CN105764507B - 治疗升高的嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞的水平 - Google Patents

Abstract

本文公开了用治疗有效量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐治疗病况的方法，所述病况可能与升高的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平相关。

Description

治疗升高的嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞的水平

本申请要求2013年7月12日递交的美国临时申请No.61/845,944、2013年7月26日递交的美国临时申请No.61/859,158、2013年8月12日递交的美国临时申请No.61/865,118以及2014年5月1日递交的美国临时申请No.61/987,117的优先权，在此通过引用将所述申请中的每个以其全文并入本文。本发明还是2013年8月13日递交的国际申请No.PCT/US2013/054804的部分继续申请，该国际申请要求2013年7月12日递交的美国临时申请No.61/845,944、2013年7月26日递交的美国临时申请No.61/859,158以及2013年8月12日递交的美国临时申请No.61/865,118的优先权，在此通过引用将所述申请中的每个以其全文并入本文。本申请还是2013年8月13日递交的美国申请No.13/966,229的部分继续申请，该美国申请要求2013年7月12日递交的美国临时申请No.61/845,944、2013年7月26日递交的美国临时申请No.61/859,158以及2013年8月12日递交的美国临时申请No.61/865,118的优先权，在此通过引用将所述申请中的每个以其全文并入本文。

发明内容

本发明的实施方案涉及在有需要的受试者中治疗病况的方法，所述方法包括给受试者施用治疗有效量的右旋普拉克索(dexpramipexole)或其药学上可接受的盐，其中所述病况得到治疗。在一些实施方案中，在给受试者施用治疗有效量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐之后，受试者中的嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞或其组合的水平被降低。

本发明的实施方案涉及在有需要的受试者中治疗与粒细胞相关的病况的方法，所述方法包括给受试者施用治疗有效量的右旋普拉克索(也被称为(6R)-4,5,6,7-四氢-N6-丙基-2,6-苯并噻唑二胺)，或其药学上可接受的盐，例如(6R)-4,5,6,7-四氢-N6-丙基-2,6-苯并噻唑二胺二盐酸盐一水合物，其中受试者的粒细胞的水平被降低。在特定的实施方案中，粒细胞选自嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及其组合。

一些实施方案针对在受试者中治疗病况的方法，所述病况的特征在于升高的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平，所述方法包括给有需要的受试者施用右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，其中嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞的水平被降低。在一些实施方案中，所述病况的特征在于，在外周血、组织或其组合中的升高的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平。在一些实施方案中，其特征为升高的嗜酸性粒细胞的水平的病况的特征在于，在外周血中嗜酸性粒细胞的水平为多于每微升大约300个细胞。在一些实施方案中，其特征为升高的嗜碱性粒细胞的水平的病况的特征在于，在外周血中嗜碱性粒细胞的水平为多于每微升大约≥100个细胞。

在一些实施方案中，所述病况是高嗜酸性粒细胞增多综合症。

在一些实施方案中，所述病况是伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎。

在一些实施方案中，所述病况是哮喘。在一些实施方案中，哮喘选自变应性哮喘、过敏性哮喘、持续性哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘及其组合。

在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的治疗有效量是从每天大约50mg至大约1500mg。在一些实施方案中，治疗有效量是从每天大约100mg至大约1500mg。在一些实施方案中，治疗有效量是从每天大约150mg至大约1500mg。在一些实施方案中，治疗有效量是从每天大约300mg至大约1500mg。在一些实施方案中，治疗有效量是从每天大约50mg至大约300mg。在一些实施方案中，治疗有效量是从每天大约100mg至大约600mg。在一些实施方案中，治疗有效量是从每天大约150mg至大约600mg。在一些实施方案中，治疗有效量是从每天大约300mg至大约600mg。

在一些实施方案中，施用治疗有效量包括每天两次或更多次按照(如本文所述的)每日剂量的分数的方式来施用每日剂量。在一些实施方案中，施用治疗有效量包括每天两次施用与每日剂量的大约一半相等的剂量。在一些实施方案中，大约每12小时施用所述剂量。在一些实施方案中，施用治疗有效量包括每天两次施用大约75mg。在一些实施方案中，施用治疗有效量包括每天两次施用大约25mg、每天两次施用大约75mg、每天两次施用大约150mg或每天两次施用大约300mg。

一些实施方案还包括给受试者施用治疗有效量的一种或更多种第二试剂(secondary agents)，所述第二试剂选自皮质类固醇、非甾体的抗炎性药物(NSAID)、酪氨酸激酶抑制剂、融合蛋白、针对一种或更多种促炎性细胞因子的单克隆抗体、化疗剂或其组合。

不同的实施方案还可以包括诱导步骤(induction step)。在一些实施方案中，所述诱导步骤包括给所述受试者施用治疗有效量的第二试剂，所述第二试剂能够在施用治疗有效量的右旋普拉克索之前减少在受试者中的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平。在一些实施方案中，第二试剂是右旋普拉克索。在一些实施方案中，第二试剂选自皮质类固醇、非甾体的抗炎性药物(NSAID)、酪氨酸激酶抑制剂、融合蛋白、针对一种或更多种促炎性细胞因子的单克隆抗体、化疗剂或其组合。在一些实施方案中，所述诱导步骤包括持续大约1天至大约6个月的一段时间施用治疗有效量的第二试剂。

附图简要描述

图1描绘了右旋普拉克索对于来自小型猪的嗜酸性粒细胞计数的剂量依赖性和时间依赖性作用。在长期毒性研究中在小型猪中观察到嗜酸性粒细胞的减少(n＝5-9剂量组/治疗间隔)。

图2描绘了在2期和3期临床试验中右旋普拉克索对于嗜酸性粒细胞计数的剂量依赖性和时间依赖性作用。图2A描绘了在2期试验CL201中的作用(每组n＝22-25)。在图2A中标有“W”的时间段代表第3个月时间点之后的4周的清除期的结束。图2B描绘在3期试验EMPOWER中的作用。(平均值±SEM，在右旋普拉克索组中在基线的N＝474，在12个月的N＝328，安慰剂组为467和340)。

图3描绘了在3期试验中右旋普拉克索对嗜碱性粒细胞和中性粒细胞的作用。(平均值±SEM，在右旋普拉克索组中在基线的N＝474，安慰剂组中为468)。图3A描绘了对嗜碱性粒细胞的时间依赖性作用。图3B描绘了对中性粒细胞的作用。

图4显示即使当基线计数升高时，右旋普拉克索也使嗜酸性粒细胞减少。图4A显示了在具有高基线嗜酸性粒细胞计数的2期研究中，对受试者的作用。图4B显示了在具有高基线嗜酸性粒细胞计数的3期试验中，对受试者的作用。

图5显示了在3期试验中，在右旋普拉克索组和安慰剂组中，全血细胞计数(CBC)从基线到第6个月的变化。

图6显示了右旋普拉克索在卵清蛋白肺部炎症小鼠模型中的作用。

具体描述

粒细胞是白细胞，它含有细胞质颗粒并且由骨髓中的祖细胞产生。一旦受到一定刺激，例如过敏原暴露和感染，炎性反应可能包括刺激粒细胞产生以及粒细胞从骨髓中释放、粒细胞进入血流、粒细胞移动到靶组织以及粒细胞通过去颗粒作用释放细胞毒性颗粒。虽然粒细胞的募集和活化代表了炎性刺激的正常的和适当的反应，许多病理状态也与粒细胞有关，包括血液中显著升高的粒细胞的水平。

已进化出了各种类型的粒细胞，以提供宿主防御机制。这些细胞类型包括嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。大量的病况与以单独方式以及以组合方式的升高的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平相关。

由于右旋普拉克索在人类中暴露达18个月之后是耐受良好的，它可以代表用于治疗与升高的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平相关的病况的新的治疗途径。

降低粒细胞水平的方法和药物组合物可以解决重要的以及持续的尚未被满足的医疗需求，包括过敏性和炎性疾病的需求。这些病况可能与升高的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞水平相关。升高的嗜酸性粒细胞的水平尤其与许多人类疾病和动物疾病(veterinary diseases)相关。

与升高的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平相关的炎性和过敏性病况主要是用皮质类固醇治疗。虽然最初对于减轻病况的体征和症状是有效的，但是，特别是在治疗慢性炎性病况所需的延长时间段的施用过程中，皮质类固醇显示出明显的副作用属性。而且，许多受试者变得用皮质类固醇难以治疗。

在一些与升高的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平相关的病况中，例如高嗜酸性粒细胞增多综合症中，受试者可能需要用具有毒性的化疗或生物试剂(例如羟基脲和干扰素α)进行治疗。在其它与升高的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平相关的病况中，例如伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎中，受试者可能需要进行外科手术。在哮喘(与升高的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平相关的最普遍的病况之一)中，病况控制不足与办公场所工作效率的大量损失以及孩子们失去的上课时间有关。

针对各种与升高的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平相关的病况，已有多种生物疗法获得批准或正在开发。但是，这些治疗通常需要进行临床给药，这可能引起免疫反应，包括产生中和抗体，并可能引起注射部位的疼痛。

因此，对于针对治疗与升高的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平相关的病况的具有已确定的临床前期和临床安全经验的小分子试剂存在主要需求。

右旋普拉克索((6R)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-(丙胺基)苯并噻唑)，是一种合成的氨基苯并噻唑衍生物，具有以下结构：

如本文所使用的，右旋普拉克索可以以药学上可接受的盐的游离碱的形式被施用。药学上可接受的盐包括但不限于，任何酸加成盐，优选地药学上可接受的酸加成盐，包括但不限于，氢卤酸盐例如氢溴酸盐、氢氯酸盐、氢氟酸盐以及氢碘酸盐；无机酸盐例如，硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐以及磷酸盐；有机酸盐例如，举例来说，磺酸盐(甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐、醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸葡糖酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、粘酸盐、帕莫酸盐、泛酸盐、草酸盐以及马来酸盐；以及氨基酸盐例如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。酸加成盐可以是单酸加成盐或二酸加成盐，例如二氢卤酸盐、二硫酸盐、二磷酸盐或二有机酸盐。在所有的情况下，酸加成盐作为非手性试剂被使用，其不是在针对与本公开的产物的特定的光学异构体的相互作用或本公开的产物的特定的光学异构体的沉淀的任何预期的或已知的偏好的基础上而被选择的。

尽管与本文所描述的方法和材料类似或等同的任何方法和材料可用于本发明的实施方案的实践和测试中，现在描述示例性的方法、装置和材料。

在本文所描述的每一个实施方案中，方法可以包括施用治疗有效量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐。在本文所描述的每一个实施方案中，方法可以本质上由施用治疗有效量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐组成。在本文所述的每一个实施方案中，方法可以由施用治疗有效量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐组成。术语“包括(comprising)”意为“包括(including)，但不限于”。术语“本质上由……组成”意为方法或组合物包括明确列举的步骤或组分，并且还可以包括不会在实质上影响本发明的基本的和新的特征的步骤和组分。术语“由……组成”意为方法或组合物仅包括明确列举的步骤或组分。

在本文公开的每一个实施方案中，化合物和方法可以被利用于或被利用在需要这种治疗的，也可以被称为“有需要的”受试者上。如本文所使用的，短语“有需要的”意为所述受试者已经被确定为需要特定的方法或治疗，并且已经为了该特定目的给所述受试者进行了所述治疗。

如本文所使用的，术语“患者”和“受试者”是可互换的，并且可以被采用来意指可以用本发明的化合物进行治疗的任何活的生物体。像这样地，术语“患者”和“受试者”可以包括，但不限于，任何非人类哺乳动物、灵长类动物或人类。在一些实施方案中，“患者”或“受试者”是成年人、儿童、婴儿或胎儿。在一些实施方案中，“患者”或“受试者”是人。在一些实施方案中，“患者”或“受试者”是哺乳动物，例如小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马、灵长类动物或人类。

如本文所使用的，术语“嗜酸性粒细胞”指嗜酸性的粒细胞。在一些实施方案中，术语“嗜酸性粒细胞”指人嗜酸性粒细胞祖细胞(hEoP)。在一些实施方案中，术语“嗜酸性粒细胞”指嗜酸性粒细胞系-定向祖细胞(EoP)。在一些实施方案中，术语“嗜酸性粒细胞”指人普通髓系祖细胞(hCMP)。在一些实施方案中，术语“嗜酸性粒细胞”指嗜酸性的粒细胞、人嗜酸性粒细胞祖细胞(hEoP)、嗜酸性粒细胞系-定向祖细胞(EoP)以及人普通髓系祖细胞(hCMP)的任意组合。在一些实施方案中，术语“嗜酸性粒细胞”指CD34+CD125+祖细胞。在一些实施方案中，术语“嗜酸性粒细胞”指存在于骨髓中、在全身循环系统中和/或在器官组织中的嗜酸性粒细胞。在一些实施方案中，所述器官组织是肺、皮肤、心脏、脑、眼、胃肠道、胸腺、脾、耳、鼻或其组合。

