CN114096254A - 作为认知功能的增强剂的白甲锍堇 - Google Patents

作为认知功能的增强剂的白甲锍堇 Download PDF

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Abstract

本发明总体上涉及包含无色白甲锍堇酸盐的益智组合物及其用于正常(非痴呆)个体的认知增强的用途。

Description

作为认知功能的增强剂的白甲锍堇
技术领域
本发明总体上涉及益智组合物及其用于正常个体中的认知增强的用途。
背景技术
近年来人们将精神活性物质用于增加正常、健康(非受损)个体工作时或学习时的表现的兴趣日益增加(Maier等人2018)。此类物质有时称为药理认知增强剂(PCE)、益智药或聪明药。
对于追求更好的成绩的学生、需要保持长期警觉的军事人员和通常保持更好的认知表现的个体，可能需要使用此类物质。
用于此目的的药物的例子包括哌甲酯和莫达非尼。通常用于健康个体认知增强目的的其他药物包括咖啡因、尼古丁、安非他明和调节乙酰胆碱分解或NMDA受体活性的药剂。还建议各种传统草药、维生素和补充剂。这些药剂经由各种机制工作，从而以各种不同方式影响认知(Husain和Mehta,2011)。
由于对提供新的益智组合物的高度兴趣，存在关于它们的广泛的专利文献。例如，公开案WO 2014/037412涉及可用于增强受试者记忆和精神功能(如警觉、注意、推理、专注、学习或语言处理)的包含至少两种选自西那卡塞、巴氯芬、阿坎酸、美西律、磺胺异噁唑和托拉塞米的药物的组合物。
然而，可以看出，表征在健康受试者中提高认知的新型PCE或益智物质将为本领域提供贡献。
发明内容
诸位发明人出乎意料地发现无色白甲锍堇酸盐(本文称为“LMTX”盐)可以在正常(野生型)动物中以治疗相关剂量激活神经元功能。这通过在海马体中的基础乙酰胆碱(“ACh”)水平的增加得到证实，并且另外通过各种脑区中增加的平均突触小泡蛋白水平得到证实。
已知ACh对于认知功能很重要。同样，突触小泡蛋白的增加可增强支持认知和其他精神功能所需的神经递质的释放。
本发明的发现意味着LMTX盐以治疗相关剂量用作健康非受损的受试者组中的益智药的新实用性。
双(氢甲烷磺酸盐)(LMTM；USAN名称为氢甲硫堇甲磺酸盐(hydromethylthioninemesylate))被开发为在AD中靶向τ蛋白病理性聚集的治疗(Wischik等人,2018)。白甲锍堇(methylthioninium,MT)部分可以以氧化(MT+)和还原(LMT)形式存在。LMTM是LMT的稳定盐，所述盐具有比氧化的MT+形式更好的药物特性(Baddeley等人,2015；Harrington等人,2015)。我们最近报道了LMT(而不是MT+)是体外阻断τ蛋白聚集的活性物质(Al-Hilaly等人,2018)。LMT在体外在无细胞和基于细胞的测定中阻断τ蛋白聚集(Harrington等人,2015；Al-Hilaly等人,2018)，并且在体内在τ蛋白转基因小鼠模型中以临床相关剂量减少了τ蛋白聚集病理学和相关的行为缺陷(Melis等人,2015a)。LMT还分解从AD脑组织分离的双股螺旋细丝(PHF)的τ蛋白，将所述τ蛋白转化为易受蛋白酶影响的形式(Wischik等人,1996；Harrington等人,2015)。
尽管口服给予LMTM产生了对于体外和体内活性足够的脑水平(Baddeley等人,2015)，但是如果作为在两种大3期临床试验中先前接受对症治疗的患者的附加治疗，它具有最小的表观功效(Gauthier等人,2016；Wilcock等人,2018)。然而，在接受LMTM作为单一疗法的受试者中，治疗导致认知和功能下降的明显减缓、通过MRI测量的脑萎缩的进展速率降低以及通过FDG-PET测量的葡萄糖摄取减少(Gauthier等人,2016；Wilcock等人,2018)。当这些结局与可以从参与试验的受试者获得的群体药代动力学数据组合分析时，发现LMTM产生浓度依赖性效果，无论单独采用还是与对症治疗(如乙酰胆碱酯酶抑制剂)组合都是如此。然而，单一疗法受试者的治疗效果显著大于在用批准用于AD的对症药物(乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或美金刚)的先前慢性治疗之后采用LMTM的治疗效果。
在几个公开案例如WO 2007/110627、WO 2009/044127、WO 2012/107706、WO2018019823和WO 2018041739中已经提出了LMTM和其他无色白甲锍堇双质子酸盐用于治疗各种疾病和病理学。
然而，诸位发明人的发现是在显示没有τ蛋白病理学或其他疾病或损害的野生型动物中得出的。
WO 2008/155533传授了各种二氨基吩噻嗪在治疗轻度认知损害(MCI)中的用途。MCI是在作为FDA批准的有效疾病靶标的背景下讨论的。它是通过具有尚未符合痴呆诊断的临床标准的小程度认知损害而定义的。因此，患者既不是正常的也不是痴呆的。在WO2008/155533中强调的一个患者组是具有24至29的最简易精神状态检查(MMSE)得分的患者组。
据报道，MT+盐亚甲基蓝(MB，白甲锍堇氯或MTC)经历使用NADH作为辅因子的由复合物I催化的氧化还原循环，由此它接受电子，电子随后转移到复合物IV。因此，它已经被提出可预防或延迟线粒体驱动的障碍(Atamna等人,2012)。
