TW202118492A - 用於神經退化性病症之治療之銅複合物 - Google Patents

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亞藍 吉爾
西歐 哈茲派卓斯
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馬特維 路卡協維
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Abstract

本發明係關於CuPTSM在治療患有神經退化性疾病之受試者之方法及組合物中之用途。患有神經退化性疾病之受試者可患有例如：肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。

Description

用於神經退化性病症之治療之銅複合物
神經退化性疾病係年齡相依性病症，該等病症部分地由於老年人口之增加而變得日益流行(Heemels,Nature (2016) 539:179)。
舉例而言，肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)(亦稱為運動神經元疾病、路格裡克氏病(Lou Gehrig’s disease)或Charcot氏病)據估計在任何既定時間均有30,000美國人及全世界超過400,000人受到影響。每年大約有5,000美國人經診斷患有ALS。該疾病造成運動神經元之無情的死亡，導致進行性麻痹，患者平均在1至5年內死亡。大多數經診斷患有ALS之患者在其首次出現疾病症狀後存活3-5年。約10%患有ALS的人存活至少10年。疾病進展之變化速率使得預後難以預測，且亦難以開發療法。
僅有兩種藥物(利魯唑(riluzole)及依達拉奉(edaravone))被FDA批准用於治療ALS，且儘管該兩種藥物均減緩部分患者之疾病進展，且可使生命延長最多幾個月，但其均不能治療或治癒ALS。
ALS之一些遺傳形式係由基因突變引起。該基因變化改變細胞內稱為銅-鋅超氧化物歧化酶(Cu-Zn超氧化物歧化酶，現通常稱為SOD1)之一豐富酶。此酶保護細胞免受代謝廢物之侵害，若不能使代謝廢料無害，則其可造成損害。
藉由此項技術中建立之嚴格標準，CuATSM已顯示在高表現超氧化物歧化酶SOD1G93A 小鼠中具有保護性。然而，CuATSM之高銅親和力使此藥劑成為繞過分配系統之低效遞送媒劑，此自然地限制銅至中樞神經系統(「CNS」)之輸送。
因此，業內需要可治療神經疾病及/或銅缺乏性相關病症之經改良治療劑。
本揭示內容提供用於治療有需要之受試者之神經退化病症的方法及組合物。具體而言，在一個態樣中，本文提供治療或預防有需要之受試者之神經退化性疾病的方法，其包含向受試者投與治療有效量之銅PTSM (CuPTSM)。已驚訝地發現，CuPTSM較CuATSM更有效的以顯著較低之劑量及明顯較少之活體內藥物暴露治療ALS之症狀。
在各個實施例中，治療受試者包含投與治療有效量之銅PTSM (CuPTSM)。
在各個實施例中，神經退化性疾病係肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、額顳葉失智症(FTD)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、杭丁頓氏症(Huntington’s disease)及阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)。
在各個實施例中，神經退化性疾病係ALS。在各個實施例中，ALS係家族性或散發性的。
在各個實施例中，受試者未經治療。在各個實施例中，受試者先前已接受針對ALS之治療。
在各個實施例中，CuPTSM之治療有效劑量係0.01 mg/kg/天至12 mg/kg/天。
在各個實施例中，受試者係人類，且該人類具有與ALS相關之基因突變。在各個實施例中，與ALS相關之基因突變包含SOD1 基因中之突變。
在各個實施例中，將CuPTSM與額外ALS治療療法組合投與給受試者。
在各個實施例中，CuPTSM係以在受試者中達成約50-640 ng/mL之血漿Cmax之劑量投與。
在另一態樣中，本文提供包含CuPTSM及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
在各個實施例中，醫藥上可接受之賦形劑包含纖維素及表面活性劑。在各個實施例中，纖維素係甲基纖維素。在各個實施例中，表面活性劑係聚山梨醇酯。在各個實施例中，聚山梨醇酯係TWEEN-80。
相關申請案 本申請案主張於 2019 年 7 月 25 日 提出申請之美國臨時申請案第 62/878,581 號之優先權 。 此申請案之整體內容以引用的方式併入本文中。
本文提供治療有需要之受試者之神經退化性疾病的方法，該方法包含向該受試者投與治療有效量之CuPTSM。在實施例中，神經退化性疾病係肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、額顳葉失智症(FTD)、帕金森氏病、杭丁頓氏症及阿茲海默氏病。在實施例中，神經退化性疾病係ALS。
如上所述，CuATSM已在臨床上用於ALS之治療，但遭受顯著缺陷，此嚴重限制其作為治療劑之用途。此外，CuATSM具有緊湊、對稱結構，此導致與此化合物相關之另一限制：其緊湊結構使得ATSM配體組分迅速形成極其穩定的晶體，此在製備及調配此化合物方面造成若干挑戰，從而阻礙其充當適宜藥理劑之能力。舉例而言，不含金屬之ATSM配體組分在其合成期間在所有常用回流溶劑中均在數秒內結晶；因此，難以隨後在合成之最後步驟中添加銅，尤其在以所需之工業規模產生臨床使用所需之較大量時。
