CN114423435A - 用于治疗神经变性障碍的CuPTSM - Google Patents
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Abstract
本公开涉及CuPTSM在用于治疗患有神经变性疾病的受试者的方法和组合物中的用途。患有神经变性疾病的受试者可具有例如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。
Description
技术领域
本申请要求2019年7月25日提交的美国临时申请第62878581号的优先权。本申请的全部内容通过引用并入本文。
背景技术
神经变性疾病是年龄依赖性病症,其变得越来越普遍,部分归因于老年人群的增加(Heemels,Nature(2016)539:179)。
例如,肌萎缩性侧索硬化症(ALS),也称为运动神经元病、卢伽雷氏症(LouGehrig’s disease),或夏科氏病(Charcot’s disease),估计在任何给定时间影响30000美国人和全球超过400000人。每年约有5000美国人被诊断患有ALS。该疾病导致运动神经元的持续死亡,导致进行性麻痹,在平均一至五年内杀死其受害者。大多数被诊断患有ALS的人在他们的首次出现疾病征兆之后存活3-5年。约10%的ALS患者存活至少10年。疾病进展的可变速率使得预后难以预测,并且疗法的开发具有挑战性。
仅有两种药物(利鲁唑和依达拉奉)已被FDA批准用于治疗ALS,并且虽然这两种药物都减慢了患者亚群中的疾病进展,并且可延长生命达数月,但都不能治疗或治愈该疾病。
一些遗传形式的ALS由遗传突变引起。遗传改变改变了细胞内称为铜-锌超氧化物歧化酶(Cu-Zn超氧化物歧化酶,现在通常称为SOD1)的大量的酶。这种酶可以保护细胞免受代谢废物的侵害,如果不使其无害,可能会造成损害。
通过本领域建立的严格标准,已显示CuPTSM在高表达超氧化物歧化酶SOD1G93A小鼠中是保护性的。然而,CuPTSM的高铜亲和力导致该试剂成为绕过自然限制铜转运到中枢神经系统(“CNS”)的分配系统的低效递送载体。
因此,本领域需要能够治疗神经疾病和/或与铜缺乏相关的障碍的改进的治疗剂。
发明内容
本公开提供了用于在有需要的受试者中治疗神经变性障碍的方法和组合物。具体地,在一个方面,本文提供了在有需要的受试者中治疗或预防神经变性疾病的方法,包括向受试者施用治疗有效量的铜PTSM(CuPTSM)。令人惊奇地发现,CuPTSM比CuATSM在显著更低的剂量和显著更少的体内药物暴露下治疗ALS的症状更有效。
在各种实施方案中,治疗受试者包括施用治疗有效量的铜PTSM(CuPTSM)。
在各种实施方案中,神经变性疾病是肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、额颞叶痴呆症(FTD)、帕金森症、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默症。
在各种实施方案中,神经变性疾病是ALS。在各种实施方案中,ALS是家族性的或散发性的。
在各种实施方案中,受试者是未经治疗的。在各种实施方案中,受试者已经接受先前的ALS治疗。
在各种实施方案中,CuPTSM的治疗有效剂量为0.01mg/kg/天至12mg/kg/天。
在各种实施方案中,受试者是人,并且人具有与ALS相关的遗传突变。在各种实施方案中,与ALS相关的遗传突变包括SOD1基因中的突变。
在各种实施方案中,将CuPTSM与另外的ALS治疗疗法组合施用于受试者。
在各种实施方案中,CuPTSM以在受试者中达到约50-640ng/mL的血浆Cmax的剂量施用。
在另一方面,本文提供了包含CuPTSM和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在各种实施方案中,药学上可接受的赋形剂包括纤维素和表面活性剂。在各种实施方案中,纤维素是甲基纤维素。在各种实施方案中,表面活性剂是聚山梨醇酯。在各种实施方案中,聚山梨醇酯是TWEEN-80。
附图说明
图1A是描述在施用单剂量30mg/kg后6小时内CuPTSM血浆浓度的图。图1B是描述在施用单剂量30mg/kg后6小时内CuATSM血浆浓度图。
图2A是描述在施用30mg/kg的单次剂量后6小时内CuPTSM的脊髓浓度的图。图2B是描述在施用30mg/kg的单次推注剂量后6小时内CuATSM的脊髓浓度图。
图3A是假设线性药代动力学的模拟,使用了源自图1A和图1B的实验的PK参数。随时间(小时)描述了接受6mg/kg CuPTSM、30mg/kg CuATSM或100mg/kg CuATSM的小鼠中的血浆浓度(ng/mL)。图3B是假设线性药代动力学的模拟,使用源自图1A和图1B的实验的PK参数。随时间(小时)描述了接受6mg/kg CuPTSM、30mg/kg CuATSM或100mg/kg CuATSM的小鼠中的脊髓浓度(ng/mL)。
图4A是描述在整个研究中经历轻瘫的发病群体的百分比的一组图。图4B,与仅给予溶媒的小鼠相比,通过测量轻瘫的发病率,说明了6mg/kg CuPTSM、30mg/kg CuATSM或100mg/kg CuATSM的疗效。
