CN101420954A - 去铁酮的用途以及治疗和/或预防由细胞内铁的处理不当引起的弗里德赖希共济失调的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了治疗有效量的去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐，其用于预防、稳定、治疗或逆转患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的铁诱导的FRDA疾病，且其优先减少线粒体中的铁储备。所述去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐还用于治疗侵袭脑的其它状态，在所述状态中产生病理结果的关键要素是细胞内铁的处理不当。

Description

去铁酮的用途以及治疗和/或预防由细胞内铁的处理不当引起的弗里德赖希共济失调的方法
发明领域
本发明涉及治疗或预防与细胞的铁处理不当相关的疾病，更具体地涉及神经退行性疾病，例如不存在全身性铁超负荷的弗里德赖希共济失调(Friedreich Ataxia)。更具体地，本发明涉及给予目前用于治疗铁超负荷的铁螯合剂，包括相关的铁螯合剂去铁酮(deferiprone)和去铁斯若(deferasirox)，目前已经显示并已确立给予所述铁螯合剂能从细胞的线粒体中安全地移除过量的铁以使细胞内和线粒体内的铁诱导的细胞和亚细胞损伤最小化。
发明背景
弗里德赖希共济失调是常染色体隐性遗传的退行性疾病，其主要特征包括进行性肢体和步态共济失调、下肢的反射消失和锥体束征以及肥厚型心肌病。弗里德赖希共济失调是由德国海德堡的NikolausFriedreich医学教授于1863年首次描述的，当时他提供了两个家庭中的六名患者(Friedreich N.Ueber degenerative atrophie der spinalen
Figure A200780013257D0007092109QIETU
(脊髓后索变性萎缩).Virchow’s Arch path Anat1863；26:391-419，433-59，和1863；27:1-26 in Pearce JM.Friedreich′sataxia(弗里德赖希共济失调症).J Neurol Neurosurg Psychiatry.2004May；75:688)。据报道，发病率为每30,000活产中有约1个，主要发生在白种人群(Delatycki et al.Friedreich ataxia：an overview(弗里德赖希共济失调：概述).J Med Genet 2000；37：1-8；和Delatycki et al.Friedreich ataxia：from genes to therapies？Most cases are caused by asingle mutation，paving the way for therapeutic advances for this fataldisease(弗里德赖希共济失调：从基因到治疗？大多数病例由单突变引起，为这种致命疾病的治疗进展作了铺垫).Med.J.Aust.2005，Vol.182(9):439)。
弗里德赖希共济失调是由染色体9q13上的基因座位的突变引起的(Chamberlain et al et al.Mapping of mutation causing Friedreich′s ataxiato human chromosome 9(将导致弗里德赖希共济失调症的突变定位于人9号染色体).Nature 1988；334：248-50)。frataxin基因编码一个未知功能的210个氨基酸的蛋白；所述突变是在遗传自双亲的第一个内含子中的不稳定的GAA重复扩展(Campuzano et al.Friedreich’s ataxia：autosomal recessive disease caused by an intronic GAA triplet repeatexpansion(弗里德赖希共济失调症：由内含子上的GAA三核苷酸重复扩展引起的常染色体隐性遗传病).Science 1996；271:1423-7)。弗里德赖希共济失调是由脑、神经、心脏和胰腺的细胞中的Frataxin缺乏但并非完全缺失导致的(Becker and Richardson.Frataxin：its role in ironmetabolism and the pathogenesis of Friedreich′s ataxia(Frataxin：在铁代谢和弗里德赖希共济失调症的发病机制中的作用).Int J Biochem CellBiol.2001 Jan；33:1-10)。死亡出现在该疾病发作后约36年，主要是由于肥厚型心肌病(Voncken et al.Friedreich ataxia-update on pathogenesisand possible therapies(弗里德赖希共济失调-发病机制和可能治疗的最新资料).Neurogenetics 2004；5:1-8)。
组织病理学研究和磁共振成像(MRI)研究表明，铁在弗里德赖希共济失调患者的心肌、脊髓小脑束(齿状核)和脊髓中蓄积。当frataxin不足时，铁硫蛋白簇不足导致不稳定铁的蓄积，从而引起脊髓小脑束、脊髓和心肌的氧化损伤(Rotig et al.Aconitase and mitochondrialiron-sulphur protein deficiency in Friedreich ataxia(顺乌头酸酶和线粒体的铁硫蛋白在弗里德赖希共济失调中的缺乏).Nat Genet1997；17:215-7；Delatycki et al.；Direct evidence that mitochondrial ironaccumulation occurs in Friedreich ataxia(线粒体的铁蓄积在弗里德赖希共济失调中发生的直接证据).Ann Neurol 1999；45:673-5)。作为有效的自由基清除剂的短链苯醌类似物艾地苯醌，保护心肌不受自由基诱导的损伤，但是不能改善或者甚至稳定共济失调和其它神经学症状。(Rustin et al.Effect of idebenone on cardiomyopathy in Friedreich′sataxia：a preliminary study(艾地苯醌对弗里德赖希共济失调症中的心肌病的效果：初步研究).Lancet 1999；354:477-9)。
在铁超负荷的状态下，例如患有地中海贫血的输血-依赖的患者，铁在身体各处蓄积，并且对肝脏、心脏和内分泌器官的损伤在患者生命的第二十年或第三十年中变得明显。因此，给予患者铁螯合剂以减少全身铁负荷，并且，可能对特定器官有效，例如肝脏或心脏(Rund和Rachmilewitz.β-Thalassemia(β-地中海贫血).New Engl J Med2005；353:1135-46)。通过活组织检查、MRI或者SQUID评估后的定期的血清铁蛋白浓度测定和肝脏的铁浓度测定来监测患者以评价体内的铁水平。血清铁蛋白浓度通常远超出1000 mcg/L，肝脏铁浓度通常大于7mg/g肝脏干重。
在过去的十年中，已经证实了两种铁鳌合剂在临床实践中是有用的，并且第三种铁鳌合剂最近被提交到全球监管机构(regulatoryagencies around the world)以获得许可(Hershko et al.Iron Overload andChelation(铁超负荷和螯合作用).Hematology，2005；10 Supplement1:171-173)。去铁胺(desferoxamine)是口服给予后不被充分吸收的有效的铁螯合剂，因此，必须通过胃肠外给予。去铁胺降低了全身的铁，其以血清铁蛋白浓度和肝脏铁浓度的降低来评估，心脏中的铁也一样。去铁酮是口服吸收的铁螯合剂，也显示出降低了全身的铁，如通过相同的指标所评估的那样。此外，去铁酮优先对减少心脏的铁有效。同样被口服吸收的第三种铁螯合剂去铁斯若在铁超负荷的状态下了表现了其临床优势，最近在美国已经被批准授予许可证。
该描述与全身性铁负荷没有显著增加的弗里德赖希共济失调形成对比。血清铁蛋白浓度通常小于100mcg/L，并且肝脏铁浓度“正常”。因此，当患者可以经历线粒体的铁诱导的细胞损伤时，不存在全身组织的铁超负荷。因为铁是许多生化过程的关键成分，因此令人担忧的是，在无铁超负荷的状态下给予铁螯合剂可能导致严重的毒性。实际上，提出了以“Porter指数”(Porter.A risk-benefit assessment ofiron-chelation therapy(铁螯合疗法的风险-利益评估).Drug Saf.1997；17:407-21)作为指导，通过将去铁胺的剂量指标化到作为铁超负荷度的量度标准的铁蛋白血清浓度，使在输血的地中海贫血患者中去铁胺毒性最小化。当血清铁蛋白浓度降低时，在去铁胺的使用中建议减少剂量或者甚至中断。通常在螯合疗法中，血清铁蛋白降低到500mcg/L以下导致螯合疗法的停止。这种患者与正常的患者或者甚至是弗里德赖希共济失调患者相比仍然是铁超负荷的，但是负荷水平没有增加到足以证明冒铁螯合疗法的风险是合理的。这种担忧是一些人挑战将铁螯合剂用于不存在全身性铁超负荷的弗里德赖希共济失调或细胞的铁的处理不当的其它状态的观点的理论基础(Wilson et al.Normalserum iron and ferritin concentrations in patients with Friedreich′s ataxia(弗里德赖希共济失调症患者的正常血清铁浓度和铁蛋白浓度).AnnNeurol.1998；44:132-4.)。