為解決該等挑戰，本文提供CuPTSM作為有效治療劑用於治療神經退化性疾病，包括ALS。CuPTSM係不對稱銅(II)雙(縮胺基硫脲)複合物，其中雙(縮胺基硫脲)配體以κ4 方式配位至銅中心。此化合物係於1987年首次合成(Int. J. Rad. Appl. Instr., part B ,1987 ,14 , 59)，且已作為追蹤劑用於正電子發射斷層攝影術。CuPTSM在配體主鏈之對稱性方面不同於CuATSM (參見下文結構)。已驚訝地發現，儘管與CuATSM相比，CuPTSM之活體內藥物暴露較低，但CuPTSM在以顯著較低劑量治療ALS之症狀方面更有效。
Figure 02_image001
定義 以下列示本文所用各術語之定義。除非在特定情況下另有限制，否則在整個本說明書及申請專利範圍中個別地或作為較大基團之一部分使用該等術語時，該等定義適用於該等術語。
除非另外定義，否則本文所用所有技術及科學術語皆具有與熟習本發明所屬技術領域者通常所瞭解之含義相同之含義。通常，本文所用之術語及細胞培養、分子遺傳學、有機化學及肽化學中之實驗室程序係此項技術中熟知且常用之彼等。
如本文所用，冠詞「一(a及an)」係指一個或一個以上(即，至少一個)之該冠詞之文法受詞。舉例而言，「要素」意指一個要素或一個以上要素。另外，術語「包括(including)」以及其他形式(例如，「包括(include, includes, included)」)之使用不受限制。
如本文所用，術語「約」將為熟習此項技術者所瞭解，且將在使用其之上下文中在一定程度上變化。如本文所用，當涉及諸如量、時間持續及諸如此類之可量測值時，術語「約」意欲涵蓋自給定值之±20%或±10% (包括±5%、±1%及±0.1%)之變化，在該等變化適於實施該等所揭示之方法時。
如說明書及申請專利範圍中所用，術語「包含」可包括「由…組成」及「基本上由…組成」之實施例。如本文所用，術語「包含」、「包括」、「具有(having, has)」、「可以」、「含有」及其變體意欲為要求存在指定成分/步驟且允許存在其他成分/步驟之開放式過渡短語、術語或單詞。然而，此描述應解釋為亦闡述組合物或製程為「由所枚舉化合物組成」及「基本上由所枚舉化合物組成」，從而允許僅存在指定化合物以及任何醫藥上可接受之載劑，且不包括其他化合物。
術語「治療」係指應用一或多個用於改善疾病之特定程序。在某些實施例中，特定程序係投與一或多種醫藥劑。「治療」個體(例如，哺乳動物，例如人類)或細胞係試圖改變個體或細胞中之天然過程之任一類型之干預。治療包括(但不限於)投與醫藥組合物，且可預防性地或在病理事件開始或與病原體接觸後實施。治療包括對疾病或病況之症狀或病理之任何期望效應，且可包括例如疾病或病況之一或多種可量測標誌物之最小變化或改良，且可包括例如所治療疾病或病況之一或多種可量測標誌物之最小變化或改良。
如本文所用，術語「預防(prevent, prevention)」係指若沒有病症或疾病發生則無發展，或若病症或疾病已經發展，則沒有進一步病症或疾病發展。亦考慮預防與病症或疾病相關之一些或全部症狀之能力。
除非另有說明，否則適當且合宜時，如本文所用之術語「用途」分別包括本發明之以下實施例中之任一者或多者：在治療疼痛中之用途；用於製造用於治療該等疾病之醫藥組合物之用途，例如，用在製造藥劑；本發明化合物用在治療該等疾病中之方法；以具有本發明化合物之醫藥製劑用於治療該等疾病；及以本發明化合物用於治療該等疾病。
如本文所用，術語「患者」、「個體(individual)」或「受試者(subject)」意欲包括會罹患或患有與蛋白質激酶之活性相關之疾病、病症或病況之生物體，例如，原核生物及真核生物。受試者之實例包括哺乳動物，例如人類、狗、牛、馬、豬、綿羊、山羊、貓、小鼠、兔、大鼠及轉基因非人類動物。在某些實施例中，受試者係人類，例如患有精神分裂症、具有患精神分裂症之風險或潛在地會罹患精神分裂症之人類。在另一實施例中，受試者係細胞。
當用在治療/預防方法之態樣及本文所述化合物及其醫藥組合物之用途時，「有需要之」個體可為經診斷患有或先前已針對欲治療之病況進行治療之個體。關於預防，有需要之個體亦可為處於罹患病況之風險(例如，該病況之家族史、指示罹患該病況之風險之生活方式因素等)之個體。通常，當本文揭示投與本發明化合物之步驟時，本發明進一步涵蓋鑑別需要接受投與特定治療或患有欲治療之特定病況之個體或受試者的步驟。
在一些實施例中，個體係哺乳動物，包括(但不限於)牛、馬、貓科動物、兔、犬類動物、齧齒動物或靈長類動物。在一些實施例中，哺乳動物係靈長類動物。在一些實施例中，靈長類動物係人類。在一些實施例中，個體係人類，包括成人、兒童及早產兒。在一些實施例中，個體係非哺乳動物。在一些變化形式中，靈長類動物係非人類靈長類動物，例如黑猩猩及其他猿類及猴類物種。術語「個體」不表示特定年齡或性別。
如本文所用，術語「有效量」、「醫藥上有效量」及「治療有效量」係指無毒但足以提供期望生物結果之藥劑的量。彼結果可為減輕或緩和疾病之體徵、症狀或病因或生物系統之任何其他期望變化。在任一個別情形中之適當治療量可由熟習此項技術者使用例行實驗確定。
如本文所用，術語「組合物」或「醫藥組合物」係指可用於本發明之至少一種化合物與醫藥上可接受之載劑之混合物。醫藥組合物促進將化合物至患者或個體之投與。業內存在多種投與化合物之技術，其包括(但不限於)靜脈內、口服、氣溶膠、非經腸、經眼、經肺及局部投與。
如本文所用，術語「組合」、「治療組合」或「醫藥組合」係指用於組合投與之呈一種劑量單元形式之固定組合或非固定組合或部分套組，其中兩種或更多種治療劑可獨立地同時或單獨地在一定時間間隔內投與，尤其在該等時間間隔使得組合配對物顯示合作(例如協同)效應之情形中。
術語「散發性」係指非遺傳性之神經退化性疾病，例如ALS。散發性ALS佔約90%之病例，其中受影響之個體係家族中患有該疾病之唯一成員。散發性ALS之病因尚未充分瞭解，但可能係由於環境及遺傳風險因子之組合所致。
