JP2022539185A

JP2022539185A - 認知機能の向上薬としてのメチルチオニニウム

Info

Publication number: JP2022539185A
Application number: JP2021577642A
Authority: JP
Inventors: ロバートハリントン，チャールズ; リーデル，ゲルノット; クライン，ヨヘン; シュワブ，カリマ; ミシェルウィスチク，クロード
Original assignee: ウィスタラボラトリーズリミテッド
Priority date: 2019-07-01
Filing date: 2020-06-29
Publication date: 2022-09-07
Also published as: GB201909454D0; CN114096254A; AU2020298737A1; KR20220028045A; US20220330594A1; WO2021001306A1; CA3143417A1; EP3989977A1; MX2021015289A; BR112021025330A2; IL289341A

Abstract

本発明は全般的に、ロイコメチルチオニニウム酸性塩を含む向知性組成物、及び正常な（認知症になっていない）個人における認知向上のためのそれらの使用に関する。

Description

技術分野
本発明は全般的に、向知性組成物（nootropic compositions）、及び正常な個人における認知向上のためのその使用に関する。

背景技術
仕事又は学習において、正常で健康な（障害されていない）個人の能力を増加させるための精神活性物質の使用は、近年に至ってますます興味の対象となってきた（Maier et al. 2018）。このような物質は、薬理学的認知向上薬（ＰＣＥ）、向知性薬、又はスマートドラッグと称されることがある。

このような物質は、よりよい成績を追い求めている学生、長い任務のために覚醒したままである必要がある軍人、及び認知能力を向上させることに一般に熱心である個人によって使用が求められている場合がある。

この目的のために使用される薬物の例は、メチルフェニデート及びモダフィニルを含む。健康な個人における認知向上の目的のために一般に使用される他の薬物は、カフェイン、ニコチン、アンフェタミン、及びアセチルコリン分解又はＮＭＤＡ受容体活性をモジュレートする薬剤を含む。種々の伝統的なハーブ、ビタミン及びサプリメントがまた示唆されてきた。これらの薬剤は、種々の機序を介して機能し、種々の異なる方法で認知に影響を与える（Husain and Mehta, 2011）。

新規な向知性組成物を提供することにおける高いレベルの興味によって、それらに対する広範な特許文献が存在する。例えば、国際公開第２０１４／０３７４１２号は、対象における記憶及び精神機能、例えば、覚醒、注意、論理的思考、集中、学習、又は言語処理を増進するのに有用な、シナカルセト、バクロフェン、アカンプロサート、メキシレチン、スルフイソキサゾール、及びトラセミドから選択される少なくとも２つの薬物を含む組成物に関する。

しかしながら、健康な対象における認知を増進させる新規なＰＣＥ又は向知性物質を特性決定することは、当技術分野への貢献を実現すると見ることができる。

発明の開示
ロイコメチルチオニニウム酸性塩（本明細書において、「ＬＭＴＸ」塩と称される）は、正常な（野生型）動物において治療的に関連性のある用量で神経機能を活性化することができることを本発明者らは予想外に見出した。これは、海馬におけるベースのアセチルコリン（「ＡＣｈ」）レベルの増加によって、及びさらに様々な脳領域における増加した平均シナプトフィジンレベルの根拠によって証明される。

ＡＣｈは、認知機能のために重要であることは公知である。同様に、シナプトフィジンの増加は、認知機能及び他の精神機能を支援するのに必要とされる神経伝達物質の放出を増進し得る。

本知見は、健康な障害されてない対象群において向知性薬として使用するための、治療的に関連性のある用量でのＬＭＴＸ塩についての新規な有用性を示す。

ビス（ヒドロメタンスルホネート）（ＬＭＴＭ；ＵＳＡＮ名、ヒドロメチルチオニンメシレート）は、ＡＤにおけるタウタンパク質の病的凝集を標的とする処置として開発されている（Wischik et al., 2018）。メチルチオニニウム（ＭＴ）部分は、酸化型（ＭＴ^＋）及び還元型（ＬＭＴ）形態で存在することができる。ＬＭＴＭは、酸化型ＭＴ^＋形態より非常により良好な医薬特性を有するＬＭＴの安定化した塩である（Baddeley et al., 2015；Harrington et al., 2015）。ＭＴ^＋よりむしろＬＭＴがｉｎｖｉｔｒｏでタウ凝集を遮断する活性種であることを本発明者らは最近報告した（Al-Hilaly et al., 2018）。ＬＭＴは、無細胞アッセイ及び細胞ベースアッセイにおいてタウ凝集をｉｎｖｉｔｒｏで遮断し（Harrington et al., 2015；Al-Hilaly et al., 2018）、タウトランスジェニックマウスモデルにおいてｉｎｖｉｖｏで臨床的に関連性のある用量でタウ凝集病態及び関連する行動障害を低減させる（Melis et al., 2015a）。ＬＭＴはまた、ＡＤ脳組織から単離した対らせん状細線維（ＰＨＦ）のタウタンパク質を脱凝集させ、タウをプロテアーゼに対して影響されやすい形態へと変換する（Wischik et al., 1996；Harrington et al., 2015）。

経口的に与えられたＬＭＴＭは、ｉｎｖｉｔｒｏ及びｉｎｖｉｖｏでの活性のために十分である脳レベルを生じさせるが（Baddeley et al., 2015）、これは２つの大きな第３相臨床治験において患者が従前に受けた対症処置のアドオン（add-on）処置として摂取された場合、最小の明らかな有効性を有した（Gauthier et al., 2016；Wilcock et al., 2018）。しかし、単独療法としてＬＭＴＭを受けている対象において、処置は、認知低下及び機能的低下の著しい緩徐化、ＭＲＩによって測定した脳萎縮の進行の速度の低減、並びにＦＤＧ－ＰＥＴによって測定したグルコース取込みの減少における低減を生じさせた（Gauthier et al., 2016；Wilcock et al., 2018）。治験に参加した対象から入手可能である集団薬物動態学的データと組み合わせてこれらの結果を分析したとき、ＬＭＴＭは、単独で摂取しようと、又は対症処置例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて摂取しようと、濃度依存的効果を生じさせたことが見出された。しかし、単独療法対象における処置効果は、ＡＤのために承認された対症療法薬（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及び／又はメマンチン）による従前の慢性処置の後に、ＬＭＴＭを摂取しているものにおけるよりも実質的により大きかった。

ＬＭＴＭ及び他のロイコメチルチオニニウムビス－プロトン酸塩は、いくつかの公開資料、例えば、国際公開第２００７／１１０６２７号、国際公開第２００９／０４４１２７号、国際公開第２０１２／１０７７０６号、国際公開第２０１８０１９８２３号及び国際公開第２０１８０４１７３９号において、様々な疾患及び病理の処置のために示唆されてきた。

