KR20220028045A - 인지 기능 향상제로서의 메틸티오니늄 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반적으로 류코-메틸티오니늄 산 염(Leuco-methylthioninium acid salts)을 포함하는 향정신성 조성물(nootropic compositions) 및 정상(비 치매) 개인의 인지 향상을 위한 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 일반적으로 정상 개인의 인지 향상을 위한 향정신성(nootropic) 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
직장에서 또는 공부하는 동안 정상적이고 건강한(장애가 없는) 개인의 성과를 높이기 위해 정신작용(psychoactive) 물질을 사용하는 것이 최근 몇 년 동안 증가하는 관심이 되었다(Maier et al. 2018). 이러한 물질은 때때로 약리학적 인지 향상제(pharmacological cognitive enhancers:PCE), 향정신제(nootropics) 또는 스마트 약물(smart drugs)이라고 한다.
이러한 물질은 더 나은 성적을 추구하는 학생, 긴 임무를 위해 경계를 유지해야 하는 군인, 일반적으로 인지 능력을 향상시키고자 하는 개인이 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
이러한 목적으로 사용되는 약물의 예로는 메틸페니데이트(methylphenidate) 및 모다피닐(modafinil)이 있다. 건강한 개인의 인지 향상을 목적으로 일반적으로 사용되는 기타 약물에는 카페인(caffeine), 니코틴(nicotine), 암페타민(amphetamines), 및 아세틸콜린 분해(acetylcholine breakdown) 또는 NMDA 수용체 활성을 조절하는 제제가 포함된다. 다양한 전통 허브(herbs), 비타민 및 보충제도 제안되었다. 이러한 제제는 다양한 메커니즘을 통해 작동하여 다양한 방식으로 인지에 영향을 미친다(Husain and Mehta, 2011).
새로운 향정신성 조성물 제공에 대한 높은 수준의 관심으로 인해 이에 대한 광범위한 특허 문헌이 있다. 예를 들어, 대상체에서 공개 WO2014/037412는 각성(alertness), 주의(attention), 추론(reasoning), 집중(concentration), 학습(learning) 또는 언어 처리(language processing)와 같은 기억 및 정신 기능을 향상시키는 데 유용한 시나칼셋(cinacalcet), 바클로펜(baclofen), 아캄프로세이트(acamprosate), 멕실레틴(mexiletine), 설피속사졸(sulfisoxazole) 및 토라세미드(torasemide)로부터 선택된 적어도 2개의 약물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
그럼에도 불구하고 건강 대상체의 인지를 향상시키기 위해 새로운 PCE 또는 향정신성 물질을 특성화하는 것이 해당 기술에 기여한다는 것을 알 수 있다.
본 발명자들은 류코-메틸티오니늄 산 염(Leuco-methylthioninium acid salts)(본원에서 "LMTX" 염으로 지칭됨)이 정상(야생형) 동물에서 치료학적으로 적절한 용량에서 신경 기능을 활성화할 수 있음을 예기치 않게 발견하였다. 이것은 해마(hippocampus)에서 기저 아세틸콜린(basal acetylcholine)("ACh") 수준의 증가와 다양한 뇌 영역에서 증가된 평균 시냅토피신(synaptophysin) 수준의 증거에 의해 입증된다.
ACh는 인지 기능에 중요한 것으로 알려져 있다. 마찬가지로, 시냅토피신의 증가는 인지 및 기타 정신 기능을 지원하는 데 필요한 신경 전달 물질의 방출을 향상시킬 수 있다.
현재 발견은 건강하고 손상되지 않은 대상체 그룹에서 향정신제로 사용하기 위해 치료학적으로 적절한 용량에서 LMTX 염의 새로운 유용성을 의미한다.
비스(bis)(하이드로메탄설포네이트(hydromethanesulfonate))(LMTM, USAN 명칭 하이드로메틸티오닌 메실레이트(hydromethylthionine mesylate))는 알츠하이머병에서 타우(tau) 단백질의 병리학적 응집을 표적으로 하는 치료제로 개발되고 있다(Wischik et al., 2018). 메틸티오니늄(MT) 모이어티(moiety)는 산화(MT+) 및 환원(LMT) 형태로 존재할 수 있다. LMTM은 산화된 MT+ 형태보다 훨씬 우수한 약학적 특성을 갖는 안정화된 LMT 염이다(Baddeley et al., 2015; Harrington et al., 2015). 우리는 최근에 MT+보다 LMT가 시험관 내에서 타우 응집을 차단하는 활성 종이다고 보고했다(Al-Hilaly et al., 2018). LMT는 무세포 및 세포 기반 분석에서 시험관 내 타우 응집을 차단하고(Harrington et al., 2015; Al-Hilaly et al., 2018), 임상적으로 관련된 용량에서 생체내 타우 형질전환 마우스 모델에서 타우 응집 병리 및 관련 행동 결함을 감소시킨다(Melis et al., 2015a). LMT는 또한 알츠하이머병 뇌 조직에서 분리된 한 쌍의 나선 필라멘트(paired helical filaments:PHFs)의 타우 단백질을 분해하여 타우를 프로테아제(proteases)에 민감한 형태로 전환한다(Wischik et al., 1996; Harrington et al., 2015).
경구 투여된 LMTM이 시험관 내 및 생체 내에서 활동하기에 충분한 뇌 수준을 생성하지만(Baddeley et al., 2015), 이전에 2개의 대규모 3상 임상 시험에서 증상 치료를 받은 환자의 추가 치료로 복용하면 최소한의 명백한 효능을 보였다(Gauthier et al., 2016; Wilcock et al., 2018). 단독요법으로 LMTM을 투여받는 대상체에서, 그러나 치료는 인지 및 기능 쇠퇴의 현저한 둔화, MRI로 측정한 뇌 위축의 진행 속도 감소, FDG-PET로 측정한 포도당 흡수 손실 감소를 초래했다(Gauthier et al., 2016;Wilcock et al., 2018). 이러한 결과가 시험에 참여하는 대상체로부터 입수할 수 있는 집단 약동학 데이터와 함께 분석되었을 때, LMTM은 단독으로 또는 아세틸콜린에스테라제 억제제와 같은 증상치료제(symptomatic treatments)와 함께 복용하든 농도 의존적 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 그러나 단독요법 대상체의 치료 효과는 알츠하이머병에 대해 승인된 증상 약물(아세틸콜린 에스테라제 억제제 및/또는 메만틴(memantine))으로 이전에 만성 치료를 받은 후 LMTM을 복용한 대상체보다 훨씬 더 컸다.
LMTM 및 기타 류코-메틸티오니늄 비스-양성자성 산 염(Leuco-methylthioninium bis-protic acid)은 예를 들어, WO2007/110627, WO2009/044127, WO2012/107706, WO2018019823 및 WO2018041739와 같은 여러 간행물에서 다양한 질병 및 병리의 치료를 위해 제안되었다.
그러나, 본 발명자들의 발견은 타우 병리, 또는 다른 질병 또는 손상을 나타내지 않는 야생형 동물에서 이루어졌다.
WO2008/155533은 경도인지장애(Mild Cognitive Impairment:MCI)의 치료에서 다양한 디아미노페노티아진(diaminophenothiazines)의 사용을 교시하고 있다. MCI는 FDA의 유효한 질병 표적이라는 맥락에서 논의된다. 치매(dementia) 진단을 위한 임상적 기준을 아직 충족하지 못한 경미한 정도의 인지 장애가 있는 것으로 정의된다. 그러므로 환자는 정상도 아니고 치매도 아니다. WO2008/155533에서 강조된 한 환자 그룹은 MMSE(Mini-Mental State Examination) 점수가 24에서 29 사이라는 것이다.
MT+ 염 메틸렌 블루(MT+ salt methylene blue)(MB, Methyl Thioninium Chloride(메틸 티오니늄 클로라이드) 또는 MTC)는 NADH를 보조 인자로 사용하는 복합체 I에 의해 촉매된 산화환원 순환을 겪는다고 보고되어 있으며, 이로써 전자는 복합체 IV로 전달된다. 따라서 미토콘드리아 유발 장애를 예방하거나 지연시키는 것이 제안되었다(Atamna et al., 2012).
여러 간행물에서 MB가 일반적으로 손상 모델인 해당 논문에 설명된 다양한 맥락에서 기억력을 향상시키는 데 사용될 수 있다고 제안했다. 여기에는 다음이 포함된다: Martinez et al (1978); Callaway et al. (2002); Gonzalez-Lima and Bruchey. (2004); Callaway et al. (2004); Riha et al. (2005); and Wrubel et al. (2007).