首先，铁看起来在弗里德赖希共济失调症候学的发展中起了关键作用，并且它被从线粒体中移除可以减轻症状。然而，随着关于对该疾病的认识和相关的分子生物学的知识的增多，该观点被否定，并且由于缺乏铁螯合剂对线粒体优先有效的证据，对它会提供纯有益的效果提出了重大质疑(Delatycki et al.Friedreich ataxia：from genes totherapies？(弗里德赖希共济失调：从基因到治疗？)Med J Australia.2005；182:439)；Sturm et.al.Friedrieich’s Ataxia，No change inMitochondrial Labile Iron to Human Lymphoblasts and Fibroblasts(弗里德赖希共济失调症，人的淋巴母细胞和纤维原细胞的线粒体的不稳定铁无变化)J Biol Chem.2005；280:6701-8)。也就是说，如果不仅从线粒体中移除铁，而且从细胞溶质中移除铁，那么就会干扰中间代谢的关键成分，随后，就是预期的铁的功能缺失，致使所述的治疗是有毒的，而不是有益的。
实际上，已经提出了铁螯合剂去铁胺事实上对呼吸链有害的证据，因为在体外它从膜中置换出了铁，并且增加了氧化应激和呼吸链损伤(Rustin et al.Effect of idebenone on cardiomyopathy in Friedreich′sataxia：a preliminary study(艾地苯醌对弗里德赖希共济失调症中的心肌病的效果：初步研究).Lancet.1999；7；354:477-9)。可预言的是，可以从体内移除铁的药物实际上可以在不存在全身性铁超负荷的患者中引起毒性。
此外，由于可以利用关于疾病的遗传学的更多的信息，通过引入frataxin基因缺失来设计弗里德赖希共济失调的动物模型，对本领域的科学家变得显而易见的是，所述线粒体的铁负荷可能不是关键事件。例如，尽管已将frataxin缺乏确认为弗里德赖希共济失调中的关键特征，尽管frataxin缺乏被认为使铁在线粒体中蓄积，但是frataxin敲除的动物模型直到在动物生命的晚期才在脑内蓄积铁，这就将铁的作用降到了第二位(Chantrel-Groussard et al.Disabled early recruitment ofantioxidant defenses in Friedreich′s ataxia(抗氧化剂防御在弗里德赖希共济失调症中的早期募集障碍).Hum Mol Genet.2001；10:2061-7；Simon et al.Friedreich ataxia mouse models with progressive cerebellarand sensory ataxia reveal autophagic neurodegeneration in dorsal rootganglia(进行性小脑和感觉性共济失调的弗里德赖希共济失调小鼠模型揭示了背根神经节中的自体吞噬性神经退行性变).J Neurosci.2004；24:1987-95)。
因此，根据表明铁螯合剂毒性的生物化学结果以及表明铁螯合剂无益的包括frataxin敲除动物模型在内的遗传数据，本领域中的注意力从将铁螯合剂作为可能的治疗剂转向基因治疗(Voncken et al.Friedreich ataxia-update on pathogenesis and possible therapies(弗里德赖希共济失调-发病机制和可能疗法的最新资料).Neurogenetics.2004；5:1-8)。
虽然在弗里德赖希共济失调中缺乏全身性铁超负荷，但是看起来该疾病中的细胞内损伤很明显是铁诱导的。在细胞的线粒体内，frataxin的缺乏导致不稳定铁的蓄积，从而导致氧化损伤。解决该问题的一种方法是使用细胞渗透的抗氧化剂艾地苯醌，据报道，艾地苯醌由于预防了铁诱导的氧化还原反应循环而减轻了弗里德赖希共济失调的某些症状，特别是与心脏损伤相关的症状(Hausse.Idebenone andreduced cardiac hypertrophy in Friedreich’s ataxia(艾地苯醌和在弗里德赖希共济失调症中减轻的心脏肥大).Heart.2002；87:346-9)。然而，使用艾地苯醌时，没有检测到它对共济失调或与中枢神经系统异常相关的疾病的其它不良反应有可测量的效应，因此，艾地苯醌不能解决共济失调，所述共济失调是该病使人虚弱无力的主要效应之一，并且是大部分患者只能在轮椅生活的原因。
在Glickstein等人(Blood 2005)最近的研究和由C.Hershko，G.Link，A.M.Konijn和Z I.Cabantchik Objectives and Mechanism of IronChelation Therapy(铁螯合疗法的目的和机制).Ann.N.Y.Acad.Sci.1054：124-135(2005)综述的其它研究中表明一些渗透的铁螯合剂减少了活细胞中的活性氧的产量，同时减少了它们的不稳定铁池(labile ironpool)。先前的研究也表明在相对低的浓度下具有合适特性的螯合剂，例如去铁酮(Breuer et al.Blood.2001；97:792-8；Pootrakul et al.Blood.2004；104：1504-10)和去铁斯若(Hershko et al.Blood.2001.97:1115-22)能够从细胞和组织中移动员不稳定的铁，并且安全地将其安全地转移到诸如铁传递蛋白的生理学受体上。铁的这种“闭合的”重新分配被认为是有利于使由螯合剂导致的必需铁的损失最小化。此外，类似机制被设想为在细胞中内起作用，由此去铁酮能够使铁在细胞成分和基于frataxin的旁路途径之间穿梭，包括提供用于Fe-S-簇形成的铁。
目前用于治疗由输血引起的铁超负荷的去铁酮(3-羟基-1，2-二甲基嘧啶-4-酮)能够穿越细胞膜(包括血脑屏障)，接近包括线粒体在内的细胞器，并减少铁依赖的自由基形成(Glickstein et al.Intracellular labileiron pools as direct targets of iron chelators：a fluorescence study ofchelator action in living cells(作为铁螯合剂直接靶标的细胞内的不稳定铁池：螯合剂在活细胞中的作用的荧光研究).Blood2005；106:3242-50)。去铁酮也移除心脏的铁，通过MRI T2*来测定，并且增加患有心脏铁超负荷的输血的地中海贫血患者的左心室射血分数(Pennell et al.Randomized Controlled Trial of Deferiprone orDeferoxamine in Beta-Thalassemia Major Patients with AsymptomaticMyocardial Siderosis(去铁酮或去铁胺在患有无症状的心肌铁质沉着症的β-地中海贫血成年患者中的随机对照试验)Edition Paper，2005年12月13日提前网络发表；DOI 10.1182/blood-2005-07-2948)，提示去铁酮也可以在患有铁诱导的心肌损伤的患者中产生心脏的益处。
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引用的专利列表
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现在参考于2006年1月24日授权于昆士兰大学，由DesRichardson等人发明的美国专利6,989,397，该专利公开了2-吡啶甲醛异烟酰腙(PCIH)类似物，如果其在体内使用安全，就可以适合作为铁螯合剂用于治疗铁超负荷疾病。地中海贫血和弗里德赖希共济失调都被确定为这些铁螯合剂可以适用的疾病，虽然在这些状态下没有这种化合物用于临床。特别讨论了与目前可利用的铁螯合剂去铁胺和去铁酮相比，PCIH类似物的所谓优势。
所述专利在前面的第2列第38行描述了去铁胺的缺点。该专利还在同一位置如下描述了去铁酮的缺点：
“最近对口服的有效的和经济的铁螯合剂的需求由于去铁酮(也被称为L1或1，2-二甲基-3-羟基吡啶-4-酮)不能有效螯合铁超负荷的患者中的铁而变得突出(Olivieri et al.，1988*，New Eng.J.Med.337 417-23)。事实上，用后一种药物治疗患者导致肝纤维化和肝铁水平的增加”*修正日期为1998。
因此，很明显，Richardson等人的讲述远没提出使用去铁酮作为铁螯合剂用于治疗患者。然而，我们已经发现了依据本说明书随后提出的原因该结论是错误的。
