CN102861017A - 一种化合物在防治老年痴呆的应用 - Google Patents
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Abstract
一种化合物在防治老年痴呆的应用,涉及一种药物的新用途,更具体地说,是涉及一种化合物在防治老年痴呆的应用。本发明提供了一种化合物在防治老年痴呆的应用。所述化合物为3-羟基-1,2-二甲基-4-(1H)-吡啶酮(英文名3-hydroxy-1,2-dimethylpyridin-4(1H)-one),其可作为药物用于防治老年痴呆。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物的新用途,更具体地说,是涉及一种化合物在防治老年痴呆上的应用。
背景技术
老年性痴呆是主要在老年人中流行的一种慢性神经变性疾病。其中最常见的是阿尔茨海默氏症(Alzheimer′s disease,AD)。1906年由德国精神病学家和神经病理学家Alois Alzheimer首次描述这种不可治疗,退行性的人类终点病症(BerchtoldNC,Cotman CW.Evolution inthe conceptualization of dementia and Alzheimer′s disease:Greco-Romanperiod to the 1960s.Neurobiol.Aging 1998;19(3):173-189.)。多数情况下,AD在65岁以上的老年人中发病,偶见中年发生的早发性AD。2006年,AD累及了全球2660万人患病。预计到2050年全球每85人中将有1名AD患者,全球受累人数超过1亿(10,588万人,见Brookmeyer,R;Johnson,E;Ziegler-Graham,K;Arrighi,HM.2006prevalence estimate:Forecasting the global burden of Alzheimer′s disease.Alzheimer′s and Dementia.2007;3(3):186-91.)。
AD是以脑细胞丢失为特征的一种进展性疾病,导致严重痴呆和死亡。虽然每个人AD的病程均有不同,但AD患者有许多共同的症状。最早观察到的症状往往被误以为是与年龄有关的忧虑和紧张;早期阶段最常见的症状是学习、记忆和认知障碍;随着病情的进展,产生的症状包括思维混乱,易怒和攻击性,情绪波动,语言破裂,长期记忆丧失;晚期逐渐发生身体功能丧失,最终导致死亡。当怀疑患有AD时,通常是根据行为评估,认知测试,如果可能,经脑部扫描确认诊断(Waldemar G,Dubois B,Emre M,et al.Recommendations for thediagnosis and management of Alzheimer′s disease and other disordersassociated with dementia:EFNS guideline.Eur J Neurol.2007;14(1):e1-26.)。AD患者个人的预后难以评估,据统计,AD患者的平均预期寿命约为七年,只有不到百分之三的人活过十四年。
现阶段,AD疾病的致病原因仍然不清。研究表明,与AD进展相关的是大脑中有淀粉样斑块和纤维缠结(Tiraboschi P,Hansen LA,Thal LJ,Corey-Bloom J.The importance of neuritic plaques and tanglesto the development and evolution of AD.Neurology 2004;62(11):1984-1989.)。目前应用的治疗方案仅有微效,尚无可以延迟或阻止疾病恶化的药物。截至2008年,已进行有500多个治疗AD可能药物鉴定的临床试验,但尚无任何测试药物或干预策略是有明确疗效的(http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=alzheimer,″Alzheimer′sDisease Clinical Trials″.US National Institutes of Health.2008.)。目前采用的对症治疗,其疗效仍有疑问。而且,当前开展的任一种临床试验的药物,近期都不会产生突破性的对症治疗。如果没有有效的治疗,患者的医疗费用,将有可能压垮我们现有的医疗预算。因此,目前不懈的研发有效的治疗药物,仍有重要的临床意义。
已知淀粉状蛋白,即Aβ(淀粉样蛋白-β,Aβ)肽堆积,在AD致病过程中发挥了重要的作用。尽管通常研发的实验药物的目标是抑制脑中Aβ产生或清除脑中的Aβ。但研究发现,铜、铁、锌的异常沉积与AD大脑中的Aβ受影响区域有关。
老年性痴呆的临床诊断是发现淀粉样蛋白沉淀在脑中出现并积累。淀粉样蛋白主要发现于神经元的末端区域,形态学上为非均质的沉淀,也称作老年斑。老年斑的形成与疾病的症状和体征的表现有关,包括AD。当老年斑形成以后,在神经元细胞中产生神经纤维缠结,神经纤维缠结的形成与AD以及痴呆的其他症状的恶化相关。