图5A是跟踪整个研究中每个治疗群体的存活百分比的一组图。图5B说明给予6mg/kg CuPTSM、30mg/kg CuATSM或100mg/kg CuATSM小鼠的寿命超过接受溶媒的小鼠的寿命。
图6A是与对照组小鼠相比,给予6mg/kg CuATSM的小鼠随时间的存活百分比图。图6B是说明与对照相比,给予6mg/kg CuATSM时经历轻瘫发病的小鼠群体百分比的图。
图7A说明与溶媒组相比,给予2、6或12mg/kg CuPTSM的雄性小鼠之间的复合肌肉动作电位(CMAP)测量的差异。图7B说明用10或30mg/kg CuATSM处理的小鼠与用溶媒处理的小鼠之间的CMAP测量差异。
具体实施方式
本文提供了在有需要的受试者中治疗神经变性疾病的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的CuPTSM。在一个实施方案中,神经变性疾病是肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、额颞叶痴呆症(FTD)、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默症。在一个实施方案中,神经变性疾病是ALS。
如上所述,CuATSM已在临床上用于治疗ALS,但具有严重限制其用作治疗剂的显著缺点。此外,CuATSM具有紧凑的对称结构,这有助于与该化合物相关的另一限制:其紧凑的结构允许ATSM配体组分快速形成极其稳定的晶体,这在制备和配制该化合物中引起若干挑战,阻碍其用作合适的药物的能力。例如,不含金属的ATSM配体组分在其合成期间在所有常见回流溶剂中在数秒内结晶;因此,难以在合成的最后步骤中随后添加铜,特别是在生产临床应用所需的大量所需的工业规模下。
为了解决这些挑战,本文提供CuPTSM作为治疗包括ALS的神经变性疾病的有效治疗剂。CuPTSM是不对称铜(II)双(缩氨基硫脲)络合物,其中双(缩氨基硫脲)配体以κ4方式与铜中心配位。该化合物首先在1987年合成(Int.J.Rad.Appl.Instr.,part B,1987,14,59),并且已经用作正电子发射断层摄影术的示踪剂。CuPTSM与CuATSM的不同之处在于配体骨架的对称性(参见以下结构)。令人惊奇地发现,尽管CuPTSM与CuATSM相比在体内的药物暴露较低,但CuPTSM在以显著较低的剂量治疗ALS症状方面更有效。
定义
以下列出了本文使用的各种术语的定义。这些定义适用于本说明书和权利要求书中通篇使用的术语,除非在特定情况下、个别的或作为较大组的一部分时有另外的限制。
除非另有定义,否则本文使用的所有技术和科学术语通常具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。通常,本文使用的命名法和细胞培养、分子遗传学、有机化学和肽化学中的实验室程序是本领域熟知和常用的那些。
如本文所用,冠词“一”和“一个”是指一个或多于一个(即,至少一个)的该冠词的语法对象。例如,“一个元件”是指一个元件或多于一个元件。此外,术语“包括(including)”以及其它形式如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的使用不是限制性的。
如本文所用,术语“约”将为本领域普通技术人员所理解,并且将在其使用的上下文中在一定程度上变化。如本文所用,当提及可测量的值诸如量、持续时间等时,术语“约”旨在涵盖与指定值相差±20%或±10%,包括±5%、±1%和±0.1%的变化,因为此类变化适于进行所公开的方法。
如说明书和权利要求书中所用,术语“包含”可包括实施方案“由…组成”和“基本上由…组成”。如本文所用,术语“包含”、“包括”、“具有(having)”、“具有(has)”、“可以”、“含有”及其变体旨在是开放式过渡性短语、术语或词语,其需要存在所命名的成分/步骤并且允许存在其它成分/步骤。然而,这种描述也应解释为将组合物或方法描述为“由列举的化合物组成”和“基本上由列举的化合物组成”,其允许仅存在指定的化合物以及任何药学上可接受的载体,并且排除其它化合物。
术语“治疗”是指应用一种或多种用于改善疾病的特定方法。在某些实施方案中,特定程序是施用一种或多种药剂。个体(例如哺乳动物,如人)或细胞的“治疗”是在试图改变个体或细胞的自然过程中使用的任何类型的干预。治疗包括但不限于施用药物组合物,并且可以预防性地或在病理事件开始后进行或与病原体接触。治疗包括对疾病或病症的症状或病理的任何所需作用,并且可包括例如疾病或病症的一种或多种可测量标记的最小变化或改善,并且可包括例如所治疗的疾病或病症的一种或多种可测量标记的最小变化或改善。
如本文所用,术语“预防(prevent)”或“预防(prevention)”意指如果没有障碍或疾病发生则没有障碍或疾病发展,或者如果已经有障碍或疾病发展则没有进一步的障碍或疾病发展。还考虑了预防与障碍或疾病相关的一些或全部症状的能力。
如本文所用,术语“使用”分别包括本发明的以下实施方案中的任一个或多个:用于治疗ALS的用途、用于制备药物组合物的用途,所述药物组合物用于治疗这些疾病,例如用于制备药物;使用本发明化合物治疗这些疾病的方法;具有用于治疗这些疾病的本发明化合物的药物制剂;以及用于治疗这些疾病的本发明化合物;如果没有另外说明,酌情使用。在一个实施方案中,本文提供了CuPTSM用作药物的用途。
