JP2009527506A - 鉄の細胞内不良処理からもたらされるフリードラ化運動失調症の治療及び/又は予防のための方法およびデフェリプロンの使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 鉄誘起ミトコンドリア損傷から生じるFRDA疾患の防止、安定化、治療又は反転のため、治療有効量のデフェリプロン、デフェラシロックス又はこれらの生理学的に許容し得る塩を用いてミトコンドリア内の鉄ストアを優先的に減少させる。病気の発生における重要な要素が鉄の細胞内不良処理であるところの脳に影響を与えている他の疾患の治療にも適用できる。
Description
“経口的に有効で、経済的な鉄キレート化剤の必要性が、鉄過負荷患者からの鉄を旨くキレート化することに対するデフェリプロン(L1又は1,2−ジメチル−3−ヒドロキシプリドー4−オンとしても知られている)の不能により最近強調されてきている(Olivieri等、1998、New Eng. J. Med. 337:417-23)。事実、この最近の薬剤での患者の治療が、肝繊維症および肝臓鉄レベルの増加を生じさせている”。
他の実施例として、治療されるべき症状はハンティングトン舞踏病である。
他の実施例として、治療されるべき症状はパーキンソン病である。
他の実施例として、治療されるべき症状はアルツハイマー病である。
他の実施例として、治療されるべき症状は多発性硬化症である。
他の実施例として、治療されるべき症状はヘモクロマトーシスである。
他の実施例として、治療されるべき症状はハーラフォルデン-スパッツ症(Hallervorden-Spatz)である。
他の実施例として、治療されるべき症状はダウン症候群である。
他の実施例として、治療されるべき症状は斑紋変質症(macular degeneration)である。
他の実施例として、治療されるべき症状はハンティングトン舞踏病である。
他の実施例として、治療されるべき症状はパーキンソン病である。
他の実施例として、治療されるべき症状はアルツハイマー病である。
他の実施例として、治療されるべき症状は多発性硬化症である。
他の実施例として、治療されるべき症状はヘモクロマトーシスである。
他の実施例として、治療されるべき症状はハーラフォルデン-スパッツ症である。
他の実施例として、治療されるべき症状はダウン症候群である。
他の実施例として、治療されるべき症状は斑紋変質症である。
本発明の方法の1実施例において、投与形態は時効性を含む変形放出処方のものである。
本発明の方法又は使用の1実施例において、デフェリプロンは他の養生法に加えてを投与される。
鉄キレート化剤の潜在的毒性についての大きな研究の一部として、150mg/kg/日(75mg/kgを一日2回)のデフェリプロンを1年間、投与した正常のサルについてデフェリプロンの毒性を評価した。
連続52週間、一日2回経口投与(胃管栄養法)した鉄非負荷したカニグイザルにおけるデフェリプロンの毒性を判定すること、並びに4週間の治療無し期間での毒性作用の症候緩和を評価することである。
4匹のオスおよび4匹のメスのサル(2ないし3才)のグループに対し、(0.5% w/v 水性カルボキシメチルセルロースビークル)75mg/kgのデフェリプロンを一日2回(bid)6−8時間の間隔を置いて、少なくとも364日、経鼻胃挿管法により投与した。
臨床上の徴候、体重および食餌摂取を頻繁な間隔を置いて評価した。眼科検査および心臓血管検査は第17,30,43,56および60週で行った。血液状態、凝固、臨床化学および尿パラメータをベースラインで第8,16,30,41,56および60週で行った。血液サンプルは投与の最初に日および第17および56週で行い、血清デフェリプロン時間‐濃度分布の評価を行った。各動物について全死体解剖を行い、選択された器官の重量を測定し、異常部分および選択された組織の組織病理学的検査を行った。
これら動物における臨床的徴候はIP経路によるデフェリプロンの投与に付随するものであった。体重、食餌摂取、眼科的症状、心臓伝導、血圧、脈拍、血液状態又は尿組成について、デフェリプロンが関与する作用は認められなかった。
1日2回、75mg/kgで鉄非負荷カニクイザルにデフェリプロンを52週間、経口投与しても有意な悪影響は認められなかった。