如本文所使用的，术语“嗜碱性粒细胞”指嗜碱性的粒细胞。在一些实施方案中，术语“嗜碱性粒细胞”指人嗜碱性粒细胞祖细胞。在一些实施方案中，术语“嗜碱性粒细胞”指嗜碱性粒细胞系-定向祖细胞。在一些实施方案中，术语“嗜碱性粒细胞”指人普通髓系祖细胞(hCMP)。在一些实施方案中，术语“嗜碱性粒细胞”指嗜碱性的粒细胞、人嗜碱性粒细胞祖细胞、嗜碱性粒细胞系-定向祖细胞以及人普通髓系祖细胞(hCMP)的任意组合。在一些实施方案中，术语“嗜碱性粒细胞”指存在于骨髓中、在全身循环系统中和/或在器官组织中的嗜碱性粒细胞。在一些实施方案中，所述器官组织是肺、皮肤、心脏、脑、眼、胃肠道、胸腺、脾、耳、鼻或其组合。

如本文所使用的，其特征为在受试者中的升高的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平的病况是指这样的病况：其中嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞的数量，根据可能的情况，与正常受试者相比有所增加或者有所提高，或者与具有相同病况的另一个受试者相比有所增加或者有所提高。

如本文所使用的，术语“联合施用(adjunctive administration)”和“联合地”可以互换使用，并且指以相同剂型同时施用超过一种化合物，以分别的剂型同时施用，以及作为单次治疗方案的一部分分别施用超过一种化合物。

如本文所使用的，术语“抗体”可以被使用来包括抗体和抗体片段例如，Fab、Fab'、F(ab')2、scFv、dsFv、ds-scFv、二聚体、微抗体(minibodies)、双体抗体、双特异性抗体片段、多聚体及其任意组合，以及来自于重组来源和/或在转基因动物中产生的片段。抗体或片段可以来自于任何物种，包括小鼠、大鼠、兔、仓鼠以及人类。嵌合抗体衍生物，即组合了非人类动物可变区和人恒定区的抗体分子也被预期在本发明的范围内。嵌合抗体分子可以包括，例如，人源化抗体，其包括来自小鼠、大鼠或其它物种的抗原结合域，以及人恒定区。可使用常规方法制备嵌合抗体。预期嵌合抗体在人受试者中比相应的非嵌合抗体具有更小的免疫原性。

如本文所使用的，术语“无可观察到的不良作用水平”(NOAEL)剂量指这样的活性化合物或药学试剂的量，在暴露群体和它的合适对照之间，所述量在不良反应的频率或严重程度上没有产生统计学上的、临床上的或生物学上的显著增加；在这个水平上可能产生一些作用，但是它们不被认为是不良的，或者是作为不良作用的前身。暴露群体可以是受到研究者、兽医、医师或其它临床医生治疗的系统、组织、动物、个体或人。

在描述本发明的组合物和方法之前，应当理解本发明不限于所述的特定的过程、组合物或方法，因为它们可以变化。而且，在特定实施方案中所描述的过程、组合物和方法是可以互换的。因此，例如，在特定实施方案中描述的组合物、剂量方案、施用途径等可用于任何其它特定实施方案中所描述的方法中。还应当理解，说明书中使用的术语仅仅是为了描述特定情况或实施方案的目的，而不是意图限制本发明的范围，本发明的范围将仅由所附的权利要求书限定。除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员的通常理解相同的含义。虽然与本文所描述的方法类似或等同的任何方法可用于本发明的实施方案的实践和测试中，现在描述优选的方法。本文所提及的所有出版物和参考文献通过引用被并入本文。本文中的内容不被解释为承认本发明无权通过在先的发明而享有比这样的公开更早的日期。

必须注意到，如在本文中以及在所附的权利要求书中所使用的，除非上下文另外明确指出，单数形式的“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括复数指代。

如本文所使用的，术语“大约”意为加上或减去与之一起使用的数字的数值的10％。因此，大约50％意为在45％-55％的范围内。

“可选的”或“可选地”可用来意为随后描述的结构、事件或情况可以发生或者可以不发生，并且该描述包括其中事件发生的情况和其中事件不发生的情况。

当与治疗剂结合使用时，“施用”意为将治疗剂直接或间接施用到靶组织中或靶组织上，以将治疗剂施用给患者，治疗剂由此对它所靶向的组织产生积极影响。“施用”组合物可以通过口服施用、注射、输注、吸入、吸收或通过与其它已知技术组合的任何方法来实现。“施用”可以包括自身施用的行为或由另一个人(例如医疗服务人员)施用的行为。

术语“改善”用来传达本发明改变其所被提供、应用或施用的组织的外观、形式、特征、结构、功能和/或物理属性。“改善”还可以指活性剂被施用的个体的总体身体状态。例如，如果疾病、病况或病症的一个或更多个症状通过施用活性剂而被减轻，则个体的总体身体状态可能“改善”。

如本文所使用的，术语“治疗剂”意为被利用来治疗、对抗、缓解或预防患者的不希望的疾病、病况或病症的试剂。

本文使用的术语“治疗有效量”或“治疗剂量”是可互换的，并且可以指这样的活性剂或药物化合物或组合物的量，所述活性剂或药物化合物或组合物的量在组织、系统、动物、个体或人中引发研究者、兽医、医师或其它临床医生所寻求的临床、生物或医学反应。临床、生物或医学反应可以包括，例如，下述的一种或更多种：(1)在可能易患疾病、病况或病症但还没有经历或表现出疾病、病况或病症的病理或症状的个体中预防所述疾病、病况或病症，(2)在正在经历或表现出疾病、病况或病症的病理或症状的个体中抑制所述疾病、病况或病症，或阻止所述疾病、病况或病症的病理和/或症状进一步发展，和(3)在正在经历或表现出疾病、病况或病症的病理或症状的个体中缓解所述疾病、病况或病症，或逆转所述个体所经历或表现出的病理和/或症状。

术语“治疗”可以被采用来意为具体病症、疾病或病况的防治，与具体病症、疾病或病况相关的症状的减轻，和/或与具体病症、疾病或病况相关的症状的预防。在一些实施方案中，该术语指减缓病症、疾病或病况的进展或减轻与具体病症、疾病或病况相关的症状。在一些实施方案中，该术语指减轻与具体病症、疾病或病况相关的症状。在一些实施方案中，该术语指减轻与具体病症、疾病或病况相关的症状。在一些实施方案中，该术语指恢复由于具体病症、病症或病况而受损或丧失的功能。

如本文所使用的，术语“对映异构体”、“立体异构体”和“光学异构体”可互换使用，并且所述术语指含有不对称中心或手性中心并相互成镜像的分子。而且，术语“对映异构体”、“立体异构体”和“光学异构体”描述了不能重叠在其镜像上的给定构型的分子。

如本文所使用的，术语“光学纯”或“对映异构体纯”可被采用来表示含有化合物的至少99.95％的单一光学异构体的组合物。术语“对映异构体富集的”可被采用来表示组合物的至少51％是单一光学异构体或对映异构体。如本文使用的术语“对映异构体富集的”指一种对映异构体相比于另一种对映异构体的量增加。“外消旋”混合物是大约等量的手性分子的(6R)和(6S)对映异构体的混合物。

在本公开通篇中，除非另有说明，“普拉克索”这个词将指2-氨基-4,5,6,7-四氢-6(丙胺基)苯并噻唑的(6S)对映异构体。

术语“药物组合物”应当意为包括至少一种活性成分的组合物，由此按针对哺乳动物(例如，不加限制的，人类)中特定的、有效的结果的研究检验所述组合物。本领域普通技术人员将理解并认识到适用于根据技术人员的需求确定活性成分是否具有所期望的有效结果的技术。药物组合物可以，例如，含有作为活性成分的右旋普拉克索或右旋普拉克索的药学上可接受的盐。可替换地，药物组合物可以含有作为活性成分的右旋普拉克索或右旋普拉克索的药学上可接受的盐。

“药学上可接受的盐”意指这样的盐，所述盐在可靠的医学判断范围内适合与患者的组织接触使用，而无过度毒性、刺激、过敏反应等，并且符合合理的益处/风险比。药学上可接受的盐是本领域熟知的，例如，Berge等(1977)药物科学杂志(J.Pharm.Sciences)，第6期，1-19，详细描述了药学上可接受的盐。药学上可接受的“盐”是任何酸加成盐，优选地药学上可接受的酸加成盐，包括，但不限于，氢卤酸盐例如氢溴酸盐、氢氯酸盐、氢氟酸盐以及氢碘酸盐；无机酸盐例如，举例来说，硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐以及磷酸盐；有机酸盐例如，举例来说，磺酸盐(甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐、醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸葡糖酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、粘酸盐、帕莫酸盐、泛酸盐、草酸盐和马来酸盐；以及氨基酸盐例如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。酸加成盐可以是单酸加成盐或二酸加成盐，例如二氢硫酸盐、二硫酸盐、二磷酸盐或二有机酸盐。在所有的情况下，酸加成盐作为非手性试剂使用，其不是在针对与本公开的产物的特定的光学异构体的相互作用或本公开的产物的特定的光学异构体的沉淀的任何预期的或已知的偏好的基础上而被选择的。

如本文所使用的，术语“每日剂量的量”指每天施用给患者或给患者处方的右旋普拉克索的量。该量可以以多次单位剂量或单次单位剂量的形式，在一天中的单个时间或在一天中的多个时间施用。

本发明的实施方案涉及在有需要的受试者中治疗病况的方法，所述方法包括给受试者施用治疗有效量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，其中所述病况得到治疗。在一些实施方案中，在给受试者施用治疗有效量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐之后，受试者中嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞或其组合的水平被降低。

本发明的实施方案涉及在有需要的受试者中治疗病况的方法，所述方法包括给受试者施用治疗有效量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，其中受试者的粒细胞水平被降低。在某些实施方案中，粒细胞选自嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及其组合。

本文所描述的各种实施方案针对在有需要的受试者中治疗病况的方法，所述病况的特征在于正常的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平或升高的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平，所述方法包括给受试者施用治疗有效量的右旋普拉克索，或其药学上可接受的盐，其中嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平被降低。在一些实施方案中，所述病况的特征在于升高的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平。在一些实施方案中，所述病况的特征在于在组织中的正常的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平，所述组织包括，但不限于，肺组织、皮肤组织、骨髓、心脏组织、脑组织、外周神经组织、血管组织、胃肠道组织、眼组织、耳组织或鼻组织及其组合。在另外的其它实施方案中，所述病况的特征在于在外周血和组织中的正常的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平。在一些实施方案中，所述病况的特征在于在组织中的升高的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平，所述组织包括，但不限于，肺组织、皮肤组织、骨髓、心脏组织、脑组织、外周神经组织、血管组织、胃肠道组织、眼组织、耳组织或鼻组织及其组合。在另外的其它实施方案中，所述病况的特征在于在外周血和组织中的升高的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平。

在一些实施方案中，所述病况的特征在于正常的嗜酸性粒细胞的水平或者升高的嗜酸性粒细胞的水平。在一些实施方案中，所述病况的特征在于正常的嗜碱性粒细胞的水平或者升高的嗜碱性粒细胞的水平。在一些实施方案中，所述病况的特征在于升高的嗜碱性粒细胞的水平与正常的嗜酸性粒细胞的水平。在其它实施方案中，所述病况的特征在于升高的嗜酸性粒细胞的水平与正常的嗜碱性粒细胞的水平。在其它实施方案中，所述病况的特征在于升高的嗜碱性粒细胞的水平和升高的嗜酸性粒细胞的水平。在其它实施方案中，所述病况的特征在于正常的嗜碱性粒细胞的水平和正常的嗜酸性粒细胞的水平。在前述实施方案中，所述正常的或升高的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平(根据情况而定)可以在组织中，所述组织包括，但不限于肺组织、皮肤组织、骨髓、心脏组织、脑组织、外周神经组织、血管组织、胃肠道组织、眼组织、耳组织或鼻组织及其组合。在前述实施方案中，所述正常的或升高的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平(根据情况而定)可以在外周血和组织中。

在一些实施方案中，所述病况的特征在于在外周血、组织或其组合中的升高的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平。在一些实施方案中，所述病况的特征在于在组织中的升高的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平。在一些实施方案中，所述病况的特征在于在组织中的升高的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平，所述组织包括，但不限于肺组织、皮肤组织、骨髓、心脏组织、脑组织、外周神经组织、血管组织、胃肠道组织、眼组织、耳组织或鼻组织及其组合。在另外的其它的实施方案中，所述病况的特征在于在外周血和组织中的升高的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平。