術語「家族性」係指遺傳性之神經退化性疾病，例如ALS。家族性ALS佔約10%之病例，其中家族中多於一個人患有ALS且有時家族成員同時患有額顳葉失智症。患有家族性ALS的人通常在較散發性ALS早之年齡開始顯示症狀。家族性ALS最常見的係體染色體顯性的。
「消除半衰期」係在一般意義上使用，如在Goodman and Gillman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics (Alfred Goodman Gilman、Louis S. Goodman及Alfred Gilman編輯，第6版，1980)中。簡言之，該術語意欲涵蓋藥物消除之時程的定量量測。大多數藥物之消除係指數性的(即，遵循一級動力學)，此乃因藥物濃度通常不接近消除過程所需之飽和濃度。指數過程之速率可由其速率常數k (其表示每單位時間之分數變化)或由其半衰期t1/2 (完成50%之過程所需之時間)表示。該兩個常數之單位分別為時間−1及時間。反應之一級速率常數及半衰期簡單相關(k×t1/2=0.693)且可相應地互換。由於一級消除動力學指示每單位時間損失恆定分數之藥物，因此在初始分佈階段之後(即，在藥物吸收及分佈完成後)，藥物濃度對時間之對數圖示始終係線性的。藥物消除之半衰期可自此一圖表準確地確定。「吸收半衰期」定義為吸收一半劑量之CuPTSM所需之時間量。
治療方法 本文所述之方法包含將治療量之CuPTSM投與給需要其之受試者。「治療有效量」係CuPTSM當其自身投與給患者時有效治療神經退化性疾病的量。在既定情況下對於特定受試者經證明為「治療有效量」之量不一定對於接受類似治療所考慮疾病或病況之100%受試者有效，即使熟練醫師認為該劑量係「治療有效量」。CuPTSM之對應於治療有效量之量強烈地取決於疾病類型、疾病階段、所治療患者之年齡及其他因素。
在一態樣中，本文提供治療或預防有需要之受試者之ALS，該方法包含向該受試者投與治療有效量之CuPTSM。
在另一態樣中，本文提供CuPTSM用於製造用於治療受試者之ALS之藥劑的用途。
在不同實施例中，端視所用CuPTSM之有效量，CuPTSM可有效地治療ALS。
在某些實施例中，CuPTSM之治療有效劑量係0.01 mg/kg/天至12 mg/kg/天。
在某些實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天約0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg、26 mg、27 mg、28 mg、29 mg、30 mg、31 mg、32 mg、33 mg、34 mg、35 mg、36 mg、37 mg、38 mg、39 mg、40 mg、41 mg、42 mg、43 mg、44 mg、45 mg、46 mg、47 mg、48 mg、49 mg、50 mg、51 mg、52 mg、53 mg、54 mg、55 mg、56 mg、57 mg、58 mg、59 mg、60 mg、61 mg、62 mg、63 mg、64  mg、65 mg、66 mg、67 mg、68 mg、69 mg、70 mg、71 mg或72 mg。在實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天約0.1 mg - 72 mg。
在某些實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg、26 mg、27 mg、28 mg、29 mg、30 mg、31 mg、32 mg、33 mg、34 mg、35 mg、36 mg、37 mg、38 mg、39 mg、40 mg、41 mg、42 mg、43 mg、44 mg、45 mg、46 mg、47 mg、48 mg、49 mg、50 mg、51 mg、52 mg、53 mg、54 mg、55 mg、56 mg、57 mg、58 mg、59 mg、60 mg、61 mg、62 mg、63 mg、64  mg、65 mg、66 mg、67 mg、68 mg、69 mg、70 mg、71 mg或72 mg。在實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天0.1 mg - 72 mg。
在某些實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天約0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg、26 mg、27 mg、28 mg、29 mg、30 mg、31 mg、32 mg、33 mg、34 mg、35 mg、36 mg、37 mg、38 mg、39 mg、40 mg、41 mg、42 mg、43 mg、44 mg、45 mg、46 mg、47 mg、48 mg、49 mg、50 mg、51 mg、52 mg、53 mg、54 mg、55 mg、56 mg、57 mg、58 mg、59 mg、60 mg、61 mg、62 mg、63 mg或64 mg。在實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天約0.1 mg - 64 mg。
在某些實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg、26 mg、27 mg、28 mg、29 mg、30 mg、31 mg、32 mg、33 mg、34 mg、35 mg、36 mg、37 mg、38 mg、39 mg、40 mg、41 mg、42 mg、43 mg、44 mg、45 mg、46 mg、47 mg、48 mg、49 mg、50 mg、51 mg、52 mg、53 mg、54 mg、55 mg、56 mg、57 mg、58 mg、59 mg、60 mg、61 mg、62 mg、63 mg或64 mg。在實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天0.1 mg - 64 mg。