鉄キレート化剤を比較するより大きい研究の一部として、我々はラット(200−250g)に鉄負荷を与え(100mg/kgの鉄分を周開4週間に亘り腹腔投与した)、デフェリプロンで治療したのち、組織の組織学的検査および電子顕微鏡(EM)観察を行った。2つの対照グループについて検討した。すなわち、1つは鉄非負荷(“Naive”)のグループであり、他は鉄負荷のものであるが鉄キレート化剤によるものではない。
この薬効‐毒性フェーズI-IIオープンテストにおいて、フリードラ化運動失調症の若い患者の小脳の歯状細胞核に蓄積した鉄濃度がデフェリプロンの経口投与により減少し、神経学的症状が改善されることが見出された。
フリードラ化運動失調症の診断を有し、フラタキシ遺伝子の第1のイントロンのトリヌクレオチド反復伸張の検出により確認された10人の若者(年齢14−23歳で、4人の男性、6人の女性)について研究を行った。これら患者にデフェリプロン(Ferriprox(登録商標)、Apotex社、トロント、カナダ国)を1−5ヶ月の間に2回、経口投与した。3人の患者を、各投与時に2ヶ月の最小期間に逐次、参入させるようにした。患者の登録は2週間でずらし、応答のモニタリングを行った。最初の3人の患者のいずれにも毒性を示さず薬効が明らかなとき、3人の患者の第2のグループを同じ投与量で6ヶ月の全期間に亘り参入させた。薬効および毒性の双方が欠如した場合、第2のグループの3人の患者に対し、より多い量で投与を行った。毒性が現れたとき、現在の投与を中止し、患者の次のグループに対しより少ない投与量でテストを継続した。これらの患者は参入前少なくとも2年間、イエベノン(10mg/kg/日を3回の投与量で)を投薬されており、同じ投与量をこのテストに間においてその薬で継続させた。MRI検査は参入時、1,2,4および6ヶ月目で行った。実験計画案はAssistance Publique-Hopitaux de Parisにより進められ、地域倫理委員会により承認され、National Health Authority (AFSSAPS)およびInternational Protocol Registration System (www.clinicaltrials.gov)に登録された。書面によるインフォームドコンセントは患者および両親から得た。
フェーズ・アレイ・ヘッド・コイルを使用した1.5TSignaユニット(GE Medical System,Miwaukee, WI,米国)を使用して脳中の鉄濃度をモニターするため多重勾配エコー・シーケンス(Waldvogel等、Increased iron in the dentate nucleus of patients with Friedreich's ataxia)を使用した。ディープ・グレー構造はT2*-加重エコー・プラナー・シーケンス(TR 3000ms, TE 60ms, eight average, field of view: 24cm, 256x224マトリックス、スライス厚み:5mm、24スライス/1.1 min)を用いて配置させた。左右細胞核を食菌するボクセル(voxel)を歯状細胞核の最も大きいセクション(寸法:6x3x2cm3)に配置させた。鉄モニタリングを可能にするデータ取得を単一スライス多重勾配エコー・シーケンスを用いて行った(TR:400ms、グレー物質信号を最大にするためのフリップ角度:50度;取得時間:3分)。
地中海貧血症患者における薬物動力学的研究に基づいて、第1の患者(P1)をデフェリプロンの80mg/kg/日の最初の投与に参入させた。この投与量の使用についての理論的根拠はCNS濃度が血清濃度よりも実質的に低いことが予想されること、およびミトコンドリア内の濃度は依然としてより低いと予想されることである。ミトコンドリア内での必要な鉄キレート化作用を生じさせるためにこのより高い投与量が必要となると思われる。しかし、重鉄負荷を有する患者(例えば地中海貧血症患者)で使われているものに匹敵するこの投与量は、第1の患者(P1)において8日目に始まって17日目に投薬を最終的に終了させることになる一連の好ましくない症状を生じさせた。更に、第2の患者(P2)については、同じ投与量で僅か2日間治療しただけでデフェリプロンの投与を中止させた。この悪い症状としては、疲労、頭痛、吐き気、めまい、だるさ、判断低下、異常な目の動き、意識朦朧があり、薬剤投与終了時には徐々に戻った。このような症状は、全身的鉄負荷された患者、例えばデフェリプロンを投薬されている輸液依存地中海貧血症患者などには報告されたことはなかった。このことは全身的鉄負荷が存在しないフリードラ化運動失調症において薬剤の毒性について下限閾値レベルが存在することを示唆している。これらの結果は、ミトコンドリアを鉄のサイトシルキレート化から分離出来ないことの理由、および鉄が媒介代謝で要求される多くの生化学的プロセスの重要な素子であることの理由から(Richardson, フリードラ化運動失調症:治療手法としてミトコンドリアを標的とする鉄キレータ;Expert Opin Investig Drugs, 2003 2月;12:235-45)、鉄キレート化剤がフリードラ化運動失調症で有益でないとする現在の考えを支持するものと思われる。