如本文所用,术语“患者”、“个体”或“受试者”意在包括能够患有或罹患与蛋白激酶活性相关的疾病、障碍或病状的生物体,例如原核生物和真核生物。受试者的示例包括哺乳动物,例如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在某些实施方案中,受试者是人,例如患有精神分裂症、处于患有精神分裂症的风险中或潜在地能够患有精神分裂症的人。在另一个实施方案中,受试者是细胞。
当关于本文所述的化合物及其药物组合物的治疗/预防方法和用途使用时,“有需要”的个体可以是已被诊断患有待治疗病症或先前针对待治疗病症治疗的个体。关于预防,有此需要的个体还可以是处于病症风险(例如,病况的家族史,指示病况风险的生活方式因素等)的个体。通常,当本文公开了施用本发明化合物的步骤时,本发明还考虑了鉴定需要施用特定治疗或具有待治疗的特定病症的个体或受试者的步骤。
在一些实施方案中,个体是哺乳动物,包括但不限于牛、马、猫、兔、犬、啮齿动物或灵长类动物。在一些实施方案中,哺乳动物是灵长类动物。在一些实施方案中,灵长类动物是人。在一些实施方案中,所述个体是人,包括成人、儿童和早产儿。在一些实施方案中,个体是非哺乳动物。在一些变体中,灵长类动物是非人灵长类动物,例如黑猩猩和其它猿和猴物种。术语“个体”不表示特定的年龄或性别。
如本文所用,术语“有效量”、“药学有效量”和“治疗有效量”是指无毒但足以提供所需生物结果的药剂的量。该结果可以是疾病的病征、症状或病因的减少或减轻,或生物系统的任何其它期望的改变。本领域普通技术人员可以使用常规实验确定任何个体情况下的适当治疗量。
如本文所用,术语“组合物”或“药物组合物”是指至少一种可用于本发明的化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物有助于将化合物给予患者或受试者。本领域存在多种施用化合物的技术,包括但不限于静脉内、口服、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部和局部施用。
如本文所用的术语“组合”、“治疗组合”或“药物组合”是指在一个剂量单位形式中的固定组合或非固定组合,或用于组合施用的试剂盒部分,其中两种或更多种治疗剂可独立地,同时或在时间间隔内分开施用,尤其是其中这些时间间隔允许组合伴侣显示出协同作用,例如协同作用。
术语“散发性”是指神经变性疾病,例如ALS,其不是遗传性的。散发性ALS占病例的约90%,其中受影响的个体是该疾病家族的唯一成员。散发性ALS的原因尚不清楚,但可能是由于环境和遗传危险因素的组合。
术语“家族性”是指遗传性的神经变性疾病,例如ALS。家族性ALS占病例的约10%,其中家族中一个以上的人患有ALS,有时家族成员也患有frontotemporal dementia。患有家族性ALS的人通常在比散发性ALS更早的年龄开始表现出症状。家族性ALS最常见的是常染色体显性的。
“消除半衰期”在普通意义上使用,如在Goodman和Gillman的The PharmaceuticalBasis of Therapeutics(Alfred Goodman Gilman,Louis S.Goodman,and AlfredGilman,eds.,6th ed.1980)中。简言之,该术语包括药物消除时程的定量测量。大多数药物的消除是指数的(即,遵循一级动力学),因为药物浓度通常不接近消除过程饱和所需的浓度。指数过程的速率可由其速率常数k表示,其表示每单位时间的分数变化,或由其50%过程完成所需的时间的半时间t1/2表示。这两个常数的单位分别是时间-1和时间。一级速率常数和反应的半衰期是简单相关的(k×t1/2=0.693)并且可以相应地互换。由于一级消除动力学指示每单位时间损失的药物的恒定分数,因此药物浓度的对数与时间的曲线在初始分布阶段之后的所有时间(即在药物吸收和分布完成之后)是线性的。药物消除的半衰期可以从这样的图中精确地确定。“吸收半衰期”定义为吸收半剂量的CuPTSM所需的时间量。
治疗方法
本文所述的方法包括向有需要的受试者施用治疗量的CuPTSM。“治疗有效量”是当单独给予患者时有效治疗神经变性疾病的CuPTSM的量。对于特定受试者,在给定情况下证明为“治疗有效量”的量可能对100%的类似地治疗所考虑的疾病或病症的受试者无效,即使该剂量被熟练医师认为是“治疗有效量”。对应于治疗有效量的CuPTSM的量强烈依赖于疾病的类型、疾病的阶段,被治疗的患者的年龄和其它事实。
在一个方面,本文提供了在有需要的受试者中治疗或预防ALS的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的CuPTSM。
在另一方面,本文提供了CuPTSM在制备用于治疗受试者ALS的药物中的用途。
在不同的实施方案中,根据所用CuPTS的有效量,CuPTSM可有效治疗ALS。
在某些实施方案中,CuPTSM的治疗有效剂量为0.01mg/kg/天至12mg/kg/天。