几个出版物已经表明在如这些论文中所述的各种背景下(通常是损害模型)，MB可以用于增强记忆。这些论文包括：Martinez等人(1978)；Callaway等人(2002)；Gonzalez-Lima和Bruchey.(2004)；Callaway等人(2004)；Riha等人(2005)；和Wrubel等人(2007)。
在WO 2008/155533中广泛讨论了可以从本领域中得出的启示。
然而，这些出版物中没有一个传授或提出在要求保护的上下文中使用本文所述的化合物。
另外的更新的出版物还表明MB可用于增强学习(Zoellner,等人,2017)。
在该研究中，在治疗期间和治疗后不久，与安慰剂相比显然没有MB益处，尽管已经表明治疗后几个月的表现得到改善。无论这一点如何，论文中使用的模型是创伤后应激障碍(PTSD)之一。
因此，此出版物也没有传授或提出在要求保护的上下文中使用本文所述的化合物。
对于一种药物要充当健康受试者的益智药，它必须具有允许所述药物在不存在病患或与该病患相关的生物化学或生理靶标的情况下发生有益作用的机制。
进行本发明的研究旨在了解负责上文讨论的作为先前对症治疗附加物的LMTM的功效降低的机制。在这些研究中，将良好表征的τ蛋白转基因小鼠模型(1系，“L1”；(Melis等人,2015b))与野生型小鼠进行比较。
本发明的研究的一个结论是，稳态机制在不同水平的脑功能下使多个神经元系统下调，以补偿通过先前的对症治疗诱导的慢性药理活化。与仅给予LMTM相比，如果针对慢性的先前暴露于乙酰胆碱酯酶抑制剂的背景给予LMTM，则此下调的效果是减少神经递质释放、降低突触蛋白的水平、降低线粒体功能和减少行为益处。LMTM的行为益处也通过先前用美金刚的慢性治疗而减少。
然而，出乎意料的是，所述研究还揭示了即使在非受损的小鼠中，LMTX盐也可以激活神经元功能。如下文解释的，与基础乙酰胆碱水平和突触小泡蛋白释放相关的这些激活效果显现不会通过增强的线粒体功能或低水平乙酰胆碱酯酶抑制来介导。
本发明的发现意味着LMTX盐以治疗相关剂量用于作为健康非受损的受试者组中的益智药的非治疗用途的新实用性。
因此，在一方面提供了一种含有白甲锍堇(MT)的化合物刺激健康人受试者的认知功能的非治疗用途，
其中所述用途包含每日所述受试者口服施用2与100mg之间的MT，任选地分成2个或更多个剂量，
其中所述MT化合物是具有下式的LMTX化合物：
Figure BDA0003447315520000031
其中HnA和HnB(如果存在)中的每一个均是质子酸，所述质子酸可以是相同或不同的，并且其中p＝1或2；q＝0或1；n＝1或2；(p+q)×n＝2。
在另外的方面提供了所述LMTX化合物刺激健康受试者的基础乙酰胆碱水平或刺激突触囊泡蛋白(突触小泡蛋白)的水平增加的非治疗用途。后者指示在健康受试者中释放多种神经递质(例如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、谷氨酸、血清素)所需的更多或更大的囊泡。这可以用于本文所述的益智目的。
本发明的另一方面涉及一种处理健康人受试者以刺激他们的认知功能的非治疗方法，
所述处理包括以如本文所述的剂量向所述受试者施用益智有效量的如本文所述的含有白甲锍堇(MT)的LTMX化合物。
本发明的另一方面涉及一种如本文所述的含有白甲锍堇(MT)的LTMX化合物，用于如上所述处理健康人受试者以刺激他们的认知功能的非治疗方法中。
本发明的另一方面涉及一种如本文所述的含有白甲锍堇(MT)的LTMX化合物在制造益智组合物中的用途，所述益智组合物用于如上所述刺激健康人受试者的认知功能。
认知功能的非治疗刺激可以是出于刺激(例如，改善、增强或增加)健康受试者的一种或多种记忆和精神功能(如警觉、注意、推理、专注、学习或语言处理)的目的。
这进而可以用于更具体的目的，例如帮助所述受试者应对特定社会专业负担的能力。
本发明适用于在正常的非痴呆(“健康”)受试者中的非治疗用途，所述受试者意指那些没有已知的遗忘或认知损害或疾病的临床体征的受试者。所述受试者可具有与遗忘或认知损害或疾病完全不相关的其他(身体或精神)损害。
所述处理不用于减轻或改善临床遗忘症状或其他认知损害。也不用于治疗抑郁症。
与本发明相关的受试者将是未患有并且未被诊断为患有例如血管性痴呆、老年性痴呆、年龄相关的记忆损害、阿尔茨海默病、路易体痴呆、帕金森病或轻度认知损害)的那些受试者。因此，此类受试者可以被诊断为未患有这些疾病。在这种背景下的诊断可以根据精神障碍诊断和统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第5版(DSM-5，美国精神病学会(American Psychiatric Association)，2013)的普遍认可的标准。
同样，此类受试者未患有PTSD或线粒体能量代谢的缺陷。
此类受试者可以具有30的MMSE。
所述受试者可以是未正在接受并且先前未曾接受用乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)或N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂美金刚治疗的那些。乙酰胆碱酯酶抑制剂的例子包括多奈哌齐(AriceptTM)、利凡斯的明(ExelonTM)或加兰他敏(ReminylTM)。NMDA受体拮抗剂的例子是美金刚(EbixaTM，NamendaTM)。
然而，此类受试者可以临时或长时间具有改善或刺激的认知能力的需求。
例如，受试者组对于这些其他治疗可能完全是初试，并且历史上没有接受其中一项或全部两项。