Claims (41)
- 脳の亜細胞分画中の毒性鉄ストアを優先的に減少又は不活性化するため、若しくは該分画から鉄を除去するため、及び/又は脳中の鉄の細胞による又は細胞内での不良処理を緩和させるためのデフェリプロン、デフェラシロックス又はこれらの生理学的に許容し得る塩など浸透性経口用鉄キレート化剤の治療有効量。
- 治療すべき疾患がフリードラ化運動失調症である請求項1記載の組成物。
- 鉄誘起損傷の予防を目的とし、脳中の毒性鉄ストアを優先的に減少又は不活性化するため、及び/又は脳中の鉄の細胞による又は細胞内での不良処理を緩和させるための治療有効量のデフェリプロン、デフェラシロックス又はこれらの生理学的に許容し得る塩。
- 鉄誘起損傷の治療を目的とし、脳中の毒性鉄ストアを優先的に減少又は不活性化するため、及び/又は脳中の鉄の細胞による又は細胞内での不良処理を緩和させるための治療有効量のデフェリプロン、デフェラシロックス又はこれらの生理学的に許容し得る塩。
- 治療すべき疾患がフリードラ化運動失調症である請求項3又は4記載の組成物。
- 鉄誘起ミトコンドリア損傷の予防を目的とした、ミトコンドリア中の毒性鉄ストアを優先的に減少又は不活性化するための治療有効量のデフェリプロン、デフェラシロックス又はこれらの生理学的に許容し得る塩。
- 鉄誘起ミトコンドリア損傷の治療を目的とした、ミトコンドリア中の毒性鉄ストアを優先的に減少又は不活性化するための治療有効量のデフェリプロン、デフェラシロックス又はこれらの生理学的に許容し得る塩。
- フリードラ化運動失調症の症状を予防するための薬剤製造におけるデフェリプロン、デフェラシロックス又はこれらの生理学的に許容し得る塩の使用。
- フリードラ化運動失調症の症状を治療するための薬剤製造におけるデフェリプロン、デフェラシロックス又はこれらの生理学的に許容し得る塩の使用。
- 鉄誘起ミトコンドリア損傷からもたらされるフリードラ化運動失調症を治療するため、デフェリプロン、デフェラシロックス又はこれらの生理学的に許容し得る塩の治療有効量を患者に投与することからなるフリードラ化運動失調症の治療方法。
- 鉄誘起ミトコンドリア損傷からもたらされるフリードラ化運動失調症の兆候を予防するため、デフェリプロン、デフェラシロックス又はこれらの生理学的に許容し得る塩の治療有効量を患者に投与することからなるフリードラ化運動失調症の症状の進展予防方法。
- 鉄誘起ミトコンドリア損傷からもたらされるフリードラ化運動失調症を治療するため、デフェリプロン、デフェラシロックス又はこれらの生理学的に許容し得る塩の治療有効量を患者に投与することからなるフリードラ化運動失調症の治療のためのデフェリプロン、デフェラシロックス又はこれらの生理学的に許容し得る塩の使用。
- 鉄誘起ミトコンドリア損傷からもたらされるフリードラ化運動失調症の兆候の進展を予防するため、デフェリプロン、デフェラシロックス又はこれらの生理学的に許容し得る塩の治療有効量を患者に投与することからなるフリードラ化運動失調症の症状の進展予防のためのデフェリプロン、デフェラシロックス又はこれらの生理学的に許容し得る塩の使用。
- 鉄誘起ミトコンドリア損傷からもたらされるフリードラ化運動失調症の兆候の進展を予防するためのデフェリプロン、デフェラシロックス又はこれらの生理学的に許容し得る塩の使用。
- 鉄誘起ミトコンドリア損傷からもたらされるフリードラ化運動失調症の兆候の進展を治療するためのデフェリプロン、デフェラシロックス又はこれらの生理学的に許容し得る塩の使用。
- 鉄誘起ミトコンドリア損傷から生じるフリードラ化運動失調症の兆候の進展を予防するための治療有効量のデフェリプロン、デフェラシロックス又はこれらの生理学的に許容し得る塩。
- 鉄誘起ミトコンドリア損傷から生じるフリードラ化運動失調症の治療のための治療有効量のデフェリプロン、デフェラシロックス又はこれらの生理学的に許容し得る塩。