이 기술로부터 도출될 수 있는 의미는 WO2008/155533에서 광범위하게 논의된다.
그러나 이들 간행물 중 어느 것도 청구된 맥락에서 본원에 기재된 화합물의 용도를 교시하거나 제안하지 않는다.
더 최근의 간행물에서는 MB가 학습을 향상시키는 데 사용될 수 있다고 제안한다(Zoellner, et al., 2017).
그 연구에서, 치료 중 및 치료 직후에 플라시보(placebo)에 비해 MB의 이점이 분명히 없었지만 치료 후 몇 개월 동안 성능이 향상되었다고 제안되었다. 이에 관계없이 본 논문에서 사용한 모델은 외상후스트레스장애(posttraumatic stress disorder:PTSD) 모델이었다.
따라서 이 간행물은 또한 청구된 맥락에서 본 명세서에 기재된 화합물의 사용을 교시하거나 제안하지 않는다.
약물이 건강한 대상체에서 향정신성으로 작용하려면 질병이나 해당 질병과 관련된 생화학적 또는 생리학적 표적이 없을 때 유익한 작용이 일어나도록 하는 메커니즘이 있어야 한다.
현재의 연구는 위에서 논의된 이전의 증상치료에 대한 추가로서 LMTM의 감소된 효능에 책임이 있는 메커니즘을 이해하는 목적으로 수행되었다. 이 연구에서 잘 특성화된 타우 형질전환 마우스 모델(Line 1, "L1"; (Melis et al., 2015b))을 야생형 마우스와 비교했다.
현재 연구의 한 가지 결론은 항상성 메커니즘이 이전의 증상치료에 의해 유도된 만성 약리학적 활성화를 보상하기 위해 다양한 수준의 뇌 기능에서 다중 신경 시스템을 하향 조절한다는 것이다. 단독으로 제공된 LMTM과 비교할 때, 이 하향 조절의 효과는 아세틸콜린에스테라제 억제제에 만성 이전 노출의 배경에 대해 LMTM이 제공된 경우 신경 전달 물질 방출, 시냅스 단백질 수준, 미토콘드리아 기능 및 행동 이점을 감소시키는 것이다. LMTM의 행동적 이점은 또한 메만틴을 사용한 이전의 만성 치료로 인해 감소한다.
그러나 예기치 않게 연구에서는 LMTX 염이 손상되지 않은 마우스에서도 신경 기능을 활성화할 수 있음이 밝혀졌다. 아래에 설명된 바와 같이 기초 아세틸콜린 수준 및 시냅토피신 방출과 관련된 이러한 활성화 효과는 미토콘드리아 기능 향상 또는 낮은 수준의 아세틸 콜린에스테라제 억제에 의해 매개되는 것으로 보이지 않는다.
현재의 발견은 건강하고 손상되지 않은 대상체-그룹에서 향정신제로 비-치료적 용도를 위해 치료적으로 적절한 용량에서 LMTX 염의 새로운 유용성을 의미한다.
따라서 한 측면에서 건강한 인간 대상체에서 인지 기능을 자극하기 위한 메틸티오니늄(MT) 함유 화합물의 비치료적 용도가 제공되며, 상기 용도는 2-100mg/day의 MT를 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하고, 선택적으로 2회 이상의 용량으로 분할되며, 상기 MT 화합물은 다음 화학식의 LMTX 화합물이다:
여기서 각각의 HnA 및 HnB(존재하는 경우)는 동일 또는 상이할 수 있는 양성자성 산(protic acids)이고,
및 여기서 p=1 또는 2; q=0 또는 1; n=1 또는 2; (p+q)×n=2이다.
추가 측면에서, 건강한 대상에서 기저 아세틸콜린 수준을 자극하거나 시냅스 소포 단백질인 시냅토피신의 증가된 수준을 자극하기 위한 LMTX 화합물의 비-치료적 용도가 제공된다. 후자는 건강한 대상체에서 많은 신경 전달 물질(예: 아세틸콜린(acetylcholine), 노르아드레날린(noradrenaline), 도파민(dopamine), 글루타메이트(glutamate), 세로토닌(serotonin))의 방출에 필요한 더 많거나 더 큰 소포(vhesicles)를 나타낸다. 이것은 여기에 설명된 향정신성 목적을 위한 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 본 명세서에 기재된 바와 같은 투여량으로, 본 명세서에 기재된 바와 같은 LTMX 화합물을 함유하는 메틸티오니늄(MT)의 향정신적으로 효과적인 양을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 인지 기능을 자극하기 위해 건강한 인간 대상체를 치료하는 비-치료적 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 기재된 바와 같이 인지 기능을 자극하기 위해 건강한 인간 대상체를 치료하는 비-치료적 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 메틸티오니늄(MT) 함유 LTMX 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 기재된 바와 같은 건강한 인간 대상체에서 인지 기능을 자극하기 위한 향정신성 조성물의 제조에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 메틸티오니늄(MT) 함유 LTMX 화합물의 용도에 관한 것이다.
인지 기능의 비-치료적 자극은 건강한 대상체의 각성, 주의, 추론, 집중, 학습 또는 언어 처리와 같은 하나 이상의 기억 및 정신 기능을 자극(예: 개선, 향상 또는 증가)할 목적일 수 있다.
이것은 차례로 더 구체적인 목적, 예를 들어, 상기 대상체에서 특정 사회 직업적 부담에 대처하는 능력을 돕는 것일 수 있다.
본 발명은 기억상실 또는 인지 장애 또는 질병의 알려진 임상 징후가 없는 정상, 비-치매("건강한") 대상에서 비-치료적 용도에 적합하다. 대상체는 기억상실 또는 인지 장애 또는 질병과 전혀 관련이 없는 다른(신체적 또는 정신적) 장애를 가질 수 있다.
치료는 임상적 기억상실 증상 또는 기타 인지 장애의 완화 또는 개선을 위한 것이 아니다. 우울증 치료도 아니다.
본 발명과 관련된 대상체는 혈관성 치매(vascular dementia), 노인성 치매(senile dementia), 연령-관련 기억 장애(age-associated memory impairment), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 루이소체 치매(Lewy body dementia), 파킨슨병(Parkinson's disease) 또는 경도인지장애(mild cognitive impairment)를 겪지 않고 진단을 받지 않은 자일 것이다. 이러한 맥락에서 진단은 The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th edition(DSM-5, American Psychiatric Association, 2013)의 일반적으로 인정된 기준에 따를 수 있다.
마찬가지로 그러한 대상은 PTSD 또는 미토콘드리아 에너지 대사의 결함으로 고통받지 않을 것이다.
이러한 대상체는 MMSE가 30일 수 있다.
대상체는 아세틸콜린에스테라제 억제제(acetylcholinesterase inhibitors:AChEI) 또는 N-메틸-D-아스파테이트 수용체 길항제 메만틴(methyl-D-aspartate receptor antagonist memantine) 치료를 받지 않았거나 이전에 받은 적이 없는 사람들일 수 있다. 아세틸콜린에스테라제 억제제의 예로는 도네페질(Donepezil)(Aricept™), 리바스티그민(Rivastigmine)(Exelon™) 또는 갈란타민(Galantamine)(Reminyl™)이 있다. NMDA 수용체 길항제의 예는 메만틴(Ebixa™, Namenda™)이다.
그럼에도 불구하고 그러한 대상체들은 일시적으로 또는 더 오랜 기간 동안 개선되거나 자극된 인지 능력에 대한 욕구를 가질 수 있다.
예를 들어, 대상체 그룹은 이러한 다른 치료에 대해 완전히 치료경험이 없고(na
ve) 이전에 둘 중 하나 또는 둘 다를 받은 적이 없다.
그러나 대상체 그룹은 이전에 이러한 치료 중 하나 또는 둘 다를 받았지만, 본 발명에 따른 MT 화합물로 치료하기 전, 그러나 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 또는 16주, 또는 더 바람직하게는 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월 등 동안 약물을 중단했다.
본 발명의 임의의 측면은 이러한 기준에 따라 대상 그룹을 선택하는 능동적 단계를 포함할 수 있다.
다음 실시예에 설명된 바와 같이, 5mg/kg/day의 용량에서 야생형 NMRI 마우스에서 양성 결과가 달성되었다.