しかし、本発明者らの知見は、タウ病態、又は他の疾患若しくは機能低下を示さない野生型動物において行われてきた。

国際公開第２００８／１５５５３３号は、軽度認知障害（ＭＣＩ）の処置における様々なジアミノフェノチアジンの使用について教示している。ＭＣＩは、有効な疾患標的であるという状況においてＦＤＡによって議論されている。これは、僅かな程度の認知障害を有するが、認知症の診断についての臨床的判定基準にまだ合致しないことと定義される。したがって、患者は、正常でも認知症になってもいない。国際公開第２００８／１５５５３３号において取り上げられた１つの患者群は、２４～２９の簡易精神状態検査（ＭＭＳＥ）スコアを有するものである。

ＭＴ^＋塩であるメチレンブルー（ＭＢ、塩化メチルチオニニウム又はＭＴＣ）は、補助因子としてＮＡＤＨを使用して複合体Ｉによって触媒される酸化還元サイクリングを受け、それによって、メチレンブルーは電子を受け入れ、電子はそれに続いて複合体ＩＶへと移動することが報告される。このように、メチレンブルーはミトコンドリアによって促進される障害を予防又は遅延させると示唆されてきた（Atamna et al., 2012）。

いくつかの公開資料は、典型的には機能低下モデルであるそれらの文書において記載されているような様々な状況において、記憶を向上させるためにＭＢを使用し得ることが示唆されてきた。これらは、Martinez et al (1978)；Callaway et al. (2002)；Gonzalez-Lima and Bruchey. (2004)；Callaway et al. (2004)；Riha et al. (2005)；及びWrubel et al. (2007)を含む。

当技術分野から引き出すことができる意味あいは、国際公開第２００８／１５５５３３号において広範に考察されている。

しかし、これらの公開資料は、特許請求した文脈における本明細書に記載されている化合物の使用を教示又は示唆しない。

さらなるより最近の公開資料はまた、ＭＢを使用して、学習を増進し得ることを示唆している（Zoellner, et al., 2017）。

その研究において、処置の間及び処置の直後に、明らかに、プラセボを超えるＭＢの利点は存在しなかったが、能力が処置の数カ月後に改善したことが示唆された。これに関わりなく、その論文において使用されたモデルは、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の１つであった。

したがって、この公開資料はまた、特許請求した文脈における本明細書に記載されている化合物の使用を教示又は示唆していない。

健康な対象において向知性薬として作用する薬物について、それはその有益な作用が、疾病又はその疾病と関連する生化学的若しくは生理学的標的の非存在下で起こることを可能とする機序を有さなくてはならない。

本研究は、上記で考察した従前の対症処置へのアドオンとしてのＬＭＴＭの低減した有効性に関与する機序を理解する目的を伴って行った。これらの研究において、良好に特性決定されたタウトランスジェニックマウスモデル（ライン１、「Ｌ１」；（Melis et al., 2015b））を、野生型マウスと比較した。

これらの研究からの１つの結論は、恒常性機序が脳機能の異なるレベルにおいて複数の神経系を下方制御し、従前の対症処置によって誘発される慢性の薬理学的活性化を補うことである。ＬＭＴＭがアセチルコリンエステラーゼ阻害剤への従前の慢性曝露のバックグラウンドに対して与えられた場合、単独で与えられたＬＭＴＭと比較して、この下方制御の効果は、神経伝達物質放出、シナプスタンパク質のレベル、ミトコンドリア機能及び行動上の利点を低減させることである。ＬＭＴＭの行動上の利点はまた、メマンチンによる従前の慢性処置によって低減する。

予想外に、しかし、これらの研究はまた、ＬＭＴＸ塩が、障害されていないマウスにおいてでさえ神経機能を活性化することができることを明らかにした。下記で説明するように、ベースのアセチルコリンレベル及びシナプトフィジン放出に対するこれらの活性化効果は、増進されたミトコンドリア機能又は低レベルのアセチルコリンエステラーゼ阻害によって媒介されるように思われない。

これらの知見は、健康な障害されていない対象群における向知性としての非治療上の使用のための治療的に関連性のある用量でのＬＭＴＸ塩についての新規な有用性を意味する。

このように一態様では、健康なヒト対象において認知機能を刺激するためのメチルチオニニウム（ＭＴ）含有化合物の非治療上の使用を提供し、
前記使用は、任意選択で２つ若しくはそれより多い用量へと分割される、対象への１日当たり２～１００ｍｇのＭＴを経口的に投与することを含み、
ＭＴ化合物は、下記の式のＬＭＴＸ化合物

（式中、Ｈ_ｎＡ及びＨ_ｎＢのそれぞれ（存在する場合）は、同一又は異なっていてもよいプロトン酸であり、
ｐ＝１又は２であり；ｑ＝０又は１であり；ｎ＝１又は２であり；（ｐ＋ｑ）×ｎ＝２である）である。

さらなる態様において、健康な対象においてベースのアセチルコリンレベルを刺激するか、又は増加したレベルのシナプス小胞タンパク質であるシナプトフィジンを刺激するための、ＬＭＴＸ化合物の非治療上の使用を提供する。後者は、健康な対象においていくつかの神経伝達物質（例えば、アセチルコリン、ノルアドレナリン、ドパミン、グルタメート、セロトニン）の放出のために必要とされるより多くの又はより大きな小胞を示す。これは、本明細書に記載されている向知性の目的のためであり得る。

本発明の別の態様は、それらの認知機能を刺激するために健康なヒト対象を処置する非治療的方法に関し、この処置は、対象に向知性として有効量の本明細書に記載のようなメチルチオニニウム（ＭＴ）含有ＬＴＭＸ化合物を本明細書に記載のような投与量で投与することを含む。

本発明の別の態様は、上記のようなそれらの認知機能を刺激するために健康なヒト対象を処置する非治療的方法における使用のための、本明細書に記載のようなメチルチオニニウム（ＭＴ）含有ＬＴＭＸ化合物に関する。

本発明の別の態様は、上記のような健康なヒト対象において認知機能を刺激するための向知性組成物の製造における、本明細書に記載のようなメチルチオニニウム（ＭＴ）含有ＬＴＭＸ化合物の使用に関する。

認知機能の非治療的な刺激は、健康な対象における１つ若しくは複数の記憶及び精神機能、例えば、覚醒、注意、論理的思考、集中、学習、又は言語処理を刺激（例えば、改善、増進又は増加）する目的のためであり得る。