没有文献指出诸如去铁酮或去铁斯若能够减少不稳定的线粒体铁储备的螯合剂的功能是，当给予患有弗里德赖希共济失调的患者时，通过减少线粒体的铁诱导的细胞内损伤使患有该病的患者受益，特别是不会引起全身毒性。
在本文前面列出的现有观察结果的基础上，我们假设某些适合的铁螯合剂可以减轻弗里德赖希共济失调中的体内的线粒体的铁诱导的细胞损伤，并且保护中枢神经系统和心脏不受氧化性损伤而不影响其它器官中铁的状态，所述的铁螯合剂具有适当的特征以穿过细胞膜并清除细胞器的不稳定铁。
因此，本发明的目的在于使用能够减少不稳定的线粒体的铁储备的螯合剂，例如诸如去铁酮或去铁斯若或其生理学上可接受的盐，用于治疗和/或预防患者的铁诱导的细胞内损伤。
本发明的另一目的是提供治疗、减轻、逆转和或预防患者的铁诱导的神经退行性疾病的方法。
当考虑到本文下面所述的发明概述和发明的实施方案的更详细描述时，本发明的另外和其它目的对本领域的技术人员来说将变得显而易见。
发明概述
本领域的先导者目前的观点是铁螯合剂是没有益处的(因为铁蓄积不被认为是所述疾病的关键因素)，而且可能甚至对没有明显的铁超负荷的患者是有害的(因为他们没有想到或提出以螯合剂或螯合作用作为缓解特别地受由于frataxin缺乏导致的铁蓄积影响的有关细胞的选择方案)。我们认为他们可能判断错了形势，患者的潜在增益将会非常大，因此我们应该进行初步研究以确定我们对基于诸如去铁酮的试剂的特异螯合疗法的潜在益处的理解是否能够改善基本问题和/或弗里德赖希共济失调的症状。
为了支持我们使用诸如去铁酮或去铁斯若的细胞渗透的铁螯合剂来处理作为弗里德赖希共济失调中主要缺陷的的线粒体缺陷的观念，我们参考了由Gakh等人提出的关于frataxin在使线粒体内的铁去毒中的可能作用的新研究(Mitochondrial iron detoxification is a primaryfunction of frataxin that limits oxidative damage and preserves celllongevity(线粒体的铁去毒作用是限制氧化损伤和保持细胞寿命的frataxin的主要功能).Hum Mol Genet.2005 Dec 21；[Epub ahead ofprint])。当仅仅处理体外系统时，他们的论文支持关于如下所述在我们的新研究中观察到的使用去铁酮治疗弗里德赖希共济失调的一种作用机理的观念。
根据本发明的主要方面，提供了治疗有效量的渗透的口服铁螯合剂，例如去铁酮或去铁斯若或其生理学上可接受的盐，以优先减少或使脑的亚细胞区室中有毒的铁储备失活，并且从这些区室中移除铁，和/或减少对脑中细胞的或细胞内的铁的不当处理。
在一个实施方案中，被治疗的状态是弗里德赖希共济失调。
在另一实施方案中，被治疗的状态是亨廷顿氏舞蹈病(Huntington′sdisease)。
在另一实施方案中，被治疗的状态是帕金森氏病(Parkinson′sdisease)。
在另一实施方案中，被治疗的状态是阿耳茨海默氏病(Alzheimer′sdisease)。
在另一实施方案中，被治疗的状态是多发性硬化。
在另一实施方案中，被治疗的状态是血色素沉着症。
在另一实施方案中，被治疗的状态是哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatz)。
在另一实施方案中，被治疗的状态是唐氏综合征(Downsyndrome)。
在另一实施方案中，被治疗的状态是黄斑变性。
根据本发明的另一方面，提供了治疗有效量的去铁酮或去铁斯若或其生理学上可接受的盐，以优先减少脑中的有毒的铁储备或使其失活，和/或减少脑中的细胞的或细胞内的铁的不当处理以预防铁诱导的损伤。
根据本发明的另一方面，提供了治疗有效量的去铁酮或去铁斯若或其生理学上可接受的盐，以优先减少脑中的有毒的铁储备或使其失活，和/或减少脑中细胞的或细胞内的铁的不当处理以稳定铁诱导的损伤。
根据本发明的另一方面，提供了治疗有效量的去铁酮或去铁斯若或其生理学上可接受的盐，以优先减少脑中的有毒的铁储备或使其失活，和/或减少脑中细胞的或细胞内的铁的不当处理以治疗铁诱导的损伤。
根据本发明的另一方面，提供了治疗有效量的去铁酮或去铁斯若或其生理学上可接受的盐，以优先减少脑中的有毒的铁储备或使其失活，和/或减少脑中细胞的或细胞内的铁的不当处理以用于逆转铁诱导的损伤。
在一个实施方案中，被治疗的状态是弗里德赖希共济失调。
在另一实施方案中，被治疗的状态是亨廷顿氏舞蹈病。
在另一实施方案中，被治疗的状态是帕金森氏病。
在另一实施方案中，被治疗的状态是阿耳茨海默氏病。
在另一实施方案中，被治疗的状态是多发性硬化。
在另一实施方案中，被治疗的状态是血色素沉着症。
在另一实施方案中，被治疗的状态是哈勒沃登-施帕茨病。
在另一实施方案中，被治疗的状态是唐氏综合征。
在另一实施方案中，被治疗的状态是黄斑变性。
根据本发明的另一方面，提供了治疗有效量的去铁酮或去铁斯若或其生理学上可接受的盐，以优先减少线粒体中的有毒的铁储备或使其失活以预防线粒体的铁诱导的损伤。
根据本发明的另一方面，提供了治疗有效量的去铁酮或去铁斯若或其生理学上可接受的盐，以优先减少线粒体中的有毒的铁储备或使其失活以稳定线粒体的铁诱导的损伤。
根据本发明的另一方面，提供了治疗有效量的去铁酮或去铁斯若或其生理学上可接受的盐，以优先减少线粒体中的有毒的铁储备或使其失活以治疗线粒体的铁诱导的损伤。
根据本发明的另一方面，提供了治疗有效量的去铁酮或去铁斯若或其生理学上可接受的盐，以优先减少线粒体中的有毒的铁储备或使其失活以逆转线粒体的铁诱导的损伤。
根据本发明的另一方面，提供了去铁酮或去铁斯若或其生理学上可接受的盐在制备用于预防弗里德赖希共济失调的症状的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了去铁酮或去铁斯若或其生理学上可接受的盐在制备用于稳定弗里德赖希共济失调的症状的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了去铁酮或去铁斯若或其生理学上可接受的盐在制备用于减轻弗里德赖希共济失调的症状的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了去铁酮或去铁斯若或其生理学上可接受的盐在制备用于治疗弗里德赖希共济失调的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了治疗患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的方法，所述方法包括给予患者足以治疗由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的治疗有效量的去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供了预防患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状发展的方法，所述方法包括给予患者足以预防弗里德赖希共济失调的症状的治疗有效量的去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供了减轻患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状的方法，所述方法包括给予患者足以减轻弗里德赖希共济失调的症状的治疗有效量的去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供了稳定患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状的方法，所述方法包括给予患者足以稳定弗里德赖希共济失调的症状的治疗有效量的去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供了用以治疗患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的用途，所述用途包括给予患者足以治疗弗里德赖希共济失调的治疗有效量的去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供了用以预防患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状发展的用途，所述用途包括给予患者足以预防弗里德赖希共济失调的症状发展的治疗有效量的去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供了用以稳定患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状的用途，所述用途包括给予患者足以稳定弗里德赖希共济失调的症状的治疗有效量的去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供了用以减轻患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状的用途，所述用途包括给予患者足以减轻弗里德赖希共济失调的症状的治疗有效量的去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供了去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐用于预防患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状发展的用途。