在某些實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天約0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg、26 mg、27 mg、28 mg、29 mg、30 mg、31 mg、32 mg、33 mg、34 mg、35 mg、36 mg、37 mg、38 mg、39 mg、40 mg、41 mg、42 mg、43 mg、44 mg、45 mg、46 mg、47 mg、48 mg、49 mg、50 mg或51 mg。在實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天約0.1 mg - 51 mg。
在某些實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg、26 mg、27 mg、28 mg、29 mg、30 mg、31 mg、32 mg、33 mg、34 mg、35 mg、36 mg、37 mg、38 mg、39 mg、40 mg、41 mg、42 mg、43 mg、44 mg、45 mg、46 mg、47 mg、48 mg、49 mg、50 mg或51 mg。在實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天0.1 mg - 51 mg。
在某些實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天約0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg、26 mg、27 mg、28 mg、29 mg、30 mg、31 mg、32 mg、33 mg、34 mg、35 mg、36 mg、37 mg、38 mg或39 mg。在實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天約0.1 mg - 39 mg。
在某些實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg、26 mg、27 mg、28 mg、29 mg、30 mg、31 mg、32 mg、33 mg、34 mg、35 mg、36 mg、37 mg、38 mg或39 mg。在實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天0.1 mg - 39 mg。
在某些實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天約1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg或26 mg。在實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天約1 mg - 26 mg。
在某些實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg或26 mg。在實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天1 mg - 26 mg。
在某些實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天約5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg或26 mg。在實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天約5 mg - 26 mg。
在某些實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg、20 mg、21 mg、22 mg、23 mg、24 mg、25 mg或26 mg。在實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天5 mg - 26 mg。
在某些實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天約1 mg、2 mg、3mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg或20 mg。在實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天約1 mg - 20 mg。
在某些實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg或20 mg。在實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天1 mg - 20 mg。
在某些實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天約5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg或20 mg。在實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天約5 mg - 20 mg。