然而，受试者组历史上可能已经接受这些治疗中一项或全部两项，但是在用根据本发明的MT化合物处理之前，将所述药物治疗停用至少1、2、3、4、5、6、7天或2、3、4、5、6、7、8、12或16周，或更优选至少1、2、3、4、5或6个月等。
本发明的任何方面可以包括根据这些标准选择受试者组的活动步骤。
如下文实施例中所解释的，在野生型NMRI小鼠中以5mg/kg/天的剂量实现阳性结果。
基于本文的结果和使用LMTM治疗疾病的先前的和并发的结果，可以得出结论，在2-80或100mg/天范围内的MT剂量对于本文所述的益智效果可能是有益的。
与疾病的治疗相关的LMTM的浓度-反应的更具体进一步的分析支持以下观点：优选剂量是至少2mg/天，并且在20-40mg/天或20-60mg/天范围内的剂量预期将最大化认知益处，然而同时保持了与最小副作用的良好耐受相关的理想特性。由于益智药被指示用于健康个体，因此重要的是甚至罕见的不良事件或副作用是最小化的，并且因此可能优选较低的剂量。
因此在一个实施方案中，所述总MT剂量可以是从大约2、2.5、3、3.5或4mg中的任一者至大约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60mg中的任一者。
示例性剂量是2至60mg，例如20、30、40、50或60mg。
示例性剂量是20至40mg。
进一步的示例性剂量是8或16或24mg/天。
本发明的受试者可以是成年人，并且本文所述的剂量以该基础为前提(典型体重50至70kg)。如果需要，可以通过使用受试者重量因子将相应剂量用于此范围之外的受试者，因而受试者体重除以60kg以提供该个体受试者的乘积因子。
如本文所解释的，在一些实施方案中，所述处理将是单一疗法，或者至少将排除先前施用AChEI或美金刚。
现在将更详细地描述这些方面和实施方案中的一些：
LMTX化合物
优选地，所述MT化合物是WO 2007/110627或WO 2012/107706中所述类型的“LMTX”化合物。
因此，所述化合物可以选自下式的化合物、或其水合物或溶剂化物：
Figure BDA0003447315520000041
HnA和HnB(如果存在)中的每一个均是质子酸，所述质子酸可以是相同或不同的。
“质子酸”意指在水溶液中的质子(H+)供体。因此，质子酸中的A-或B-是共轭碱。因此，质子酸在水中的pH小于7(即，水合氢离子的浓度大于10-7摩尔/升)。
在一个实施方案中，所述盐是具有下式的混合盐，其中HA和HB是不同的单质子酸：
Figure BDA0003447315520000042
然而，优选地所述盐不是混合盐，并且具有下式：
Figure BDA0003447315520000051
其中HnX中的每一个均是质子酸，如二质子酸或单质子酸。
在一个实施方案中，所述盐具有下式，其中H2A是二质子酸：
Figure BDA0003447315520000052
优选地，所述盐具有下式，其是双单质子酸：
Figure BDA0003447315520000053
可以存在于本文使用的LMTX化合物中的质子酸的例子包括：
无机酸：氢卤酸(例如，HCl、HBr)、硝酸(HNO3)、硫酸(H2SO4)
有机酸：碳酸(H2CO3)、乙酸(CH3COOH)、甲磺酸、1,2-乙二磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、对甲苯磺酸，
优选的酸是单质子酸，并且盐是双(单质子酸)盐。
优选的MT化合物是LMTM：
Figure BDA0003447315520000054
无水盐具有大约477.6的分子量。基于LMT核心的分子量是285.1，在本发明中使用该MT化合物的重量因子是1.67。“重量因子”意指含有纯MT的化合物与其含有的MT的重量的相对重量。
可以计算例如本文的MT化合物的其他重量因子，并且可以由此计算相应的剂量范围。
因此，本发明涵盖大约0.8至33mg/天的LMTM的总日剂量。
更优选利用大约6至12mg/天的LMTM总剂量，其对应于约3.5至7mg MT。
其他示例性LMTX化合物如下。还示出了它们的分子量(无水)和重量因子：
Figure BDA0003447315520000061
Figure BDA0003447315520000071
在本文描述的本发明的各个方面(在它们涉及含有MT的化合物时)，其可以任选地是上述那些化合物中的任一种：
在一个实施方案中，它是化合物1。
在一个实施方案中，它是化合物2。
在一个实施方案中，它是化合物3。
在一个实施方案中，它是化合物4。
在一个实施方案中，它是化合物5。
在一个实施方案中，它是化合物6。
在一个实施方案中，它是化合物7。
在一个实施方案中，它是化合物8。
或者所述化合物可以是任何这些的水合物、溶剂化物或混合盐。
积累因子
如本领域技术人员所理解的，对于给定的日剂量，更频繁的给药将导致更大的药物积累。
诸位发明人已经得出MT的估计积累因子如下：
给药 观察到的MT血浆积累 相对积累
每日一次 1.29<sup>外推</sup> 1
每日两次 1.47 1.13
每日三次 1.65 1.28
例如，考虑总日剂量是3.5至7mg MT：
当以单一日剂量给予时，这可等同于血浆中MT的积累是4.5至8
当分成每日两次时，这可等同于血浆中MT的积累是5.1至10.3
当分成每日三次时，这可等同于血浆中MT的积累是5.8至11.6