根据本发明的另一方面，提供了去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐用于稳定患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状的用途。
根据本发明的另一方面，提供了去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐用于减轻患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状的用途。
根据本发明的另一方面，提供了去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐用于治疗患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的用途。
根据本发明的另一方面，提供了有效的治疗量的去铁酮或其生理学上可接受的盐，用于预防患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状发展，以足以治疗弗里德赖希共济失调。
根据本发明的另一方面，提供了有效的治疗量的去铁酮或其生理学上可接受的盐，用于稳定患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状，以足以治疗弗里德赖希共济失调。
根据本发明的另一方面，提供了有效的治疗量的去铁酮或其生理学上可接受的盐，用于减轻患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状，以足以治疗弗里德赖希共济失调。
根据本发明的另一方面，提供了有效的治疗量的去铁酮或其生理学上可接受的盐，用于治疗患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调，以足以治疗弗里德赖希共济失调。
根据本发明的另一方面，提供了预防患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状的方法，所述方法包括给予足以预防弗里德赖希共济失调的症状的治疗有效量的去铁酮或其生理学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供了稳定患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状的方法，所述方法包括给予足以稳定弗里德赖希共济失调的症状的治疗有效量的去铁酮或其生理学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供了减轻患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状的方法，所述方法包括给予足以减轻弗里德赖希共济失调的症状的治疗有效量的去铁酮或其生理学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供了治疗患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的方法，所述方法包括给予足以治疗弗里德赖希共济失调的治疗有效量的去铁酮或其生理学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供了去铁酮或去铁斯若在制备用于预防患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状的药物中的用途，所述用途包括给予足以预防弗里德赖希共济失调的症状发展的治疗有效量的去铁酮或去铁斯若或其生理学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供了去铁酮或去铁斯若在制备用于稳定患者弗里德赖希共济失调的症状的药物中的用途，所述用途包括给予治疗有效量的去铁酮或去铁斯若或其生理学上可接受的盐，以足以稳定患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状。
根据本发明的另一方面，提供了去铁酮或去铁斯若在制备用于减轻患者弗里德赖希共济失调的症状的药物中的用途，所述用途包括给予治疗有效量的去铁酮或去铁斯若或其生理学上可接受的盐，以足以减轻患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状。
根据本发明的另一方面，提供了去铁酮或去铁斯若在制备用于治疗患者中弗里德赖希共济失调的药物中的用途，所述用途包括给予治疗有效量的去铁酮或去铁斯若或其生理学上可接受的盐，以足以治疗弗里德赖希共济失调。
根据本发明的另一方面，提供了去铁酮用于预防患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状发展的用途，所述用途包括给予患者治疗有效量的去铁酮或其生理学上可接受的盐，以减少线粒体中的铁储备。
根据本发明的另一方面，提供了去铁酮用于稳定患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状的用途，所述用途包括给予患者治疗有效量的去铁酮或其生理学上可接受的盐，以减少线粒体中的铁储备。
根据本发明的另一方面，提供了去铁酮用于治疗患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的用途，所述用途包括给予患者治疗有效量的去铁酮或其生理学上可接受的盐，以减少线粒体中的铁储备。
根据本发明的另一方面，提供了去铁酮用于逆转患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状的用途，所述用途包括给予患者治疗有效量的去铁酮或其生理学上可接受的盐，以减少线粒体中的铁储备。
根据本发明的另一方面，提供了治疗有效量的去铁酮或其生理学上可接受的盐用于预防患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的铁诱导的神经退行性疾病，包括优先减少线粒体中的铁储备的有效量的去铁酮或其生理学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供了治疗有效量的去铁酮或其生理学上可接受的盐用于稳定患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的铁诱导的神经退行性疾病，包括优先减少线粒体中的铁储备的有效量的去铁酮或其生理学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供了治疗有效量的去铁酮或其生理学上可接受的盐用于治疗患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的铁诱导的神经退行性疾病，包括优先减少线粒体中的铁储备的有效量的去铁酮或其生理学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供了治疗有效量的去铁酮或其生理学上可接受的盐用于逆转患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的铁诱导的神经退行性疾病，包括优先减少线粒体中的铁储备的有效量的去铁酮或其生理学上可接受的盐。
在本发明的方法的一个实施方案中，活性成分是用于预防患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状发展的去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐。
在本发明的方法的另一实施方案中，所述活性成分是用于稳定患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状的去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐。
在本发明的方法的另一实施方案中，所述活性成分是用于治疗患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐。
在本发明的方法的另一实施方案中，所述活性成分是用于减轻患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状的去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐。