これは、例えば、前記対象における特定の社会職業上の負担に立ち向かう能力を支援するより特定の目的のためであってもよい。

本発明は、正常で認知症になっていない（「健康な」）対象における非治療上の使用に適しており、正常で認知症になっていない（「健康な」）対象とは、健忘又は認知障害又は疾患の知られている臨床的徴候を有さないものを意味する。対象は、健忘又は認知の機能低下又は疾患と完全に無関係の他の（身体的又は精神的）機能低下を有し得る。

処置は、臨床的な健忘症状又は他の認知障害の軽減又は寛解のためではない。またうつ病の処置のためでもない。

本発明に関する対象は、例えば、血管性認知症、老人性認知症、加齢関連記憶障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、パーキンソン病又は軽度認知障害を患っておらず、且つこれらであると診断されてこなかったものである。このような対象は、このように、これらの疾患を患っていないと診断し得る。診断は、この状況において、The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th edition（ＤＳＭ－５、American Psychiatric Association、２０１３）の一般に認められている判定基準によることができる。

同様に、このような対象は、ＰＴＳＤ、又はミトコンドリアのエネルギー代謝における欠陥を患っていない。

このような対象は、３０のＭＭＳＥを有し得る。

対象は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）又はＮ－メチル－Ｄ－アスパルテート受容体アンタゴニストであるメマンチンによる処置を受けていないもの、及び従前に受けてこなかったものであってもよい。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の例は、ドネペジル（Aricept（商標））、リバスチグミン（Exelon（商標））又はガランタミン（Reminyl（商標））を含む。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの一例は、メマンチン（Ebixa（商標）、Namenda（商標））である。

このような対象は、それにも関わらず、一時的な又はより長い期間の間の改善された又は刺激された認知能力への欲求を有し得る。

例えば、対象群は、これらの他の処置に対して完全に未処置であり得、これらの１つ又は両方をこれまで受けてこなかった。

しかし、対象群は、これらの処置の１つ又は両方をこれまで受けてきてもよいが、本発明によるＭＴ化合物による処置の前に、医薬品を少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、又は２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、１２週間、若しくは１６週間、又はより好ましくは、少なくとも１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月若しくは６カ月など中止している。

本発明の任意の態様は、これらの判定基準によって対象群を選択する能動的ステップを含んでもよい。

本明細書の下記で実施例において説明したように、肯定的な結果が、野生型ＮＭＲＩマウスにおいて５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で達成された。

本明細書における結果、並びに疾患の処置においてＬＭＴＭを使用した従前及び同時発生の結果に基づいて、２～８０又は１００ｍｇ／日の範囲のＭＴ投与量は、本明細書に記載されている向知性効果のために有益であり得ると結論付けることができる。

さらに具体的には、疾患の処置に関してＬＭＴＭについての濃度応答のさらなる分析は、好ましい用量が少なくとも２ｍｇ／日であり、２０～４０ｍｇ／日、又は２０～６０ｍｇ／日の範囲の用量は、認知上の利点を最大化することが予想され、一方でそれにも関わらず、最小の副作用を伴って耐容性良好であることに関して望ましいプロファイルを維持するという主張を支持する。向知性薬は健康な個人に適応されるため、まれな有害事象又は副作用が最小化されることが重要であり、したがって、より低い投与量が好ましくてもよい。

このように、一実施形態では、総ＭＴ用量は、概ね２、２．５、３、３．５、又は４ｍｇのいずれかから概ね５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９又は６０ｍｇのいずれかであり得る。

例の投与量は、２～６０ｍｇ、例えば、２０、３０、４０、５０又は６０ｍｇである。

例の投与量は、２０～４０ｍｇである。

さらなる例の投与量は、８又は１６又は２４ｍｇ／日である。

本発明の対象は、成人のヒトであってもよく、本明細書に記載されている投与量は、そのベースを前提とする（典型的な体重５０～７０ｋｇ）。必要に応じて、対応する投与量は、対象の重量係数を使用することによって、この範囲外の対象について利用し得、それによって、対象の体重を６０ｋｇで割り、その個々の対象についての倍数因子を提供する。

本明細書において説明したように、一部の実施形態では、処置は、単独療法であり、又は少なくとも、ＡＣｈＥＩ又はメマンチンの従前の投与を除外する。

これらの態様及び実施形態のいくつかを、より詳細にこれから記載する。

ＬＭＴＸ化合物
好ましくは、ＭＴ化合物は、国際公開第２００７／１１０６２７号又は国際公開第２０１２／１０７７０６号において記載されているタイプの「ＬＭＴＸ」化合物である。

このように、化合物は、下記の式の化合物、又はその水和物若しくは溶媒和物から選択し得る。

Ｈ_ｎＡ及びＨ_ｎＢのそれぞれ（存在する場合）は、同一又は異なっていてもよいプロトン酸である。

「プロトン酸」とは、水溶液中のプロトン（Ｈ^＋）供与体を意味する。プロトン酸内で、Ａ^－又はＢ^－は、したがって、共役塩基である。したがって、プロトン酸は、水中で７未満のｐＨを有する（すなわち、ヒドロニウムイオンの濃度は、１リットル当たり１０^－７モル超である）。

一実施形態では、塩は、下記の式

を有する混合塩であり、式中、ＨＡ及びＨＢは、異なるモノプロトン酸である。

しかし好ましくは、塩は、混合塩ではなく、下記の式

を有し、式中、Ｈ_ｎＸのそれぞれは、プロトン酸、例えば、ジプロトン酸又はモノプロトン酸である。

一実施形態では、塩は、下記の式

を有し、式中、Ｈ_２Ａは、ジプロトン酸である。

好ましくは、塩は、ビスモノプロトン酸である下記の式

を有する。

本明細書において使用されるＬＭＴＸ化合物中に存在し得るプロトン酸の例は、
無機酸：ハロゲン化水素酸（hydrohalide acid）（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ）、硝酸（ＨＮＯ_３）、硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）、
有機酸：炭酸（Ｈ_２ＣＯ_３）、酢酸（ＣＨ_３ＣＯＯＨ）、メタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸
を含む。

好ましい酸は、モノプロトン酸であり、塩は、ビス（モノプロトン酸）塩である。

好ましいＭＴ化合物は、ＬＭＴＭである。

無水塩は、概ね４７７．６の分子量を有する。ＬＭＴコアについての２８５．１の分子量に基づいて、本発明におけるこのＭＴ化合物を使用するための重量係数は、１．６７である。「重量係数」とは、純粋なＭＴ含有化合物が含有するＭＴの重量に対する、純粋なＭＴ含有化合物の相対的重量を意味する。