因此，在本发明的某些实施方案中，当更频繁地给药时(例如每日两次[b.i.d.]或每日三次[t.i.d.])，MT化合物的每日总给药量可以更低。
在一个实施方案中，以大约9mg每日一次、4mg每日两次、2.3mg每日三次(基于LMTM的重量)施用LMTM。
在一个实施方案中，以大约34mg每日一次、15mg每日两次、8.7mg每日三次(基于LMTM的重量)施用LMTM。
组合处理
术语“处理”包括“组合”非治疗性处理，其中例如依序或同时组合刺激健康受试者的认知功能(和/或刺激健康受试者的基础乙酰胆碱水平和/或增加健康受试者的突触囊泡蛋白(突触小泡蛋白)水平(指示多种神经递质的释放所需的更多或更大的囊泡))的两种或更多种处理。
在组合处理中，药剂(即，如本文所述的MT化合物加上一种或多种其他药剂)可以同时或依序施用，并且可以以单独变化的剂量方案和经由不同途径施用。例如，当依序施用时，可以以紧密的间隔(例如，经5-10分钟的时间段)或以更长的间隔(例如，间隔1、2、3、4或更多个小时，或在需要时甚至更长时间的间隔)施用所述药剂，精确的剂量方案与所述一种或多种治疗剂的特性相称。
本发明的组合处理的一个例子将是使用MT化合物和本领域先前已知的益智药。
已知的益智药属于许多不同类别，包括传统草药、维生素和补充剂、消遣性药物、拉西坦类药物、多巴胺能药物、血清素能药物、抗抑郁药、适应原性(抗应激)药物和情绪稳定剂、血管扩张剂、抗氧化剂、神经保护药物、激素和其他兴奋剂和专注和记忆增强剂。
在本文所述的方法或用途中的MT化合物与这些或其他益智药中任一者的组合的用途形成本发明的一方面。
在其他实施方案中，处理是“单一疗法”，也就是说所述含有MT的化合物不与另一种活性剂(无论是益智剂还是其他药剂)组合(在上面讨论的含义内)使用。
如上所述，具体设想了所述MT-化合物的施用可以在先前没有接受(并且目前没有正在接受)AChEI或美金刚的受试者中开始。
然而，在用MT化合物的处理开始后(例如在用MT化合物处理的至少或约3个月后)，可以任选地开始或重新开始此类AChEI或美金刚治疗。
口服剂型
受试者口服施用本发明的MT化合物或包含它的组合物。
在一些实施方案中，将所述MT化合物以包含如本文所述的LMTX化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的益智组合物施用。
如本文所用的术语“药学上可接受的”涉及适用于与有关受试者的组织接触使用而没有过多的毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的化合物、成分、材料、组合物、剂型等。在与配制品的其他成分相容的意义上，每种载体、稀释剂、赋形剂等也必须是“可接受的”。
在几个公开案例如WO 2007/110627、WO 2009/044127、WO 2012/107706、WO2018019823和WO 2018041739中描述了包含LMTX盐的组合物。
在一些实施方案中，所述组合物是益智组合物，所述益智组合物包含如本文所述的至少一种LMTX化合物，以及本领域技术人员熟知的一种或多种其他药学上可接受的成分，包括但不限于药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、佐剂、填充剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如，润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
在一些实施方案中，所述组合物还包含其他活性益智剂。
合适的载体、稀释剂、赋形剂等可以在标准药学文献中找到。参见例如，Handbookof Pharmaceutical Additives,第2版(编辑M.Ash和I.Ash),2001(Synapse InformationResources,Inc.，美国纽约恩迪科特),Remington's Pharmaceutical Sciences,第20版,pub.Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Handbook of Pharmaceutical Excipients,第2版,1994。
在一些实施方案中，所述组合物是作为片剂的剂量单位。
在一些实施方案中，所述组合物是作为胶囊的剂量单位。
在一些实施方案中，所述胶囊是明胶胶囊。
在一些实施方案中，所述胶囊是HPMC(羟丙基甲基纤维素)胶囊。
在一些实施方案中，所述单位中MT的量是2至60mg。
在一些实施方案中，所述单位中MT的量是10至40或10至60mg。
在一些实施方案中，所述单位中MT的量是20至40或20至60mg。
示例性剂量单位可以含有2至10mg的MT。
进一步示例性的剂量单位可以含有2至9mg的MT。
进一步示例性的剂量单位可以含有3至8mg的MT。
进一步优选的剂量单位可以含有3.5至7mg的MT。
进一步优选的剂量单位可以含有4至6mg的MT。
在一些实施方案中，所述量是约2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg的MT。
使用本文描述或解释的重量因子，本领域技术人员可以选择适当量的含有MT的化合物用于口服配制品。
如以上所解释的，LMTM的MT重量因子是1.67。由于使用单一或简单分数量的活性成分是便利的，非限制性示例性LMTM剂量单位可以包括约3、3.5、4、5、6、7、8、9、10、15、16、17、34、50、63mg等。