在本发明的用途的另一实施方案中，所述活性成分是去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐，其用于预防患者由线粒体中的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状。
在本发明的用途的另一实施方案中，所述活性成分是去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐，其用于稳定患者由线粒体中的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状。
在本发明的用途的另一实施方案中，所述活性成分是去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐，其用于治疗患者由线粒体中的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调。
在本发明的用途的另一实施例中，所述活性成分是去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐，其用于减轻患者由线粒体中的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状。
在本发明的方法的另一实施方案中，还可以包括去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐与其它赋形剂的口服剂型。
在本发明的另一实施方案中，所述用途还可以包括去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐与其它赋形剂的口服剂型。
在另一实施方案中，本发明的方法还可以包括每日给予患者基本上在高达80mg/kg的范围的量的去铁酮或其生理学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，所述用途还可以包括每日给予患者基本上在高达80mg/kg的范围的量的去铁酮或其生理学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的方法还可以包括每日给予患者基本上在高达30mg/kg的范围的剂量的去铁酮或其生理学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，所述用途还可以包括每日给予患者基本上在高达30mg/kg的范围的剂量的去铁酮或其生理学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明的方法还可以包括给予患者日剂量基本上在20mg/kg至小于80mg/kg的范围的去铁酮或其生理学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，所述用途还可以包括给予患者日剂量基本上在20mg/kg至小于80mg/kg的范围的去铁酮或其生理学上可接受的盐。
优选地，去铁酮是以选自静脉内、经皮、经直肠、经口、经颊或经耳的方式给药的。
在本发明的另一实施方案中，所述用途还可以包括去铁酮以选自静脉内、经皮、经直肠、经口、经颊或经耳的方式给药。
优选地，去铁酮是经口给药的。
在本发明的方法或用途的一个实施方案中，剂型是调控释放制剂，包括持续释放。
在本发明的方法或用途的另一实施方案中，在其它方案以外还给予去铁酮。
附图简述
图1是弗里德赖希共济失调患者的齿状核中的铁蓄积的MRI显影。
图2代表接受去铁酮的弗里德赖希共济失调患者的左右齿状核中的平均R2*值的时程。
发明详述
仍然显著和未经证实的两个关键因素妨碍了我们使用通常的铁螯合剂，特别是去铁酮，来治疗弗里德赖希共济失调。第一，是否能够安全地给予无全身性铁超负荷的患者可以从多种组织中移除铁的药物剂量。第二，去铁酮如何有效地特异地移除线粒体的铁，不仅仅是在体外状态下评价细胞系统，而且在体内如何？为了解决这两个问题，我们在动物中进行了研究。
在无铁超负荷猴中的铁螯合作用研究
作为对铁螯合剂的潜在毒性的更大量研究的一部分，我们在接受150mg/kg/天(75mg/kg每日二次)的去铁酮一年的正常猴中评价了去铁酮的毒性。
1.1.目的
测定无铁负荷的食蟹猴(cynomolgus monkeys)在每日二次口服(管饲法)给予去铁酮，连续给予52周后，体内去铁酮的毒性，以及评价在4周无治疗期间任何毒性作用的衰退。
1.2.方法
通过鼻饲插管术每日二次(bid)给予4只雄性和4只雌性猴(2至3岁)的组75mg/kg的去铁酮，每次给药间隔6小时至8小时，至少364天。
1.3.监测
在频繁的间隔内评估临床体征、体重或食物摄入。在第17、30、43、56和60周时进行眼科的和心脏血管的检查。在基线处和第8、16、30、41、56和60周测量血液学、血凝、临床化学和尿液的参数。在给药的第一天以及第17和56周时采集血样，用于评估血清去铁酮时间-浓度曲线。对每只动物都进行完全的尸体剖检、将所选器官称重、并对异常情况和所选组织进行组织病理学检查。
1.4.结果
动物的临床体征是经IP途径给予去铁酮时的伴随事件。对体重、食物摄入、眼科学、心脏传导、血压、心率和血液学或尿组合物没有产生与去铁酮相关的影响。
服药后0.5h可检测到去铁酮(HPLC)，一直到7h。在52周的治疗期间，平均峰浓度范围为25mcg/ml至30mcg/ml，代表的是约3倍于在以标准剂量25mg/kg每日三次治疗的地中海贫血患者中观察到的峰浓度的浓度。个体的血清半衰期范围为0.35h至2.39h。
没有发现与去铁酮相关的肉眼可见的结果。在无铁负荷的猴中没有微观发现结果能够归因于去铁酮的治疗。
1.5.结论
以75mg/kg每日二次口服给予无铁负荷的食蟹猴去铁酮52周，没有显著的不良作用。
本研究中使用的日总剂量是正常用于治疗铁超负荷的地中海贫血患者的剂量的两倍。这些数据是出乎意料的，并且在建立去铁酮能够安全地给予不存在全身性铁超负荷的灵长类的这一事实中是关键的。没有这些信息，我们不能推荐在弗里德赖希共济失调患者中尝试通常的铁螯合剂，特别是去铁酮。
在大鼠中通过铁螯合作用移除线粒体的铁的体内研究
作为比较铁螯合剂的更大量研究的一部分，在大鼠中(200-250g)负荷铁(铁剂量为100mg/kg，每周二次腹膜内给予，连续4周)并用去铁酮治疗后，我们进行了组织的组织学检查和电子显微镜检查(EM)。我们研究了大鼠的两个对照组，一组没有负荷铁
Figure A200780013257D00311
，另一组负荷铁但是没有铁螯合作用。
每周五次(从周一至周五每日)给予去铁酮。在127天中，动物通过口腔管饲法以每日100mg/kg接受了89次剂量。
用H&E染色的载玻片的定性组织学检查显示出在负荷铁的肝脏和心脏中没有变性变化，虽然铁在肝脏中有大量蓄积，以及铁在心脏中有随机蓄积。
在铁负荷大鼠的肝脏和心脏切片中观察到高电子密度的颗粒状物质的大量蓄积。高电子密度物质的蓄积在心脏中不如在肝脏中明显。在肝脏的肝门束(portal tracts)的巨噬细胞(或枯否氏细胞)中出现了最明显的铁负荷变化。肝门束的巨噬细胞在线粒体基质中频繁地存在大量的铁蓄积。线粒体膜结构由于内部结构缺失而不规则，导致受侵袭的线粒体融合和扩展。在受侵袭严重的单核细胞/巨噬细胞和类似的吞噬溶酶体中偶尔观察到具有或不具有空泡形成的变性线粒体的大量无定形聚集物。然而，几乎没有证据证明单核细胞/巨噬细胞由于缺乏细胞质完整性以及细胞质和细胞器的溶出而发生变性。
随机地观察，在血管周的单核细胞(巨噬细胞)的线粒体中看到最明显的蓄积在心脏中。蓄积的严重度不如在肝脏的单核细胞中观察到的。因此，显而易见的是，除了全身性铁超负荷以外，还有过量的铁在线粒体中，后一种状态与弗里德赖希共济失调相关。
去铁酮的给予减少了肝脏和心脏以及大部分其它器官中的铁水平，如下表所示。
通过ICP-MS测定的铁含量(微克每克干组织±SD)
 
           心脏         肝脏             肾           甲状腺     肺           骨骼肌    
空白对照   276±25       376±127         305±80      95±13     376±45       50±17    
Fe-对照   1,088±36   11,534±554     801±39      583±275 1,234±227 205±109
去铁酮     586±143      7,780±1,637    642±104   425±228 1065±101   146±49  
该数据证实了铁负荷导致铁在这些动物的线粒体中蓄积，并证实了去铁酮能够减少重要器官中的铁负荷。
构成该大鼠研究的有意义的完整解释的组成部分是我们中的一个(Cabantchik)最近公布的著作，其涉及使用荧光探针来移除细胞内的铁(Glickstein et al.Intracellular labile iron pools as direct targets of ironchelators：a fluorescence study of chelator action in living cells(作为铁螯合剂直接靶标的细胞内的不稳定铁池：螯合剂在活细胞中的作用的荧光研究).Blood.2005；106:3242-50)。该研究被设计为评价诸如去铁酮、去铁胺和去铁斯若的临床上重要的铁螯合剂(a)直接进入蓄积铁的关键细胞(巨噬细胞、肝细胞和心肌细胞细胞系)的细胞内铁池；(b)螯合存在于独立的细胞区室/细胞器中的不稳定铁；和(c)防止不稳定铁生成活性氧的能力。