在一些实施方案中，治疗所述病况导致嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平降低。在一些实施方案中，嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平的降低在外周血、组织或其组合中。在某些实施方案中，治疗所述病况导致在组织中的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平降低，所述组织包括，但不限于，肺组织、皮肤组织、骨髓、心脏组织、脑组织、外周神经组织、血管组织、胃肠道组织、眼组织、耳组织或鼻组织及其组合。在某些实施方案中，所述水平被降低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％。在某些实施方案中，所述水平被降低至正常。在某些实施方案中，所述水平在检测水平之内被降低至零。

在一些实施方案中，具有正常的嗜酸性粒细胞的水平的受试者是这样的受试者，其嗜酸性粒细胞的水平被认为对于特定受试者和/或病况来说在正常范围或限度内。在一些实施方案中，具有正常的嗜酸性粒细胞的水平的受试者的特征在于在外周血中嗜酸性粒细胞的水平少于每微升大约300个细胞。在一些实施方案中，具有正常的嗜酸性粒细胞的水平的受试者的特征在于在外周血中嗜酸性粒细胞的水平少于每微升大约200个细胞。在一些实施方案中，具有正常的嗜酸性粒细胞的水平的受试者的特征在于在外周血中嗜酸性粒细胞的水平少于每微升大约150个细胞。在一些实施方案中，具有正常的嗜酸性粒细胞的水平的受试者的特征在于在外周血中嗜酸性粒细胞的水平少于每微升大约100个细胞。在一些实施方案中，具有升高的嗜酸性粒细胞的水平的受试者是这样的受试者，其嗜酸性粒细胞的水平被认为对于特定受试者和/或病况来说在正常范围或限度之外。在一些实施方案中，其特征在于升高的嗜酸性粒细胞的水平的病况的特征在于在外周血中嗜酸性粒细胞的水平为多于每微升大约300个细胞。在另外的其它实施方案中，其特征在于升高的嗜酸性粒细胞的水平的病况的特征在于嗜酸性粒细胞的水平选自：在外周血中多于每微升大约300个细胞、在外周血中多于每微升大约350个细胞、在外周血中多于每微升大约400个细胞、在外周血中多于每微升大约450个细胞、在外周血中多于每微升大约500个细胞、在外周血中多于每微升大约600个细胞、在外周血中多于每微升大约700个细胞、在外周血中多于每微升大约800个细胞、在外周血中多于每微升大约900个细胞、在外周血中多于每微升大约1000个细胞、在外周血中多于每微升大约1100个细胞、在外周血中多于每微升大约1200个细胞、在外周血中多于每微升大约1300个细胞、在外周血中多于每微升大约1400个细胞以及在外周血中多于每微升大约1500个细胞。在一些实施方案中，所述病况是高嗜酸性粒细胞增多综合症，其特征可能在于在外周血中嗜酸性粒细胞的水平多于或大约是每微升1000个细胞。在一些实施方案中，所述病况是高嗜酸性粒细胞增多综合症，其特征可能在于在外周血中嗜酸性粒细胞的水平多于或大约是每微升1500个细胞。

在一些实施方案中，具有正常的嗜碱性粒细胞的水平的受试者是这样的受试者，其嗜碱性粒细胞的水平被认为是对于特定受试者和/或病况来说在正常范围或限度内。在一些实施方案中，具有正常的嗜碱性粒细胞的水平的受试者的特征在于在外周血中嗜碱性粒细胞的水平少于每微升大约100个细胞。在一些实施方案中，具有升高的嗜碱性粒细胞的水平的受试者是这样的受试者，其嗜碱性粒细胞的水平被认为是对于特定受试者和/或病况来说在正常范围或限度之外。在一些实施方案中，其特征在于升高的嗜碱性粒细胞的水平的病况的特征在于嗜碱性粒细胞的水平选自：在外周血中多于每微升大约100个细胞、在外周血中多于每微升大约200个细胞、在外周血中多于每微升大约250个细胞、在外周血中多于每微升大约300个细胞、在外周血中多于每微升大约400个细胞以及在外周血中多于每微升大约500个细胞。

在一些实施方案中，所述病况选自心血管疾病、胃肠道疾病、纤维化疾病、癌症、内分泌疾病、耳、鼻、喉或眼的疾病、呼吸道疾病、肺病、皮肤病、结缔组织病、肾病、药物引起的嗜酸性粒细胞增多、感染引起的疾病及其组合。

在一些实施方案中，所述病况是心血管疾病。在一些实施方案中，心血管疾病是贝赛特氏症、不完全川崎病(iKd)、嗜酸性粒细胞性心内膜心肌病(吕弗勒心内膜炎(Loefflerendocarditis))、冠状动脉再狭窄、胆固醇结晶栓塞症或动脉粥样硬化。

在一些实施方案中，所述病况是胃肠道疾病。在一些实施方案中，胃肠道疾病是硬化性胆管炎、肠易激综合症、溃疡性结肠炎、硬化性胆管炎、嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性粒细胞性肠胃炎、炎症性肠病、嗜酸性粒细胞性结肠炎、麸质敏感症或Cronkhite-Canada综合症。

在一些实施方案中，所述病况是结缔组织病。在一些实施方案中，结缔组织病是系统性硬化、多肌炎、皮肌炎、系统性红斑狼疮或类风湿性关节炎。在一些实施方案中，结缔组织病是舒尔曼综合症(Shulman’s syndrome)(嗜酸性粒细胞性筋膜炎)、腹膜后纤维化、嗜酸性粒细胞增多肌痛综合症或嗜酸性粒细胞性多肌炎。在一些实施方案中，结缔组织病是慢性肉芽肿病、韦格纳氏血管炎(Wegener’s vasculitis)以及ANCA-相关性血管炎。

在一些实施方案中，所述病况是癌症。在一些实施方案中，癌症是血管免疫母细胞性T-细胞淋巴瘤、塞扎里综合症(Sezary syndrome)(皮肤T-细胞淋巴瘤)、套细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成人T-细胞白血病/淋巴瘤、B-细胞淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性嗜碱性粒细胞白血病(acute basophilic leukemia)、急性嗜碱性粒细胞性白血病(acute basophilicgranulocytic leukemia)、急性单核细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性早幼粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、慢性嗜碱性粒细胞白血病(chronicbasophilic leukemia)、血组胺过多的嗜碱性慢性粒细胞白血病(basophilic chronicgranulocytic leukemia with hyperhistaminaemia)、慢性嗜碱性粒细胞性白血病(chronic basophilic granulocytic leukemia)、慢性单核细胞白血病或大细胞性淋巴瘤。

在一些实施方案中，所述病况是与恶性血液肿瘤相关的嗜酸性粒细胞性皮肤病，例如但不限于套细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成人T-细胞白血病/淋巴瘤、B-细胞淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性嗜碱性粒细胞白血病、急性嗜碱性粒细胞性白血病、急性单核细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性早幼粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、慢性嗜碱性粒细胞白血病、血组胺过多的嗜碱性慢性粒细胞白血病、慢性嗜碱性粒细胞性白血病、慢性单核细胞白血病、大细胞性淋巴瘤、骨髓纤维化或慢性淋巴细胞白血病。

在一些实施方案中，所述病况是骨髓增殖性疾病。在一些实施方案中，骨髓增殖性疾病是侵袭性系统性肥大细胞增多症、高嗜酸性粒细胞增多综合症、嗜酸性粒细胞性肉芽肿(组织细胞增生症X)、骨髓纤维化、原发性血小板增多症或真性红细胞增多症。

在一些实施方案中，所述病况是内分泌疾病。在一些实施方案中，内分泌疾病是嗜酸性粒细胞性前列腺炎、Ridel’s纤维性甲状腺炎或桥本氏甲状腺炎。

在一些实施方案中，所述病况是耳、鼻、喉或眼的疾病。在一些实施方案中，耳、鼻、喉或眼的疾病是非过敏性鼻炎、伴有鼻息肉病或鼻息肉的慢性鼻窦炎、鼻息肉病、高IgE综合症、嗜酸性粒细胞性中耳炎、春季角结膜炎、单纯疱疹病毒性角膜基质炎、Graves’眼病、眼眶假瘤、Kimura’s病、扁桃腺炎或颈淋巴结炎。

在一些实施方案中，所述病况是呼吸道疾病。在一些实施方案中，呼吸道疾病是季节性过敏反应、柏树过敏或嗜酸性粒细胞性血管中心纤维化。在一些实施方案中，呼吸道疾病是变应性肉芽肿血管炎综合症(Churg-Strauss syndrome)。在一些实施方案中，呼吸道疾病是哮喘。在一些实施方案中，呼吸道疾病是嗜酸性粒细胞性哮喘。在一些实施方案中，哮喘选自变应性哮喘、过敏性哮喘、持续性哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、alternia-加重型哮喘(alternia-enhanced asthma)及其组合。在一些实施方案中，呼吸道疾病是慢性阻塞性肺病。在一些实施方案中，慢性阻塞性肺病是肺气肿或慢性支气管炎。在一些实施方案中，呼吸道疾病是急性支气管炎、嗜酸性粒细胞性支气管炎或支气管扩张。在一些实施方案中，呼吸道疾病是间质性肺病、结节病、特发性肺纤维化、Hamman-Rich综合症或抗合成酶综合症(antisynthetase syndrome)。在一些实施方案中，呼吸道疾病是胸膜嗜酸性粒细胞增多症、支气管肺曲霉病、具有嗜酸性粒细胞增多症的非过敏性鼻炎、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎。

在一些实施方案中，所述病况是皮肤病。在一些实施方案中，皮肤病是特应性皮炎、慢性特发性荨麻疹、韦尔斯综合症(Wells’syndrome)(嗜酸性粒细胞性蜂窝织炎)、嗜酸性粒细胞性脓疱性毛囊炎、紫癜(过敏性紫癜)、上皮样血管瘤、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞增多性血管淋巴结样增生症、嗜酸性粒细胞性脂膜炎、嗜酸性粒细胞增多的血管水肿、Gleich’s综合症或Omenn综合症。

在一些实施方案中，所述病况是泌尿生殖系统疾病。在一些实施方案中，泌尿生殖系统疾病是嗜酸性粒细胞尿症、嗜酸性粒细胞性前列腺炎或肾原性系统性纤维化。

在一些实施方案中，所述病况是朗格汉斯细胞组织增生症、脂质肉芽肿病(Erdheim-Chester disease)、牙周病、嗜酸性粒细胞性心内膜心肌病(吕弗勒心内膜炎)或药物引起的嗜酸性粒细胞增多。

在一些实施方案中，所述病况是药物引起的嗜酸性粒细胞增多。在一些实施方案中，药物引起的嗜酸性粒细胞增多是伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹(DRESS)、嗜酸性粒细胞性益生菌反应(eosinophilic probiotic reaction)、嗜酸性粒细胞增多肌痛综合症、米诺环素引起的嗜酸性粒细胞性肺炎或与用于慢性肝炎的基于特拉匹韦的三联疗法(telaprevir-based triple therapy)相关的嗜酸性粒细胞增多。在一些实施方案中，所述病况是由于使用依匹单抗(ipilimumab)导致的DRESS，或由于使用依匹单抗(ipilimumab)导致的中枢神经系统的肉芽肿性炎症。在一些实施方案中，所述病况是由于使用阿托伐他汀、头孢他啶、卡马西平、特拉匹韦或别嘌呤醇导致的DRESS。

在一些实施方案中，所述病况是感染引起的疾病。在一些实施方案中，所述病况是热带感染(tropical infection)引起的疾病。在一些实施方案中，感染引起的疾病是盘尾丝虫病(河盲症)、嗜酸性粒细胞性脑膜炎、热带口炎性腹泻、副球孢子菌病、小脑疟疾或脑型疟疾。