本文所述的益智组合物(例如，低剂量的含有MT的化合物加任选的其他成分)可以在标记的包装中连同它们的益智用途说明书一起提供。
在一个实施方案中，包装是瓶，如在制药领域中熟知的。典型的瓶可以由药典级HDPE(高密度聚乙烯)制成，其具有儿童防护的HDPE推锁封口并且含有硅胶干燥剂，所述硅胶干燥剂存在于小袋或罐中。所述瓶本身可以包括标签，并且包装在纸板容器中，其中具有给我们的说明书和任选地所述标签的其他拷贝。
在一个实施方案中，包装或小包是泡罩包装(优选地具有铝腔和铝箔)，因此基本上不透水。在这种情况下，包装可以包装在纸板容器中，其中具有给我们的说明书以及在容器上的标签。
所述标签或说明书可以提供关于如本文所述的组合物的最大允许日剂量-例如基于每日一次、每日两次或每日三次-的信息。
所述标签或说明书可以提供关于建议的处理持续时间的信息。
盐和溶剂化物
虽然本文所述的含有LMTX的化合物本身是盐，但它们也可以以混合盐的形式(即，本发明的化合物与另一种盐组合)提供。此类混合盐旨在涵盖在术语“及其药学上可接受的盐”中。除非另有规定，否则对特定化合物的提及还包括其盐。
本发明的化合物也可以以溶剂化物或水合物的形式提供。术语“溶剂化物”在本文中以常规含义使用，是指溶质(例如，化合物、化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂是水，则溶剂化物可以方便地称为水合物，例如，一水合物、二水合物、三-水合物、五水合物等。除非另有规定，否则对化合物的提及还包括其溶剂化物和任何水合物形式。
当然，化合物的盐的溶剂化物或水合物也涵盖在本发明中。
如本文所用，术语“改善”意指当与先前量度或参考数据比较时在记忆、选择性注意和/或相关精神功能中的表现方面的提高。可以使用本领域熟知的几种记忆和认知测试来测量记忆和/或记忆相关的精神功能中的此类表现。
本文引用了许多专利和出版物，以便更全面地描述和公开本发明以及本发明所属领域的现状。在本文中这些参考文献中的每一篇都通过引用以其整体并入本公开文本，其程度如同每篇单独的参考文献被具体和单独地指示通过引用并入。
贯穿本说明书及其后的权利要求，除非上下文另有要求，否则词语“包含(包括)(comprise)”以及变型如“包含(包括)(comprises)”或“包含(包括)(comprising)”应当被理解为是指包含一个提及的整体或步骤或者多个整体或步骤的组，但不排除任何其他整体或步骤或者多个整体或步骤的组。
必须指出，如在说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地规定。因此，例如，对“一种药物载体”的提及包括两种或更多种这此类载体的混合物等。
范围在本文中通常表达为从“约”一个特定值和/或至“约”另一个特定值。当表达这样的范围时，另一个实施方案包括从一个特定值和/或至另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表达为近似值时，将理解所述特定值形成另一个实施方案。
本文中的任何子标题仅出于便利而被包括，并且不应被解释为以任何方式限制本公开文本。
现在将参考以下非限制性附图和实施例进一步描述本发明。本领域技术人员根据这些内容将会想到本发明的其他实施方案。
本文引用的所有参考文献的公开文本，因为本领域技术人员可以使用它们来实施本发明，因此通过交叉引用特此具体地并入本文。
附图说明
图1.在野生型小鼠中仅LMTM或在用利凡斯的明慢性预处理后的LMTM对乙酰胆碱的海马体水平(A)或免疫组织化学测量为在海马体、视皮层、斜角带和隔膜中的均值的突触小泡蛋白水平(B)的处理效果。(**，p<0.01；***，p<0.001)。
实施例
实施例1-提供含有MT的化合物
用于化学合成本文描述的含有MT的化合物的方法是本领域已知的。例如：
化合物1至7的合成可以根据WO2012/107706中描述的方法或类似于那些的方法进行。
化合物8的合成可以根据WO2007/110627中描述的方法或类似于那些的方法进行。
实施例2-用于干扰研究的τ蛋白转基因小鼠模型的特征
在一些本发明的研究中使用的L1小鼠模型中，在NMRI小鼠品系中存在在Thy 1启动子的控制下的涵盖2N4Rτ蛋白同种型的残基296-390的三重复τ蛋白片段的过表达(WO2002/059150)。此片段对应于在PHF的蛋白水解稳定核心内首先鉴定的τ蛋白区段(Wischik等人,1988a；Wischik等人,1988b)，并且最近通过在AD和匹克病中的τ蛋白细丝中的PHF的低温电子显微镜得到证实(Fitzpatrick等人,2017；Falcon等人,2018)。
L1小鼠模型的另外的特征包括在基础前脑区域中胆碱乙酰转移酶的神经元免疫反应性的突出损失，以及在新皮质和海马体中乙酰胆碱酯酶的相应减少，指示乙酰胆碱减少。与来自野生型小鼠的脑突触小体制备物的谷氨酸释放相比，来自L1小鼠的脑突触小体制备物的谷氨酸释放减少大约50％。因此，在这些方面，L1小鼠还模拟了作为AD特征的胆碱能(Mesulam,2013；Pepeu and Grazia Giovannini,2017)和谷氨酸能(Revett等人,2013)功能方面的神经化学损害。