여기의 결과와 질병 치료에 LMTM을 사용한 이전 및 동시 결과를 기반으로 하면 2-80 또는 100mg/day 범위의 MT 용량이 여기에 설명된 방향 효과에 유익할 수 있다는 결론을 내릴 수 있다.
질병 치료와 관련하여 LMTM에 대한 농도-반응에 대한 보다 구체적으로 추가 분석은 바람직한 용량은 적어도 2mg/day 이라는 제안을 뒷받침하고, 20-40mg/day 또는 20-60mg/day 범위의 용량은 인지적 이점을 최대화하는 동시에 최소한의 부작용으로 잘 견디는 것과 관련하여 바람직한 프로파일(profile)을 유지하는 것으로 예상된다. 향정신제는 건강한 개인에게 표시되므로 드문 부작용이나 부작용을 최소화하는 것이 중요하므로 더 낮은 용량이 선호될 수 있다.
따라서, 하나의 실시예에서, MT의 총 용량은 약 2, 2.5, 3, 3.5, 또는 4mg 중 임의의 것 내지 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 50 또는 60mg 중 임의의 것일 수 있다.
예시적인 투여량은 2 내지 60mg, 예를 들어, 20, 30, 40, 50 또는 60mg이다.
예시적인 투여량은 20 내지 40mg이다.
추가의 예시적인 투여량은 8 또는 16 또는 24mg/day 이다.
본 발명의 대상체는 성인 인간일 수 있으며, 본 명세서에 기재된 투여량은 이를 기준으로 한다(전형적인 체중 50 내지 70kg). 원하는 경우, 대상체 중량 계수(weight factor)를 사용하여 이 범위 밖의 대상에 대해 해당 투여량을 사용할 수 있으며, 여기서 대상체 체중은 개별 대상체에 대한 곱셈 계수(multiplicative factor)를 제공하기 위해 60kg으로 나뉜다.
본원에 설명된 바와 같이, 일부 실시양태에서 치료는 단독요법이 되거나 적어도 AChEI 또는 메만틴의 사전 투여를 배제할 것이다.
이러한 측면 및 실시예 중 일부는 이제 더 상세히 설명될 것이다:
LMTX
화합물
바람직하게는 MT 화합물은 WO2007/110627 또는 WO2012/107706에 기재된 유형의 "LMTX" 화합물이다.
따라서, 화합물은 다음 화학식의 화합물, 또는 그의 수화물 또는 용매화물로부터 선택될 수 있다:
각각의 HnA 및 HnB(존재하는 경우)는 동일 또는 상이할 수 있는 양성자성 산이다.
"양성자성 산(protic acid)"은 수용액 중의 양성자(H+) 공여자를 의미한다. 따라서 양성자성 산 내에서 A- 또는 B-는 짝염기이다. 따라서 양성자성 산은 물에서 pH가 7 미만이다(즉, 하이드로늄 이온(hydronium ions)의 농도는 리터당 10-7몰보다 크다).
한 실시예에서, 염은 HA 및 HB가 서로 다른 일-양성자성 산(mono-protic acids)인 다음 화학식을 갖는 혼합 염이다:
그러나 바람직하게는 염은 혼합 염이 아니며 다음 화학식을 갖는다:
여기서 각각의 HnX는 이-양성자성 산(di-protic acid) 또는 일-양성자성 산(mono-protic acid)과 같은 양성자성 산이다.
하나의 실시예에서, 염은 다음 화학식을 가지며, 여기서 H2A는 이-양성자성 산이다:
바람직하게는 염은 비스 일양성자성 산(bis monoprotic acid)인 다음 화학식을 갖는다:
본원에 사용된 LMTX 화합물에 존재할 수 있는 양성자성 산의 예는 다음을 포함한다:
무기산(Inorganic acids): 할로겐화수소산(hydrohalide acids)(예: HCl, HBr), 질산(nitric acid)(HNO3), 황산(sulphuric acid)(H2SO4)
유기산(Organic acids): 탄산(carbonic acid)(H2CO3), 아세트산(acetic acid)(CH3COOH), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 1,2-에탄디술폰산(1,2-ethanedisulfonic acid), 에탄술폰산(ethanesulfonic acid), 나프탈렌디술폰산(naphthalenedisulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid),
바람직한 산은 일양성자성 산이고, 염은 비스(일양성자성 산) 염이다.
바람직한 MT 화합물은 LMTM이다:
무수염(anhydrous salt)의 분자량은 약 477.6이다. LMT 코어의 분자량 285.1을 기준으로 본 발명에서 이 MT 화합물을 사용하기 위한 중량 계수는 1.67이다. "중량 계수(weight factor)"는 순수한 MT 함유 화합물의 상대적 중량 대 그것이 함유하는 MT의 중량을 의미한다.
다른 중량 계수는 예를 들어 본원의 MT 화합물에 대해 계산될 수 있고, 상응하는 투여량 범위는 그로부터 계산될 수 있다.
따라서, 본 발명은 약 0.8 내지 33mg/day의 LMTM의 총 일일 용량을 포함한다.
보다 바람직하게는 약 6 내지 12mg/day의 LMTM 총 용량이 사용되며, 이는 약 3.5 내지 7mg MT에 해당한다.
다른 예시적인 LMTX 화합물은 다음과 같다. 분자량(무수) 및 중량 계수도 표시된다:
본 명세서에 기재된 본 발명의 다양한 측면에서(MT-함유 화합물과 관련하여) 이는 임의로 상기 기재된 임의의 화합물일 수 있다:
한 실시예에서, 이는 화합물 1이다.
한 실시예에서, 이는 화합물 2이다.
한 실시예에서, 이는 화합물 3이다.
한 실시예에서, 이는 화합물 4이다.
한 실시예에서, 이는 화합물 5이다.
한 실시예에서, 이는 화합물 6이다.
한 실시예에서, 이는 화합물 7이다.
한 실시예에서, 이는 화합물 8이다.
또는 화합물은 이들 중 임의의 수화물, 용매화물 또는 혼합 염일 수 있다.
누적 계수(Accumulation factors)
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 주어진 1일 투여량에 대해 더 빈번한 투여는 약물의 더 많은 축적을 유도할 것이다.
본 발명자들은 MT에 대한 추정 누적 계수를 다음과 같이 유도했다:
예를 들어, 3.5 내지 7mg MT의 총 일일 복용량을 고려하면:
1일 1회 투여시 이는 플라스마 내 MT가 4.5 내지 8 축적되는 것과 동일할 수 있다
b.i.d.가 분할되면 이는 플라스마 내 MT 축적 5.1 내지 10.3과 동일할 수 있다
t.i.d.가 분할될 때 이것은 5.8 내지 11.6의 플라스마 내 MT 축적과 동일할 수 있다
따라서, 본 발명의 특정 실시예에서, MT 화합물의 총 일일 투여량은 더 빈번하게 투여하는 경우 더 낮을 수 있다(예를 들어, 1일 2회[b.i.d.] 또는 1일 3회[t.i.d.]).
한 실시예에서, LMTM은 약 9mg/once per day; 4mg b.i.d.; 2.3mg t.i.d(LMTM 중량 기준)로 투여된다.
한 실시예에서, LMTM은 약 34mg/once per day; 15mg b.i.d.; 8.7mg t.i.d(LMTM 중량 기준)로 투여된다.
조합 치료
"치료(treatment)"라는 용어는 "조합(combination)" 비-치료적 치료를 포함하고, 건강한 대상체의 인지 기능을 자극하기 위한(및/또는 건강한 대상체에서 기초 아세틸콜린 수준을 자극하고/하거나 건강한 대상체에서 다수의 신경전달물질의 방출에 필요한 더 많거나 더 큰 소포를 나타내는 증가된 수준의 시냅스 소포성 단백질 시냅토피신) 2가지 이상의 치료가 예를 들어 순차적으로 또는 동시에 조합되는 것이다.
조합 치료에서, 제제(즉, 본 명세서에 기재된 MT 화합물 및 하나 이상의 다른 제제)는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있고, 개별적으로 다양한 투여 일정으로 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 순차적으로 투여되는 경우, 제제는 밀접하게 이격된 간격으로(예를 들어, 5-10분의 기간에 걸쳐) 또는 더 긴 간격(예를 들어 1, 2, 3, 4시간 이상 또는 필요한 경우 더 긴 시간 간격)으로 투여될 수 있으며, 정확한 투여 요법은 치료제(들)의 특성에 상응한다.
본 발명의 조합 치료의 예는 당업계에 이전에 공지된 향정신성을 갖는 MT 화합물의 용도일 것이다.