在一些实施方案中，所述病况选自嗜酸性粒细胞性心内膜心肌病(吕弗勒心内膜炎)、冠状动脉再狭窄、胆固醇结晶栓塞症、动脉粥样硬化、硬化性胆管炎、肠易激综合症、溃疡性结肠炎、嗜酸性粒细胞性结肠炎、麸质敏感症、Cronkhite-Canada综合症、舒尔曼综合症(嗜酸性粒细胞性筋膜炎)、腹膜后纤维化、肾原性系统性纤维化、嗜酸性粒细胞性血管中心纤维化、血管免疫母细胞性T-细胞淋巴瘤、塞扎里综合症(皮肤T-细胞淋巴瘤)、与恶性血液肿瘤相关的嗜酸性粒细胞性皮肤病、骨髓增生异常综合症、嗜酸性粒细胞尿症、胸膜嗜酸性粒细胞增多、嗜酸性粒细胞性脂膜炎、嗜酸性粒细胞增多的血管水肿、Kimura’s病、支气管肺曲霉病、嗜酸性粒细胞性前列腺炎、Ridel’s纤维性甲状腺炎、桥本氏甲状腺炎、伴有鼻息肉病或鼻息肉的慢性鼻窦炎、嗜酸性粒细胞性中耳炎、春季角结膜炎、眼眶假瘤、季节性过敏反应、柏树过敏、alternia-加重型哮喘、特应性皮炎、慢性特发性荨麻疹、韦尔斯综合症(Wells’syndrome)(嗜酸性粒细胞性蜂窝织炎)、嗜酸性粒细胞性脓疱性毛囊炎、紫癜(过敏性紫癜)、上皮样血管瘤、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞增多性血管淋巴结样增生症、肾病、朗格汉斯细胞组织增生症、脂质肉芽肿病、牙周病、伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹(DRESS)、嗜酸性粒细胞性益生菌反应、嗜酸性粒细胞增多肌痛综合症、米诺环素引起的嗜酸性粒细胞性肺炎、与用于慢性肝炎的基于特拉匹韦的三联疗法相关的嗜酸性粒细胞增多、由于使用依匹单抗导致的DRESS、由于使用依匹单抗导致的中枢神经系统的肉芽肿性炎症、由于使用阿托伐他汀、头孢他啶、卡马西平、特拉匹韦或别嘌呤醇导致的DRESS、盘尾丝虫病(河盲症)、嗜酸性粒细胞性脑膜炎、热带口炎性腹泻、副球孢子菌病、疟疾、小脑疟疾、脑型疟疾、不完全川崎病(iKd)、贝赛特氏症、扁桃腺炎和颈淋巴结炎、Graves’眼病、变应性肉芽肿血管炎综合症、鼻息肉病、嗜酸性粒细胞性食管炎、高嗜酸性粒细胞增多综合症、慢性肉芽肿病、韦格纳氏血管炎和ANCA-相关性血管炎、哮喘、过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、伴有嗜酸性粒细胞增多综合症的非过敏性鼻炎、嗜酸性粒细胞性肉芽肿(组织细胞增生症X)、嗜酸性粒细胞性多肌炎、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、嗜酸性粒细胞性肠胃炎、侵袭性系统性肥大细胞增多症、Gleich’s综合症、嗜酸性粒细胞增多肌痛综合症、Omenn综合症、高IgE综合症、嗜酸性粒细胞白血病、炎性肠病、单纯疱疹病毒性角膜基质炎及其任意组合。

在一些实施方案中，所述病况选自嗜酸性粒细胞性心内膜心肌病(吕弗勒心内膜炎)、胆固醇结晶栓塞症、硬化性胆管炎、肠易激综合症、溃疡性结肠炎、嗜酸性粒细胞性结肠炎、麸质敏感症、Cronkhite-Canada综合症、舒尔曼综合症(嗜酸性粒细胞性筋膜炎)、腹膜后纤维化、肾原性系统性纤维化、嗜酸性粒细胞性血管中心纤维化、血管免疫母细胞性T-细胞淋巴瘤、塞扎里综合症(皮肤T-细胞淋巴瘤)、与恶性血液肿瘤相关的嗜酸性粒细胞性皮肤病、骨髓增生异常综合症、嗜酸性粒细胞尿症、胸膜嗜酸性粒细胞增多、嗜酸性粒细胞性脂膜炎、嗜酸性粒细胞增多的血管水肿、Kimura’s病、支气管肺曲霉病、嗜酸性粒细胞性前列腺炎、Ridel’s纤维性甲状腺炎、桥本氏甲状腺炎、伴有鼻息肉病或鼻息肉的慢性鼻窦炎、嗜酸性粒细胞性中耳炎、春季角结膜炎、眼眶假瘤、季节性过敏反应、柏树过敏、alternia-加重型哮喘、特应性皮炎、慢性特发性荨麻疹、韦尔斯综合症(嗜酸性粒细胞性蜂窝织炎)、嗜酸性粒细胞性脓疱性毛囊炎、紫癜(过敏性紫癜)、上皮样血管瘤、大疱性类天疱疮、嗜酸性粒细胞增多性血管淋巴结样增生症、肾病、朗格汉斯细胞组织增生症、脂质肉芽肿病、牙周病、伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹(DRESS)、嗜酸粒细胞性益生菌反应、嗜酸性粒细胞增多肌痛综合症、米诺环素引起的嗜酸性粒细胞性肺炎、与用于慢性肝炎的基于特拉匹韦的三联疗法相关的嗜酸性粒细胞增多、由于使用依匹单抗导致的DRESS、由于使用依匹单抗导致的中枢神经系统的肉芽肿性炎症、由于使用阿托伐他汀、头孢他啶、卡马西平、特拉匹韦或别嘌呤醇导致的DRESS、盘尾丝虫病(河盲症)、嗜酸性粒细胞性脑膜炎、热带口炎性腹泻、副球孢子菌病、疟疾、小脑疟疾、脑型疟疾、不完全川崎病(iKd)、贝赛特氏症、扁桃腺炎和颈淋巴结炎、Graves’眼病、变应性肉芽肿血管炎综合症、鼻息肉病、嗜酸性粒细胞性食管炎、高嗜酸性粒细胞增多综合症、慢性肉芽肿病、韦格纳氏血管炎和ANCA-相关性血管炎、哮喘、过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、伴有嗜酸性粒细胞增多综合症的非过敏性鼻炎、嗜酸性粒细胞性肉芽肿(组织细胞增生症X)、嗜酸性粒细胞性多肌炎、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、嗜酸性粒细胞性肠胃炎、侵袭性系统性肥大细胞增多症、Gleich’s综合症、嗜酸性粒细胞增多肌痛综合症、Omenn综合症、高IgE综合症、嗜酸性粒细胞白血病、炎性肠病、单纯疱疹病毒性角膜基质炎及其任意组合。

在一些实施方案中，所述病况的特征在于嗜酸性粒细胞或者升高的嗜酸性粒细胞的水平。在一些实施方案中，所述病况选自由不完全川崎病(iKd)、贝赛特氏症、扁桃腺炎和颈淋巴结炎、Graves’眼病、变应性肉芽肿血管炎综合症、鼻息肉病、特应性皮炎、嗜酸性粒细胞性食管炎、高嗜酸性粒细胞增多综合症、哮喘、过敏性鼻炎、伴有嗜酸性粒细胞增多综合症的非过敏性鼻炎、嗜酸性粒细胞性肉芽肿(组织细胞增生症X)、嗜酸性粒细胞性多肌炎、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、嗜酸性粒细胞性肠胃炎、侵袭性系统性肥大细胞增多症、Gleich’s综合症、嗜酸性粒细胞增多肌痛综合症、Omenn综合症、高IgE综合症、嗜酸性粒细胞白血病和炎性肠病组成的组。

在一些实施方案中，所述病况的特征在于嗜碱性粒细胞或升高的嗜碱性粒细胞的水平。在一些实施方案中，所述病况是单纯疱疹病毒性角膜基质炎。

在一些实施方案中，所述病况是侵袭性系统性肥大细胞增多症。

在一些实施方案中，所述病况是血管免疫母细胞性T-细胞淋巴瘤、塞扎里综合症(皮肤T-细胞淋巴瘤)、套细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成人T-细胞白血病/淋巴瘤、B-细胞淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性嗜碱性粒细胞白血病、急性嗜碱性粒细胞性白血病、急性单核细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性早幼粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、慢性嗜碱性粒细胞白血病、血组胺过多的嗜碱性慢性粒细胞白血病、慢性嗜碱性粒细胞性白血病、慢性单核细胞白血病、大细胞性淋巴瘤、骨髓纤维化或真性红细胞增多。

在一些实施方案中，与恶性血液肿瘤相关的嗜酸性粒细胞性皮肤病与套细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成人T-细胞白血病/淋巴瘤、B-细胞淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性嗜碱性粒细胞白血病、急性嗜碱性粒细胞性白血病、急性单核细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性早幼粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、慢性嗜碱性粒细胞白血病、血组胺过多的嗜碱性慢性粒细胞白血病、慢性嗜碱性粒细胞性白血病、慢性单核细胞白血病、大细胞性淋巴瘤、骨髓纤维化、慢性淋巴细胞白血病或其组合相关。

在一些实施方案中，所述病况是高嗜酸性粒细胞增多综合症。

在一些实施方案中，所述病况是伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎。

在一些实施方案中，所述病况是哮喘。在一些实施方案中，所述病况是嗜酸性粒细胞性细胞性哮喘。在一些实施方案中，哮喘选自变应性哮喘、过敏性哮喘、持续性哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘及其任意组合。

在一些实施方案中，所述病况是感染引起的疾病的继发反应。在一些实施方案中，所述病况是热带感染引起的疾病的继发反应。在一些实施方案中，感染引起的疾病是盘尾丝虫病(河盲症)、嗜酸性粒细胞性脑膜炎、热带口炎性腹泻、副球孢子菌病、疟疾、小脑疟疾或脑型疟疾。

在另一个实施方案中，所述病况可以包括系统性炎症。系统性炎症不局限于特定的组织，可以侵犯全身，并且可以涉及内皮和其它器官系统。当它是由感染引起时，可以应用术语败血症，而术语菌血症特别应用在引起细菌性败血症时，病毒血症特别应用在引起病毒性败血症时。血管舒张和器官功能障碍是与败血症相关的严重问题，可能导致败血性休克和死亡。

在另一个实施方案中，所述病况可以是关节炎。关节炎包括一组涉及(通常涉及滑膜的炎症的)对身体的关节的损害的病况，所述病况包括，不加限制的，骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、脊椎关节病例如强直性脊柱炎、反应性关节炎(Reiter’s综合症)、银屑病性关节炎、与炎性肠病相关的肠病性关节炎、惠普尔病和贝赛特氏症、脓毒性关节炎、痛风(也称为痛风性关节炎、结晶性滑膜炎、代谢性关节炎)、假性痛风(焦磷酸钙沉积症)和Still’s病。关节炎可以影响单个关节(单关节炎)、两个到四个关节(少关节炎)或五个或更多个关节(多关节炎)，并且可以是或者自身免疫性疾病或者非自身免疫性疾病。

在一些实施方案中，所述病况、疾病或病症不是神经退行性疾病。在一些实施方案中，所述病况不是帕金森氏病、阿尔茨海默病或肌萎缩性脊髓侧索硬化症。

一些实施方案中，所述病况是动物疾病。在一些实施方案中，动物疾病是发生在非人类动物中的疾病。

在一些实施方案中，动物疾病是皮肤病。在一些实施方案中，皮肤病是嗜酸性粒细胞性皮肤病、嗜酸性粒细胞性肉芽肿复合体、或蚊虫叮咬过敏症。在一些实施方案中，嗜酸性粒细胞性肉芽肿复合体的亚型包括但不限于嗜酸性粒细胞性斑(eosinophilicplaque)、嗜酸性粒细胞性肉芽肿以及嗜酸性粒细胞性溃疡。在一些实施方案中，嗜酸性粒细胞性肉芽肿复合体是在马中的马嗜酸性粒细胞性肉芽肿或在猫中的猫粟粒状皮炎。在一些实施方案中，皮肤病是猫疱疹病毒性皮炎和口病、犬面部嗜酸性粒细胞性毛囊炎和疖病、犬特应性皮炎、伴有水肿的犬嗜酸性粒细胞性皮炎(Wells’综合症)或犬过敏性皮炎。

在一些实施方案中，动物疾病是胃肠病。在一些实施方案中，胃肠病是嗜酸性粒细胞性肠胃炎、猫肠嗜酸性粒细胞性硬化性纤维增生或咀嚼肌肌炎。

在一些实施方案中，动物疾病是呼吸系统疾病。在一些实施方案中，呼吸系统疾病是猫支气管哮喘、嗜酸性粒细胞性支气管肺病或鼻霉菌性肉芽肿。

在一些实施方案中，动物疾病是系统性疾病。在一些实施方案中，系统性疾病是多系统嗜酸性粒细胞性嗜上皮病(multisystemic eosinophilic epitheliotrophicdisease,MEED)、嗜酸性粒细胞性白血病、嗜酸性粒细胞性肌炎、马结节病或嗜酸性粒细胞性角膜炎。

各种实施方案针对治疗这样的病况的方法，所述病况的特征在于患者中的致病性的嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和/或中性粒细胞，所述方法包括给患者施用治疗有效量的(6R)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-(丙胺基)苯并噻唑，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述病况的特征在于提高的嗜碱性粒细胞的水平、嗜酸性粒细胞的水平和/或中性粒细胞的水平。