研究显示去铁胺的螯合作用是缓慢的，尽管在具有相对高的胞吞活性的细胞中(例如肝细胞)被增强，而去铁斯若和去铁酮容易进入大多数细胞，并有效地达到蓄积铁的主要细胞内部位。
以上对动物铁负荷的研究和Glickstein等人的这些数据证实了去铁酮不仅能够从主要器官中移除铁，而且能够从线粒体中移除铁，表明了上述的去铁酮和去铁斯若以及具有铁结合和膜渗透性的合适特性的其它螯合剂应该能够预防线粒体中铁介导的损伤。
这些研究显示，去铁酮能够从体内多种细胞的线粒体中移除铁，而没有全身细胞或组织毒性，并且因为线粒体是与弗里德赖希共济失调有关的主要细胞内的细胞器，这些研究提示如果使用去铁酮治疗弗里德赖希共济失调，去铁酮是不会有毒的。结合治疗一年的猴类的安全性数据，这些研究提供了克服与试验实施有关的障碍所需的关键信息，在所述试验中将通常的铁螯合剂，特别是去铁酮，给予弗里德赖希共济失调患者。因此，进行以下试验作为本发明的一部分。
去铁酮对弗里德赖希共济失调中的共济失调和小脑铁蓄积的效果：初步研究
在该效率-毒性阶段I-II开放试验中，我们的研究显示口服去铁酮降低了蓄积在患有弗里德赖希共济失调的年轻患者的小脑齿状核中的铁浓度，并且改善了其神经学的状态。
患者和设计
我们研究了被诊断为弗里德赖希共济失调并通过检测frataxin基因的第一个内含子的三核苷酸重复扩展加以证实的10名青少年(4男、6女，年龄为14岁至23岁)。患者接受口服去铁酮(FerriproxTM，ApotexInc.，Toronto，Canada)，以两种剂量给予1-5个月。连续加入3名患者以每一剂量进行2个月的最短期研究。到2周时交错安排患者入组，以能够监测反应。在前3名患者中的任何一名中不存在毒性并且具有功效的证据时，加入第二组的3名患者，给予其相同的剂量，总持续时间为6个月。如果功效和毒性都不存在，给予第二组的3名患者更高的剂量。如果出现毒性，当前的剂量将被暂停，试验由下一组患者以较低的剂量重新开始。患者在加入研究之前使用艾地苯醌(10mg/kg/day，三次剂量)至少两年，并且在试验期间将以相同剂量持续使用该药。在加入和第1、2、4和6个月时进行MRI检查。治疗方案由Assistance Publique-Hopitaux de Paris提出，并由当地的伦理委员会批准，  在国家卫生机构(AFSSAPS)和国际协议注册系统(www.clinicaltrials.gov)中注册。从患者和其父母处获得知情同意书。
使用国际合作共济失调量表(ICARS)来评估1-5个月之前和之后的共济失调的症状(Cano et al.International cooperative ataxia ratingscale(ICARS)：Appropriate for studies of Friedreich′s ataxia？(国际合作共济失调量表(ICARS)：适用于弗里德赖希共济失调症的研究？)MovDisord 2005；20:1585-91)。该量表分为4个子量表：姿势和步态障碍、运动功能、言语障碍和眼球运动障碍。汇总子量表的评分得到范围从0至100的总分。高分说明了更严重的共济失调。在该研究的过程中包括用来评估行为速度、细微动作和操作灵巧度的普渡钉板测验(Perdue Pegboard test)。该试验评估参与者在有限的时间间隔内(20秒，使用双手，单独地或一起)将尽可能多的钉子插入在木板上呈线性掘开的预设孔中的能力。该测验由相同的研究者来实施。监测患者的嗜中性白细胞减少症、粒细胞缺乏症、肌肉骨骼痛和锌缺乏，以及每周进行血细胞计数，血浆铁、血清铁蛋白和转铁蛋白浓度测定，同时评估肾脏和肝脏的功能。
MRI测定
多梯度回波序列被用于监测脑中的铁浓度(Waldvogel et al.Increased iron in the dentate nucleus of patients with Friedrich′s ataxia(弗里德赖希共济失调症患者的齿状核中增加的铁).Ann Neurol1999；46:123-5)，使用1.5T Signa设备(GE Medical Systems，Milwaukee，WI，USA)，使用相控阵头线圈。通过使用T2*-加权平面回波序列(TR 3000ms，TE 60ms，加权平均数eight averages，视场：24cm，256x224基质以及切片厚度：5mm，24slices/1.1min)。包入左右核的容量成分(voxel)位于齿状核最大的区域(尺寸6×3×2cm3)。允许铁监测的数据获取通过使用单切片多梯度回波序列来实施(TR：400ms，翻转角：50°使灰物质信号达到最大，获取时间：3分钟)。
R2*的测定通过使用多梯度回波序列的数据来实施。在每一像素中，按照方程Si＝So.exp(-R2*.TEi)，使用从回波时间TEi(-i＝1.10)获得的10影象的Si信号通过调节信号衰减来计算参数R2*。用与自然影像相同的空间分辨率来计算局部的R2*值的参数显像。在多个感兴趣的区域计算R2*的平均值，全部数值由相同的试验辐射学家来测定。对于齿状核，24mm2的椭圆形区域位于显影为低信号区域(图1)的每一齿状核的中心。选择感兴趣区域的位置使R2*差异最小化。在齿状核后面的小脑半球的白质中绘制24mm2的环形区域，所述区域中铁的浓度被假设是低的并且存在于苍白球的和丘脑核中。
统计分析
在基础状态下，使用广义估计方程(GEE)模型来比较不同结构的R2*值，将作为分类协变量(categorical covariates)的大脑结构和侧面的个体水平考虑在内。对于每一大脑结构，使用将测量的时间作为因子的GEE模型来分析随时间的MRI重复的测量结果，同时保持从相同的个体得到的值之间的相关结构。使用与感兴趣区域对应的R2*的方差的倒数来加权个体的贡献。所有的计算使用来自geepack图书馆，R统计软件包(http://www.R-project.org)的GEE程序来进行。p值小于0.05认为是显著的。根据Bonferroni法则，调整测验进行多重比较。
结果
基于地中海贫血个体的药物代谢动力学研究，加入的第一患者(P1)以初次剂量80mg/kg/天给予去铁酮。使用该剂量的理论是预期CNS浓度基本上低于血清浓度，并且预期线粒体内的浓度甚至更低。因此，可能需要更高的剂量来产生线粒体内的必需的铁螯合效果。然而，可以与患有诸如地中海贫血的严重的铁负荷的患者使用的剂量相比较的该剂量，从第八天开始导致了一系列的不良事件，最终在第17天导致第一患者(P1)的药物给予的中止。此外，停止给予以相同的剂量仅治疗2天的第二患者(P2)去铁酮。这些不良事件包括：疲劳、头痛、恶心、头晕、乏力、头部控制差、异常眼运动和意识模糊，终止药物时所述事件慢慢逆转。这些事件在如接受去铁酮的输血-依赖的地中海贫血患者的全身性铁超负荷的患者中从没有被报道过，这提示在不存在全身性铁超负荷的弗里德赖希共济失调中所述药物的毒性的阈值水平可能降低。这些结果似乎支持目前的观点：铁螯合剂对弗里德赖希共济失调没有益处，因为它不能将线粒体的铁螯合作用从细胞溶质的铁螯合作用中分离出来，以及因为铁是中间代谢所需的许多生化过程的关键元素(Richardson.Friedreich′s ataxia：iron chelators that target themitochondrion as a therapeutic strategy？(弗里德赖希共济失调症：将线粒体作为治疗策略的铁螯合剂？)Expert Opin Investig Drugs.2003Feb；12:235-45)。
对前面产生的数据和去铁酮的处置动力学进行了重新评价，决定在新的患者中以四分之一的初始剂量(20mg/kg/天)重新开始试验。
在几周内，所有的治疗患者的父母和未被告知的亲戚都注意到了患者出现了意外的神经学改善。便秘、失禁和周围神经病变的某些主观症状在1至2个月内消失，所有的患者都没有出现毒性症状，诸如恶心的较小的不良反应除外。寒冷的、起斑点的和敏感的四肢变暖，并伴有患者报告的感觉：又感觉到自己的脚和地面。据报道在一些患者中细微运动和操作灵巧性(例如，书写、键盘打字、理发、眼部化妆等)和说话流畅度都得以改善(表-附件1)。也提高了一般强度、坐立的质量以及移动的灵巧度(从床到轮椅或马桶)。最年轻的(14岁)和治疗时间最长的患者(P1-P3，4-5个月)也是在细微运动、平衡、稳定性和自主性方面从该试验中最受益的人，这提示在越年轻的患者中效果可能越好。这些观察结果不可能由安慰剂效应导致，因为所述观察结果由一些不知情的父母重复地和集中地报告(表-附件1)。在该试验的短时期内，这些特征也使ICARS评分产生轻度的变化。
基于在低剂量时毒性的明显地缺乏以及可能的临床效果的证据，加入的另外两个患者以高于前述剂量的50％的剂量给予去铁酮(30mg/kg/天)，加入普渡钉板测验以评估药物对操作灵巧度的影响。该组的结果证实了上述在去铁酮的耐受性和相对功效方面的观察，并且显示出改善了行为速度和灵巧度(开始试验之前和之后1-2个月，分别用双手单独+一起插入钉子的数目(表-附件1)。