在某些实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为约每天0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg或72mg。在一个实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天约0.1mg-72mg。
在某些实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg或72mg。在一个实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天0.1mg-72mg。
在某些实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为约每天0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg或64mg。在一个实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天约0.1mg-64mg。
在某些实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg或64mg。在一个实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天0.1mg-64mg。
在某些实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为约每天0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、47mg、48mg、49mg、50mg或51mg。在一个实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天约0.1mg-51mg。
在某些实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、47mg、48mg、49mg、50mg或51mg。在一个实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天0.1mg-51mg。
在某些实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为约每天0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg或39mg。在一个实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天约0.1mg-39mg。
在某些实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg或39mg。在一个实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天0.1mg-39mg。
在某些实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg或26mg。在一个实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天约1mg-26mg。
在某些实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg或26mg。在一个实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天1mg-26mg。
在某些实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天约5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg或26mg。在一个实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天约5mg-26mg。
在某些实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg或26mg。在一个实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天5mg-26mg。
在某些实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg或20mg。在一个实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天约1mg-20mg。
在某些实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg或20mg。在一个实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天1mg-20mg。
在某些实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天约5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg或20mg。在一个实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天约5mg-20mg。
在某些实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg或20mg。在一个实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天5mg-20mg。
在某些实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天约10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg或20mg。在一个实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天约10mg-20mg。
在某些实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg或20mg。在一个实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天10mg-20mg。
在某些实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天约10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg或18mg。在一个实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天约10mg-18mg。
在某些实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg或18mg。在一个实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天10mg-18mg。
在某些实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天约12mg、13mg、14mg、15mg或16mg。在一个实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天约12mg-16mg。
在某些实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天12mg、13mg、14mg、15mg或16mg。在一个实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天12mg-16mg。
在某些实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天约13mg、14mg或15mg。在一个实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天约13mg-15mg。
在某些实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天13mg、14mg或15mg。在一个实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天13mg-15mg。
在某些实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量为每天约14mg。在某些实施方案中,用于治疗的CuPTSM的剂量是每天14mg。
在其它实施方案中,本文提供了在有需要的受试者中治疗ALS的方法,其中所述受试者被施用低剂量的CuPTSM。如本文所用的术语“低剂量”是指当施用以治疗ALS时低于参考化合物的治疗有效量的剂量。在一些实施方案中,术语“低剂量”是指当施用以治疗ALS时比参考化合物的治疗有效量低一个或多个数量级的剂量。在一些实施方案中,术语“低剂量”是指当施用以治疗ALS时比参考化合物的治疗有效量低二分之一、三分之一、四分之一、五分之一、六分之一、七分之一、八分之一或更少的剂量。在一些实施方案中,CuPTSM的“低剂量”在本文所述的剂量或剂量范围内。虽然CuPTSM的量应导致ALS的有效治疗,但该量优选地对患者没有过度毒性(即,该量优选地在由医学指南确定的毒性限度内)。在一些实施方案中,为了预防ALS的过度毒性或提供ALS的更有效治疗或两者,提供对总施用剂量的限制。通常,本文所考虑的量是每天;然而,这里也考虑半天和两天或三天周期。
在某些实施例中,有需要的受试者是未经治疗的。在某些实施方案中,有需要的受试者已经接受除CuPTSM之外的ALS的先前治疗,其已经是不充分的(例如,由受试者和/或医师评估)、已经是无效的,和/或没有导致与ALS相关的一个或多个参数或症状的可检测的改善,和/或没有引起与引起ALS症状的潜在病理相关的生物效应。
在某些实施方案中,有此需要的受试者是人,所述人具有与ALS相关的遗传突变,其中所述与ALS相关的遗传突变包含SOD1基因中的突变。