鉴于在神经递质功能方面的这些损害，L1小鼠模型示出了在突触蛋白的整合中的扰动。在野生型小鼠中对于基础前脑(斜角带垂直部)中的多种突触蛋白的定量免疫组织化学显示，包含SNARE复合物(例如SNAP-25、突触融合蛋白、VAMP2；综述于Li和Kavalali,2017中)的蛋白质与囊泡糖蛋白突触小泡蛋白和α-突触核蛋白水平通常存在高度的相关性。这些相关性在L1小鼠中在很大程度上丧失(表1)。剩余的唯一相关性是在突触小泡蛋白、突触融合蛋白与VAMP2之间。因此，突触囊泡蛋白水平不再与SNARE复合物的蛋白质或α-突触核蛋白定量相关。这表明L1小鼠的τ蛋白寡聚物病理干扰了突触中的囊泡与膜停靠蛋白之间的功能整合。
表1.在(A)野生型小鼠或(B)τ蛋白转基因L1小鼠中免疫化学测量的在基础前脑(斜角带垂直部)中的一系列突触前蛋白水平之间的相关性。通过线性回归分析的相关性的显著性表示为*p<0.05；**p<0.01；-在p＝0.05时无显著性。
Figure BDA0003447315520000101
Figure BDA0003447315520000111
实施例3-实验范式、结果和讨论
实验范式
将用于研究对症治疗与LMTM之间的负相互作用的处理时间表设计为模拟这样一种临床情况，其中受试者在接受LMTM之前首先用胆碱酯酶抑制剂或美金刚进行了慢性治疗。在下文中，我们总结了针对AChEI利凡斯的明获得的一些关键结果。
将野生型小鼠和L1小鼠(每组n＝7-16)通过灌饲用利凡斯的明(0.1或0.5mg/kg/天)或美金刚(2或20mg/kg/天)或媒介物预处理5周。对于接下来的6周，将LMTM(5和15mg/kg)或媒介物也通过灌饲添加到这种每日处理方案中。在第10周和第11周期间使用在旷场水迷宫的问题解决任务测试动物行为，并且然后处死用于免疫组织化学分析和其他组织分析。
将剂量从小鼠转换为人需要考虑许多因素。虽然在血浆中的亲本MT的Cmax水平方面，在小鼠中5mg/kg/天对应于在人中大约8mg/天，但是此剂量是对病理和行为的效果的阈值。在L1小鼠模型中完全有效的LMTM通常需要15mg/kg/天的较高剂量(Melis等人,2015a)。与人(在老年人中37小时)相比，这可能与在小鼠(4小时)中MT的更短的半衰期相关。将用于免疫组织化学的组织切片用抗体标记并且使用图像J处理以用光密度测定法确定蛋白质表达。将数据作为无单位的Z得分转换呈现。
为了测量海马体中的乙酰胆碱(ACh)水平，在将动物(野生型或L1)用或不用利凡斯的明(0.5mg/kg/天)进行先前的处理2周后，将所述动物用LMTM(5mg/kg/天持续2周)处理。将利凡斯的明用Alzet微型泵皮下施用，而将LMTM通过口服灌饲施用。在海马体中使用植入的微透析探针和细胞外液的HPLC分析测量ACh的水平。
将数据作为组平均值和均值的标准误差呈现，并且使用参数统计来分析，其中α设置为0.05。
根据作为英国科学程序法(UK Scientific Procedures Act，1986)下有项目许可证的当地伦理批准的欧洲共同体理事会(European Communities Council)指令(63/2010/EU)，并且根据德国动物保护法(Tierschutzgesetz)和波兰动物保护法进行动物实验。
结果
在野生型小鼠中用LMTM和利凡斯的明处理的效果
仅用LMTM处理的效果或在慢性利凡斯的明背景中用LMTM处理的效果总结于表2中。
在野生型小鼠中，LMTM处理后在海马体中的基础ACh水平显著增加到2倍，并且当将小鼠用利凡斯的明进行先前的处理后，所述小鼠接受LMTM时所述水平具有30％减少(图1A)。
在仅用LMTM处理后，在海马体、视皮层、斜角带和隔膜中测量的平均突触小泡蛋白水平也增加到3倍，并且当在用利凡斯的明的先前处理的背景下给予LMTM时具有相同幅度的统计学显著降低(图1b)。
表2.在野生型小鼠中仅给予LMTM(5或15mg/kg/天)或在用利凡斯的明(0.1或0.5mg/kg/天)慢性预处理后给予LMTM的处理效果的总结以近似大约的百分比给出以指示量表和变化方向。黑色表示的数字表示达到统计学显著性的处理效果，灰色表示的数字是定向的，“-”指示无效。
Figure BDA0003447315520000121
在τ蛋白转基因L1小鼠中用LMTM和利凡斯的明处理的效果
与野生型小鼠相比，仅LMTM的激活效果和与利凡斯的明组合的抑制效果在τ蛋白转基因L1小鼠中更大并且更广泛(结果未显示)。
实施例3的讨论
这里呈现的结果表明，在人中当LMTM作为对症治疗的附加物给予时，所述LMTM功效的降低可以在野生型小鼠模型和τ蛋白转基因小鼠模型二者中再现。
我们现在报告的结果表明，在野生型小鼠和τ蛋白转基因小鼠中，通过LMTM处理产生了两种类型的效果：受通过先前暴露于胆碱酯酶抑制剂的动态调节影响的那些，和不受先前暴露影响的那些。在τ蛋白转基因小鼠中，可以调节的处理效果包括在海马体中的ACh释放的增加、突触蛋白的变化、线粒体复合物IV活性的增加和行为损害的逆转。不受药理调节影响的处理效果仅是对τ蛋白聚集病理的主要影响及其对神经元功能的即时影响，如例如通过在基础前脑中的胆碱乙酰转移酶表达的恢复测量的。
受药理调节影响的效果本身具有两种类型：通过对τ蛋白聚集病理的效果而增强的那些，和在野生型小鼠中也观察到的那些。在我们所测量的结果中，在野生型小鼠中仅给予LMTM的正向处理效果包括海马体中ACh水平的增加，以及在多个脑区中的突触小泡蛋白水平的增加。因此，在缺乏τ蛋白聚集病理的野生型小鼠中LMTM处理能够以治疗相关剂量激活神经元功能。
在实验模型中，胆碱能功能主要与选择性注意相关(Botly和De Rosa,2007；2008；Sarter等人,2016)，并且在AD中由胆碱酯酶抑制剂引起的认知功能的改善被认为是突触间隙中乙酰胆碱的水平升高的结果。然而，由于有效的稳态适应性(这减轻了乙酰胆碱酯酶抑制剂的抑制(例如，通过降低突触前的突触囊泡水平))，认为在野生型小鼠中这些药物不增加乙酰胆碱水平。