脑内铁诱导的信号的MRI图像显示在弗里德赖希共济失调的青少年齿状核中的R2*值高于未受侵袭的青少年的R2*值(在患者和对照中分别为R2*＝17.4±1.6s-1和13.7±0.6s-1，p<0.001)。没有观察到R2*值与年龄或脑侧的相关性，并且没有观察到苍白球神经核中R2*的显著性差异(未示出)。该观察结果支持脑的铁蓄积在弗里德赖希共济失调中是早期事件的观点，与在弗里德赖希共济失调敲除动物中的最初报道的结果是矛盾的。
在给予去铁酮后的1个月(16.6±1.3s-1)、2个月(15.9±0.6s-1)、4个月，去铁酮的给予显著地降低了弛豫率R2*(图2)。此外，没有观察到在所测试的去铁酮的两个剂量之间的短期差异(20mg/kg/天和30mg/kg/天，图2)。在苍白球神经核、丘脑和小脑白质区域中没有观察到显著的R2*变化。最后，铁螯合剂的给予对低铁血症贫血和低铁蛋白血症的水平的影响可以忽略，所述水平无论去铁酮的剂量如何基本上都没有变化(表-附件1)。
用于治疗弗里德赖希共济失调某些症状的第一个药物是苯醌类似物(艾地苯醌，Takeda)，尽管其没有被任何监管机构所批准，所述药物作为有效的自由基清除剂，保护心肌不受铁诱导的损伤(Rustin et al.Effect of idebenone on cardiomyopathy in Friedreich′s ataxia：apreliminary study(艾地苯醌对弗里德赖希共济失调症中的心肌病的效果：初步研究).Lancet 1999；35:477-9)。长期给予艾地苯醌改善了心肌病，但是不能改善或者甚至稳定神经学症状的进程。对患者或他们的看护者而言，在该疾病使人虚弱的CNS后遗症方面缺乏明显改善，增加存活可能不是真正的益处。需要治疗来改善心脏血管和CNS症状，以上提供的数据的汇总与其它相关的发现一起表明高渗透性的、口服吸收的铁螯合剂，特别是去铁酮，可能在改善弗里德赖希共济失调症状方面具有强大的效果。
参考图1，该图显示弗里德赖希共济失调患者的齿状核中的铁蓄积的MRI显影。显示了从在1.5特斯拉(Tesla)处进行的多梯度回波序列中获得的后窝中的R2*值的参数显像。具有高R2*值(在椭圆形区域中测量，此处17s-1)的齿状核看起来比小脑周围更暗。在感兴趣的13s-1的连接调控区的R2*值说明了磁场的良好的区域同质性。
参考图2，该图表示接受去铁酮的弗里德赖希共济失调患者的左右齿状核的平均R2*值的时程。，齿状核中的R2*值反映了在口服给予去铁酮(20-30mg/kg/天)1至5个月之前和之后的铁含量。
表1：通过以上的讨论，下表显示了患者的年龄和性别、疾病发作时的年龄、共济失调的持续时间、frataxin基因中的GAA扩展的大小、给予去铁酮(DFP)的剂量和持续时间、试验前和试验后(粗体)的ICARS评分和生物学参数。同时也给出了患者父母的观察结果。
Figure A200780013257D00381
 
运动功能(129)    言语障碍(/8)   眼球运动障碍(/6)       总ICARS(/100)     普渡钉板测验 血红蛋白(g/dl)血浆铁(μmol/1)铁蛋白(μg/1)       观察结果
                                                                                                           
CS 第17天的不良事件：疲劳、头痛、恶心、头晕、乏力、异常眼运动、意识模糊            
DL                                                                           第2天过早终止                 
KH 14，1314，9106，13             改善的步态、书写、细微运动、能够移动她的脚趾、感觉她的脚、脚变暖                    
MT 87 10 22 3937 / 13，117，48，4               改善的步态、书写、细微运动、能够运动她的脚趾、感觉她的脚、脚变暖                    
NG 77 22 22 2320 / 14，1227，615，6              不再失禁、改善的步态和平衡、脚变暖
YL 2121 44 32 6159 / 13，1221，1416，8              不再疲劳、改善的细微运动
KS 1312 22 00 3127 3729 16，1516，1619，15             
MV 1111 32 00 3129 3744 13，1326，412，7              
MC 88 22 22 2320 12，1016，135，4               不再便秘、失禁和弯曲、改善的平衡和步态
SB 99 00 00 2926 5239 13，1318，22117，114           改善的步态和站立、不再便秘
尽管MRI结果支持去铁酮影响了脑中细胞内的铁的水平，所述水平已知在弗里德赖希共济失调中发生变化，躯体功能变化的临床发现是本发明的主要依据，显示了在这些患者的健康方面的真正益处。
当进行这些研究时，本领域的讲述指出当前可用的铁螯合剂，例如去铁酮，是没有益处的，如由Richardson说明的那样：“实际上，标准的螯合方案将不可能在FA中起作用，因为这些患者没有显示出总的铁负荷。”(Richardson.Friedreich′s ataxia：iron chelators that target themitochondrion as a therapeutic strategy？(弗里德赖希共济失调症：将线粒体作为治疗策略的铁螯合剂？)Expert Opin Investig Drugs.2003；12:235-45.)值得注意的是，2年前，Richardson和其它人深信铁螯合剂可以起作用，并且提出了为什么去铁酮可以是有益的基础理论(Richardson et al.Development of potential iron chelators for thetreatment of Friedreich′s ataxia：ligands that mobilize mitochondrial iron(用于治疗弗里德赖希共济失调症的潜在铁螯合剂的开发：动员线粒体的铁的配位体).Biochimica et Biophysica Acta 2001；1536；133-140)。到2004年，他已经完全怀疑去铁酮，甚至在弗里德赖希共济失调中的潜在螯合剂的综述中没有提及去铁酮(Richardson DR.Novel chelators forcentral nervous system disorders that involve alterations in themetabolism of iron and other metal ions(用于涉及铁和其它金属离子的新陈代谢变化的中枢神经系统障碍的新螯合剂).Ann N Y Acad Sci.2004；1012:326-41)。
显而易见的是，根据获得的关于去铁酮治疗弗里德赖希共济失调的结果和其进入细胞并从线粒体中移除铁的能力，另一种能够穿越膜，也能够减少线粒体内的铁负荷的上述的螯合剂，去铁斯若，应该达到相似的结果(Glickstein et al.Intracellular labile iron pools as directtargets of iron chelators：a fluorescence study of chelator action in livingcells(作为铁螯合剂直接靶标的细胞内的不稳定铁池：螯合剂在活细胞中的作用的荧光研究).Blood 2005；106:3242-50)。
因为该发现的关键因素涉及脑的包括线粒体在内的亚细胞区室中铁的蓄积，以及如去铁酮和去铁斯若的细胞渗透的口服铁螯合剂从所述区室中移除铁的能力，因此合理的结论是，细胞内铁的处理不当是其病理学发展的关键因素的其它状态也会从去铁酮或去铁斯若的治疗中受益。基于在没有全身性铁负荷时脑内的多种细胞中增加的铁的MRI评估，该发现能够被扩展到在下述状态下使用去铁酮或去铁斯若：弗里德赖希共济失调、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、多发性硬化、血色素沉着症、哈勒沃登-施帕茨病、唐氏综合征以及黄斑变性人群的眼睛(Haacke et al.Imaging iron stores in the brainusing magnetic resonance imaging(使用磁共振成像使脑内的铁储备成象).Magn Reson Imaging.2005；23:1-25)。
因为在不偏离本发明的范围的前提下可以对本发明做出很多变化，因此包含在本文中的所有材料应被理解为用于示例本发明，并不是限制本发明的范围。
发明人：Arnold Munnich；Michael Spino；Ioav Cabantchik.