在某些實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg或20 mg。在實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天5 mg - 20 mg。
在某些實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天約10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg或20 mg。在實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天約10 mg - 20 mg。
在某些實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg或20 mg。在實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天10 mg - 20 mg。
在某些實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天約10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg或18 mg。在實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天約10 mg - 18 mg。
在某些實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg或18 mg。在實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天10 mg - 18 mg。
在某些實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天約12 mg、13 mg、14 mg、15 mg或16 mg。在實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天約12 mg - 16 mg。
在某些實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天12 mg、13 mg、14 mg、15 mg或16 mg。在實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天12 mg - 16 mg。
在某些實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天約13 mg、14 mg或15 mg。在實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天約13 mg - 15 mg。
在某些實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天13 mg、14 mg或15 mg。在實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天13 mg - 15 mg。
在某些實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天約14 mg。在某些實施例中，CuPTSM之治療用劑量係每天14 mg。
在其他實施例中，本文提供治療有需要之受試者之ALS的方法，其中向受試者投與低劑量之CuPTSM。如本文所用，術語「低劑量」係指比投與參考化合物CuATSM治療ALS時之治療有效量降低之劑量。在一些實施例中，術語「低劑量」係指比投與參考化合物CuATSM治療ALS時之治療有效量降低一或多個級數之劑量。在一些實施例中，術語「低劑量」係指該劑量為投與參考化合物CuATSM治療ALS時之治療有效量之二分之一、三分之一、四分之一、五分之一、六分之一、七分之一、八分之一或更低之劑量。在一些實施例中，CuPTSM之「低劑量」係在本文所述之劑量或劑量範圍內。儘管CuPTSM之量應能導致有效治療ALS，但該等量較佳對患者無過度毒性(即，該等量較佳在醫療指南所建立之毒性限值內)。在一些實施例中，為防止ALS之過度毒性或提供更有效治療或兩者，將會限制總投與劑量。通常，本文考慮每天用量；然而，本文亦可考慮半天及兩天或三天週期。
在某些實施例中，有需要之受試者係未經治療。在某些實施例中，有需要之受試者先前已接受除CuPTSM以外之針對ALS之治療，該治療係不適當(例如，由受試者及/或醫師所評估)、無效及/或在與ALS相關之一或多個參數或症狀中未產生可檢測的改善及/或未引起與造成ALS症狀之根本病理學相關之生物學效應。
在某些實施例中，有需要之受試者係人類，且該人類具有與ALS相關之基因突變，其中與ALS相關之基因突變包含SOD1 基因中之突變。
在一態樣中，本文提供在有需要之受試者中治療或預防超氧化物歧化酶1 (SOD1)相關神經退化病症之方法，其包含向該受試者投與CuPTSM。在實施例中，該SOD1相關之神經退化病症係SOD1相關之肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。
在某些實施例中，CuPTSM係與額外ALS治療療法組合投與給受試者。ALS之當前治療包括投與利魯唑及依達拉奉，該等已顯示係適度有效。ALS之其他療法包括用以治療與疾病相關之特定症狀的藥劑，例如，可開具諸如巴氯芬(bclofen)或二氮平(diazepam)等之肌肉鬆弛劑以治療肌肉痙攣、痙攣及痙攣狀態。可開具加巴噴丁(Gabapentin)以幫助控制疼痛。可投與諸如阿米替林(amitriptyline)、三己芬迪(trihexyphenidyl)、東莨菪鹼(scopoderm)及格隆溴銨(glycopyrrolate)等之藥劑以治療以治療因吞嚥困難所致之口腔唾液過多。亦可需要藥劑以治療與ALS相關之便秘、疲勞、抑鬱、入睡困難及假性延髓情緒(pseudobulbar affect)。