알려진 향정신제는 전통 허브, 비타민 및 보충제, 알려진 향정신제는 레크리에이션 약물(recreational drugs), 라세탐(racetams), 도파민성제(dopaminergics), 세로토닌성제(serotonergics), 항우울제(anti-depressives), 강장제(adaptogenic)(항스트레스) 및 기분 안정제(mood stabilization agents), 혈관 확장제(vasodilators), 항산화제(antioxidants), 신경 보호제(neuroprotectant drugs), 호르몬 및 기타 각성제, 집중 및 기억 향상제를 포함한 다양한 범주에 속한다.
이들 또는 다른 방향성 중 임의의 것과 조합하여 본원에 기재된 방법 또는 용도에서 MT 화합물의 용도는 본 발명의 측면을 형성한다.
다른 실시예에서, 치료는 "단일요법(monotherapy)"이며, 다시 말해서 MT-함유 화합물은 향정신성 제제이든 아니든 다른 활성제와 조합하여 (상기 논의된 의미 내에서) 사용되지 않는다.
위에서 언급했듯이, MT-화합물의 투여는 이전에 AChEI 또는 메만틴을 받은 적이 없는(현재 받고 있지 않은) 대상체에서 시작될 수 있다는 것이 구체적으로 예상된다.
그러나 이러한 AChEI 또는 메만틴 치료는 MT 화합물로 치료를 시작한 후, 예를 들어 MT 화합물로 치료한 지 적어도 또는 약 3개월 후에 선택적으로 시작되거나 다시 시작될 수 있다.
경구 투여 형태
본 발명의 MT 화합물, 또는 이를 포함하는 조성물은 대상체에게 경구 투여된다.
일부 실시예에서, MT 화합물은 본원에 기재된 LMTX 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체(carrier), 희석제(diluent) 또는 부형제(excipient)를 포함하는 향정신성 조성물로서 투여된다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)"은, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 해당 대상의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 성분, 재료, 조성물, 투여 형태 등에 관한 것이다. 각각의 담체, 희석제, 부형제 등은 제형의 다른 성분과 양립할 수 있다는 의미에서 "허용(acceptable)"되어야 한다.
LMTX 염을 포함하는 조성물은 WO2007/110627, WO2009/044127, WO2012/107706, WO2018019823 및 WO2018041739와 같은 여러 간행물에 기술되어 있다.
일부 실시예에서, 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 LMTX 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 당업자에게 잘 알려진 하나 이상의 다른 약학적으로 허용되는 성분, 예를 들어, 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 보조제(adjuvants), 충전제(fillers), 완충제, 보존제(preservatives), 항산화제, 윤활제(lubricants), 안정화제, 가용화제(solubilisers), 계면활성제(surfactants)(예: 습윤제(wetting agents)), 마스킹 제(masking agents), 착색제(colouring agents), 향미제(flavouring agents) 및 감미료(sweetening agents)를 포함하는 향정신성 조성물이다.
일부 실시예에서, 조성물은 다른 활성 항정신성 제제를 추가로 포함한다.
적합한 담체, 희석제, 부형제 등은 표준 약학 문서에서 찾을 수 있다. 참조, 예를 들어, Handbook of Pharmaceutical Additives, 2nd Edition (eds. M. Ash and I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th edition, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 및 Handdbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994.
일부 실시예에서, 조성물은 타블렛(tablet)인 투여 단위이다.
일부 실시예에서, 조성물은 캡슐(capsule)인 투여 단위이다.
일부 실시예에서, 상기 캡슐은 젤라틴(gelatine) 캡슐이다.
일부 실시예에서, 상기 캡슐은 HPMC( 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose)) 캡슐이다.
일부 실시예에서, 단위 내 MT의 양은 2 내지 60mg이다.
일부 실시예에서, 단위 내 MT의 양은 10 내지 40 또는 10 내지 60mg이다.
일부 실시예에서, 단위 내 MT의 양은 20 내지 40 또는 20 내지 60mg이다.
예시적인 투여량 단위는 2 내지 10mg의 MT를 포함할 수 있다.
추가 예시적인 투여량 단위는 2 내지 9mg의 MT를 함유할 수 있다.
추가 예시적인 투여량 단위는 3 내지 8mg의 MT를 함유할 수 있다.
추가로 바람직한 투여량 단위는 3.5 내지 7mg의 MT를 함유할 수 있다.
추가로 바람직한 투여량 단위는 4 내지 6mg의 MT를 함유할 수 있다.
일부 실시예에서, 양은 MT의 약 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20mg이다.
본 명세서에 기재되거나 설명된 중량 계수를 사용하여, 당업자는 경구 제형에 사용하기 위한 적절한 양의 MT 함유 화합물을 선택할 수 있다.
위에서 설명했듯이, LMTM에 대한 MT 중량 계수는 1.67이다.
활성 성분의 단일 또는 단순 분획량을 사용하는 것이 편리하기 때문에, 비제한적인 예시적인 LMTM 투여 단위는 약 3, 3.5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 34, 50, 63mg 등을 포함할 수 있다.
본 명세서에 기술된 향정신성 조성물(예를 들어, 화합물과 선택적으로 다른 성분을 포함하는 저용량 MT)은 향정신제 사용에 대한 설명서와 함께 표지된 패킷(packet)으로 제공될 수 있다.
한 실시예에서, 팩은 제약 분야에 잘 알려진 것과 같은 병(bottle)이다. 일반적인 병은 약전 등급(pharmacopoeial grade)의 HDPE(고밀도 폴리에틸렌(High-Density Polyethylene))로 만들 수 있으며 어린이를 보호할 수 있는 HDPE 푸시-록 마개(push-lock closure)가 있으며 향 주머니(sachets)나 용기(canisters)에 들어 있는 실리카겔 건조제(silica gel desiccant)가 들어 있다. 병 자체는 라벨을 포함할 수 있으며, 당사 설명서 및 선택적으로 라벨의 추가 사본과 함께 판지 컨테이너(cardboard container)에 포장될 수 있다.
한 실시예에서, 팩 또는 패킷은 실질적으로 수분-불투과성(moisture-impervious)인 블리스터 팩(blister pack)(바람직하게는 알루미늄 캐비티( aluminium cavity) 및 알루미늄 호일(aluminium foil)을 갖는 것)이다. 이 경우 포장은 당사에 대한 설명서와 컨테이너의 라벨이 있는 판지 컨테이너에 포장될 수 있다.
상기 라벨 또는 설명서는 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물의 최대 허용 일일 투여량에 관한 정보를 제공할 수 있다 - 예를 들어, 하루에 한 번, b.i.d. 또는 t.i.d.를 기준.
상기 라벨 또는 설명서는 제안된 치료 기간에 관한 정보를 제공할 수 있다.
염 및 용매화물
본 명세서에 기재된 LMTX 함유 화합물 자체가 염이지만, 이들은 또한 혼합 염(즉, 다른 염과 조합된 본 발명의 화합물)의 형태로 제공될 수 있다. 이러한 혼합 염은 용어 "및 이의 약학적으로 허용되는 염(and pharmaceutically acceptable salts thereof)"에 포함되는 것으로 의도된다. 달리 명시되지 않는 한, 특정 화합물에 대한 언급에는 이의 염도 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 용매화물 또는 수화물의 형태로 제공될 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 용질(예를 들어, 화합물, 화합물의 염) 및 용매의 복합체를 지칭하는 통상적인 의미로 본원에서 사용된다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 편의상 수화물(hydrate), 예를 들어 일-수화물(mono-hydrate), 이-수화물(di-hydrate), 삼-수화물(tri hydrate), 오-수화물(penta-hydrate) 등으로 지칭될 수 있다.
당연히, 화합물의 염의 용매화물 또는 수화물도 본 발명에 포함된다.
여기에서 사용된 용어 "개선(improvement)"은 이전 측정 또는 참조 데이터와 비교할 때 관련된 정신 기능의 기억, 선택적 주의 및/또는 수행의 증가를 의미한다. 기억력 및/또는 기억력 관련 정신 기능에서의 이러한 수행은 당업계에 잘 알려진 여러 기억력 및 인지 테스트를 사용하여 측정될 수 있다.
본 발명과 본 발명이 속하는 기술의 상태를 보다 완전하게 설명하고 공개하기 위해 다수의 특허 및 간행물이 여기에 인용되었다. 이들 참조 각각은 마치 각각의 개별 참조가 구체적이고 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 표시된 것과 동일한 정도로 그 전체가 참조에 의해 본 개시내용에 포함된다.