各种实施方案针对治疗这样的病况的方法，所述病况的特征在于患者中的致病性的嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞或中性粒细胞，所述方法包括给患者施用包括治疗有效量的(6R)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-(丙胺基)苯并噻唑，或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，所述病况的特征在于提高的嗜碱性粒细胞的水平、嗜酸性粒细胞的水平和/或中性粒细胞的水平。

在一些实施方案中，所述病况是过敏性病况。在还有的其它实施方案中，所述病况是炎症性病况。在一些实施方案中，所述病况选自由不完全川崎病(iKd)、贝赛特氏症、扁桃腺炎和颈淋巴结炎、Graves’眼病、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、嗜酸性粒细胞性肠胃炎、侵袭性系统性肥大细胞增多症、Gleich’s综合症、嗜酸性粒细胞增多肌痛综合症、Omenn综合症、高IgE综合症、变应性肉芽肿血管炎综合症、鼻息肉病、特应性皮炎、嗜酸性粒细胞性食管炎、高嗜酸性粒细胞增多综合症、过敏性鼻炎、伴有嗜酸性粒细胞增多综合症的非过敏性鼻炎、嗜酸性粒细胞性肉芽肿(组织细胞增生症X)、嗜酸性粒细胞性多肌炎、过敏、药物引起的损伤、皮肤反应和病症(包括大疱性类天疱疮)、慢性肉芽肿病、血管炎(包括韦格纳氏血管炎和ANCA-相关性血管炎)、脑出血、脊髓损伤、外伤性脑损伤、多发性硬化和其它神经炎症性疾病、视神经脊髓炎、单纯疱疹病毒性角膜基质炎、免疫介导的神经系统病症、小胶质细胞源性炎症、炎性肠病、呼吸系统病症(包括哮喘和COPD)、自身免疫性病症(包括胰岛素依赖性糖尿病、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎)、非胰岛素依赖性糖尿病、疱疹样皮炎、寄生虫感染、疟疾引起的小脑损伤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、系统性自身免疫性疾病、胆固醇栓塞、球孢子菌病、卵巢癌以及神经退行性疾病组成的组。在一些实施方案中，所述病况选自由不完全川崎病(iKd)、贝赛特氏症、扁桃腺炎和颈淋巴结炎、Graves’眼病、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、嗜酸性粒细胞性肠胃炎、侵袭性系统性肥大细胞增多症、Gleich’s综合症、嗜酸性粒细胞增多肌痛综合症、Omenn综合症、高IgE综合症、变应性肉芽肿血管炎综合症、鼻息肉病、嗜酸性粒细胞性食管炎、高嗜酸性粒细胞增多综合症、过敏性鼻炎、伴有嗜酸性粒细胞增多综合症的非过敏性鼻炎、嗜酸性粒细胞性肉芽肿(组织细胞增生症X)、嗜酸性粒细胞性多肌炎、过敏、药物引起的损伤、皮肤反应和病症(包括大疱性类天疱疮)、慢性肉芽肿病、血管炎(包括韦格纳氏血管炎和ANCA-相关性血管炎)、脊髓损伤、多发性硬化和其它神经炎症性疾病、视神经脊髓炎、单纯疱疹病毒性角膜基质炎、免疫介导的神经系统病症、小胶质细胞源性炎症、炎性肠病、呼吸系统病症(包括哮喘和COPD)、自身免疫性病症(包括胰岛素依赖性糖尿病、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎)、疱疹样皮炎、寄生虫感染、疟疾引起的小脑损伤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、系统性自身免疫性疾病、胆固醇栓塞、球孢子菌病以及卵巢癌组成的组。

在一些实施方案中，所述病况的特征在于致病性的嗜酸性粒细胞或升高的嗜酸性粒细胞的水平。在一些实施方案中，所述病况选自由不完全川崎病(iKd)、贝赛特氏症、扁桃腺炎和颈淋巴结炎、Graves’眼病、变应性肉芽肿血管炎、鼻息肉病、特应性皮炎、嗜酸性粒细胞性食管炎、高嗜酸性粒细胞增多综合症、哮喘、过敏性鼻炎、伴有嗜酸性粒细胞增多综合症的非过敏性鼻炎、嗜酸性粒细胞性肉芽肿(组织细胞增生症X)、嗜酸性粒细胞性多肌炎、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、嗜酸性粒细胞性肠胃炎、侵袭性系统性肥大细胞增多症、Gleich’s综合症、嗜酸性粒细胞增多肌痛综合症、Omenn综合症、高IgE综合症、如嗜酸性粒细胞性白血病以及炎性肠病组成的组。

在一些实施方案中，所述病况的特征在于致病性的嗜碱性粒细胞或升高的嗜碱性粒细胞的水平。在一些实施方案中，所述病况选自由过敏和单纯疱疹病毒性角膜基质炎组成的组。

在一些实施方案中，所述病况的特征在于致病性的中性粒细胞或升高的中性粒细胞的水平。在一些实施方案中，所述病况选自由药物引起的损伤、皮肤反应和病症(包括大疱性类天疱疮)、慢性肉芽肿病、血管炎(包括韦格纳氏血管炎和ANCA-相关性血管炎)、脑出血、脊髓损伤、外伤性脑损伤、多发性硬化、视神经脊髓炎、免疫介导的神经系统病症、炎性肠病、呼吸系统病症(包括哮喘和COPD)、自身免疫性病症(包括IDDM和SLE和类风湿性关节炎)、非胰岛素依赖性糖尿病、单纯疱疹病毒性角膜基质炎以及神经退行性疾病组成的组。在一些实施方案中，所述病况选自由药物引起的损伤、皮肤反应和病症(包括大疱性类天疱疮)、慢性肉芽肿病、血管炎包括(韦格纳氏血管炎和ANCA-相关性血管炎)、脊髓损伤、多发性硬化、视神经脊髓炎、免疫介导的神经系统病症、炎性肠病、呼吸系统病症(包括哮喘和COPD)、自身免疫性病症(包括IDDM和SLE和类风湿性关节炎)以及单纯疱疹病毒性角膜基质炎组成的组。

在一些实施方案中，所述病况不是神经退行性疾病。在一些实施方案中，所述病况不是帕金森氏病、阿尔茨海默病或肌萎缩性脊髓侧索硬化症。

在一些实施方案中，施用治疗有效量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐可以包括施用大约0.1mg或更多、大约1mg或更多、大约10mg或更多、大约50mg或更多、大约75mg或更多、大约100mg或更多、大约125mg或更多、大约150mg或更多、大约175mg或更多、大约200mg或更多、大约225mg或更多、大约250mg或更多、大约275mg或更多、大约300mg或更多、大约400mg或更多、大约450mg或更多、大约500mg或更多、大约600mg或更多、大约700mg或更多、大约800mg或更多或大约1000mg或更多、大约1200mg或更多或大约1,500mg或更多的每日剂量。

在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的治疗有效量是从每天大约50mg至大约1500mg。在一些实施方案中，治疗有效量是从每天大约100mg至大约1500mg。在一些实施方案中，治疗有效量是从每天大约150mg至大约1500mg。在一些实施方案中，治疗有效量是从每天大约300mg至大约1500mg。在一些实施方案中，治疗有效量是从每天大约50mg至大约300mg。在一些实施方案中，治疗有效量是从每天大约150mg至大约300mg。

在一些实施方案中，施用治疗有效量包括每天两次或更多次按照(如本文所述的)每日剂量的分数的方式来施用每日剂量。在一些实施方案中，施用治疗有效量包括每天两次施用与每日剂量的大约一半相等的剂量。在一些实施方案中，大约每12小时施用所述剂量。在一些实施方案中，施用治疗有效量包括每天两次施用大约75mg。在一些实施方案中，施用治疗有效量包括每天两次施用大约25mg、每天两次施用大约75mg、每天两次施用大约150mg或每天两次施用大约300mg。

在一些实施方案中，施用治疗有效量包括施用大约0.1mg或更多、大约1mg或更多、大约10mg或更多、大约25mg或更多、大约50mg或更多、大约75mg或更多、大约100mg或更多、大约125mg或更多、大约150mg或更多、大约175mg或更多、大约200mg或更多、大约225mg或更多、大约250mg或更多、大约275mg或更多、大约300mg或更多、大约400mg或更多、大约450mg或更多、大约500mg或更多、大约600mg或更多、大约700mg或更多、大约800mg或更多、大约1000mg或更多、大约3000mg或更多、大约5000mg或更多的单个单位剂量的右旋普拉克索。在一些实施方案中，单个单位剂量包括从大约600mg至大约900mg的右旋普拉克索。

在一些实施方案中，施用治疗有效量包括施用从大约25mg至大约5000mg、从大约50mg至大约5000mg、从大约100mg至大约5000mg、从大约150mg至大约5000mg、从大约200mg至大约5000mg、从大约250mg至大约5000mg、从大约300mg至大约5000mg、从大约400mg至大约5000mg、从450mg至大约5000mg、从大约100mg至大约3000mg、从大约150mg至大约3000mg、从大约200mg至大约3000mg、从大约250mg至大约3000mg、从大约300mg至大约3000mg、从大约400mg至大约3000mg、从450mg至大约3000mg、从大约100mg至大约1000mg、从大约150mg至大约1000mg、从大约200mg至大约1000mg、从大约250mg至大约1000mg、从大约300mg至大约1000mg、从大约400mg至大约1000mg、从450mg至大约1000mg、从大约500mg至大约1000mg、从大约600mg至大约1000mg的单个单位剂量的量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，单个单位剂量的量可以是10mg/天至1500mg/天，更优选地100mg/天至600mg/天。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的单个单位剂量的量是大约600mg至大约900mg。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的单个单位剂量的量是从大约300mg至大约1500mg。在一些实施方案中，这种单个单位剂量可以每天被施用一次或每天被施用多次，例如每天两次或每天三次。

在另一个实施方案中，施用治疗有效量包括施用单个单位剂量，所述单个单位剂量包括至少大约50mg的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐和不超过大约1.5mg的(S)-普拉克索。在另一个方面，本发明提供的单个单位剂量包括至少大约75mg的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐和不超过大约1.5mg的(S)-普拉克索，或者至少大约100mg的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐和不超过大约1.5mg的(S)-普拉克索。在一些实施方案中，单个单位剂量包括不超过1.0mg、不超过0.333mg、不超过0.3mg、不超过0.2mg、不超过0.125mg的(S)-普拉克索。

在一些实施方案中，单个单位剂量还包括药学上可接受的载体。在一些实施方案中，这种单个单位剂量可以每天被施用一次或每天被施用多次，例如每天两次或每天三次。

本领域普通技术人员将理解并认识到剂量和要被施用给有需要的受试者的剂量的时机。治疗的剂量和持续时间可以变化，并可以以本领域普通技术人员根据监测和测量神经和非神经组织中的改善而做出的评价为基础。这种评价可以基于改善的外在体征(例如增加的肌肉控制)或者基于内在的生理体征和标记被做出。剂量还可以取决于正在被治疗的病况或疾病、正在被治疗的病况或疾病的程度以及还取决于受试者的年龄、体重、身体质量指数和身体表面积。

在一些实施方案中，可以每天一次或每天多次施用治疗有效量、每日剂量、或单个单位剂量的右旋普拉克索，例如1-5剂量，每天两次或每天三次。

实施方案还针对用于施用右旋普拉克索或其药学上可接受的盐以治疗本文所公开的病况的给药方案。例如，在一些实施方案中，本文所述的方法可以包括这样的给药方案，所述给药方案可以包括多个每日剂量，所述每日剂量具有与一个或更多个单位剂量的初始剂量等量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐。在其它实施方案中，给药方案可以包括一个或更多个单位剂量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的初始剂量，然后是包括具有与一个或更多个单位剂量的初始剂量相比较低量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的多个每日剂量。给药方案可以是施用初始剂量，然后施用一个或更多个维持剂量。在施用初始剂量之后施用的多个剂量可以是维持剂量。

这种实施方案不受初始剂量和每日剂量的限制。例如，在特定的实施方案中，初始剂量和多个每日剂量的每一个可以是从大约0.1mg或更多、大约1mg或更多、大约10mg或更多、大约50mg或更多、大约75mg或更多、大约100mg或更多、大约125mg或更多、大约150mg或更多、大约175mg或更多、大约200mg或更多、大约225mg或更多、大约250mg或更多、大约275mg或更多、大约300mg或更多、大约400mg或更多、大约450mg或更多、大约500mg或更多、大约600mg或更多、大约700mg或更多、大约800mg或更多、大约1000mg或更多、1200mg或更多、或大约1500mg或更多的右旋普拉克索。在一些实施方案中，给药方案的一个或更多个单位剂量可以是1至5单位剂量，而且在这样的实施方案中，一个或更多个单位剂量的每个可以基本上相等。