在一个方面,本文提供了用于治疗或预防有需要的受试者中的超氧化物歧化酶1(SOD1)相关的神经变性障碍的方法,其包括向所述受试者施用CuPTSM。在一个实施方案中,SOD1相关的神经变性障碍是SOD1相关的肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。
在某些实施方案中,将CuPTSM与另外的ALS治疗疗法组合施用于受试者。目前对ALS的治疗包括施用利鲁唑和依达拉奉,其已被证明是适度有效的。ALS的其它疗法包括治疗与疾病相关的特定症状的药物,例如肌肉松弛剂如巴氯芬或地西泮可开出处方来治疗肌肉痉挛,痉挛和痉挛状态。可以开具加巴喷丁以帮助控制疼痛。这样的药物如阿米替林、苯海索、东莨菪碱和格隆溴铵用于治疗由于吞咽困难而导致的口中过量唾液。治疗与ALS相关的便秘、疲劳、抑郁、睡眠困难和假性延髓影响也可能需要药物治疗。
在某些实施方案中,CuPTSM以在受试者中达到约50-650ng/mL的血浆Cmax的剂量施用。术语“Cmax”定义为施用药物后血浆或脊髓中达到的活性CuPTSM或CuATSM的最大浓度。
药物组合物
治疗组合物的制剂及其随后的施用(给药)在本领域技术人员的技术范围内。给药取决于待治疗疾病状态的严重程度和反应性,治疗过程持续数天至数月,或直至实现疾病状态的充分减少。最佳给药方案可以从患者体内药物累积的测量值计算。
普通技术人员可以容易地确定最佳剂量、给药方法和重复率。最佳剂量可以根据CuPTSM的相对效力而变化,并且通常可以基于在体外和体内动物模型中发现有效的EC50来估计。通常,剂量为0.01μg至100g/kg体重,并且可以每天、每周、每月或每年给予一次或多次,或甚至每2至20年给予一次。本领域普通技术人员基于测量的药物在体液或组织中的停留时间和浓度可以容易地估计给药的重复率。在成功治疗后,可能期望使患者经历维持疗法以预防疾病状态的复发,其中CuPTSM以维持剂量施用,范围为0.01μg至100g/kg体重,每天一次或更多次,至每20年一次。
不同剂量方案可用于治疗ALS。在一些实施方案中,每日剂量(例如上述示例性剂量中的任一种)每天施用一次、两次、三次或四次,持续三、四、五、六、七、八、九或十天。根据所治疗疾病的阶段和严重程度,可与高剂量一起使用较短的治疗时间(例如,至多5天),或可与低剂量一起使用较长的治疗时间(例如,十天或更多天,或几周,或一个月,或更长)。在一些实施方案中,每隔一天施用一次或两次日剂量。
在一个方面,CuPTSM可以单独施用或与至少一种药学上可接受的赋形剂组合施用。表述“药学上可接受的”意指对于在药物和兽医领域中使用是可接受的,即,不是不可接受地毒性的或另外不适合的。药学上可接受的佐剂的示例包括稀释剂、赋形剂等。可参考用于一般关于药物制剂的指导的“Remington’s:The Science and Practice of Pharmacy”21st Ed.,Lippincott Williams和Wilkins,2005。
可以通过本领域已知的任何可接受的给药方式或药剂给予纯形式或在适当药物组合物中的CuPTSM。可例如口服、经鼻、肠胃外(静脉内,肌内或皮下)、局部、经皮、阴道内、膀胱内、脑池内(intracistemally)或直肠施用CuPTSM。剂型可以是例如固体、半固体、冻干粉末或液体剂型,例如片剂、丸剂、软弹性或硬明胶胶囊、粉末、溶液、悬浮液、栓剂、气雾剂等,例如适于简单施用精确剂量的单位剂型。合适的药物载体(包括药物稀释剂)的一些示例是明胶胶囊;糖如乳糖和蔗糖;淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉,纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素和邻苯二甲酸乙酸纤维素;明胶;滑石;硬脂酸;硬脂酸镁;植物油如花生油,棉籽油;芝麻油,橄榄油、玉米油和可可油;丙二醇、甘油;山梨醇;聚乙二醇;水;琼脂;藻酸;等渗盐水,和磷酸盐缓冲液;以及通常用于药物制剂中的其它相容物质。具体的施用途径是口服,特别是其中方便的日剂量方案可以根据待治疗疾病的严重程度进行调整的途径。
助剂和辅剂可包括例如防腐剂、润湿剂、助悬剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、乳化剂和分散剂。乳化剂可以包括聚山梨醇酯,例如TWEEN,例如TWEEN-20和TWEEN-80。TWEEN-80是C64H124O26,源自聚乙氧基化脱水山梨糖醇和油酸,并且也称为聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯和(x)-脱水山梨糖醇单-9-十八烯酸酯聚(氧基-1,2-乙烷二基)。通常通过各种抗细菌剂和抗真菌剂,例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来防止微生物的作用。还可以包括等渗剂,例如糖、氯化钠等。可注射药物形式的延长吸收可通过使用延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来实现。助剂还可以包括润湿剂、乳化剂、pH缓冲剂和抗氧化剂,例如柠檬酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、丁基化羟基甲苯等。