他の重量係数は、本明細書における例のＭＴ化合物について計算することができ、対応する投与量範囲はそこから計算することができる。

したがって、本発明は、概ね０．８～３３ｍｇ／日のＬＭＴＭの総１日用量を包含する。

より好ましくは、概ね６～１２ｍｇ／日のＬＭＴＭの総用量を利用し、これは、約３．５～７ｍｇのＭＴに対応する。

他の例のＬＭＴＸ化合物は、下記の通りである。それらの分子量（無水）及び重量係数をまた示す。

本明細書に記載されている本発明の様々な態様（これらがＭＴ含有化合物に関連するように）において、これは任意選択で、上記のそれらの化合物のいずれかであり得る。

一実施形態では、それは、化合物１である。

一実施形態では、それは、化合物２である。

一実施形態では、それは、化合物３である。

一実施形態では、それは、化合物４である。

一実施形態では、それは、化合物５である。

一実施形態では、それは、化合物６である。

一実施形態では、それは、化合物７である。

一実施形態では、それは、化合物８である。

又は、化合物は、水和物、溶媒和物、又はこれらのいずれかの混合塩であり得る。

蓄積係数
当業者が認識するように、所与の１日投与量について、より頻繁な投薬は、薬物のより大きな蓄積をもたらす。

本発明者らは、下記の通りＭＴについての推定上の蓄積係数を導き出した。

例えば、３．５～７ｍｇのＭＴの総１日用量を考慮して：
単一の１日用量として与えられるとき、これは、４．５～８の血漿中のＭＴの蓄積と等しくてもよく、
ｂ．ｉ．ｄ．で分割するとき、これは、５．１～１０．３の血漿中のＭＴの蓄積と等しくてもよく、
ｔ．ｉ．ｄ．で分割するとき、これは、５．８～１１．６の血漿中のＭＴの蓄積と等しくてもよい。

したがって、本発明のある特定の実施形態では、より頻繁に（例えば、１日２回［ｂ．ｉ．ｄ．］又は１日３回［ｔ．ｉ．ｄ．］）投薬するとき、ＭＴ化合物の総１日投薬量はより低くあり得る。

一実施形態では、ＬＭＴＭは、概ね９ｍｇ／１日１回；４ｍｇ、ｂ．ｉ．ｄ．；２．３ｍｇ、ｔ．ｉ．ｄで投与される（ＬＭＴＭの重量に基づいて）。

一実施形態では、ＬＭＴＭは、概ね３４ｍｇ／１日１回；１５ｍｇ、ｂ．ｉ．ｄ．；８．７ｍｇ、ｔ．ｉ．ｄで投与される（ＬＭＴＭの重量に基づいて）。

併用処置
用語「処置」は、「組合せ」の非治療的処置を含み、ここでは、健康な対象において認知機能を刺激する（及び／又は健康な対象におけるベースのアセチルコリンレベルを刺激し、及び／又はシナプス小胞タンパク質であるシナプトフィジンのレベルを増加させる（健康な対象におけるいくつかの神経伝達物質の放出のために必要とされるより多くの又はより大きな小胞を示す））２つ若しくはそれより多い処置が、例えば、逐次的に又は同時に合わされる。

併用処置において、薬剤（すなわち、本明細書に記載のようなＭＴ化合物、プラス１種若しくは複数の他の薬剤）は、同時又は逐次的に投与してもよく、個々に変化する用量スケジュールで及び異なる経路によって投与してもよい。例えば、逐次的に投与されるとき、薬剤は、密接した間隔（例えば、５～１０分の期間に亘り）で、或いはより長い間隔で（例えば、状況によっては、１時間、２時間、３時間、４時間若しくはそれを超える時間離して、又はそれどころかより長い期間離して）投与することができ、正確な投与量レジメンは、治療剤の特性と釣り合っている。

本発明の併用処置の一例は、当技術分野において従前に公知の向知性を有するＭＴ化合物の使用である。

公知の向知性薬は、伝統的なハーブ、ビタミン及びサプリメント、レクリエーショナルドラッグ、ラセタム、ドパミン作用薬、セロトニン作用薬、抗うつ薬、適応力向上剤（adaptogenic）（抗ストレス剤）及び気分安定化剤、血管拡張剤、抗酸化剤、神経保護薬、ホルモン、及び他の刺激物質、並びに集中及び記憶向上薬を含めた多くの異なるカテゴリーに属する。

これら又は他の向知性薬のいずれかと組み合わせた、本明細書に記載されている方法又は使用におけるＭＴ化合物の使用は、本発明の一態様を形成する。

他の実施形態では、処置は、「単独療法」であり、すなわち、ＭＴ含有化合物は、向知性剤であれ、又は他のものであれ、別の活性剤と（上記で考察した意味内で）組み合わせて使用されない。

上で述べたように、ＭＴ化合物の投与は、ＡＣｈＥＩ又はメマンチンを従前に受けてこなかった（及び現在受けていない）対象において開始し得ることが特に予想される。

しかし、このようなＡＣｈＥＩ又はメマンチン処置は、ＭＴ化合物による処置の開始の後で、例えば、ＭＴ化合物による少なくとも３カ月又は約３カ月の処置の後で任意選択で開始又は再開し得る。

経口剤形
本発明のＭＴ化合物、又はそれを含む組成物は、対象に経口的に投与される。

一部の実施形態では、ＭＴ化合物は、本明細書に記載のようなＬＭＴＸ化合物、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、又は添加剤を含む向知性組成物として投与される。

用語「薬学的に許容される」は、本明細書において使用する場合、合理的な利益／リスク比と釣り合った、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症を伴わない、当該の対象の組織と接触する使用に適した化合物、成分、材料、組成物、剤形などに関する。それぞれの担体、賦形剤、添加剤などはまた、製剤の他の成分と適合性であるという意味で「許容され」なくてはならない。

ＬＭＴＸ塩を含む組成物は、いくつかの公開資料、例えば、国際公開第２００７／１１０６２７号、国際公開第２００９／０４４１２７号、国際公開第２０１２／１０７７０６号、国際公開第２０１８０１９８２３号及び国際公開第２０１８０４１７３９号に記載されている。

一部の実施形態では、組成物は、これらに限定されないが、薬学的に許容される担体、賦形剤、添加剤、アジュバント、充填剤、緩衝液、保存剤、抗酸化剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤を含めた当業者には周知の１種若しくは複数種の他の薬学的に許容される成分と一緒に、本明細書に記載のような少なくとも１種のＬＭＴＸ化合物を含む向知性組成物である。

一部の実施形態では、組成物は、他の向知性活性剤をさらに含む。

適切な担体、賦形剤、添加剤などは、標準的な医薬のテキストにおいて見出すことができる。例えば、Handbook of Pharmaceutical Additives, 2nd Edition (eds. M. Ash and I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA), Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th edition, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びHandbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994を参照されたい。