문맥에서 달리 요구하지 않는 한, 뒤따르는 청구범위를 포함하여 본 명세서 전반에 걸쳐, "포함하다(comprise)"라는 단어 및 "포함하다(comprises)" 및 "포함한(comprising)"과 같은 변형은 언급된 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 포함하는 것으로 이해되지만 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 배제하는 것은 아니다.
명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "약학적 담체(pharmaceutical carrier)"에 대한 언급은 둘 이상의 이러한 담체의 혼합물 등을 포함한다.
범위는 종종 "약(about)" 하나의 특정 값 및/또는 "약(about)" 다른 특정 값으로 표현된다. 이러한 범위가 표현될 때, 다른 실시예는 하나의 특정 값 및/또는 다른 특정 값을 포함한다. 유사하게, 값이 근사치로서 표현될 때, 선행사 "약(about)"의 사용에 의해, 특정 값이 다른 실시예를 형성함을 이해할 것이다.
여기에 있는 모든 부제목은 편의를 위해 포함된 것이며 어떤 식으로든 개시 내용을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명은 이제 다음의 비제한적인 도면 및 실시예를 참조하여 추가로 설명될 것이다. 본 발명의 다른 실시예는 이들에 비추어 본 기술분야의 숙련자에게 떠오를 것이다.
본 발명을 수행하기 위해 당업자에 의해 사용될 수 있는 한, 본원에 인용된 모든 참고 문헌의 개시는 상호 참조에 의해 본원에 구체적으로 포함된다.
도 1. 해마(hippocampus), 시각 피질(visual cortex), 대각섬유줄(diagonal band) 및 사이막(septum)의 평균으로 면역조직화학적으로 측정된 아세틸콜린의 해마 수준(A) 또는 시냅토피신 수준에 대한 LMTM 단독 또는 리바스티그민의 만성 전처리 후의 치료 효과(B). (**, p < 0.01; ***, p < 0.001).
실시예
실시예
1 - MT 함유 화합물 제공
본원에 기재된 MT-함유 화합물의 화학적 합성 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어:
화합물 1 내지 7의 합성은 WO2012/107706에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 수행할 수 있다.
화합물 8의 합성은 WO2007/110627에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 수행할 수 있다.
실시예
2 - 간섭 연구에 사용된
타우
형질전환 마우스 모델의 특징
일부 현재 연구에서 사용된 L1 마우스 모델에서, NMRI 마우스 균주(WO2002/059150)에서 Thy 1 프로모터의 제어 하에 2N4R 타우 이소폼(tau isoform)의 잔기 296-390을 포함하는 3-반복 타우 단편(three-repeat tau fragment)의 과발현이 있다. 이 단편은 PHF(Wischik et al., 1988a;Wischik et al., 1988b)의 단백질 분해적으로 안정적인 코어 내에서 처음 확인된 타우 세그먼트(segment of tau)에 해당하고 최근 알츠하이머병의 PHF와 픽병(Pick’s disease)의 타우 필라멘트(tau filaments)의 저온 전자현미경으로 확인되었다(Fitzpatrick et al., 2017; Falcon et al., 2018).
L1 마우스 모델의 추가 특징은 기저 전뇌 영역에서 콜린 아세틸트랜스퍼라제에 대한 신경 면역 반응성의 현저한 손실을 포함하고, 신피질(neocortex) 및 해마에서 아세틸콜린에스테라아제의 상응하는 감소는 아세틸콜린의 감소를 나타낸다. 또한 야생형 마우스와 비교하여 L1 마우스의 뇌 시냅토솜 제제(synaptosomal preparations)에 대한 글루타메이트(glutamate) 방출이 대략 50% 감소했다. 이러한 점에서, 따라서, L1 마우스는 또한 알츠하이머병의 특징인 콜린성(Mesulam, 2013; Pepeu and Grazia Giovannini, 2017) 및 글루타메이트성(Revett et al., 2013) 기능의 신경화학적 손상을 모델링한다.
이러한 신경전달물질 기능 장애의 기저에는, L1 마우스 모델은 시냅스 단백질의 통합 장애를 보여준다. 기저 전뇌(수직 대각섬유줄)의 다중 시냅스 단백질에 대한 정량적 면역조직화학은 일반적으로 SNARE 복합체(예를 들어 SNAP-25, 신택신(syntaxin), VAMP2; Li and Kavalali, 2017에서 검토), 및 야생형 마우스에서 소포성 당단백질 시냅토피신 및 α-시누클레인(α-synuclein)을 구성하는 단백질 수준에서 높은 수준의 상관관계가 있음을 보여준다. 이러한 상관 관계는 L1 마우스에서 크게 손실된다(표 1). 남아 있는 유일한 상관관계는 시냅토피신(synaptophysin), 신택신(syntaxin) 및 VAMP2 사이이다. 따라서 시냅스 소포 단백질 수준은 더 이상 SNARE 복합체 또는 α-시누클레인의 단백질에 정량적으로 연결되지 않는다. 이것은 L1 마우스의 타우 올리고머(oligomer) 병리가 시냅스에서 소포 및 막 도킹 단백질(membrane-docking proteins) 사이의 기능적 통합을 방해한다는 것을 시사한다.
(A) 야생형 마우스 또는 (B) 타우 형질전환 L1 마우스에서 면역화학적으로 측정된 기저 전뇌(수직 대각섬유줄)에서 다양한 시냅스 전 단백질 수준 간의 상관관계. 선형 회귀 분석(linear regression analysis)에 의한 상관관계의 의미는 * p < 0.05; ** p < 0.01; - p=0.05에서 의미없음으로 표시된다.
실시예
3 - 실험적 패러다임(paradigms), 결과 및 논의
실험적 패러다임
증상치료 및 LMTM 사이의 부정적인 상호 작용을 연구하는 데 사용된 치료 일정은 대상체가 LMTM을 받기 전에 먼저 만성적으로 콜린에스테라제 억제제 또는 메만틴으로 치료받는 임상 상황을 모델링하도록 설계되었다. 다음은 AChEI인 리바스티그민에 대해 얻은 주요 결과 중 일부를 요약한 것이다.
야생형 및 L1 마우스(각 그룹에 대해 n= 7-16)는 5주 동안 위관영양(gavage)에 의해 리바스티그민(0.1 또는 0.5mg/kg/day) 또는 메만틴(2 또는 20mg/kg/day) 또는 비히클(vehicle)로 사전 처리되었다. 다음 6주 동안 LMTM(5 및 15mg/kg) 또는 비히클을 위관영양 의해 이 일일 치료 요법에 추가했다. 동물은 야외 수중 미로에서 문제 해결 작업을 사용하여 10주와 11주 동안 행동 테스트를 받은 다음 면역 조직 화학 및 기타 조직 분석을 위해 희생되었다.
마우스에서 사람으로 투여량을 변환하려면 여러 요인을 고려해야 한다. 마우스에서 5mg/kg/day는 플라스마(plasma)에서, 부모 MT의 Cmax 수준 측면에서 인간에서 대략 8mg/day에 해당하지만, 이 용량은 병리학 및 행동에 대한 영향에 대한 임계값이다. L1 마우스 모델에서 LMTM이 완전히 효과적이려면 일반적으로 15mg/kg/day의 더 높은 용량이 필요하다(Melis et al., 2015a). 이것은 인간(노인 인간의 경우 37시간)에 비해 마우스(4시간)에서 MT의 훨씬 더 짧은 반감기와 관련될 수 있다. 면역조직화학을 위해 절단된 조직을 항체로 표지하고 Image J를 사용하여 처리하여 단백질 발현을 밀도계로 결정했다. 데이터는 단위가 없는 Z-점수 변환으로 표시된다.
해마의 아세틸콜린(ACh) 수치 측정을 위해, 동물(야생형 또는 L1)은 리바스티그민(0.5mg/kg/day)의 유무에 관계없이 2주 동안 사전 처리 후 LMTM(2주 동안 5mg/kg/day)으로 처리되었다. 리바스티그민은 Alzet 미니펌프로 피하 투여한 반면 LMTM은 경구 위관영양으로 투여했다. ACh의 수준은 이식된 미세투석 프로브(implanted microdialysis probe) 및 세포외액의 HPLC 분석을 사용하여 해마에서 측정되었다.
데이터는 그룹 평균 및 평균의 표준 오차로 표시되며 매개변수 통계를 사용하여 분석되었으며 알파는 0.05로 설정되었다.