在某些實施例中，CuPTSM係以在受試者中達成約50-650 ng/mL之血漿Cmax之劑量投與。術語「Cmax」定義為投與藥物後在血漿或脊髓中所達成活性CuPTSM或CuATSM之最大濃度。
醫藥組合物 治療性組合物之調配及其後續投與(投藥)在熟習此項技術者之範圍內。投藥取決於欲治療疾病狀態之嚴重程度及反應性，其中治療過程持續數天至數月，或直至達成疾病狀態之充分減輕為止。可藉由量測患者體內之藥物累積來計算最佳投藥時間表。
熟習此項技術者可容易地確定最佳劑量、投藥方法及重複率。最佳劑量可端視CuPTSM之相對效力而有所變化，且通常可基於在活體外及活體內動物模型中發現有效之EC50進行估計。一般而言，劑量為0.01 μg/kg體重至100 g/kg體重，且可每日、每週、每月或每年給予一次或更多次，或甚至每2至20年給予一次。熟習此項技術者可容易地基於體液或組織中藥物之所量測滯留時間及濃度來估計投藥的重複率。在成功治療後，可期望讓患者進行維持療法以預防疾病狀態之復發，其中以在0.01 μg/kg體重至100 g/kg體重範圍內之維持劑量投與CuPTSM，每日投與一次或更多次至每20年投與一次。
可使用不同的劑量方案以治療ALS。在一些實施例中，日劑量(例如上述實例性劑量中之任一者)係每天一次、兩次、三次或四次達三、四、五、六、七、八、九或十天。取決於所治療疾病之階段及嚴重程度，可採用較短治療時間(例如，最多五天)以及高劑量，或可採用較長治療時間(例如，十或更多天或幾週、或一個月或更長時間)以及低劑量。在一些實施例中，每隔一天投與一次或兩次日劑量。
在一態樣中，CuPTSM可單獨投與或與至少一種醫藥上可接受之賦形劑組合投與。表述「醫藥上可接受」意指可接受用於醫藥及獸醫學領域中，即，沒有不可接受之毒性或其他不適宜。醫藥上可接受之佐劑之實例包括稀釋劑、賦形劑及諸如此類。關於一般藥物調配物之指導，可參照「Remington’s: The Science and Practice of Pharmacy」, 第21版，Lippincott Williams and Wilkins, 2005。
呈純淨形式或呈適當醫藥組合物之CuPTSM可經由此項技術中已知之任何可接受之投與方式或試劑來投與。CuPTSM可(例如)經口、經鼻、非經腸(靜脈內、肌內或皮下)、局部、經皮、陰道內、膀胱內、腦池內或經直腸投與。劑型可為(例如)固體、半固體、凍乾粉末或液體劑型，例如錠劑、丸劑、軟彈性或硬明膠膠囊、粉末、溶液、懸浮液、栓劑、氣霧劑或諸如此類，例如呈適於簡單投與精確劑量之單位劑型。適宜醫藥載劑(包括醫藥稀釋劑)之一些實例係明膠膠囊；糖，例如乳糖及蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉、纖維素衍生物，例如羧甲纖維素鈉、乙基纖維素、甲基纖維素及乙酸鄰苯二甲酸纖維素；明膠；滑石；硬脂酸；硬脂酸鎂；植物油，例如花生油、棉籽油；芝麻油、橄欖油、玉米油及可可油；丙二醇、甘油；山梨醇；聚乙二醇；水；瓊脂；海藻酸；等滲鹽水及磷酸鹽緩衝溶液；以及通常用於醫藥調配物中之其他相容物質。特定的投與途徑係經口，尤其係其中可根據欲治療疾病之嚴重程度來調整方便的每日劑量方案之途徑。
輔助劑及佐劑可包括例如防腐劑、濕潤劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑、加香劑、乳化劑及分配劑。乳化劑可包括聚山梨醇酯，例如TWEEN，例如TWEEN-20及TWEEN-80。微生物作用之預防通常由各種抗細菌及抗真菌劑提供，例如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及諸如此類。亦可包括等滲劑，例如糖、氯化鈉及諸如此類。可藉由使用延遲吸收之試劑(例如，單硬脂酸鋁及明膠)達成可注射醫藥形式之延長吸收。輔助劑亦可包括潤濕劑、乳化劑、pH緩衝劑及抗氧化劑，例如檸檬酸、去水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、二丁基羥基甲苯及諸如此類。
固體劑型可製備有包衣及外殼，例如腸溶衣及此項技術中熟知之其他包衣。其可含有安撫劑，並且可具有在腸道之某一部分以延遲方式釋放CuPTSM之組成。可使用之包埋組合物之實例係聚合物質及蠟。若適當，CuPTSM亦可與一或多種上述賦形劑呈微囊封形式。
用於經口投與之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。該等劑型係藉由例如溶解、分散等CuPTSM及可選醫藥佐劑於以下各項中以藉此形成溶液或懸浮液來製備：載劑，例如水、鹽水、含水右旋糖、甘油、乙醇及諸如此類；增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺；油，尤其棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油；甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨醇酐之脂肪酸酯；或該等物質之混合物及諸如此類。
通常，取決於預期投與模式，醫藥上可接受之組合物將含有約1重量%至99重量%重量之本文所述CuPTSM及99重量%至1重量%之醫藥上可接受之賦形劑。在一實例中，組合物將為在約5重量%與約75重量%之間之本文所述CuPTSM，其餘為適宜醫藥賦形劑。