一部の実施形態では、組成物は、錠剤である、投与量単位（dosage unit）である。

一部の実施形態では、組成物は、カプセル剤である、投与量単位である。

一部の実施形態では、前記カプセル剤は、ゼラチンカプセル剤である。

一部の実施形態では、前記カプセル剤は、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）カプセル剤である。

一部の実施形態では、単位中のＭＴの量は、２～６０ｍｇである。

一部の実施形態では、単位中のＭＴの量は、１０～４０、又は１０～６０ｍｇである。

一部の実施形態では、単位中のＭＴの量は、２０～４０、又は２０～６０ｍｇである。

例の投与量単位は、２～１０ｍｇのＭＴを含有し得る。

さらなる例の投与量単位は、２～９ｍｇのＭＴを含有し得る。

さらなる例の投与量単位は、３～８ｍｇのＭＴを含有し得る。

さらなる好ましい投与量単位は、３．５～７ｍｇのＭＴを含有し得る。

さらなる好ましい投与量単位は、４～６ｍｇのＭＴを含有し得る。

一部の実施形態では、量は、約２、２．５、３、３．５、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０ｍｇのＭＴである。

本明細書において記載又は説明した重量係数を使用して、当業者は、経口製剤中で使用するＭＴ含有化合物の適当な量を選択することができる。

上記で説明したように、ＬＭＴＭについてのＭＴ重量係数は、１．６７である。活性成分の統一された又は単純な端数を使用することは好都合であるため、非限定的例であるＬＭＴＭ投与量単位は、約３、３．５、４、５、６、７、８、９、１０、１５、１６、１７、３４、５０、６３ｍｇなどを含み得る。

本明細書に記載されている向知性組成物（例えば、低用量ＭＴ含有化合物プラス任意選択で、他の成分）は、それらの向知性薬使用のための説明書と共にラベルされたパケット中で提供し得る。

一実施形態では、パックは、製薬技術において周知のようなボトルである。典型的なボトルは、子どもが開けることのできないＨＤＰＥプッシュロッククロージャを有する薬局方グレードのＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）から作製し得、サシェ又はキャニスター中に存在するシリカゲル乾燥剤を含有し得る。ボトル自体は、ラベルを含み、使用のための説明書、及び任意選択で、ラベルのさらなるコピーと共に段ボール容器中にパッケージ化し得る。

一実施形態では、パック又はパケットは、このように実質的に水分不浸透性（substantially moisture-impervious）であるブリスターパック（好ましくは、アルミニウムキャビティ及びアルミ箔を有するもの）である。この場合、パックは、使用のための説明書及び容器上のラベルと共に段ボール容器中にパッケージ化し得る。

前記ラベル又は説明書は、例えば、１日１回、ｂ．ｉ．ｄ．、又はｔ．ｉ．ｄに基づいて、本明細書に記載のような組成物の最大の許される１日投与量に関する情報を提供し得る。

前記ラベル又は説明書は、処置の推奨される期間に関する情報を提供し得る。

塩及び溶媒和物
本明細書に記載されているＬＭＴＸ含有化合物は、塩であるが、これらはまた、混合塩の形態（すなわち、別の塩と組み合わせた本発明の化合物）で提供し得る。このような混合塩は、用語「及び薬学的に許容されるその塩」によって包含されることを意図する。他に特定しない限り、特定の化合物への言及はまた、その塩を含む。

本発明の化合物はまた、溶媒和物又は水和物の形態で提供し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書において通常の意味で使用されて、溶質（例えば、化合物、化合物の塩）及び溶媒の複合体を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、五水和物などと好都合に言及し得る。他に特定しない限り、化合物への言及はまた、溶媒和物及びその任意の水和物形態を含む。

当然、化合物の塩の溶媒和物又は水和物はまた、本発明に包含される。

本明細書において使用するように、用語「改善」は、従前の尺度又は参照データと比較したとき、記憶、選択的注意及び／又は関連する精神機能における能力の増加を意味する。記憶及び／又は記憶が関連する精神機能におけるこのような能力は、当技術分野で周知のいくつかの記憶及び認知試験を使用して測定することができる。

いくつかの特許及び公開資料は、本発明、及び本発明が関連する現況技術をより完全に説明及び開示するために本明細書において引用される。これらの参照文献のそれぞれは、それぞれの個々の参照文献があたかも参照により組み込まれていることが特に及び個々に示されているのと同じ程度まで、参照によりその全体が本開示に組み込まれている。

下記の請求項を含めた本明細書を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、単語「含む（comprise）」及びバリエーション、例えば、「含む（comprises）」及び「含むこと（comprising）」は、記述した整数若しくはステップ、又は整数若しくはステップの群を含むことを意味するが、任意の他の整数若しくはステップ、又は整数若しくはステップの群の除外を意味しないと理解される。

本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用するように、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」及び「その（the）」は、文脈によって明らかにそれ以外のことの指示がない限り、複数の参照対象を含むことに留意しなければならない。このように、例えば、「医薬担体」への言及は、２種若しくはそれより多いこのような担体などの混合物を含む。

範囲は、本明細書において、「約」の１つの特定の値から、及び／又は「約」の別の特定の値までと表されることが多い。このような範囲が表されるとき、別の実施形態は、１つの特定の値から、及び／又は他の特定の値までを含む。同様に、値が先行詞「約」の使用によって近似値として表されるとき、特定の値は別の実施形態を形成することが理解される。

本明細書において任意の副題は、便宜のためにのみ含まれ、本開示を決して限定するものと解釈されない。

本発明を下記の非限定的な図面及び実施例を参照してこれからさらに説明する。本発明の他の実施形態は、これらを考慮して、当業者には思い当たる。

本明細書において引用したすべての参照の開示は、それが当業者によって本発明を行うために使用し得る限り、本明細書において相互参照によってここに特に組み込まれる。

野生型マウスにおける、アセチルコリンの海馬レベル（Ａ）又は海馬、大脳皮質視覚野、対角帯及び中隔野の平均として免疫組織化学的に測定したシナプトフィジンレベル（Ｂ）に対する、ＬＭＴＭ単独又はリバスチグミンによる慢性事前処置に続くＬＭＴＭの処置効果。（^＊＊、ｐ＜０．０１；^＊＊＊、ｐ＜０．００１）。

実施例
実施例１－ＭＴ含有化合物の提供
本明細書に記載されているＭＴ含有化合物の化学合成のための方法は、当技術分野において公知である。例えば：
化合物１～７の合成は、国際公開第２０１２／１０７７０６号に記載されている方法、又はそれらに類似した方法によって行うことができる。
化合物８の合成は、国際公開第２００７／１１０６２７号に記載されている方法、又はそれらに類似した方法によって行うことができる。