동물실험은 유럽 공동체 위원회 지침(European Communities Council Directive)(63/2010/EU)에 따라 현지 윤리적 승인, 영국 과학 절차법(UK Scientific Procedures Act)(1986)에 따른 프로젝트 라이센스, 및 독일 동물 보호법(Tierschutzgesetz) 및 폴란드 동물 보호법에 따라 수행되었다.
결과
야생형 마우스에서
LMTM
및 리바스티그민 처리 효과
LMTM 단독 또는 만성 리바스티그민 배경에 대한 치료의 효과는 표 2에 요약되어 있다.
야생형 마우스에서, LMTM 처리 후 해마에서 기저 ACh 수준이 2배 유의하게 증가했으며, 이전에 리바스티그민 처리 후 LMTM을 마우스에 투여했을 때 30% 감소했다(도 1A).
또한 LMTM 단독 치료 후 해마, 시각 피질, 대각섬유줄 및 사이막에서 측정된 평균 시냅토피신 수준이 3배 증가했으며, 리바스티그민을 사용한 이전 치료의 배경에 대해 LMTM이 제공된 경우 동일한 크기가 통계적으로 유의하게 감소했다(도 1B).
| 야생형 마우스에서의 효과 | LMTM 단독 | 리바스티그민 + LMTM |
|
ACh 방출 |
↑ x 200% |
↓ x 30% |
|
SNARE 복합체 |
- |
- |
| 시냅토피신 | ↑ x 300% | ↓ x 300% |
| α- 시누클레인 | - | - |
|
미토콘드리아 복합체 IV |
- |
- |
|
행동( Behaviour ) |
- |
- |
타우
형질전환 L1 마우스에서
LMTM
및 리바스티그민 처리의 효과
LMTM 단독의 활성화 효과 및 리바스티그민과의 조합의 억제 효과는 야생형 마우스보다 타우 형질전환 L1 마우스에서 더 크고 더 일반화되어 있다(결과는 표시되지 않음).
실시예
3의 논의
여기에 제시된 결과는 인간의 증상치료에 대한 추가 기능으로 제공될 때 LMTM의 효능 감소가 야생형 마우스와 타우 형질전환 마우스 모델 모두에서 재현될 수 있음을 보여준다.
우리가 지금 보고하는 결과는 야생형 및 타우 형질전환 마우스에서 LMTM 처리에 의해 생성되는 두 가지 효과 클래스가 있음을 보여준다: 콜린에스테라제 억제제에 대한 사전 노출에 의해 동적 조절의 대상이 되는 것들과 그렇지 않은 것들. 타우 형질전환 마우스에서, 조절될 수 있는 치료 효과에는 해마의 ACh 방출 증가, 시냅스 단백질의 변화, 미토콘드리아 복합체 IV 활성의 증가 및 행동 장애의 역전이 포함된다. 약리학적 조절의 대상이 되지 않는 유일한 치료 효과는 예를 들어 기저 전뇌에서 콜린 아세틸트랜스퍼라제 발현의 회복에 의해 측정된 바와 같이 타우 응집 병리에 대한 1차 효과 및 신경 기능에 대한 즉각적인 효과이다.
약리학적 조절의 대상이 되는 효과는 그 자체로 두 가지 유형이 있다: 타우 응집 병리학에 대한 효과에 의해 증가된 것들 및 야생형 마우스에서도 관찰되는 것들. 우리가 측정한 결과 중 야생형 마우스에서 단독으로 제공된 LMTM의 긍정적인 치료 효과에는 해마의 ACh 수준 증가와 여러 뇌 영역의 시냅토피신 수준 증가가 포함되었다. 따라서, LMTM 치료는 타우 응집 병리가 결여된 야생형 마우스에서 치료적으로 적절한 용량으로 신경 기능을 활성화할 수 있다.
실험 모델에서, 콜린성 기능은 주로 선택적 주의력과 관련이 있으며(Botly and De Rosa, 2007;2008; Sarter et al., 2016), 알츠하이머병에서 콜린에스테라제 억제제로 인한 인지 기능의 개선은 시냅스 틈의 아세틸콜린 수준 상승의 결과로 생각된다. 그러나 이러한 약물은 아세틸콜린에스테라제 억제제의 억제를 완화하는 효율적인 항상성 적응(예: 시냅스 전의 시냅스 소포 수준 감소)으로 인해 야생형 마우스에서 아세틸콜린 수준을 증가시키지 않는 것으로 믿어진다.
대조적으로, LMTM은 인지 기능에 중요한 것으로 알려진 해마의 아세틸콜린 수치를 상당히 증가시킨다.
마찬가지로, 시냅토피신의 증가는 활동 전위를 통한 활성화 후 시냅스 전에서 신경 전달 물질을 방출하는 데 필요한 시냅스 소포의 수 또는 크기 증가를 나타낸다. 따라서 시냅토피신 수치의 증가는 인지 및 기타 정신 기능을 지원하는 데 필요한 신경 전달 물질의 수 증가와 관련이 있는 것으로 보인다.
MT 모이어티(moiety)가 약한 콜린에스테라제 억제제인 것으로 보고되었지만(Pfaffendorf et al., 1997; Deiana et al., 2009), 이것이 ACh 수준의 증가에 책임이 있는 기전은 아닐 것이다.
특히, 스코폴라민(scopolamine)을 사용하여 ACh 수준을 증가시키는 추가 실험(M2/M4 음성 피드백 수용체 차단)은 LMTM에 의해 생성된 증가가 리바스티그민 단독으로 관찰된 것보다 적었으며 조합이 야생형 마우스에서 다시 억제됨을 보여주었다. 이 실험에 사용된 콜린에스테라제 억제 조건(초소량의 콜린에스테라제 억제제, 100나노몰(nanomolar) 리바스티그민을 관류액(perfusion fluid)에 첨가)에서 해마의 ACh 수치가 상승하고, 충분히 강하게 상승하면 M2/M4 하위 유형의 시냅스 전 무스카리닉 수용체(muscarinic receptors)(소위 음성 피드백 수용체)를 활성화하여 추가 ACh 방출을 제한한다.
이러한 상황에서, 관류액에 스코폴라민(1μM)을 추가하면 이러한 시냅스전 수용체가 차단되고 결과적으로 ACh 수준이 3-5배 증가한다. 이 실험에서 LMTM이 리바스티그민과 함께 첨가되지 않는다는 사실은 LMTM이 리바스티그민과 다른 작용 기전을 갖는다는 결론을 뒷받침한다. 즉, LMTM은 고농도에서 콜린에스테라아제의 약한 억제제로 기술되었지만, 소량의 리바스티그민에는 상가 효과가 없기 때문에 현재의 효과는 콜린에스테라아제 억제와 관련이 없는 것으로 보인다.
ACh 및 시냅토피신 수준의 증가는 이론적으로 MT 부분이 미토콘드리아 복합체 IV 활성을 향상시키는 것으로 알려져 있기 때문에 시냅스 전 미토콘드리아 활성의 증가로 설명될 수 있고(Atamna et al., 2012), 미토콘드리아는 시냅스 전 기능의 항상성 조절에 중요한 역할을 한다(Devine and Kittler, 2018). 특히, MT 모이어티는 복합체 I과 복합체 IV 사이에서 전자 셔틀(shuttle)로 작용하여 산화적 인산화를 향상시키는 것으로 생각된다(Atamna et al., 2012). MT 모이어티는 복합체 I(-0.4mV)과 복합체 IV(+0.4mV)의 산화 환원 전위 중간인 약 0mV의 산화 환원 전위를 가지고 있다.
그러나, 야생형 마우스에서 복합체 IV 활성의 직접적인 측정은 LMTM 처리 후 어떠한 증가도 나타내지 않았다. LMTM의 활성화 효과는 야생형 마우스의 공간 인식 기억력 향상과 관련이 없었다. 리바스타그민의 만성 전처리는 해마에서 콜린성 활성화를 억제하고 더 일반적으로 야생형 마우스의 뇌에서 시냅토피신 수준을 감소시켰다. 이 효과는 야생형 마우스에는 병리가 없기 때문에 타우 응집 병리에 대한 LMTM의 효과에 분명히 의존하지 않는다. 오히려 그들은 뉴런 기능에 각각 활성화 효과가 있는 두 가지 약물을 결합하는 효과를 상쇄하는 일반화된 항상성 하향조절을 지적한다. 추측컨대, 일반적으로 시냅스 틈에서 과도한 수준의 ACh로부터 보호하는 주요 메커니즘은 AChE 활동의 증가일 것이다. 리바스티그민은 이 제어 시스템의 만성 손상을 일으키기 때문에 그렇지 않으면 LMTM에 의해 활성화될 경로가 콜린성 및 기타 신경 시스템의 항상성을 보존하기 위해 억제된다. 따라서, 뇌가 이미 콜린에스테라제 억제제에 의해 만성 자극을 받고 있는 경우 LMTM 유도 효과는 동적 하향 조절의 대상이 된다.