在各個實施例中，醫藥組合物用於治療有需要之受試者的ALS。
在各個實施例中，醫藥組合物包含本文所提供任何劑量之CuPTSM。
製備該等劑型之實際方法對於熟習此項技術者係已知的或將係顯而易見的。例如，參照Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第18版(Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)。
藉由參考以下實驗實例進一步詳細闡述本發明。該等實例僅出於說明本發明之某些態樣及實施例之目的而不可，且並非意欲限制本發明。因此，本發明決不應解釋為限於以下實例，而應解釋為涵蓋因本文所提供之教示而變得明瞭之任何及所有變化形式。
實例 實例 1 - CuPTSM 與 CuATSM 相比之藥物動力學 自1990年代以來，ALS之SOD1G93A 轉基因小鼠模型已成為最廣泛使用之動物模型。小鼠經遺傳工程化以過表現人類Cu/Zn超氧化物歧化酶1 (SOD1)基因之突變形式，該基因在93位胺基酸處具有ALS相關之甘胺酸至丙胺酸突變(G93A)。當前，利用CuATSM治療ALS之臨床策略係逐步增加人類劑量，直至ALS患者顯示與給予30 mg/kg/天之小鼠中所看到之血漿含量相當之血漿含量。
為了比較CuPTSM與CuATSM在活體內之效應，向SOD1G93A 小鼠單次推注投與30 mg/kg CuPTSM或30 mg/kg CuATSM於0.5%甲基纖維素/0.4% TWEEN-80/0.9%生理鹽水中之口服懸浮液。自血漿及脊髓樣品獲取吸收半衰期、消除半衰期及Cmax量測值，以量測藥物投與後長達6小時之CuPTSM或CuATSM藥物暴露。觀察到CuPTSM之血漿濃度隨時間降低(圖1A )，其中吸收半衰期為0.54小時，消除半衰期為2.44小時，且血漿Cmax為1565 ng/mL。投與後6小時，CuATSM之血漿濃度達到穩定期並保持恆定(圖1B )，其中吸收半衰期為0.24小時，消除半衰期為13.7小時，且血漿Cmax為198 ng/mL。
記錄脊髓中CuPTSM及CuATSM之濃度的類似量測。與來自投與30 mg/kg CuPTSM之小鼠的血漿濃度一樣，濃度隨時間降低(圖2A )，且發現CuPTSM之吸收半衰期為1.0小時，消除半衰期為1.9小時，且Cmax為7.27 ng/mL。與血漿濃度一樣，CuATSM之脊髓濃度甚至在投與6小時後仍保持恆定(圖2B )。在脊髓中，CuATSM具有0.65小時之吸收半衰期，13.8小時之消除半衰期及2 ng/mL之Cmax。
使用自上述實驗獲得之數據及參數且使用6 mg/kg CuPTSM、30 mg/kg CuATSM或100 mg/kg CuATSM之單次推注，將血漿及脊髓濃度隨時間(小時)之變化記錄於圖示上，以說明隨時間之藥物動力學模擬。假設為線性動力學。使用CuPTSM之先前研究展示，儘管30 mg/kg之CuATSM對小鼠而言充分耐受，但相同劑量之CuPTSM對小鼠係有毒的。30 mg/kg CuATSM及100 mg/kg CuATSM之血漿濃度在下次給藥前並未恢復至0 ng/mL。與此相比，CuPTSM血漿濃度含量在將6 mg/kg投與給小鼠之後增加，且血漿含量在下次給藥前恢復至0 ng/mL (圖3A )。當在脊髓樣品中量測濃度時獲得類似結果(圖3B )。
實例 2 - CuPTSM 在 SOD1G93A 小鼠中之效能 為測試CuPTSM與CuATSM相比之效能，針對輕癱延遲及整體壽命對小鼠進行測試。小鼠每天一次給予6 mg/kg CuPTSM (n=32)、30 mg/kg CuATSM (n =32)及100 mg/kg CuATSM (n=32)以評估疾病進展，並與其各別僅媒劑之對照小鼠相比，鑑別SOD1G93A 小鼠中藥物誘導之變化。在整個研究期間，用以測試每隻小鼠之輕癱發作的神經評分係根據如Hatzipetros等人(2015, J. Visualized Experiments. doi:10.3791/53257)(其整體內容以引用的方式併入本文中)中所揭示之方案實施。簡言之，基於尾部懸吊測試、行走測試及「翻正反射」測試之組合，以NS 0 (症狀出現前)至NS 4 (人道終點)之等級對小鼠進行評分。量測整個研究中之輕癱發作(圖 4A )，其中CuPTSM或CuATSM使發作之延遲均超過對照。然而，當將每一實驗組與其各別對照組比較時，與其各別對照組相比，投與6 mg/kg CuPTSM之小鼠使輕癱發作之延遲顯著超過30 mg/kg劑量之CuATSM或CuATSM 100 mg/kg組(圖 4B )。
在整個研究中亦追蹤每一群組之存活。與輕癱研究一樣，投與6 mg/kg CuPTSM、30 mg/kg CuATSM或100 mg/kg CuATSM之小鼠展示存活增加超過對照對應組(圖5A )。當實驗組彼此進行比較時，利用CuPTSM治療之群組具有明顯高於利用任一劑量之CuATSM治療之組的經改良存活(圖5B )。
為比較以遠低於CuATSM之劑量投與之CuPTSM的效應，向小鼠投與6 mg/kg CuATSM並如上述量測存活及輕癱發作。當與對照小鼠相比時，接受6 mg/kg CuATSM之小鼠群體未經歷存活之顯著差異(圖6A )。類似地，與對照相比，投與6 mg/kg CuATSM未看到輕癱發作之顯著改良(圖6B )。
在給予CuPTSM、CuATSM或媒劑之小鼠中量測複合肌肉動作電位(CMAP)。CMAP係評估運動軸突之功能完整性的電生理技術。使用植入之微電極提供小電流來刺激坐骨神經，並使用植入之記錄電極量測神經支配之脛前肌(TA)肌肉中之反應。已知，由於運動單位損失，CMAP信號在神經肌肉疾病之情形中(如在ALS患者中)降低，且在SOD1G93A 小鼠模型中重現。在雄性SOD1G93A 小鼠中，已顯示CMAP變化可早在第50天齡時發生且之後一直惡化。在本研究中，小鼠每天用2、6或12 mg/kg CuPTSM；10或30 mg/kg CuATSM；或媒劑(對照)治療並持續14天。每一條件測試總共9隻雄性小鼠。