相比之下，LMTM确实导致在海马体中的乙酰胆碱水平的显著增加，这已知是对于认知功能是重要的。
同样地，突触小泡蛋白的增加表示突触囊泡的数量或大小的增加，所述突触囊泡是经由动作电位激活后从突触前释放神经递质所需要的。因此，突触小泡蛋白水平的增加显现与支持认知和其他精神功能所需的许多神经递质的增加相关。
虽然据报道，MT部分是弱胆碱酯酶抑制剂(Pfaffendorf等人,1997；Deiana等人,2009)，但是这不太可能是负责ACh水平增加的机制。
具体地，使用东莨菪碱(scopolamine)增加ACh水平(通过阻断M2/M4负反馈受体)的另外的实验表明，通过LMTM产生的增加小于仅用利凡斯的明观察到的增加，并且表明所述组合在野生型小鼠中又是抑制性的。在这些实验中使用的胆碱酯酶抑制的条件下(非常少量的胆碱酯酶抑制剂，100纳摩尔利凡斯的明，添加到灌注液中)，在海马体中ACh水平升高，并且当它们足够强烈上升时，它们通过激活M2/M4亚型的突触前毒蕈碱型受体(所谓的负反馈受体)限制了另外的ACh释放。
在这种情况下，向灌注流体中添加东莨菪碱(1μM)阻断了这些突触前受体，并且结果是ACh水平升高3-5倍。在这些实验中LMTM不与另外的利凡斯的明累加的事实支持LMTM与利凡斯的明具有不同的作用机制的结论。换句话说，尽管LMTM已经被描述为在高浓度下为胆碱酯酶的弱抑制剂，但是目前的效果似乎与胆碱酯酶抑制不相关，因为与少量利凡斯的明没有累加效应。
理论上，可能会通过突触前线粒体活性的增加来解释ACh和突触小泡蛋白水平的增加，因为已知MT部分增强了线粒体复合物IV活性(Atamna等人,2012)，并且线粒体在突触前功能的稳态调节中具有重要作用(Devine和Kittler,2018)。特别地，MT部分被认为通过充当复合物I与复合物IV之间的电子穿梭来增强氧化磷酸化(Atamna等人,2012)。MT部分的氧化还原电位是大约0mV，在复合物I(-0.4mV)与复合物IV(+0.4mV)之间的氧化还原电位的中间。
然而，在LMTM处理后，在野生型小鼠中的复合物IV活性的直接测量没有显示出任何增加。在野生型小鼠中LMTM的激活效果也与空间识别记忆的改善不相关。
在野生型小鼠的脑中，用利凡斯的明的慢性预处理抑制了海马体中的胆碱能激活，并且更普遍降低了突触小泡蛋白水平。这种效果显然不依赖于LMTM对τ蛋白聚集病理的影响，因为在野生型小鼠中没有病理。相反，它们指向广泛的稳态下调，抵消了合并各自具有激活效果的两种药物对神经元功能的效果。据推测，避免在突触间隙中ACh的水平过量的主要机制将是AChE活性增加。由于利凡斯的明对这种控制系统产生慢性损害，因此以其他方式通过LMTM激活的途径受到抑制以便保护胆碱能和其他神经元系统中的稳态。因此，如果脑已经通过胆碱酯酶抑制剂而经受慢性刺激，则LMTM诱导的作用经受动态下调。
进一步的考虑是，如果LMTM处理是主要的并且在较晚的时间添加对症治疗，我们已经证明的稳态下调是否以相同的方式运作。我们迄今为止进行的实验最初是为了模拟这样一种临床情况，其中在已经接受对症治疗的患者中添加LMTM。如果通过首先出现的处理来确定稳态下调，则合理的是尽管可以在一定程度上减少附加的对症治疗的反应，但是LMTM的处理效果是主导的。
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Claims (35)

1.一种含有白甲锍堇(MT)的化合物刺激健康受试者的认知功能的非治疗用途，
其中所述用途包括每日向所述受试者施用2与100mg之间的MT，任选地分成2个或更多个剂量，
其中所述MT化合物是具有下式的LMTX化合物：
Figure FDA0003447315510000011
其中HnA和HnB(如果存在)中的每一个均是质子酸，所述质子酸可以是相同或不同的，
并且其中p＝1或2；q＝0或1；n＝1或2；(p+q)×n＝2
或其水合物或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的非治疗用途，其中所述LMTX化合物刺激所述受试者的基础胆碱水平和突触小泡蛋白。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的非治疗用途，其中所述认知功能的刺激是出于刺激所述受试者的警觉、注意、推理、专注、学习或语言处理的目的。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的非治疗用途，其中所述受试者具有30的MMSE。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的非治疗用途，其中所述受试者先前未曾接受用乙酰胆碱酯酶抑制剂或N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂治疗，或者在施用所述LMTX化合物之前已经中止此类治疗。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的非治疗用途，其中MT的总日剂量是10-60mg。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的非治疗用途，其中MT的总日剂量是20-60mg。