実施例２－干渉研究のために使用されるタウトランスジェニックマウスモデルの特徴
本研究のいくつかにおいて使用されたＬ１マウスモデルにおいて、ＮＭＲＩマウス系統におけるＴｈｙ１プロモーターの制御下で、２Ｎ４Ｒタウアイソフォームの残基２９６～３９０を包含する３リピートタウフラグメントの過剰発現が存在する（国際公開第２００２／０５９１５０号）。このフラグメントは、ＰＨＦのタンパク分解に安定なコア内で最初に同定されたタウのセグメントに対応し（Wischik et al., 1988a；Wischik et al., 1988b）、ピック病におけるＡＤ及びタウフィラメントにおけるＰＨＦの低温電子顕微鏡観察によって最近確認された（Fitzpatrick et al., 2017；Falcon et al., 2018）。

Ｌ１マウスモデルのさらなる特徴は、前脳基底部におけるコリンアセチルトランスフェラーゼについてのニューロン免疫反応性の顕著な喪失、並びに新皮質及び海馬におけるアセチルコリンエステラーゼの対応する低減を含み、アセチルコリンの低減を示す。野生型マウスからのものと比較して、Ｌ１マウスからの脳シナプトソーム調製物についてのグルタメート放出の概ね５０％の低減がまた存在する。上記の点に関して、したがって、Ｌ１マウスはまた、ＡＤの特徴を示しているコリン作用性（Mesulam, 2013；Pepeu and Grazia Giovannini, 2017）及びグルタミン酸作動性（Revett et al., 2013）機能における神経化学的障害を模倣する。

神経伝達物質機能におけるこれらの障害が基底をなし、Ｌ１マウスモデルは、シナプスタンパク質の統合において障害を示す。前脳基底（垂直対角帯）における複数のシナプスタンパク質についての定量的免疫組織化学は、野生型マウスにおけるＳＮＡＲＥ複合体（例えば、ＳＮＡＰ－２５、シンタキシン、ＶＡＭＰ２；Li and Kavalali, 2017において概説されている）を含むタンパク質、並びに小胞糖タンパク質であるシナプトフィジン及びα－シヌクレインのレベルにおいて通常は高度の相関性が存在することを示す。これらの相関性は、Ｌ１マウスにおいて大きく失われている（表１）。残る唯一の相関性は、シナプトフィジン、シンタキシン及びＶＡＭＰ２の間である。したがって、シナプス小胞タンパク質レベルは、ＳＮＡＲＥ複合体又はα－シヌクレインのタンパク質にもはや定量的にリンクしていない。これは、Ｌ１マウスのタウオリゴマー病態がシナプスにおける小胞及び膜ドッキングタンパク質の間の機能的統合と干渉することを示唆する。

実施例３－実験のパラダイム、結果及び考察
実験のパラダイム
対症処置及びＬＭＴＭの間のマイナスの相互作用を研究するのに使用した処置スケジュールは、臨床的症状を模倣するように設計し、ここでは、対象を最初に慢性的にコリンエステラーゼ阻害剤又はメマンチンで処置し、その後、ＬＭＴＭを与える。下記において、本発明者らは、ＡＣｈＥＩ、リバスチグミンについて得られた重要な結果のいくつかについて要約する。

野生型及びＬ１マウス（各群についてｎ＝７～１６）を、リバスチグミン（０．１又は０．５ｍｇ／ｋｇ／日）又はメマンチン（２又は２０ｍｇ／ｋｇ／日）又はビヒクルで５週間強制飼養によって事前処置した。それに続く６週間について、ＬＭＴＭ（５及び１５ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクルを、また胃管栄養法によってこの毎日の処置レジメンに加えた。動物を第１０週及び第１１週の間にオープンフィールド水迷路における問題解決タスクを使用して行動を試験し、次いで、免疫組織化学及び他の組織分析のために屠殺した。

マウスからヒトへの用量を変換することは、いくつかの要因を考慮することが必要である。マウスにおける５ｍｇ／ｋｇ／日は、血漿中の親ＭＴのＣ_ｍａｘレベルに関してヒトにおける概ね８ｍｇ／日に対応するが、この用量は、病態及び行動に対する効果についての閾値にある。１５ｍｇ／ｋｇ／日のより高い用量は一般に、ＬＭＴＭがＬ１マウスモデルにおいて十分に有効であるために必要である（Melis et al., 2015a）。これは、ヒト（高齢のヒトにおいて３７時間）と比較した、マウスにおけるＭＴの非常により短い半減期（４時間）と関連し得る。免疫組織化学のために切開した組織を抗体で標識し、Image Jを使用して加工し、タンパク質発現を濃度測定によって決定した。データは、単位のないＺ－スコア変換として提示する。

海馬におけるアセチルコリン（ＡＣｈ）レベルの測定のために、動物（野生型又はＬ１）を、リバスチグミン（０．５ｍｇ／ｋｇ／日）を伴う若しくは伴わない２週間の従前の処置の後で、ＬＭＴＭ（５ｍｇ／ｋｇ／日、２週間）で処置した。リバスチグミンをＡｌｚｅｔミニポンプで皮下に投与し、一方、ＬＭＴＭを経口胃管栄養法によって投与した。埋め込んだ微小透析プローブ及び細胞外液のＨＰＬＣ分析を使用して、ＡＣｈのレベルを海馬において測定した。

データは群平均及び平均の標準誤差として提示し、アルファを０．０５に設定してパラメトリック統計学を使用して分析した。

動物に対する実験は、地方の倫理的承認、UK Scientific Procedures Act (1986)によるプロジェクトライセンスを伴うEuropean Communities Council Directive (63/2010/EU)に従って、並びにGerman Law for Animal Protection (Tierschutzgesetz)及びPolish Law on the Protection of Animalsに従って行った。

結果
野生型マウスにおけるＬＭＴＭ及びリバスチグミンによる処置の効果
単独での、又は慢性リバスチグミンのバックグラウンド上のＬＭＴＭによる処置の効果を、表２において要約する。

野生型マウスにおいて、ＬＭＴＭ処置に続いて海馬におけるベースのＡＣｈレベルにおいて有意な２倍の増加、及びマウスがリバスチグミンによる従前の処置の後でＬＭＴＭを受けたとき３０％の低減が存在した（図１Ａ）。

ＬＭＴＭ処置単独に続いて海馬、大脳皮質視覚野、対角帯及び中隔野において測定した平均シナプトフィジンレベルにおける３倍の増加、並びにＬＭＴＭがリバスチグミンによる従前の処置のバックグラウンドに対して与えられたとき、同じ規模の統計的に有意な低減がまた存在した（図１Ｂ）。

