、２、３、４又は５に 記載の組成物、方法又はデバイス。
8. ８．透過促進剤がグリセロールモノオレエート、グリセロールモノリルエート、 又はグリセロールモノラウレートである請求項１、２、３、４又は５に記載の組 成物、方法又はデバイス。
9. ９．エストロゲンがエチニルエストラジオールであり、透過促進剤がグリセロー ルモノオレエートである請求項１、２、３、４又は５に記載の組成物、方法又は デバイス。
10. １０．エストロゲンがエチニルエストラジオールであり、エチニルエストラジオ ールが所定期間にわたって少なくとも１０μｇ／日の速度で皮膚を通して投与さ れる請求項２、３、４又は５に記載の方法又はデバイス。
11. １１．ＳＴ−１４３５が所定期間にわたって少なくとも８０μｇ／日の速度で皮 膚を通して投与される請求項２、３、４又は５に記載の方法又はデバイス。
12. １２．エストロゲンがエチニルエストラジオールであり、透過促進剤がグリセロ ールモノオレエートであり、マトリックスが約９〜約６０％の酢酸ビニルを有す るエチレン−酢酸ビニルコポリマーを含む請求項４又は５に記載のデバイス。
13. １３．溜めを皮膚に対して維持するための手段が溜めの皮膚隣後面にイン−ライ ン接着剤層を含む請求項１２記載のデバイス。