固体剂型可以用包衣和壳制备,例如肠溶衣和本领域公知的其它包衣。它们可以含有安抚剂,并且可以是这样的组合物,使得它们以延迟的方式在肠道的某一部分中释放CuPTSM。可使用的包埋组合物的示例是聚合物质和蜡。如果合适的话,CuPTSM也可以是具有一种或多种上述赋形剂的微胶囊的形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮、糖浆和酏剂。这样的剂型例如通过将CuPTSM和任选的药物佐剂溶解,分散等在载体例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等中来制备;增溶剂和乳化剂,如例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺;油,特别是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯;或这些物质的混合物等,从而形成溶液或悬浮液。
通常,根据预期的施用方式,药学上可接受的组合物将包含约1%至99%重量的本文所述的CuPTSM和99%至1%重量的药学上可接受的赋形剂。在一个示例中,组合物将是约5重量%至约75重量%的本文所述的CuPTSM,其余为合适的药物赋形剂。
在各种实施方案中,所述药物组合物用于在有需要的受试者中治疗ALS。
在各种实施方案中,药物组合物包含本文提供的任何剂量的CuPTSM。
制备这种剂型的实际方法是本领域技术人员已知的或显而易见的。参考例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Ed.(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1990)。
参考以下实验实施例进一步详细描述本发明。所包括的这些实施例仅仅是为了说明本发明的某些方面和实施方案,而不是为了限制本发明。因此,本发明决不应解释为限于以下实施例,而是应解释为涵盖由于本文提供的教导而变得明显的任何和所有变化。
实施例
实施例1-与CuATSM相比CuPTSM的药代动力学
ALS的SOD1G93A转基因小鼠模型自20世纪90年代以来一直是最广泛使用的动物模型。对小鼠进行基因工程改造以过量表达人Cu/Zn超氧化物歧化酶1(SOD1)基因的突变形式,该基因在氨基酸93位具有ALS相关的甘氨酸至丙氨酸的突变(G93A)。目前,用CuATSM治疗ALS的临床策略是逐步增加人的剂量,直到ALS患者的血浆水平与给予30mg/kg/天的小鼠的血浆水平相当。
为了比较CuPTSM与CuATSM在体内的作用,将30mg/kg CuPTSM或30mg/kg CuATSM的0.5%甲基纤维素/0.4%TWEEN-80/0.9%生理盐水的口服悬浮液单次推注施用于SOD1G93A小鼠。从血浆和脊髓样品中进行吸收半衰期、消除半衰期和Cmax测量,以测量施用药物后达6小时的CuPTSM或CuATSM的药物暴露。观察到CuPTSM的血浆浓度随时间降低(图1A),吸收半衰期为0.54小时,消除半衰期为2.44小时,且血浆Cmax为1565ng/mL。CuATSM的血浆浓度在施用后6小时稳定并保持恒定(图1B),吸收半衰期为0.24小时,消除半衰期为13.7小时,且血浆Cmax为198ng/mL。
记录脊髓中CuPTSM和CuATSM浓度的类似测量值。与施用30mg/kg CuPTSM的小鼠的血浆浓度一样,浓度随时间降低(图2A),并且发现CuPTSM具有1.0小时的吸收半衰期,1.9小时的消除半衰期和7.27ng/mL的Cmax。与血浆浓度一样,CuATSM的脊髓浓度甚至在施用后的6小时保持恒定(图2B)。在脊髓中,CuATSM具有0.65小时的吸收半衰期,13.8的消除半衰期和2ng/mL的Cmax。
使用来自使用6mg/kg CuPTSM、30mg/kg CuATSM或100mg/kg CuATSM的单次推注的上述实验的数据和参数,将血浆和脊髓浓度随时间(小时)记录在图上以说明随时间的药代动力学模拟。线性动力学被假定。使用CuPTSM的先前研究表明,尽管30mg/kg CuATSM对小鼠具有良好耐受性,但相同剂量的CuPTSM对小鼠有毒。30mg/kg CuATSM和100mg/kg CuATSM的血浆浓度在下一次给药之前未恢复至0ng/mL。相反,在给小鼠施用6mg/kg之后CuPTSM血浆浓度水平增加,并且在下一次给药之前血浆水平回到0ng/mL(图3A)。当在脊髓样品中测量浓度时获得类似的结果(图3B)。
实施例2-CuPTSM在SOD1G93A小鼠中的疗效
为了测试CuPTSM与CuATSM相比的疗效,测试小鼠的轻瘫延迟和总寿命。每天给予小鼠一次6mg/kg CuPTSM(n=32)、30mg/kg CuATSM(n=32)和100mg/kg CuATSM(n=32)以评估疾病进展,并与其各自的仅溶媒对照小鼠相比,在SOD1G93A小鼠中鉴定药物诱导的变化。根据Hatzipetros等人公开的方案(2015,J.Visualized Experiments.doi:10.3791/53257),其全部内容通过引用并入本文,在整个研究中进行神经评分以测试每只小鼠的轻瘫的发病。简言之,基于悬尾试验、行走试验和“翻正反射”试验的组合,以NS 0(症状前)至NS 4(人道终点)的等级对小鼠评分。在整个研究中测量轻瘫的发病(图4A),与对照相比CuPTSM或CuATSM延迟发病。然而,当将每个实验组与其各自的对照组比较时,与其各自的对照组相比,施用6mg/kg CuPTSM的小鼠与30mg/kg剂量的CuATSM或100mg/kg CuATSM组相比,明显延迟了轻瘫的发病(图4B)。