- 鉄誘起ミトコンドリア損傷から生じるフリードラ化運動失調症の兆候を予防するための方法であって、治療有効量のデフェリプロン又はその生理学的に許容し得る塩を患者に投与することからなる予防方法。
- 鉄誘起ミトコンドリア損傷から生じるフリードラ化運動失調症を治療するための方法であって、治療有効量のデフェリプロン又はその生理学的に許容し得る塩を患者に投与することからなる治療方法。
- 鉄誘起ミトコンドリア損傷から生じるフリードラ化運動失調症の兆候の予防のための薬剤の製造におけるデフェリプロン又はデフェラシロックスの使用であって、フリードラ化運動失調症の兆候の進展を予防するのに十分なデフェリプロン、デフェラシロックス又はこれらの生理学的に許容し得る塩の治療有効量を投与することからなるもの。
- フリードラ化運動失調症の治療のための薬剤の製造におけるデフェリプロン又はデフェラシロックスの使用であって、フリードラ化運動失調症の治療のため十分なデフェリプロン、デフェラシロックス又はこれらの生理学的に許容し得る塩の治療有効量を投与することからなるもの。
- 鉄誘起ミトコンドリア損傷から生じるフリードラ化運動失調症の兆候の予防のためのデフェリプロンの使用であって、ミトコンドリア中の毒性鉄ストアを減少させるため、デフェリプロン又はその生理学的に許容し得る塩の治療有効量を患者に投与することからなるもの。
- 鉄誘起ミトコンドリア損傷から生じるフリードラ化運動失調症の治療のためのデフェリプロンの使用であって、ミトコンドリア中の毒性鉄ストアを減少させるため、デフェリプロン又はその生理学的に許容し得る塩の治療有効量を患者に投与することからなるもの。
- 鉄誘起ミトコンドリア損傷から生じる神経組織変性症の予防のためのデフェリプロン又はその生理学的に許容し得る塩の治療有効量であって、それがミトコンドリア中の毒性鉄ストアを優先的に減少させるためのデフェリプロン又はその生理学的に許容し得る塩の有効量からなるもの。
- 鉄誘起ミトコンドリア損傷から生じる神経組織変性症の治療のためのデフェリプロン又はその生理学的に許容し得る塩の治療有効量であって、それがミトコンドリア中の毒性鉄ストアを優先的に減少させるためのデフェリプロン又はその生理学的に許容し得る塩の有効量からなるもの。
- デフェリプロン、デフェラシロックス又はこれらの生理学的に許容し得る塩が他の賦形剤を伴った経口投与形態のものである請求項10,11,18又は19のいずれかに記載の方法。
- デフェリプロン、デフェラシロックス又はこれらの生理学的に許容し得る塩が他の賦形剤を伴った経口投与形態のものである請求項8,9,12ないし15、20ないし23のいずれかに記載の使用。
- デフェリプロン又はその生理学的に許容し得る塩を1日当り80mg/kgまでの範囲で患者に投与することを更に含む請求項26記載の方法。
- デフェリプロン又はその生理学的に許容し得る塩を1日当り80mg/kgまでの範囲で患者に投与することを更に含む請求項27記載の使用。
- デフェリプロン又はその生理学的に許容し得る塩を1日当り30mg/kgまでの範囲で患者に投与することを更に含む請求項26記載の方法。
- デフェリプロン又はその生理学的に許容し得る塩を1日当り30mg/kgまでの範囲で患者に投与することを更に含む請求項27記載の使用。
- デフェリプロン又はその生理学的に許容し得る塩を1日当り20mg/kgないし80mg/kg未満の範囲で患者に投与することを更に含む請求項26記載の方法。
- デフェリプロン又はその生理学的に許容し得る塩を1日当り20mg/kgないし80mg/kg未満の範囲で患者に投与することを更に含む請求項27記載の使用。
- 静脈投与、経皮投与、直腸投与、経口投与、口内投与、経耳投与から選択される方法でデフェリプロンを投与する請求項10,11,18又は19のいずれかに記載の方法。
- 静脈投与、経皮投与、直腸投与、経口投与、口内投与、経耳投与から選択される方法でデフェリプロンを投与する請求項8,9,12ないし15、20ないし23のいずれかに記載の使用。
- デフェリプロンを経口で投与する請求項34記載の方法。
- デフェリプロンを経口で投与する請求項35記載の使用。
- 投与形態が時効性を含む変形放出処方のものである請求項34記載の方法。
- 投与形態が時効性を含む変形放出処方のものである請求項35記載の使用。
- 他の養生法に加えてデフェリプロンを投与する請求項34記載の方法。
- 他の養生法に加えてデフェリプロンを投与する請求項35記載の使用。
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