タウトランスジェニックＬ１マウスにおけるＬＭＴＭ及びリバスチグミンによる処置の効果
ＬＭＴＭ単独の活性化効果及びリバスチグミンとの組合せの阻害効果は、野生型マウスにおけるよりもタウトランスジェニックＬ１マウスにおいてより大きく、より全般的である（結果は図示せず）。

実施例３の考察
ここで提示する結果は、ＬＭＴＭの有効性における低減が、ヒトにおける対症処置へのアドオンとして与えられるとき、野生型マウス及びタウトランスジェニックマウスモデルの両方において再現することができることを示す。

本発明者らがこれから報告する結果は、野生型マウス及びタウトランスジェニックマウスにおいてＬＭＴＭ処置によって生じた２つのクラスの効果が存在することを示す：コリンエステラーゼ阻害剤への従前の曝露による動的モジュレーションに供されるもの、及び供されないもの。タウトランスジェニックマウスにおいて、モジュレートすることができる処置効果は、海馬におけるＡＣｈ放出の増加、シナプスタンパク質における変化、ミトコンドリア複合体ＩＶ活性における増加、及び行動機能低下の反転を含む。薬理学的モジュレーションに供されない唯一の処置効果は、例えば、前脳基底におけるコリンアセチルトランスフェラーゼ発現の回復によって測定されるような、タウ凝集病態に対する一次効果、及び神経機能に対するその即時の効果である。

薬理学的モジュレーションに供される効果は、それら自体が２つのタイプのものである：タウ凝集病態に対する効果によって増大するもの、及び野生型マウスにおいてまた見られるもの。本発明者らが測定した結果のうち、野生型マウスにおいて単独で与えられたＬＭＴＭのプラスの処置効果は、海馬におけるＡＣｈレベルの増加、及び複数の脳領域におけるシナプトフィジンレベルの増加を含んだ。したがって、ＬＭＴＭ処置は、タウ凝集病態を欠いている野生型マウスにおいて治療的に関連性のある用量で神経機能を活性化することができる。

実験モデルにおいて、コリン作用性機能は選択的注意と主に関連しており（Botly and De Rosa, 2007;2008；Sarter et al., 2016）、ＡＤにおけるコリンエステラーゼ阻害剤からもたらされる認知機能における改善は、シナプス間隙におけるアセチルコリンの上昇したレベルの結果であると考えられる。しかし、これらの薬物は、（例えば、プレシナプスにおけるシナプス小胞のレベルを低減させることによる）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の阻害を緩和する効率的な恒常性適応のために、野生型マウスにおいてアセチルコリンレベルを増加させないと考えられる。

対照的に、ＬＭＴＭは、認知機能のために重要であることが知られている海馬におけるアセチルコリンレベルのかなりの増加を生じさせる。

同様に、シナプトフィジンの増加は、活動電位を介した活性化に続くプレシナプスからの神経伝達物質の放出のために必要とされるシナプス小胞の数又はサイズの増加を示す。したがって、シナプトフィジンレベルの増加は、認知機能及び他の精神機能を支援するのに必要とされるいくつかの神経伝達物質の増加と関連するように思われる。

ＭＴ部分は弱いコリンエステラーゼ阻害剤であることが報告されてきた（Pfaffendorf et al., 1997；Deiana et al., 2009）が、これがＡＣｈレベルの増加に関与する機序であることはありそうにない。

具体的には、（Ｍ２／Ｍ４負のフィードバック受容体を遮断することによって）ＡＣｈレベルを増加させるスコポラミンを使用したさらなる実験は、ＬＭＴＭによって生じた増加が、リバスチグミン単独で見られるものより少なく、組合せが再び野生型マウスにおいて阻害性であったことを示した。これらの実験において使用されるコリンエステラーゼ阻害の条件（灌流液に加えられた非常に少量のコリンエステラーゼ阻害剤、１００ナノモルのリバスチグミン）下で、海馬におけるＡＣｈレベルは上昇し、それらが十分に強く上昇したとき、それらはＭ２／Ｍ４サブタイプのプレシナプスのムスカリン受容体（いわゆる、負のフィードバック受容体）を活性化することによってさらなるＡＣｈ放出を制限する。

この状況において、灌流液へとスコポラミン（１μＭ）を加えることは、これらのプレシナプス受容体を遮断し、結果として、ＡＣｈレベルが３～５倍に上昇する。これらの実験においてＬＭＴＭがリバスチグミンと相加的ではないという事実は、ＬＭＴＭがリバスチグミンと異なる作用機序を有するという結論を指示する。言い換えると、ＬＭＴＭは高濃度でコリンエステラーゼの弱い阻害剤であると記載されてきたが、少量のリバスチグミンとの相加効果は存在しないため、本効果はコリンエステラーゼ阻害と無関係であるように思われる。

ＭＴ部分はミトコンドリア複合体ＩＶ活性を増進することが知られており（Atamna et al., 2012）、ミトコンドリアは、プレシナプス機能の恒常性調節において重要な役割を有する（Devine and Kittler, 2018）ため、ＡＣｈ及びシナプトフィジンレベルにおける増加は、プレシナプスミトコンドリア活性における増加によって理論的に説明し得る。特に、ＭＴ部分は、複合体Ｉ及び複合体ＩＶの間の電子シャトルとして作用することによって、酸化的リン酸化を増進すると考えられる（Atamna et al., 2012）。ＭＴ部分は、複合体Ｉ（－０．４ｍＶ）及び複合体ＩＶ（＋０．４ｍＶ）の酸化還元電位の間の中間である概ね０ｍＶの酸化還元電位を有する。

しかし、野生型マウスにおける複合体ＩＶ活性の直接の測定は、ＬＭＴＭ処置に続いて増加を示さなかった。ＬＭＴＭの活性化効果はまた、野生型マウスにおける空間認識記憶における改善と関連しなかった。

リバスチグミンによる慢性事前処置は、野生型マウスの脳において、海馬におけるコリン作用性活性化を抑制し、シナプトフィジンレベルをより一般に低減させた。野生型マウスにおいて病態は存在しないため、この効果は、タウ凝集病態に対するＬＭＴＭの効果に明らかに依存しない。むしろ、これらは、それぞれが神経機能に対して活性化効果を有する２つの薬物を合わせることの効果を相殺する全般的な恒常性下方制御を指し示す。恐らく、シナプス間隙における過剰なレベルのＡＣｈから通常は保護する一次的機序は、ＡＣｈＥ活性の増加である。リバスチグミンはこの制御系の慢性機能低下を生じさせるため、ＬＭＴＭによって別に活性化される経路は、コリン作用性及び他の神経系における恒常性を保存するために抑制される。このように、脳がコリンエステラーゼ阻害剤による慢性刺激に既に供されている場合、ＬＭＴＭによって誘発される効果は動的な下方制御に供される。