在一些实施方案中，每天施用大约75mg的两单位剂量，其中每个单位剂量可以是基本上相等的。在一些实施方案中，每天施用大约75mg的三单位剂量，其中每个单位剂量可以是基本上相等的。

在其它实施方案中，维持治疗剂量可以包括持续一段时间(例如，举例来说至少12周或更长或者至少6个月或1、2、3、5或10年或更长)施用少于初始每日剂量的右旋普拉克索，例如每天少于大约50mg、少于大约75mg、少于大约150mg、少于大约300mg或少于大约600mg的右旋普拉克索。在初始给药方案之后，可以给受试者施用这样的维持给药方案，例如，大约0.1mg或更多、大约1mg或更多、大约10mg或更多、大约50mg或更多、大约75mg或更多、大约100mg或更多、大约125mg或更多、大约150mg或更多、大约175mg或更多、大约200mg或更多、大约225mg或更多、大约250mg或更多、大约275mg或更多、大约300mg或更多、大约400mg或更多、大约450mg或更多、大约500mg或更多、大约600mg或更多、大约700mg或更多、大约800mg或更多、或大约1000mg或更多、大约1200mg或更多、或大约1500mg或更多的右旋普拉克索，。

在另外的实施方案中，该方法可以包括初始给药方案和维持给药方案。在某些实施方案中，初始给药方案包括比维持给药方案施用更高剂量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，其方式或者是单次施用，或者是在开始维持给药方案之前持续有限的一段时间施用增加剂量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，可以在维持给药方案过程中，给正进行维持方案的受试者施用一次或更多次的一个或更多个较高剂量的治疗。

在某些实施方案中，初始给药方案和维持给药方案可以是每天大约50mg至大约1500mg或更多的右旋普拉克索、大约150mg至大约300mg或更多的右旋普拉克索、大约300mg至大约500mg或更多的右旋普拉克索，或每天大约300mg至大约600mg或更多的右旋普拉克索。

在一些实施方案中，初始给药方案和维持给药方案可以包括每天一次、每天多次(例如每天两次或每天三次)施用右旋普拉克索或其药学上可接受的盐。在这样的实施方案中，给药方案可以持续1、2、3、4、5、6或7天，直至4周，直至8周或直至12周施用初始剂量。在一些实施方案中，施用初始剂量和/或维持剂量的给药方案可以持续延长的一段时间。各种实施方案针对右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的给药方案，其中维持剂量被保持延长的一段时间，而不进行滴定或以其它方式改变给药方案。在这样的实施方案中，所述延长的一段时间可以是大约12周或更长、大约6个月或更长、大约1年或更长、2、3、4、5或10年或更长，以及在某些实施方案中，是无限期的一段时间。

本文所述的右旋普拉克索的给药方案的每个都可以用在所述方法的任一个中，并且所述给药方案可以使用本文所述的任何组合物来实施。

在一些实施方案中，使用治疗有效量的右旋普拉克索进行的治疗没有与多巴胺激动作用相关的不良副作用。

一些实施方案还包括给患者施用治疗有效量的一种或更多种第二试剂。在一些实施方案中，治疗有效量的右旋普拉克索或其盐和治疗有效量的一种或更多种第二试剂可以被分别施用，或者可以被组合成为单剂量组合物。在一些实施方案中，治疗有效量的右旋普拉克索或其盐和治疗有效量的一种或更多种第二试剂被同时施用或顺序施用。

在一些实施方案中，所述一种或更多种第二试剂是诱导抗炎性作用或能够降低受试者中的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平的任何药物。在一些实施方案中，第二试剂是抗体。在一些实施方案中，第二试剂不是右旋普拉克索。在一些实施方案中，第二试剂选自皮质类固醇、非甾体的抗炎性药物(NSAID)、酪氨酸激酶抑制剂、融合蛋白、针对一种或更多种促炎性细胞因子的单克隆抗体、化疗剂及其组合。在一些实施方案中，第二试剂可以是糖皮质激素、皮质类固醇、非甾体的抗炎性药物(NSAID)、酚类抗氧化剂、抗增殖药物、酪氨酸激酶抑制剂、抗IL-5或IL5受体单克隆抗体、抗IL-13或抗IL-13受体单克隆抗体、IL-4或IL-4受体单克隆抗体、抗IgE单克隆抗体、针对一种或更多种促炎性细胞因子的单克隆抗体、TNF-α抑制剂、融合蛋白、化疗剂或其组合。在一些实施方案中，第二试剂是抗炎性药物。在一些实施方案中，抗炎性药物包括，但不限于，阿氯芬酸、阿氯米松双丙酸酯、丙缩阿尔孕酮、α淀粉酶、安西法尔、安西菲特、氨芬酸钠、盐酸氨普立糖、阿那白滞素、阿尼罗酸、阿尼扎芬、阿扎丙宗、巴柳氮二钠、苄达酸、苯恶洛芬、盐酸苄达明、菠萝蛋白酶、溴哌莫、布地奈德、卡洛芬、环洛芬、辛喷他宗、克利洛芬、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他松、氯吡酸、丙酸氯硫卡松、醋酸三氟米松、可托多松、姜黄素、地夫可特、地奈德、去羟米松、双丙酸地塞米松、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、醋酸双氟拉松、二氟米酮钠、二氟尼柳、二氟泼尼酯、地弗他酮、二甲亚砜、羟西缩松、恩甲羟松、恩莫单抗、依诺利康钠、依匹唑、依托度酸、依托芬那酯、联苯乙酸、非那莫、芬布芬、芬氯酸、苯克洛酸、芬度柳、奋匹帕隆、芬替酸、夫拉扎酮、氟扎可特、氟芬那酸、氟鲁咪唑、醋酸氟尼缩松、氟尼辛、氟尼辛葡甲胺、福可定丁酯、醋酸氟米龙、氟喹宗、氟比洛芬、氟瑞托芬、丙酸氟替卡松、呋喃洛芬、呋罗布芬、哈西奈德、卤倍他索丙酸酯、醋酸卤泼尼松、异丁芬酸、布洛芬、布洛芬铝、布洛芬吡甲酯、伊洛达普、吲哚美辛、吲哚美辛钠、吲哚布洛芬、吲哚克索、吲四唑、醋酸异氟泼尼松、伊索克酸、伊索昔康、酮洛芬、盐酸罗非咪唑、氯诺昔康、氯替泼诺、lysofylline、甲氯芬那酸钠、甲氯芬那酸、甲氯松二丁酯、甲芬那酸、氨水杨酸、美西拉宗、磺庚甲泼尼龙、莫尼氟酯(momiflumate)、奈美丁酮、萘普生、萘普生钠、萘普索、尼马宗、奥沙拉嗪钠、奥古蛋白、奥帕诺辛、奥沙普秦、羟保松、盐酸瑞尼托林、木聚硫钠、甘油保泰松钠、吡非尼酮、吡罗昔康、吡罗昔康肉桂酸盐、吡咯布洛芬、泼那扎特、普立非酮、普罗度酸、普罗喹宗、普罗沙唑、普罗沙唑柠檬酸盐、利美索龙、氯马扎利、柳胆来司、沙那西定、双水杨酯、血根氯铵、司克拉宗、丝美辛、舒多昔康、舒林酸、舒洛芬、他美辛、他尼氟酯、他洛柳酯、特丁非隆、替尼达普、替尼达普钠、替诺昔康、替昔康、苄叉异喹酮、四氢甲吲胺(tetrydamine)、硫平酸、特戊酸硫氢可的松、托美丁、托美丁钠、三氯奈德、三氟米酯、齐多美辛、佐美酸钠(zomepirac sodium)、阿司匹林(乙酰水杨酸)、水杨酸、皮质类固醇、糖皮质激素、他克莫司、匹美克莫司(pimecorlimus)、美泊利单抗(mepolizumab)、其前药、及其组合物。在一些实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂是伊马替尼。在一些实施方案中，抗IL-5单克隆抗体是美泊利单抗(mepolizumab)或瑞利珠单抗(reslizumab)。在一些实施方案中，IL-5受体单克隆抗体是benralizumab。在一些实施方案中，抗IL-13单克隆抗体是lebrikizumab或dulipumab。在一些实施方案中，抗IL-4单克隆抗体是dulipumab。在一些实施方案中，抗IgE单克隆抗体是奥马珠单抗。在一些实施方案中，TNF-α抑制剂是英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗或高利单抗(golimumab)。在一些实施方案中，融合蛋白是依那西普。

各种实施方案还可以包括在使用治疗有效量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐之前的诱导步骤，所述诱导步骤包括施用治疗有效量的第二试剂，所述第二试剂诱导抗炎性作用或能够降低受试者中的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平。在一些实施方案中，一旦开始施用右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，第二试剂的施用可以继续或者可以不停止。

在一些实施方案中，诱导步骤包括持续大约1天至大约6个月施用治疗有效量的第二试剂。在一些实施方案中，持续大约1天、大约2天、大约3天、大约4天、大约5天、大约6天、大约1周、大约2周、大约3周、大约1个月、大约2个月、大约3个月、大约4个月、大约5个月、或大约6个月的时间施用第二试剂。在一些实施方案中，诱导步骤包括持续少于1周、大约1-2周、大约2-3周、大约3-4周、大约1-2个月、大约2-3个月、或大约3-4个月施用治疗有效量的第二试剂。在其它实施方案中，诱导步骤包括施用治疗有效量的第二试剂，直至达到预定的嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞的水平，之后诱导步骤被停止、被滴定完、或者进行它们的组合。在一些实施方案中，诱导步骤可以使用本文所述的任何方法。在一些实施方案中，诱导步骤之后进行针对本文所述的右旋普拉克索以及任何本文所述的组合物的给药方案的施用。

在所述的任何实施方案中，上述的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的治疗有效量和一种或更多种第二试剂的治疗有效量可以以单独的药物组合物的形式联合提供，或者以单个剂量的药物组合物的形式提供，在所述单个剂量的药物组合物中右旋普拉克索或其药学上可接受的盐和一种或更多种第二试剂被组合。在一些实施方案中，所述一种或更多种第二试剂是能够降低受试者中的嗜酸性粒细胞的水平和/或嗜碱性粒细胞的水平的治疗剂。

右旋普拉克索或其盐的具体施用方式将取决于适应症。具体的给药途径和给药方案的选择可以由临床医生根据临床医生已知的方法进行调整或滴定，以达到最佳的临床反应的目的。要被施用的化合物的量可以是治疗有效的那个量。要被施用的剂量可以取决于被治疗的受试者的特征，例如被治疗的特定的动物或人类受试者，年龄，体重，身体质量指数，身体表面积，健康病况，同时进行的治疗的类型(如果有的话)，以及治疗的频率，并且可以由本领域技术人员(例如由临床医生)容易地决定。

在本文所述的实施方案中，治疗有效量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐可以以药物组合物的形式被施用。本文所述的每一种药物组合物都可以用在本文所述的任何方法或给药方案中。

在一些实施方案中，施用治疗有效量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐可以包括以控释的形式施用右旋普拉克索或其药学上可接受的盐。

含有右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的固体剂量的药物组合物可以包括，但不限于，软胶囊、片剂、胶囊剂、扁囊剂、微丸、丸剂、粉剂以及颗粒剂；局部用剂型，其包括但不限于，溶液、粉剂、流体乳液、流体悬液、半固体、软膏剂、糊剂、霜剂(creams)、凝胶和胶状物、和泡沫剂；以及肠胃外剂量，其包括，但不限于，溶液、悬液、乳剂、和干粉；其包括有效量的本发明的聚合物或共聚物。

本领域中还已知活性成分可以与药学上可接受的稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水载体、水溶性载体、乳化剂、缓冲剂、湿润剂、保湿剂、增溶剂、防腐剂等一起被包含在这种组合物中。施用的手段和方法是本领域中已知的，技术人员可以参考各种药物学参考文献作为指导。例如，可以查阅《现代药剂学》(ModernPharmaceutics)，Banker&Rhodes，Marcel Dekker出版社(1979)；和Goodman&Gilman的《治疗的药学基础》(The Pharmaceutical Basis of Therapeutics)，第6版,MacMillan出版公司，纽约(1980)。