在整个研究中还跟踪了每个组的存活率。与轻瘫研究一样,与对照小鼠相比,施用6mg/kg CuPTSM、30mg/kg CuATSM或100mg/kg CuATSM的小鼠存活率提高(图5A)。当实验组相互比较时,用CuPTSM处理的组比用任一剂量的CuATSM处理的组具有显著提高的存活率(图5B)。
为了比较以比CuATSM低得多的剂量施用CuATSM的效果,向小鼠施用6mg/kgCuATSM,并如前所述测量存活率和轻瘫的发病。当与对照小鼠相比时,接受6mg/kg CuATSM的小鼠群体在存活率方面没有显著差异(图6A)。类似地,与对照相比,施用6mg/kg CuATSM没有观察到轻瘫的发病的显著改善(图6B)。
在给予CuPTSM、CuATSM或媒介物的小鼠中测量复合肌肉动作电位(CMAP)。CMAP是一种评估运动轴突功能完整性的电生理学技术。使用植入微电极刺激坐骨神经以提供小电流,并使用植入的记录电极测量神经支配的胫骨前肌(TA)肌肉中的反应。众所周知,在神经肌肉疾病的情况下,如在ALS患者中,CMAP信号会降低;并且由于运动单位损失而在SOD1G93A小鼠模型中重现。在雄性SOD1G93A小鼠中,已经显示CMAP变化可能早在50日龄时发生,并且在之后不变地更差。在本研究中,小鼠每天一次用2、6或12mg/kg CuPTSM;10或30mg/kgCuATSM;或溶媒(对照)处理14天。每种条件总共测试了9只雄性小鼠。
在药物施用和将小鼠分配到各组之前,记录每只小鼠的CMAP以建立基线测量。然后将小鼠随机分到每个治疗组中,并通过口服管饲法每天施用该组的相应化合物和剂量,持续两周。在两周结束时记录CMAP数据,并与基线测量值比较以计算基线百分比,以说明CuPTSM和CuATSM与仅溶媒相比的疗效。与仅用溶媒处理的小鼠相比,施用CuPTSM的雄性小鼠在所有剂量下都表现出与基线相比显著较大的变化(图7A)。用10mg/kg或30mg/kgCuATSM处理的小鼠的组在CMAP测量方面与用溶媒处理的小鼠相比没有显著差异(图7B)。
考虑到这些数据,CuPTSM在延迟轻瘫、提高存活率和保护运动轴突的功能完整性方面比CuATSM出人意料地更有效,尽管通过药代动力学测量的药物暴露显著较少。
Claims (21)
1.CuPTSM,其用于在有需要的受试者中治疗神经变性疾病。
2.如权利要求1所述的用途,其中所述神经变性疾病是肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、额颞叶痴呆症(FTD)、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默症。
3.如权利要求1或2所述的用途,其中所述神经变性疾病是ALS。
4.如权利要求3所述的用途,其中所述ALS是家族性或散发性的。
5.如权利要求1-4中任一项所述的用途,其中所述有需要的受试者是未经治疗的。
6.如权利要求1-4中任一项所述的用途,其中所述有需要的受试者先前已经接受ALS治疗。
7.如权利要求1所述的用途,其中所述CuPTSM的治疗有效剂量为0.01mg/kg/天-12mg/kg/天。
8.如权利要求1-7中任一项所述的用途,其中所述有需要的受试者是人,并且所述人具有与ALS相关的基因突变。
9.如权利要求8所述的用途,其中所述与ALS相关的基因突变包括SOD1基因中的突变。
10.如权利要求1-9中任一项所述的用途,其中所述CuPTSM与另外的ALS治疗疗法组合施用于所述受试者。
11.如权利要求10所述的用途,其中所述CuPTSM以在受试者中达到约50-640ng/mL的血浆Cmax的剂量施用。
12.一种药物组合物,其包含CuPTSM和药学上可接受的赋形剂。
13.如权利要求12所述的药物组合物,其中所述药学上可接受的赋形剂包括纤维素和表面活性剂。
14.如权利要求13所述的药物组合物,其中所述纤维素是甲基纤维素。
15.如权利要求13所述的药物组合物,其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯。
16.如权利要求15所述的药物组合物,其中所述聚山梨醇酯是TWEEN。
17.如权利要求16所述的药物组合物,其中所述TWEEN是TWEEN-80。
18.一种包含CuPTSM和药学上可接受的赋形剂的药物组合物,其用于在有需要的受试者中治疗ALS。
19.如权利要求18所述的药用组合物,其中所述药学上可接受的赋形剂包括纤维素和表面活性剂。
20.如权利要求19所述的药物组合物,其中所述纤维素是甲基纤维素。
21.如权利要求19所述的药物组合物,其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯。
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