さらなる考慮は、本発明者らが示した恒常性下方制御が、ＬＭＴＭ処置が一次であり、対症処置が後日加えられた場合、同様に作動するかどうかである。本発明者らが今日までに行ってきた実験は、臨床的症状を模倣するように本来設計したが、ここでは、ＬＭＴＭを、対症処置を既に受けている患者に加える。恒常性下方制御が最初に来る処置によって決定される場合、アドオン対症処置に対する応答がある程度低減し得るにも関わらず、ＬＭＴＭの処置効果が優勢であることは必然的である。

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Claims

健康な対象における認知機能を刺激するためのメチルチオニニウム（ＭＴ）含有化合物の非治療上の使用であって、
前記使用は、任意選択で２つ若しくはそれより多い用量へと分割される、前記対象への１日当たり２～１００ｍｇのＭＴを投与することを含み、
前記ＭＴ化合物は、下記の式のＬＭＴＸ化合物

（式中、Ｈ_ｎＡ及びＨ_ｎＢのそれぞれ（存在する場合）は、同一又は異なっていてもよいプロトン酸であり、
ｐ＝１又は２であり；ｑ＝０又は１であり；ｎ＝１又は２であり；（ｐ＋ｑ）×ｎ＝２である）
又はその水和物若しくは溶媒和物である、使用。
前記ＬＭＴＸ化合物が、前記対象におけるベースのコリンレベル及びシナプトフィジンを刺激する、請求項１に記載の非治療上の使用。
認知機能の刺激が、前記対象における覚醒、注意、論理的思考、集中、学習、又は言語処理を刺激する目的のためである、請求項１又は請求項２に記載の非治療上の使用。
前記対象が、３０のＭＭＳＥを有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の非治療上の使用。
前記対象が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤若しくはＮ－メチル－Ｄ－アスパルテート受容体アンタゴニストによる処置を従前に受けてこなかったか、又は前記ＬＭＴＸ化合物の投与の前にこのような処置を中断している、請求項１～４のいずれか一項に記載の非治療上の使用。
ＭＴの総１日用量が、１０～６０ｍｇである、請求項１～５のいずれか一項に記載の非治療上の使用。
ＭＴの総１日用量が、２０～６０ｍｇである、請求項１～６のいずれか一項に記載の非治療上の使用。
ＭＴの総１日用量が、１０～４０ｍｇである、請求項１～６のいずれか一項に記載の非治療上の使用。
ＭＴの総１日用量が、２０～４０ｍｇである、請求項１～８のいずれか一項に記載の非治療上の使用。
ＭＴの総１日用量が、概ね２、２．５、３、３．５、又は４ｍｇのいずれかから概ね５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、５０又は６０ｍｇのいずれかである、請求項１～５のいずれか一項に記載の非治療上の使用。
前記化合物の総１日用量が、分割用量として１日２回又は１日３回投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の非治療上の使用。
前記化合物が、下記の式

を有し、式中、ＨＡ及びＨＢは、異なるモノプロトン酸である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の非治療上の使用。
前記化合物が、下記の式

を有し、式中、Ｈ_ｎＸのそれぞれは、プロトン酸である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の非治療上の使用。
前記化合物が、下記の式

を有し、Ｈ_２Ａが、ジプロトン酸である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の非治療上の使用。
前記化合物が、下記の式

を有し、ビス－モノプロトン酸である、請求項１３に記載の非治療上の使用。
前記又は各プロトン酸が、無機酸である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の非治療上の使用。
各プロトン酸が、ハロゲン化水素酸である、請求項１６に記載の非治療上の使用。
前記又は各プロトン酸が、ＨＣｌ；ＨＢｒ；ＨＮＯ_３；Ｈ_２ＳＯ_４から選択される、請求項１６に記載の非治療上の使用。
前記又は各プロトン酸が、有機酸である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の非治療上の使用。
前記又は各プロトン酸が、Ｈ_２ＣＯ_３；ＣＨ_３ＣＯＯＨ；メタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸から選択される、請求項１９に記載の非治療上の使用。
前記化合物が、ＬＭＴＭである、請求項２０に記載の非治療上の使用。
ＬＭＴＭの総１日用量が、概ね３．４～１００ｍｇ／日、より好ましくは、３４～１００ｍｇ／日の総ＬＭＴＭである、請求項２１に記載の非治療上の使用。
ＬＭＴＭの用量が、概ね３４ｍｇ／１日１回；１５ｍｇ、ｂ．ｉ．ｄ．；８．７ｍｇ、ｔ．ｉ．ｄである、請求項２２に記載の非治療上の使用。
前記化合物が、

からなるリストから選択される、請求項２０に記載の非治療上の使用。
前記ＭＴ化合物が、任意選択で、投与量単位の形態で、前記ＭＴ化合物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む向知性組成物として提供される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の非治療上の使用。
前記単位中のＭＴの量が、約４、５、６、７、８、９、１０、２０、又は３０から約４０、５０又は６０ｍｇである、請求項２５に記載の非治療上の使用。
前記ＭＴ化合物が、任意選択で、投与量単位の形態で、前記ＭＴ化合物及びさらなる向知性剤を含む向知性組成物として提供される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の非治療上の使用。
錠剤又はカプセル剤である、請求項２５又は請求項２６に記載の非治療上の使用。
（ｉ）請求項２５～２８のいずれかに記載の複数の投与量単位；
（ｉｉ）請求項１～２４のいずれか一項に記載のそれらの非治療上の使用のためのラベル及び／又は説明書
を含む、容器。
前記投与量単位が、実質的に水分不浸透性であるブリスターパック中に存在する、請求項２９に記載の容器。
前記ラベル又は説明書が、前記組成物が意図する認知機能の刺激に関する情報を提供する、請求項２９又は請求項３０に記載の容器。
前記ラベル又は説明書が、前記投与量単位の最大の許される１日投与量に関する情報を提供する、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の容器。
それらの認知機能を刺激するための健康なヒト対象を処置する非治療的方法であって、
前記処置は、前記対象に請求項１～２８のいずれか一項に記載の使用による向知性として有効量のメチルチオニニウム（ＭＴ）含有ＬＴＭＸ化合物を経口的に投与することを含む、方法。
請求項１～２８のいずれか一項に記載の使用によりそれらの認知機能を刺激するために健康なヒト対象を処置する非治療的方法において使用するための、請求項１～２８のいずれか一項に記載のメチルチオニニウム（ＭＴ）含有ＬＴＭＸ化合物。
請求項１～２８のいずれか一項に記載の使用による健康なヒト対象において認知機能を刺激するための向知性組成物の製造における、請求項１～２８のいずれか一項に記載のメチルチオニニウム（ＭＴ）含有ＬＴＭＸ化合物の使用。