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的非治疗用途，其中MT的总日剂量是10-40mg。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的非治疗用途，其中MT的总日剂量是20-40mg。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的非治疗用途，其中MT的总日剂量是从大约2、2.5、3、3.5或4mg中的任一者至大约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、50或60mg中的任一者。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的非治疗用途，其中所述化合物的总日剂量以每天两次或每天三次的分次剂量施用。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的非治疗用途，其中所述化合物具有下式，其中HA和HB是不同的单质子酸：
Figure FDA0003447315510000012
其中HA和HB是不同的单质子酸。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的非治疗用途，其中所述化合物具有下式：
Figure FDA0003447315510000021
其中HnX中的每一个均是质子酸。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的非治疗用途，其中所述化合物具有下式，并且H2A是二质子酸：
Figure FDA0003447315510000022
15.根据权利要求13所述的非治疗用途，其中所述化合物具有下式，并且是双-单质子酸：
Figure FDA0003447315510000023
16.根据权利要求1至15中任一项所述的非治疗用途，其中所述质子酸或每种质子酸是无机酸。
17.根据权利要求16所述的非治疗用途，其中每种质子酸是氢卤酸。
18.根据权利要求16所述的非治疗用途，其中所述质子酸或每种质子酸选自HCl、HBr、HNO3、H2SO4。
19.根据权利要求1至15中任一项所述的非治疗用途，其中所述质子酸或每种质子酸是有机酸。
20.根据权利要求19所述的非治疗用途，其中所述质子酸或每种质子酸选自H2CO3；CH3COOH；甲磺酸、1,2-乙二磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、对甲苯磺酸。
21.根据权利要求20所述的非治疗用途，其中所述化合物是LMTM：
Figure FDA0003447315510000024
22.根据权利要求21所述的非治疗用途，其中LMTM的总日剂量是大约3.4至100mg/天，更优选34至100mg/天的总LMTM。
23.根据权利要求22所述的非治疗用途，其中LMTM的剂量是大约34mg/每日一次；15mg每日两次；8.7mg每日三次。
24.根据权利要求20所述的非治疗用途，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003447315510000031
25.根据权利要求1至24中任一项所述的非治疗用途，其中所述MT化合物作为包含所述MT化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的益智组合物提供，任选地以剂量单位的形式提供。
26.根据权利要求25所述的非治疗用途，其中在所述单位中的MT的量是约4、5、6、7、8、9、10、20或30至约40、50或60mg。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的非治疗用途，其中所述MT化合物作为包含所述MT化合物和另外的益智剂的益智组合物提供，任选地以剂量单位的形式提供。
28.根据权利要求25或权利要求26所述的非治疗用途，其是片剂或胶囊。
29.一种容器，所述容器包含：
(i)多个根据权利要求25至28中任一项所述的剂量单位；
(ii)用于其根据权利要求1至24中任一项所述的非治疗用途的标签和/或说明书。
30.根据权利要求29所述的容器，其中所述剂量单位存在于泡罩包装中，所述泡罩包装是基本上不透水的。
31.根据权利要求29或权利要求30所述的容器，其中所述标签或说明书提供关于所述组合物旨在针对的认知功能刺激的信息。
32.根据权利要求29至31中任一项所述的容器，其中所述标签或说明书提供关于所述剂量单位的最大允许日剂量的信息。
33.一种处理健康人受试者以刺激他们的认知功能的非治疗方法，
所述处理包括所述受试者口服施用益智有效量的根据权利要求1至28中任一项所述的用途的含有白甲锍堇(MT)的LTMX化合物。
34.根据权利要求1至28中任一项所述的含有白甲锍堇(MT)的LTMX化合物，用于根据权利要求1至28中任一项所述的用途处理健康人受试者以刺激他们的认知功能的非治疗方法中。
35.根据权利要求1至28中任一项所述的含有白甲锍堇(MT)的LTMX化合物在制造益智组合物中的用途，所述益智组合物用于根据权利要求1至28中任一项所述的用途刺激健康人受试者的认知功能。
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