추가 고려 사항은 우리가 시연한 항상성 하향 조절이 LMTM 치료가 일차적이고 증상치료가 나중에 추가되는 경우 동일한 방식으로 작동할 것인지 여부이다. 우리가 지금까지 수행한 실험은 원래 이미 증상치료를 받고 있는 환자에게 LMTM이 추가된 임상 상황을 모방하기 위해 설계되었다. 항상성 하향 조절이 먼저 오는 치료에 의해 결정된다면 추가 증상치료에 대한 반응이 어느 정도 감소될 수 있지만 LMTM의 치료 효과가 지배적이라는 것이 논리적이다. 참고문헌
Al-Hilaly, Y.K., Pollack, S.J., Rickard, J.E., Simpson, M., Raulin, A.-C., Baddeley, T., et al. (2018). Cysteine-independent inhibition of Alzheimer's disease-like paired helical filament assembly by leuco-methylthioninium (LMT). J. Mol . Biol . 430, 4119-4131. doi: 10.1016/j.jmb.2018.08.010.
Atamna, H., Mackey, J., and Dhahbi, J.M. (2012). Mitochondrial pharmacology: electron transport chain bypass as strategies to treat mitochondrial dysfunction. Biofactors 38, 158-166. doi: 10.1002/biof.197.
Baddeley, T.C., Mccaffrey, J., Storey, J.M.D., Cheung, J.K.S., Melis, V., Horsley, D., et al. (2015). Complex disposition of methylthioninium redox forms determines efficacy in tau aggregation inhibitor therapy for Alzheimer's disease. J. Pharmacol . Exptl . Therapeutics 352, 110-118. doi: 10.1124/jpet.114.219352.
Botly, L.C., and De Rosa, E. (2007). Cholinergic influences on feature binding. Behav. Neurosci. 121, 264-276. doi: 10.1037/0735-7044.121.2.264.
Botly, L.C., and De Rosa, E. (2008). A cross-species investigation of acetylcholine, attention, and feature binding. Psychol. Sci . 19, 1185-1193. doi: 10.1111/j.1467-9280.2008.02221.x.
Callaway, N.L., Riha, P.D., Bruchey, A.K., Munshi, Z., and Gonzalez-Lima, F. (2004). Methylene blue improves brain oxidative metabolism and memory retention in rats. Pharmacol. Biochem. Behav. 77, 175-181.
Callaway, N.L., Riha, P.D., Wrubel, K.M., Mccollum, D., and Gonzalez-Lima, F. (2002). Methylene blue restores spatial memory retention impaired by an inhibitor of cytochrome oxidase in rats. Neurosci. Lett. 332, 83-86.
Deiana, S., Harrington, C.R., Wischik, C.M., and Riedel, G. (2009). Methylthioninium chloride reverses cognitive deficits induced by scopolamine: comparison with rivastigmine. Psychopharmacology 202, 53-65. doi: 10.1007/s00213-008-1394-2.
Devine, M.J., and Kittler, J.T. (2018). Mitochondria at the neuronal presynapse in health and disease. Nat. Rev. Neurosci . 19, 63-80. doi: 10.1038/nrn.2017.170.
Fitzpatrick, A.W.P., Falcon, B., He, S., Murzin, A.G., Murshudov, G., Garringer, H.J., et al. (2017). Cryo-EM structures of tau filaments from Alzheimer's disease. Nature 547, 185-190. doi: 10.1038/nature23002.
Gauthier, S., Feldman, H.H., Schneider, L.S., Wilcock, G.K., Frisoni, G.B., Hardlund, J.H., et al. (2016). Efficacy and safety of tau-aggregation inhibitor therapy in patients with mild or moderate Alzheimer's disease: a randomised, controlled, double-blind, parallel-arm, phase 3 trial. Lancet 388, 2873-2884. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31275-2.
Gonzalez-Lima, F., and Bruchey, A.K. (2004). Extinction memory by the metabolic enhancer improvement methylene blue. Learning & Memory 11, 633-640.
Harrington, C.R., Storey, J.M.D., Clunas, S., Harrington, K.A., Horsley, D., Ishaq, A., et al. (2015). Cellular models of aggregation-dependent template-directed proteolysis to characterize tau aggregation inhibitors for treatment of Alzheimer's disease. J. Biol . Chem . 290, 10862-10875. doi: 10.1074/jbc.M114.616029.
Husain, M., and Mehta,M.A. (2011) Cognitive enhancement by drugs in health and disease. Trends Cognitive Sci. 15, 28-36.
Li, Y. and Kavalali, E.T. (2017). Synaptic vesicle-recycling machinery components as potential therapeutic targets. Pharmacol. Rev. 69, 141-160.
Maier, L.J., Ferris, J.A., and Winstock, A.R. (2018). Pharmacological cognitive enhancement among non-ADHD individuals―A cross-sectional study in 15 countries." Int. J. Drug Policy 58, 104-112.
Martinez, J.L., Jr., Jensen, R.A., Vasquez, B.J., Mcguiness, T., and Mcgaugh, J.L. (1978). Methylene blue alters retention of inhibitory avoidance responses. Physiological Psychology 6, 387-390.
Melis, V., Magbagbeolu, M., Rickard, J.E., Horsley, D., Davidson, K., Harrington, K.A., et al. (2015a). Effects of oxidized and reduced forms of methylthioninium in two transgenic mouse tauopathy models. Behav . Pharmacol . 26, 353-368. doi: 10.1097/fbp.0000000000000133.
Melis, V., Zabke, C., Stamer, K., Magbagbeolu, M., Schwab, K., Marschall, P., et al. (2015b). Different pathways of molecular pathophysiology underlie cognitive and motor tauopathy phenotypes in transgenic models for Alzheimer's disease and frontotemporal lobar degeneration. Cell. Mol . Life Sci . 72, 2199-2222. doi: 10.1007/s00018-014-1804-z.
Mesulam, M.M. (2013). Cholinergic circuitry of the human nucleus basalis and its fate in Alzheimer's disease. J. Comp. Neurol . 521, 4124-4144. doi: 10.1002/cne.23415.
Pepeu, G., and Grazia Giovannini, M. (2017). The fate of the brain cholinergic neurons in neurodegenerative diseases. Brain Res. 1670, 173-184. doi: 10.1016/j.brainres.2017.06.023.
Pfaffendorf, M., Bruning, T.A., Batink, H.D., and Van Zwieten, P.A. (1997). The interaction between methylene blue and the cholinergic system. Br. J. Pharmacol. 122, 95-98. doi: 10.1038/sj.bjp.0701355.
Revett, T.J., Baker, G.B., Jhamandas, J., and Kar, S. (2013). Glutamate system, amyloid beta peptides and tau protein: functional interrelationships and relevance to Alzheimer disease pathology. J. Psychiat . Neurosci . 38, 6-23. doi: 10.1503/jpn.110190.
Riha, P.D., Bruchey, A.K., Echevarria, D.J., and Gonzalez-Lima, F. (2005). Memory facilitation by methylene blue: Dose-dependent effect on behavior and brain oxygen consumption. Eur. J. Pharmacol. 511, 151-158.
Sarter, M., Lustig, C., Blakely, R.D., and Koshy Cherian, A. (2016). Cholinergic genetics of visual attention: Human and mouse choline transporter capacity variants influence distractibility. J. Physiol . (Paris) 110, 10-18. doi: 10.1016/j.jphysparis.2016.07.001.
Wilcock, G.K., Gauthier, S., Frisoni, G.B., Jia, J., Hardlund, J.H., Moebius, H.J., et al. (2018). Potential of low dose leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulphonate) (LMTM) monotherapy for treatment of mild Alzheimer's disease: cohort analysis as modified primary outcome in a phase 3 clinical trial. J. Alzheimer's Dis . 61, 635-657. doi: 10.3233/JAD-170560.
Wischik, C.M., Edwards, P.C., Lai, R.Y.K., Roth, M., and Harrington, C.R. (1996). Selective inhibition of Alzheimer disease-like tau aggregation by phenothiazines. Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . 93, 11213-11218. doi: 10.1073/pnas.93.20.11213.