在一些实施方案中，药物组合物可以适合于口服施用，例如，举例来说，固体口服剂型或胶囊，在某些实施方案中，组合物可以是片剂。这种片剂可以包括许多额外的试剂，例如，举例来说，一种或更多种粘合剂、一种或更多种润滑剂、一种或更多种稀释剂、一种或更多种表面活性剂、一种或更多种分散剂、一种或更多种着色剂等。这种片剂可以通过本领域中已知的任何方法来制备，例如，通过压制或模制。压缩片剂可以通过在适合的机器中压制自由流动形式的组合物的成分(例如粉末或颗粒)来制备，并且模制的片剂可以通过在适合的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物进行模制来制备。一些实施方案的片剂可以是没被包覆的，在其它实施方案中，它们可以通过已知技术被包覆。

在其它实施方案中，提供的药物组合物可以是具有适合的包衣的糖丸芯的形式。在这样的实施方案中，可以使用浓缩糖溶液制备糖丸芯，所述糖溶液可以可选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液(lacquersolutions)以及适合的有机溶剂或溶剂混合物。在一些实施方案中，可以将染料或色素添加到片剂或糖丸包衣中，以识别或表征活性化合物剂量的不同组合。在另外的其它实施方案中，被制备用于口服施用的包括治疗有效量的右旋普拉克索的药物组合物可以包括，但不限于，由明胶制成的推入配合的胶囊，以及由明胶和塑化剂(例如甘油或山梨醇)制成的软性密封胶囊。推入配合的胶囊可以含有活性成分，所述活性成分与填充剂(例如，举例来说，乳糖)、粘合剂(例如，举例来说，淀粉)和/或润滑剂(例如，举例来说，滑石或硬脂酸镁)以及，可选地，稳定剂掺和。在软胶囊中，活性化合物可以被溶解或悬浮在适合的液体中，例如脂肪酸、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以加入稳定剂。用于口服施用的所有组合物应当是以适合于这种施用的剂量的。

在片剂和糖丸芯被包覆的实施方案中，包衣可以延迟崩解和在胃肠道中的吸收，并由此提供在较长一段时间中的持续的作用。此外，这种包衣可以适合于以预定的模式释放右旋普拉克索或其药学上可接受的盐(例如，为了获得控释组合物)或者它可以适合于直到通过胃之后才释放活性化合物(肠溶包衣)。这样的实施方案所包括的适合的包衣可以包括，但不限于，糖包衣、膜包衣(例如，羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、丙烯酸共聚物、聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮)、或肠溶包衣(例如，甲基丙烯酸共聚物、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶和/或乙基纤维素)。而且，一些实施方案的包衣中可以并入延时材料例如，举例来说，单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。在还有的其它实施方案中，固体片剂组合物可以包括适合于保护组合物不经受不希望的化学改变的包衣，例如，在活性药物物质释放之前减少化学降解。

在一些实施方案中，包括右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的药物组合物可以被制备成适合于注射的油性或水性载体中的悬液、溶液或乳液。在这样的实施方案中，这种液体组合物可以进一步包括配方试剂，例如，被配制用于肠胃外施用的悬浮剂、稳定剂和或分散剂。这种可注射组合物可以通过任何途径施用，例如，皮下、静脉内、肌内、动脉内或快速浓注或连续输注，并且在通过连续输注施用可注射组合物的实施方案中，这种输注可以持续进行大约15分钟至大约数小时的一段时间。在某些实施方案中，用于注射的组合物可以以单位剂量的形式存在，例如，以安瓿的形式或者以多剂量容器的形式，其中加入防腐剂。

在其它实施方案中，右旋普拉克索可以被配制成积存制剂(depot preparation)，这种长效组合物可以通过(例如，皮下或肌内)植入或通过肌内注射来施用。积存注射可以以大约1到大约6个月或更长的间隔进行施用。在一些实施方案中，通过积存注射施用的本文所述的右旋普拉克索的剂量的频率可以是一个月一次、每三个月一次或一年一次。化合物可以与适合的聚合物材料或疏水材料一起被配制(例如，被配制成在可接受的油中的乳液)或者和离子交换树脂一起被配制，或者被配制成微溶的衍生物，例如，被配制成微溶的盐。

在还有的其它实施方案中，包括右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的药物组合物可以被配制用于经颊或舌下施用。在这样的实施方案中，药物组合物可以以任何常规方式被制备成咀嚼片剂、闪熔体(flash melts)或糖锭。

在其它实施方案中，包括右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的药物组合物可以被配制用于通过吸入施用。在这样的实施方案中，药物组合物可以以由加压包或喷雾器并使用合适的推进剂给出的气溶胶喷雾的形式被递送，所述推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在压缩的气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供递送计量量的阀门来确定。胶囊和药筒(例如用在吸入器或吹入器中的明胶的胶囊和药筒)可以被配制成含有化合物和合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。

在另外的实施方案中，包括右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的药物组合物可以经鼻内施用或者通过吸入施用(包括，但不限于，鼻腔喷雾)，或者与合适的载体一起通过肺吸入。其它适合的施用途径是由生物可降解的合适的聚合物(例如聚-D,L-丙交酯-乙交酯共聚物)配制成微胶囊、微颗粒或者含有分散的右旋普拉克索的圆柱形植入物的积存形式。

在另外的实施方案中，包括右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的药物组合物可以被配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，所述栓剂或保留灌肠剂例如含有常规的栓剂基质(例如可可脂或其它甘油酯)。

在一些实施方案中，包括右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的药物组合物可以被配制用于透皮施用。例如，这种药物组合物可以被制备来被应用于硬膏剂，或者通过被供应给受试者的透皮的治疗系统应用。在其它实施方案中，用于透皮施用的包括右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的药物和治疗组合物可以包括合适的固体或凝胶相载体或赋形剂，包括，但不限于，碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶以及聚合物例如，举例来说，聚乙二醇。在一些实施方案中，包括右旋普拉克索的药物组合物可以作为单个治疗剂单独施用。在其它实施方案中，包括右旋普拉克索的药物组合物可以与一种或更多种其它活性成分组合施用，所述其它活性成分例如，举例来说，佐剂、蛋白酶抑制剂、或其它相容药物或化合物，其中这样的组合被认为是在实现本文所述方法的所希望的效果上是合乎期望的或有利的。

本文所述的药物组合物可以以单个单位剂量或多个单位剂量的形式被制备、包装或大量出售，并且可以通过使它们是活性的任何途径以常规方式进行施用。例如，组合物可以通过口服、眼部、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、心室内、透皮、皮下、腹膜内、囊内、鼻内、肠内、局部、舌下、直肠施用，通过吸入、通过积存注射或通过植入或者通过使用阴道霜剂、栓剂、阴道栓、阴道环、直肠栓剂、宫内节育器和透皮形式(例如贴剂和霜剂)施用。具体的施用模式将取决于适应症。具体的施用途径和给药方案的选择可以由临床医生根据已知的方法进行调整或滴定，以达到最佳的临床反应的目的。可以通过用本文所述的任何此类施用途径施用右旋普拉克索，来实施本文所述的所有方法。此外，对于本文所述的所有给药方案，可以通过使用任何此类施用途径递送右旋普拉克索。在这样的组合物中的组分和非活性成分的量可能取决于活性成分的量，并且取决于片剂或胶囊的大小和形状。本领域技术人员可以容易地认识到并理解这样的参数。

在一些实施方案中，药物组合物可以容易地通过将这些化合物与本领域中熟知的药学上可接受的载体组合而被配制。这样的载体使得化合物能够被配制成片剂、丸剂、糖丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆状剂、悬液等，用于待治疗受试者的口服摄入。用于口服使用的药物制备物可以通过以下方式获得以得到片剂或糖丸芯：加入固体赋形剂，可选地研磨所得到的混合物，以及，如果需要的话，在加入合适的助剂之后加工颗粒混合物。合适的赋形剂包括，但不限于，填充剂(例如，糖，所述糖包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇)；纤维素制备物(例如，但不限于，玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))。在一些实施方案中，可以加入崩解剂，例如，但不限于，交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐(例如海藻酸钠)。

在一些实施方案中，药物组合物可以包括按所述组合物的重量计大约20％至大约50％的量的稀释剂；可选地，按所述组合物的重量计大约10％至大约30％的量的第二稀释剂；可选地，按所述组合物计大约2％至大约6％的量的崩解剂；可选地，按所述组合物计大约0.01％至大约2％的量的润滑剂；以及右旋普拉克索。在另外的实施方案中，药物组合物可以包括任意量或任意组合的微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、交联羧甲基纤维素硬脂酸镁、或其组合。在一些实施方案中，药物组合物可以包括微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁或其组合。在其它实施方案中，药物组合物可以包括按所述组合物的重量计大约20％至大约50％的量的微晶纤维素；按所述组合物的重量计大约10％至大约30％的量的甘露醇；按所述组合物计大约2％至大约6％的量的交聚维酮；按所述组合物计大约0.01％至大约2％的量的硬脂酸镁；以及右旋普拉克索。

药物组合物中右旋普拉克索的手性纯度可以是至少99.5％，优选地至少99.6％，优选地至少99.7％、优选地至少99.8％、优选地至少99.9％、优选地至少99.95％、或更优选地至少99.99％。在一些实施方案中，右旋普拉克索的手性纯度是100％。在一些实施方案中，组合物中右旋普拉克索的手性纯度是99.9％或更高。在一些实施方案中，组合物中右旋普拉克索的手性纯度是99.95％或更高。在一些实施方案中，组合物中右旋普拉克索的手性纯度是99.99％或更高。本文所使用的普拉克索的高手性纯度，允许治疗组合物可以具有宽的个体和每日剂量范围。

为了简洁起见而在本文中分别描述的针对药物组合物中右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量、手性纯度和剂型的实施方案，可以以任何适当的组合方式相结合。

在进一步的实施方案中，药物组合物可以包括治疗有效量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐和NOAEL剂量的(S)-普拉克索。药物组合物还可以包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。这样的实施方案还可以包括一种或更多种稀释剂、一种或更多种崩解剂、一种或更多种润滑剂、一种或更多种色素或着色剂、一种或更多种明胶、一种或更多种塑化剂等。

在一些实施方案中，(S)-普拉克索的NOAEL剂量的量少于大约1.50mg。在其它实施方案中，(S)-普拉克索的NOAEL剂量的量是不超过大约1.0mg的量。在某些实施方案中，(S)-普拉克索的NOAEL剂量的量是不超过大约0.75mg、大约0.5mg、大约0.25mg、大约0.125mg或大约0.05mg的量。在一些实施方案中，(S)-普拉克索的NOAEL剂量的量少于大约0.5mg、少于大约0.125mg、或少于大约0.05mg。在一些实施方案中，右旋普拉克索的治疗有效量和(S)-普拉克索的NOAEL量以单个单位剂量的形式施用。

本发明的实施方案不限于上述类别的试剂所包括的任何特定的试剂，并且落在任何这些种类的范围内的任何试剂都可用于本发明的实施方案中。为清楚起见，提供这样的试剂的非限制性实例。任何上述的第二试剂在本发明的实施方案中可能是有用的。

为了简洁起见而在本文中分别描述的本发明方法的针对疾病状态、受试者类型、每日剂量的量、治疗有效量、无可观察到的不良作用水平剂量的量、无效剂量的量、药物组合物以及手性纯度的实施方案，可以以任何适当的组合方式相结合。

除非另有说明，说明书和权利要求书中所使用的表示成分的数量、性质(例如分子量、反应条件)等的数要被理解为在所有情况下均被术语“大约”修饰。相应地，除非有相反说明，说明书和所附的权利要求书中所列举的数值参数是近似值，所述数值参数可以根据本发明要求获得的期望的性质而变化。至少，并且并不是要试图限制等同原则对权利要求的范围的应用，每一个数值参数至少应根据所记载的有效数字的位数并通过应用普通四舍五入技术来解释。虽然表示本发明的宽范围的数值范围和参数是近似值，在具体的实施例中列举的数值被尽可能准确地记载。然而，任何数值固有地含有它们各自的测试测量过程中存在的标准偏差所必然导致的某些误差。

本文中对于数值范围的叙述仅仅意图充当对落入所述范围的每个单独的数值进行单独地引用的速记方法。除非本文另有说明，每一个单独的数值被并入说明书中，如同它在本文中被单独地叙述一样。除非本文另有说明或者根据上下文明显矛盾，本文中所描述的所有方法可以任何适当的顺序实施。本文中提供的任何以及所有实施例或示例性语言(举例来说，“例如”)的使用仅仅意图更好地阐述本发明，并不构成对本发明的范围的限制，本发明的范围另有主张。说明书中的任何语言不应解释为表示任何未要求保护的要素对本发明的实践是必需的。