Claims (41)

1.治疗有效量的渗透的口服铁螯合剂，例如去铁酮或去铁斯若或其生理学上可接受的盐，其优先减少脑的亚细胞区室中有毒的铁储备或使其失活，并且从这些区室中移除铁，和/或减少脑中细胞或细胞内的铁的不当处理。
2.如权利要求1所述的组合物，其中被治疗的状态是弗里德赖希共济失调。
3.治疗有效量的去铁酮或去铁斯若或其生理学上可接受的盐，其优先减少脑中有毒的铁储备或使其失活，和/或减少脑中细胞或细胞内的铁的不当处理以预防铁诱导的损伤。
4.治疗有效量的去铁酮或去铁斯若或其生理学上可接受的盐，其优先减少脑中有毒的铁储备或使其失活，和/或减少脑中细胞或细胞内的铁的不当处理以治疗铁诱导的损伤。
5.如权利要求3或4所述的组合物，其中被治疗的状态是弗里德赖希共济失调。
6.治疗有效量的去铁酮或去铁斯若或其生理学上可接受的盐，其优先减少线粒体中有毒的铁储备或使其失活以预防线粒体的铁诱导的损伤。
7.治疗有效量的去铁酮或去铁斯若或其生理学上可接受的盐，其优先减少线粒体中有毒的铁储备或使其失活以治疗线粒体的铁诱导的损伤。
8.去铁酮或去铁斯若或其生理学上可接受的盐在制备用于预防弗里德赖希共济失调的症状的药物中的用途。
9.去铁酮或去铁斯若或其生理学上可接受的盐在制备用于治疗弗里德赖希共济失调的药物中的用途。
10.治疗患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐，以足以治疗由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调。
11.预防患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状发展的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐，以足以预防弗里德赖希共济失调的症状。
12.治疗患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的用途，所述用途包括给予患者治疗有效量的去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐，以足以治疗弗里德赖希共济失调。
13.预防患者由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状发展的用途，所述用途包括给予患者治疗有效量的去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐，以足以预防弗里德赖希共济失调的症状。
14.去铁酮或去铁斯若或其生理学上可接受的盐预防由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状发展的用途。
15.去铁酮或去铁斯若或其生理学上可接受的盐治疗由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的用途。
16.用于预防由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状发展的有效治疗量的去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐，其足以治疗弗里德赖希共济失调。
17.用于治疗由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的有效治疗量的去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐，其足以治疗弗里德赖希共济失调。
18.预防由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状的方法，所述方法包括给予治疗有效量的去铁酮或其生理学上可接受的盐，以足以预防弗里德赖希共济失调的症状。
19.治疗由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的方法，所述方法包括给予治疗有效量的去铁酮或其生理学上可接受的盐，以足以治疗弗里德赖希共济失调。
20.去铁酮或去铁斯若在制备用于预防由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状的药物中的用途，所述用途包括给予治疗有效量的去铁酮或去铁斯若或其生理学上可接受的盐，以足以预防弗里德赖希共济失调的症状发展。
21.去铁酮或去铁斯若在制备用于治疗患者的弗里德赖希共济失调的药物中的用途，所述用途包括给予治疗有效量的去铁酮或去铁斯若或其生理学上可接受的盐，以足以治疗弗里德赖希共济失调。
22.去铁酮预防由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的症状发展的用途，所述用途包括给予患者治疗有效量的去铁酮或其生理学上可接受的盐，以减少线粒体中的有毒的铁储备。
23.去铁酮治疗由线粒体的铁诱导的损伤引起的弗里德赖希共济失调的用途，所述用途包括给予患者治疗有效量的去铁酮或其生理学上可接受的盐，以减少线粒体中的有毒的铁储备。
24.用于预防由线粒体的铁诱导的损伤引起的铁诱导的神经退行性疾病的治疗有效量的去铁酮或其生理学上可接受的盐，其包括优先减少线粒体中的有毒的铁储备的有效量的去铁酮或其生理学上可接受的盐。
25.用于治疗由线粒体的铁诱导的损伤引起的铁诱导的神经退行性疾病的治疗有效量的去铁酮或其生理学上可接受的盐，其包括优先减少线粒体中的有毒的铁储备的有效量的去铁酮或其生理学上可接受的盐。
26.如权利要求10、11、18或19所述的方法，所述方法还包括去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐与其它赋形剂的口服剂型。
27.如权利要求8、9、12、13、14、15、20、21、22或23所述的用途，所述用途还包括去铁酮、去铁斯若或其生理学上可接受的盐与其它赋形剂的口服剂型。
28.如权利要求26所述的方法，所述方法还包括每日给予患者基本上在高达80mg/kg的范围的量的去铁酮或其生理学上可接受的盐。
29.如权利要求27所述的用途，所述用途还包括每日给予患者基本上在高达80mg/kg的范围的量的去铁酮或其生理学上可接受的盐。
30.如权利要求26所述的方法，所述方法还包括给予患者日剂量基本上在高达30mg/kg的范围的去铁酮或其生理学上可接受的盐。
31.如权利要求27所述的用途，所述用途还包括给予患者日剂量基本上在高达30mg/kg的范围的去铁酮或其生理学上可接受的盐。
32.如权利要求26所述的方法，所述方法还包括给予患者日剂量基本上在20mg/kg至小于80mg/kg范围的去铁酮或其生理学上可接受的盐。
33.如权利要求27所述的用途，所述用途还包括给予患者日剂量基本上在20mg/kg至小于80mg/kg范围的去铁酮或其生理学上可接受的盐。
34.如权利要求10、11、18或19所述的方法，其中去铁酮是以选自静脉内、经皮、经直肠、经口、经颊或经耳的方式给药的。
35.如权利要求8、9、12、13、14、15、20、21、22或23所述的用途，其中去铁酮是以选自静脉内、经皮、经直肠、经口、经颊或经耳的方式给药的。
36.如权利要求34所述的方法，其中去铁酮是口服给药的。
37.如权利要求35所述的用途，其中去铁酮口服给药的。
38.如权利要求34所述的方法，其中所述剂型是调控释放制剂，包括持续释放。
39.如权利要求35所述的用途，其中所述剂型是调控释放制剂，包括持续释放。
40.如权利要求34所述的方法，其中在其它方案以外还给予去铁酮。
41.如权利要求35所述的用途，其中在其它方案以外还给予去铁酮。
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