Wischik, C.M., Novak, M., Edwards, P.C., Klug, A., Tichelaar, W., and Crowther, R.A. (1988a). Structural characterization of the core of the paired helical filament of Alzheimer disease. Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . 85, 4884-4888. doi: 10.1073/pnas.85.13.4884.
Wischik, C.M., Novak, M., Thøgersen, H.C., Edwards, P.C., Runswick, M.J., Jakes, R., et al. (1988b). Isolation of a fragment of tau derived from the core of the paired helical filament of Alzheimer disease. Proc . Natl . Acad . Sci. U.S.A . 85, 4506-4510. doi: 10.1073/pnas.85.12.4506.
Wischik, C.M., Schelter, B.O., Wischik, D.J., Storey, J.M.D., and Harrington, C.R. (2018). Modeling prion-like processing of tau protein in Alzheimer's disease for pharmaceutical development. J. Alzheimer's Dis . 62, 1287-1303. doi: 10.3233/JAD-170727.
Wrubel, K.M., Barrett, D., Shumake, J., Johnson, S.E., and Gonzalez-Lima, F. (2007). Methylene blue facilitates the extinction of fear in an animal model of susceptibility to learned helplessness. Neurobiol. Learning Memory 87, 209-217.
Zoellner, L.A., Telch, M., Foa, E.B., Farach, F.J., Mclean, C.P., Gallop, R., et al. (2017). Enhancing extinction learning in posttraumatic stress disorder wWith brief daily imaginal exposure and methylene blue: a randomized controlled trial. J. Clin. Psychiat. 78, e782-e789. doi: 10.4088/JCP.16m10936.
Claims (35)
- 건강한 대상체의 인지 기능(cognitive function)을 자극하기 위한 메틸티오니늄(methylthioninium:MT) 함유 화합물의 비-치료적 용도로, 상기 용도는 2~100mg/day의 MT를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 선택적으로 2회 이상의 용량으로 분할되며, 상기 MT 화합물은 다음 화학식의 LMTX 화합물인 것을 특징으로 하는 비-치료적 용도:
여기서 각각의 HnA 및 HnB(존재하는 경우)는 동일 또는 상이할 수 있는 양성자성 산(protic acids)이고,
및 p=1 또는 2; q=0 또는 1; n=1 또는 2; (p+q)×n=2 또는 이의 수화물(hydrate) 또는 용매화물(solvate)임.
- 제1항에 있어서, 상기 LMTX 화합물은 대상체에서 기초 콜린 수준(basal choline levels) 및 시냅토피신(synaptophysin)을 자극하는 것을 특징으로 하는 비-치료적 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 인지 기능의 자극은 대상체의 각성(alertness), 주의(attention), 추론(reasoning), 집중(concentration), 학습(learning), 또는 언어 처리(language processing)를 자극하기 위한 것을 특징으로 하는 비-치료적 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 30의 MMSE를 갖는 것을 특징으로 하는 비-치료적 용도.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 아세틸콜린에스테라제 억제제(acetylcholinesterase inhibitor) 또는 N-메틸-D-아스파테이트 수용체 길항제(N-methyl-D-aspartate receptor antagonist)로 치료를 받은 적이 없거나, LMTX 화합물의 투여 전 이러한 치료를 중단한 것을 특징으로 하는 비-치료적 용도.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT의 총 일일 용량은 10~60mg인 것을 특징으로 하는 비-치료적 용도.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT의 총 일일 용량은 20~60mg인 것을 특징으로 하는 비-치료적 용도.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT의 총 일일 용량은 10~40mg인 것을 특징으로 하는 비-치료적 용도.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT의 총 일일 용량은 20~40mg인 것을 특징으로 하는 비-치료적 용도.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT의 총 일일 용량은 약 2, 2.5, 3, 3.5, 또는 4mg 중 임의의 것 내지 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 50 또는 60mg 중 임의의 것을 특징으로 하는 비-치료적 용도.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 총 일일 용량은 분할 용량으로 하루 2회 또는 하루 3회 투여되는 것을 특징으로 하는 비-치료적 용도.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 다음 화학식을 갖고, 여기서 HA 및 HB는 상이한 일-양성자성 산(mono-protic acids)인 것을 특징으로 하는 비-치료적 용도:
.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 다음 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 비-치료적 용도:
여기서 각각의 HnX는 양성자성 산임.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 다음 화학식을 갖고 H2A는 이-양성자성 산(di-protic acid)인 것을 특징으로 하는 비-치료적 용도:
.
- 제13항에 있어서, 상기 화합물은 다음 화학식을 갖고 비스-일양성자성 산(bis-monoprotic acid)인 것을 특징으로 하는 비-치료적 용도:
.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 양성자성 산은 무기산(inorganic acid)인 것을 특징으로 하는 비-치료적 용도.
- 제16항에 있어서, 상기 각각의 양성자성 산은 할로겐화수소산(hydrohalide acid)인 것을 특징으로 하는 비-치료적 용도.
- 제16항에 있어서, 상기 각각의 양성자성 산은 HCl; HBr; HNO3 ; H2SO4로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 비-치료적 용도.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 양성자성 산은 유기산(organic acid)인 것을 특징으로 하는 비-치료적 용도.
- 제19항에 있어서, 상기 각각의 양성자성 산은 H2CO3; CH3COOH; 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 1,2-에탄디술폰산(1,2-ethanedisulfonic acid), 에탄술폰산(ethanesulfonic acid), 나프탈렌디술폰산(naphthalenedisulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 비-치료적 용도.
- 제20항에 있어서, 상기 화합물은 LMTM인 것을 특징으로 하는 비-치료적 용도:
.
- 제21항에 있어서, 상기 LMTM의 총 일일 용량은 LMTM 총량의 약 3.4-100mg/day, 더욱 바람직하게는 34-100mg/day인 것을 특징으로 하는 비-치료적 용도.
- 제22항에 있어서, 상기 LMTM의 용량은 약 34mg/once per day; 15mg b.i.d.; 8.7mg t.i.d인 것을 특징으로 하는 비-치료적 용도.
- 제20항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 비-치료적 용도:
.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT 화합물은 MT 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체(carrier) 또는 희석제(diluent)를 포함하는 향정신성 조성물(nootropic composition)로서, 선택적으로 투여 단위 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 비-치료적 용도.
- 제25항에 있어서, 상기 단위 내의 MT의 양은 약 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 또는 30 내지 약 40, 50 또는 60mg인 것을 특징으로 하는 비-치료적 용도.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MT 화합물은 MT 화합물 및 추가의 향정신성제(nootropic agent)를 포함하는 향정신성 조성물로서, 선택적으로 투여 단위 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 비-치료적 용도.
- 제25항 또는 제26항에 있어서, 타블랫(tablet) 또는 캡슐(capsule)인 것을 특징으로 하는 비-치료적 용도.
- 다음을 포함하는 컨테이너(container):
(i) 제25항 내지 제28항 중 어느 항에 정의된 복수의 투여 단위;
(ii) 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 정의된 비-치료적 용도에 대한 라벨(label) 및/또는 설명서(instructions).
- 제29항에 있어서, 상기 투여 단위는 실질적으로 수분-불투과성(moisture-impervious)인 블리스터 팩(blister pack)에 존재하는 것을 특징으로 하는 컨테이너.
- 제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 라벨 또는 설명서는 조성물이 의도하는 인지 기능의 자극에 관한 정보를 제공하는 것을 특징으로 하는 컨테이너.
- 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라벨 또는 설명서는 투여 단위의 최대 허용 일일 투여량에 관한 정보를 제공하는 것을 특징으로 하는 컨테이너.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 정의된 용도에 따른 향정신적으로(nootropically) 효과적인 양의 메틸티오니늄(MT) 함유 LTMX 화합물을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 인지 기능을 자극하기 위해 건강한 인간 대상체을 치료하는 비-치료적 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 정의된 용도에 따라 인지 기능을 자극하기 위해 건강한 인간 대상체를 치료하는 비-치료적 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 정의된 LTMX 화합물을 함유하는 메틸티오니늄(MT).
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 정의된 용도에 따른 건강한 인간 대상체에서 인지 기능을 자극하기 위한 향정신성 조성물의 제조에 있어서, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 정의된 메틸티오니늄(MT) 함유 LTMX 화합물의 용도.
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-
2019
- 2019-07-01 GB GBGB1909454.9A patent/GB201909454D0/en not_active Ceased
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