在藥物投與及將小鼠分配至群組之前，記錄每一小鼠之CMAP以建立基線量測。然後將小鼠隨機化至每一治療群組，並經由經口胃管灌食每天投與群組之各別化合物及劑量，持續兩週。在兩週結束時記錄CMAP數據，並將其與基線量測值比較以計算基線百分比，以說明CuPTSM及CuATSM與僅載劑相比之效能。與僅用賦形劑治療之小鼠相比，投與CuPTSM之雄性小鼠在所有劑量下均展現自基線之顯著更大變化(圖7A )。與用賦形劑治療之小鼠相比，利用10 mg/kg或30 mg/kg CuATSM治療之小鼠群組的CMAP量測值未經歷顯著差異(圖7B )。
考慮到該等數據，儘管藥物暴露顯著減少(如藉由藥代動力學所量測)，但CuPTSM在延遲輕癱、改良生存及保護運動軸突之功能完整性方面出人意料地較CuATSM更有效。
圖 1A 係繪示在投與30 mg/kg之單一劑量之後經6小時之時期CuPTSM之血漿濃度之圖表。圖 1B 係繪示在投與30 mg/kg之單一推注劑量之後經6小時之時期CuATSM之血漿濃度之圖表。圖 2A 係繪示在投與30 mg/kg之單一劑量之後經6小時之時期CuPTSM之脊髓濃度之圖表。圖 2B 係繪示在投與30 mg/kg之單一推注劑量之後經6小時之時期CuATSM之脊髓濃度之圖表。圖 3A 係使用自圖1A及圖1B之實驗得出之PK參數進行之模擬，假設為線性藥物動力學。繪示在接受6 mg/kg CuPTSM、30 mg/kg CuATSM或100 mg/kg CuATSM之小鼠中血漿濃度(ng/mL)隨時間(小時)之變化。圖 3B 係使用自圖1A及圖1B之實驗得出之PK參數進行之模擬，假設為線性藥物動力學。繪示在接受6 mg/kg CuPTSM、30 mg/kg CuATSM或100 mg/kg CuATSM之小鼠中脊髓濃度(ng/mL)隨時間(小時)之變化。圖 4A 係繪示在整個研究中經歷輕癱發作之群體之百分比的一組圖示。圖 4B 圖解說明與僅給予媒劑之小鼠相比，6 mg/kg CuPTSM、30 mg/kg CuATSM或100 mg/kg CuATSM之效能，如藉由輕癱發作所量測。圖 5A 係追蹤在整個研究中每一治療群體之存活百分比之一組圖示。圖 5B 圖解說明給予6 mg/kg CuPTSM、30 mg/kg CuATSM或100 mg/kg CuATSM之小鼠的壽命超過接受媒劑之小鼠。圖 6A 係給予6 mg/kg CuATSM之小鼠與小鼠之對照群組相比存活百分比隨時間變化之圖示。圖 6B 係圖解說明給予6 mg/kg CuATSM之小鼠群體與對照相比經歷輕癱發作之百分比的圖示。圖 7A 圖解說明給予2、6或12 mg/kg CuPTSM之雄性小鼠之間與媒劑相比複合肌肉動作電位(CMAP)量測值之差異。圖 7B 圖解說明利用10或30 mg/kg CuATSM治療之小鼠與利用媒劑治療之小鼠之間之CMAP量測值的差異。

Claims (18)

  1. 一種治療或預防有需要之受試者之神經退化性疾病的方法，該方法包含向該受試者投與治療有效量之CuPTSM。
  2. 如請求項1之方法，其中該神經退化性疾病係肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、額顳葉失智症(FTD)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、杭丁頓氏症(Huntington’s disease)及阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該神經退化性疾病係ALS。
  4. 如請求項3之方法，其中該ALS係家族性或散發性。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該有需要之受試者係未經治療。
  6. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該有需要之受試者先前已接受針對ALS之治療。
  7. 如請求項1之方法，其中CuPTSM之該治療有效劑量係0.01 mg/kg/天至12 mg/kg/天。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該有需要之受試者係人類，且該人類具有與ALS相關之基因突變。
  9. 如請求項8之方法，其中該與ALS相關之基因突變包含SOD1 基因中之突變。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該CuPTSM係與額外ALS治療療法組合投與給該受試者。
  11. 如請求項10之方法，其中該CuPTSM係以在該受試者中達成約50-640 ng/mL之血漿Cmax的劑量投與。
  12. 一種醫藥組合物，其包含CuPTSM及醫藥上可接受之賦形劑。
  13. 如請求項12之醫藥組合物，其中該醫藥上可接受之賦形劑包含纖維素及表面活性劑。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其中該纖維素係甲基纖維素。
  15. 如請求項13之醫藥組合物，其中該表面活性劑係聚山梨醇酯。
  16. 如請求項15之醫藥組合物，其中該聚山梨醇酯係TWEEN。
  17. 如請求項16之醫藥組合物，其中該TWEEN係TWEEN-80。
  18. 一種醫藥組合物，其包含CuPTSM及醫藥上可接受之賦形劑，其用於治療有需要之受試者之ALS。
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