本文公开的可替换要素的分组或本发明的实施方案不应被理解为是限制。每个组成员可以被单独引用并要求保护，或者与该组的其它成员或本文中存在的其它要素任意组合而被引用并要求保护。出于便利和/或专利性的原因，可以预料的是，一组中的一个或更多个成员可以被包括在组中或从组中删除。当发生任何这种包括或删除时，说明书被视为包括经修改的组，由此符合所附的权利要求书中所使用的所有马库什组的书面描述。

本文描述了本发明的某些实施方案，包括本发明人所知道的实施本发明的最佳方式。当然，在本领域普通技术人员阅读前面的描述时，这些描述的实施方案的变化形式对于他们来说将会变得清楚。本发明人期望技术人员在合适的情况下采用这样的变化形式，并且发明人打算让本发明以不同于本文所具体描述的方式被实践。相应地，只要适用的法律许可，本发明包括所附权利要求书中所叙述的主题的所有修改形式和等同形式。而且，除非本文另有说明或者根据上下文明显矛盾，本发明包括上述要素以其所有可能的变化形式的任何组合。

本文公开的具体实施方案可以在权利要求中使用“由……组成”或“本质上由……组成”的语言，而不是“包括”，来进一步限定。当在权利要求中使用时，无论是递交时使用的还是通过修改添加的，承接术语“由……组成”排除权利要求中未指明的任何要素、步骤或成分。承接术语“本质上由……组成”将权利要求的范围限制为具体的材料或步骤以及那些不会在实质上影响基本的和一种或多种新的特征的那些材料或步骤。如此请求保护的本发明的实施方案在本文中被固有地或清楚地描述，并且使其成为可能。

最后，要被理解的是本文公开的本发明的实施方案是对本发明的原理的说明。可以采用的其它修饰在本发明的范围内。因此，通过实施例，但不是限制的方式，根据本文的教导可以利用本发明的可替换配置。相应地，本发明不限于确切表示出的和描述的内容。

实施例1

右旋普拉克索对小型猪嗜酸性粒细胞的作用

在39周的重复剂量的毒理学研究中，小型猪通过每天经口填喂被给药0、7.5、25和75mg/kg右旋普拉克索，至研究的第45天，并从研究的第46天到研究结束被给药0、7.5、25和50mg/kg右旋普拉克索。如图1所示，右旋普拉克索产生嗜酸性粒细胞的剂量依赖性和时间依赖性的降低两者。右旋普拉克索治疗对于小型猪嗜酸性粒细胞的作用在第39周在25mg/kg组中是统计学显著的，并且在所有的时间点在50/75mg/kg组中是统计学显著的。从安全的角度来说，这些差异不被认为是不利的。

实施例2

在ALS受试者中在2期临床试验中嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的降低

在ALS中的2期试验中，在接收右旋普拉克索治疗的受试者中观察到嗜酸性粒细胞计数的剂量依赖性和时间依赖性的减少。2期试验是两部分的、双盲的研究，其评价右旋普拉克索在ALS患者中的安全性、耐受性和临床作用。

在第I部分中，受试者被随机分配至接受安慰剂(n＝27)、50mg/天的右旋普拉克索(n＝23)、150mg/天的右旋普拉克索(n＝26)或300mg/天的右旋普拉克索(n＝26)，持续12周。从基线到第12周，平均血清嗜酸性粒细胞在安慰剂组中增加了29.2％，并且在50mg、150mg和300mg的组中分别下降了18.2％(p＝0.0370)、69.9％(p<0.0001)和42.9％(p＝0.0008)(图2A)。

在第12周之后的一个月的清除期期间，在150和300mg/天的组中，平均嗜酸性粒细胞在第16周分别恢复至基线水平的47％和73％。

在药物清除之后，在第2部分中，与被重新随机分配至25mg每天两次的组的受试者相比，被重新随机分配至150mg每天两次的组的受试者从第16周到第40周嗜酸性粒细胞有更多的下降(78.9％相对17.6％，p＝0.011)。

实施例3

在3期试验中右旋普拉克索的嗜酸性粒细胞降低作用和嗜碱性粒细胞降低作用

3期临床试验是在ALS患者中进行的右旋普拉克索的双盲研究，ALS患者以1:1的比例被随机分配至接受安慰剂或每天300mg的右旋普拉克索的治疗。收集血液学参数作为日常安全性监测的一部分。通过访视(visit)对嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞计数进行回顾性分析。

在可获得的时间点上总结了嗜酸性粒细胞的水平，并通过ANOVA进行了分析，测试治疗组相对于安慰剂组对血清嗜酸性粒细胞相对于基线的平均变化的作用。将基线嗜酸性粒细胞从0到0.02x10⁹/L的受试者(构成所分析的所有受试者的不到2％)从初步分析中删去，因为观察相对于基线的下降时具有固有的限制。

嗜酸性粒细胞降低作用缓慢发展，在大约第4个月达到平稳，并持续到第12个月(图2B)。在用右旋普拉克索治疗8-12周之后观察到外周血嗜酸性粒细胞计数有极大的减少，其在试验持续期间一直保持。在第6个月对相对于基线的变化进行统计学分析，以去除在后面几个月中退出研究者的影响。在该时间点上，平均嗜酸性粒细胞计数相对于基线降低了68.4％(p<0.0001)。

在大部分患者中观察到右旋普拉克索对于降低嗜酸性粒细胞计数的作用，其中77.5％的右旋普拉克索治疗的受试者在6个月的治疗之后经历嗜酸性粒细胞计数上的50％或更大的下降。

典型地，ALS与系统性炎性反应不相关，并且相应地，分别为0.129和0.127x 10⁹/L的右旋普拉克索治疗组和安慰剂组的基线嗜酸性粒细胞计数在参考范围内。但是，右旋普拉克索的嗜酸性粒细胞降低作用在具有更高嗜酸性粒细胞计数(即>0.25x 10⁹/L)的受试者中没有消失，在所述受试者中在6个月的治疗之后观察到75％的减少(数据未显示)。

在3期试验中还分析了嗜碱性粒细胞计数的变化。如图3A所示，嗜碱性粒细胞计数，如嗜酸性粒细胞计数一样，缓慢下降，在大约第4个月达到平稳，并在治疗持续期间保持是降低的，直到第12个月。在六个月的分析中，平均嗜碱性粒细胞计数相对于基线被降低了45.5％(p<0.0001)。

实施例4

右旋普拉克索对于具有基线高嗜酸性粒细胞的ALS临床试验受试者的作用

在ALS中进行的右旋普拉克索的2期和3期研究中核查了基线参数，以识别在开始右旋普拉克索治疗之前具有显著升高的嗜酸性粒细胞计数的受试者。如图4A所示，一个在第2部分基线处具有高嗜酸性粒细胞的2期受试者，使用右旋普拉克索治疗显示出嗜酸性粒细胞计数的减少。嗜酸性粒细胞的实质降低在所述受试者保持使用右旋普拉克索期间一直持续，直到第12个月。

如图4B所示，在基线处具有升高的嗜酸性粒细胞计数的3期受试者，使用右旋普拉克索治疗也显示出嗜酸性粒细胞计数的减少。在3期研究中在右旋普拉克索治疗组中，该受试者具有最高的基线嗜酸性粒细胞计数，并在治疗后显示出嗜酸性粒细胞的减少。嗜酸性粒细胞的实质降低在所述受试者保持使用右旋普拉克索期间一直持续，直到第12个月。

实施例5

右旋普拉克索的血液学作用

在ALS中在右旋普拉克索的3期研究中测量了血液学参数。由于在ALS患者(包括3期试验中的受试者)中的高死亡率，选择在第6个月的访视中得到的血液学参数进行分析，以去除在后面的几个月中退出研究者的影响。在3期研究的第6个月，所测量的所有骨髓和淋巴细胞类型显示出相对于基线的统计学显著的平均值降低，尽管作用的幅度对于嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞来说是最大的，嗜酸性粒细胞相对于基线下降68.4％，嗜碱性粒细胞相对于基线下降45.5％(图5)。在血液学参数中值得注意的是，与对照组相比，右旋普拉克索对于红细胞或者血小板都没有作用。

实施例6

右旋普拉克索在哮喘小鼠模型中的效果

过敏性哮喘是由对多种不同的过敏原的免疫反应所引起的病况，并且表现为气道阻塞、高反应性和肺部炎症。这种哮喘反应可以通过将试验动物暴露于大量过敏原而在它们中进行模拟。与人的哮喘反应一样，肺部炎症的动物模型的特征在于广泛的炎性反应，包括细胞浸润和炎性细胞因子的局部增加。

进行研究以评估右旋普拉克索在该模型中的作用。雌性6周龄到8周龄C57BL/6小鼠未经治疗(Unt)、用卵清蛋白(OVA)治疗、用OVA和30或100mg/kg的右旋普拉克索治疗、或仅用右旋普拉克索治疗。在第0天(给药之前)，第28天(初始OVA致敏之后14天)、和第42天(最后一次OVA刺激之后)从每一个小鼠收集全血。在血液分析仪上对所列举的每个亚群中的细胞的数量进行数量测定。

如图6所示，在研究结束时(第42天)，与载体治疗的对照相比，在100mg/kg剂量组中，嗜酸性粒细胞的循环水平被显著降低(p＝0.0041)。这个结果证明小鼠是响应性动物模型物种，因为循环嗜酸性粒细胞被右旋普拉克索治疗降低，这与小型猪和人类类似。

根据Nials和Uddin，《疾病模型和机理1》(Disease Models&Mechanisms 1)，213-220(2008)，在该模型中，白细胞(WBCs)向肺的流入受到嗜酸性粒细胞的控制。在实验结束时(第42天)收集的支气管肺泡灌洗液显示在OVA-治疗的小鼠中浸润白细胞显著增加。样本在血液分析仪上针对白细胞的数量进行数量测定。用30和100mg/kg的右旋普拉克索进行治疗导致浸润白细胞的剂量依赖性的减少。(***p<0.001，与OVA相比**p<0.01，使用事后Dunnett’s检验的单因素ANOVA)。

Claims (15)

1.右旋普拉克索在制造用于治疗病况的方法的药物中的应用，所述病况的特征在于升高的嗜酸性粒细胞的水平，所述方法包括给有需要的受试者施用治疗有效量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，其中所述病况选自鼻息肉病、特应性皮炎、嗜酸性粒细胞性食管炎、高嗜酸性粒细胞增多综合症、哮喘和嗜酸性粒细胞性肠胃炎，并且其中所述升高的嗜酸性粒细胞的水平被降低。

2.如权利要求1所述的应用，其中所述药学上可接受的盐是(6R)-4,5,6,7-四氢-N6-丙基-2,6-苯并噻唑二胺二盐酸盐一水合物。

3.如权利要求1所述的应用，其中所述病况是高嗜酸性粒细胞增多综合症。

4.如权利要求1所述的应用，其中特征在于升高的嗜酸性粒细胞的水平的所述病况的特征在于，在外周血中嗜酸性粒细胞的数量多于每微升300个细胞。

5.如权利要求1所述的应用，其中特征在于升高的嗜酸性粒细胞的水平的所述病况的特征在于，在外周血中嗜酸性粒细胞的数量多于每微升450个细胞。

6.如权利要求1所述的应用，其中右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是从每天150毫克至1500毫克。

7.如权利要求1所述的应用，其中右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是从每天150毫克至600毫克。

8.如权利要求1所述的应用，其中右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是每天大约300毫克。

9.如权利要求1所述的应用，其中右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量以每日剂量分为每天两次或更多次被施用。

10.如权利要求1所述的应用，其中右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量以与每日剂量的大约一半相等的剂量每天两次被施用。

11.如权利要求1所述的应用，所述应用还包括诱导步骤。

12.如权利要求11所述的应用，其中所述诱导步骤包括施用能够减少嗜酸性粒细胞水平的第二治疗剂，所述第二治疗剂选自由皮质类固醇、非甾体的抗炎性药物(NSAID)、酪氨酸激酶抑制剂、融合蛋白、针对一种或更多种促炎性细胞因子的单克隆抗体、化疗剂及其组合组成的组。

13.如权利要求11所述的应用，其中所述诱导步骤为从1周至6个月。

14.如权利要求1所述的应用，其中施用治疗有效量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐是通过下述施用途径的，所述施用途径选自由口服施用、眼部施用、静脉内施用、肌内施用、动脉内施用、髓内施用、鞘内施用、心室内施用、透皮施用、皮下施用、腹膜内施用、囊内施用、鼻内施用、肠内施用、舌下施用、直肠施用、通过吸入施用、通过积存注射施用、通过植入施用组成的组。

15.如权利要求1所述的应用，其中所述治疗有效量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐是通过下述施用途径的，所述施用途径选自由口服施用，通过吸入施用，鼻内施用，通过静脉内施用，局部施用组成的组。