报道指出,高浓度铁经铁蛋白调节淀粉样蛋白前体(APP)转换酶,改变了α分泌酶加工产生的淀粉样蛋白,导致了Aβ的沉淀(Silvestri L,Camaschella C.A potential pathogenetic role of iron inAlzheimer′s disease.J Cell Mol Med.2008;12(5A):1548-1550.)。AD早期神经病理的重要事件是大脑铁离子平衡失调,包括氧化应激,炎症过程,淀粉样沉积,陶蛋白磷酸化和神经元细胞周期调节障碍及凋亡。正在增加的证据表明,许多神经退行性疾病,在脑内发生铁过量堆积,高浓度的活性铁能够增加氧化应激,诱导神经元损伤,增加内源和外源毒物的毒性。实际上,铁堆积和氧化应激是AD的早期事件,这一事件更接近于出现显著性和标志性病变的AD病理过程。有报道认为具有转铁蛋白C1C1基因型的个体有更高的总铁结合能力(TIBC),这说明了TIBC水平增加,与其脑内铁离子浓度增高有关,而脑内高浓度铁离子更易患AD(唐雷,杨泽等.中国神经免疫学和神经病学杂志,2005,12(5):321-322)。
因此,减少或消除老年性痴呆患者体内的淀粉样蛋白沉淀将可能减轻老年性痴呆的症状。现阶段,已进行了多种尝试来制备清除淀粉样蛋白沉淀的药物。例如,W093/10459公开了通过给予锌结合剂治疗老年性痴呆的方法。其中提到的优选化合物是植酸,枸橼酸钠,EDTA,1,2-二乙基-3-羟基.吡啶-4-酮,和1-羟乙基-3-羟基-2-甲基-吡啶-4-酮。DE 3932338公开了螯合剂,如8-羟基-喹啉,在老年性痴呆的治疗中的应用。US 5373021公开了双硫仑及其盐和类似物,所公开的化合物可用于减少尤其是老年性痴呆导致的神经学损伤。然而,上述这些化合物都或多或少的具有一些缺点,例如,这些化合物中多数不能穿透血脑屏障,因此几乎不能到达淀粉样蛋白沉积的区域。虽然双硫仑可穿透血脑屏障,但缺点是它也是醇阻碍物。研究最深入的螯合剂是EDTA。然而,EDTA同样不能穿透血脑屏障,并认为其有相当大的毒性。在AD发病机制中,发生淀粉样病变,氧化还原反应中金属离子起着关键作用。在AD病机驱动下,已经推动着研发有用于AD治疗的具有良好前景的金属鳌合剂。
发明内容
本发明就是针对上述问题,提供了一种化合物在防治老年痴呆上的应用。
为了实现本发明的上述目的,本发明采用如下技术方案,
化合物的结构式如式I所示,
式I
分子式为C7H9NO2,分子量为139.15,中文化学名称为3-羟基-1,2-二甲基-4-(1H)-吡啶酮(英文化学名3-hydroxy-1,2-dimethylpyridin-4(1H)-one)。
所述的化合物可作为药物用于防治老年痴呆。
所述化合物透过血脑屏障与重金属结合成螯合物,抑制脑中淀粉状蛋白产生,阻断淀粉状蛋白聚合和堆积,溶解已形成的淀粉状蛋白斑块并促进淀粉状蛋白降解。
所述的重金属为铁、铜、铝、锌中的一种以上。
用药时,可在所述化合物中添加药物学上可接受的载体。
所述的载体为淀粉、蔗糖、甘露醇、硅衍生物、羧甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、羧甲基淀粉钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、石蜡、季胺化合物、十六烷醇、单硬脂酸甘油酯、高岭土、膨润土、硬脂酸钙、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种以上。
所述药物的使用剂量为2-75mg/kg体重/日。
本发明的有益效果
本发明所用的药物为市售药物,安全有保障,试验中,没有出现刺激性和任何不良反应。
本发明所用的药物具有穿透血脑屏障的能力,可有效地与重金属结合成螯合物以防止淀粉样蛋白聚集,并可再溶解淀粉样蛋白沉淀的效用。试验结果显示:AD大鼠给药治疗组与安慰剂组(只有生理盐水)相比,显著减少大脑后皮质,纹状体和海马中Aβ1-40的水平;在用药8周后,通过16周的水迷宫测试进一步证明了其能显著提高记忆力。具有AD治疗的效能,能够减少Aβ生成和/或促进Aβ清除,提高记忆能力。
该药物与铁高度选择性的结合,有显著性的神经保护作用,同时有防止六羟多巴胺在大鼠脑中引起的坏死,有效的预防和恢复小鼠的酪氨酸羟化酶阳性神经元由蛋白酶体抑制剂乳包素引起的坏死的效能。可以显著性地减少泛素蛋白酶体活性的抑制。
附图说明
图1.药物对DMSO刺激人SH-SY5Y细胞的APP和微管蛋白表达影响的电泳图。
图2.药物对DMSO刺激人SH-SY5Y细胞的APP和微管蛋白表达影响的细胞存活率图。
图3.AD动物模型morris水迷宫实验寻找平台轨迹图;1)对照组;2)小剂量组;3)大剂量组。
图4.AD动物模型用药前后脑组织切片图a)x200,AD动物用药后的脑组织病理切片图;b)x200,AD动物用药前的脑组织病理切片图。
具体实施方式
3-羟基-1,2-二甲基-4-(1H)-吡啶酮(英文化学名3-hydroxy-1,2-dimethylpyridin-4(1H)-one),其结构式为:
这个分子具有三价铁离子亲和力,可作为铁离子螯合剂。它能够渗透通过细胞和血-脑屏障:可以避免与血红蛋白的二价铁结合,也可以避免导致全身金属离子的损耗,包括避免抑制大脑依赖金属离子的关键酶。在临床中,用于治疗铁负荷过高病症的药物。
实施例1药物对Aβ淀粉样前体蛋白(APP)表达的影响
1、实验材料
细胞:人SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞,购自生研(上海)。
药物:3-羟基-1,2-二甲基-4-(1H)-吡啶酮,购自奥贝泰克有限公司。
药物试剂:DMEM培养基(Gibco),二甲基亚砜(DMSO),兔APP多克隆抗体(A8717,Sigma)。
对照蛋白:β-微管蛋白单抗(T4026,Sigma公司),LDH试剂盒(罗氏),M-PERe哺乳动物蛋白提取试剂(Pierce),蛋白酶抑制剂的混合液(罗氏)。二抗及化学发光试剂盒(Pierce公司)
2、试验方法
(1)细胞培养:人SH-SY5Y细胞在DMEM培养液中加有终浓度为10wt%胎牛血清和终浓度为1wt%双抗生素贴壁生长,4-7天传代一次,传代时弃原瓶中培养液,加终浓度为0.25wt%的胰酶消化2分钟后加新培养液。
(2)给药:当细胞长满到40-50%培养瓶体积时,随机分为4组:阴性对照,实验组分别给予添加终浓度为1wt%DMSO+不同浓度该药物(分别为0,1,5,10μM)的处理,在相同的细胞培养条件(95%O2,5%CO2,湿度85%,37℃)下,连续孵育细胞48小时。
(3)进行SDS-PAGE分析,上清总蛋白浓度1ug/ul,上样20ul/孔。电泳后免疫印迹电转至PVDF膜,按试剂盒法与抗体杂交显色,曝光显影。对照蛋白(β-微管蛋白)也进行了同一检测,以确保该药物对APP的靶向特异性影响,结果可见图1。
3、实验结果
(1)由图1可知,虽然,在经该药物处理和未经该药物处理的对照蛋白(β-微管蛋白)各组间无显著的不同,但是,经该药物(5μM,10μM)处理组与前两组(0,1μM)组相比Aβ1-40蛋白表达明显减少。其中经该药物(0,1μM)处理两组相比Aβ1-40蛋白表达之间无差别。
对照蛋白中只添加1wt%DMSO,不加药物。APP为淀粉样前体蛋白。
(2)为确保该药物对APP蛋白表达的潜在影响不是因该药物处理引起的细胞死亡所致,该药物处理细胞后,用MTT法检测了细胞存活率。
MTT比色法,是一种检测细胞存活和生长的方法。其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中,而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒,用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值,可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内,MTT结晶形成的量与细胞数成正比。该方法已广泛用于一些生物活性因子的活性检测、大规模的抗肿瘤药物筛选、细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感性测定等。它的特点是灵敏度高、经济。
用MTT试剂盒测定细胞活力,结果可见图2。由图2可知,在3种不同剂量浓度下,细胞存活率均高于85%.这表明大、小剂量(5,10μM)均能减少神经细胞中的Aβ1-40蛋白。
实施例2
1、实验材料
(1)实验动物:30只6月龄雄性SAMP8小鼠(天津中医药大学),体重32.7±2.2g。SAMP8鼠平均寿命为299天,4~6月龄达成熟期后出现明显衰老,是研究衰老及衰老相关疾病很好的动物模型(MorrisR.Neurosci Meth,1984,11:47-49.)。
(2)主要试剂及仪器:药物:3-羟基-1,2-二甲基-4-(1H)-吡啶酮,购自奥贝泰克有限公司;SLY-WMSMorris水迷宫分析系统。Aβ1-40单抗(DAKO)、第II、第III抗体及DAB(购自博士德公司)。
2、实验方法
(1)给药:每天灌胃一次,每次1ml药物,连续8周;实验动物随机分为3组:对照组用生理盐水灌胃、药物治疗组(大剂量组)给药量75mg/kg/日体重(这是每天的量,使用时,将药物是溶解于生理盐水)、该药物治疗组(小剂量组)给药量25mg/kg体重。数据以均数±标准差(-x±s)表示,采用SPSS 15.0软件进行统计学处理,组间比较用方差分析和秩和检验。
(2)Morris水迷宫试验:各组小鼠治疗8周后,即第57天进行连续5天(d)后续实验。
a.定位航行试验:1-4天,每日分别从I、II、III、IV4个象限的入水点,将小鼠面朝向池壁入水,同时开始计时,小鼠找到平台并爬上平台所需的时间即逃避潜伏期。如小鼠在规定的时间(90s)内找不到平台,则由主试者将其引向平台,休息30s后,重复试验。
b.空间探索试验:第5天,撤去平台、将小鼠于第I象限,面朝池壁入水,同时开始记录90s内小鼠穿越原平台所在位置的次数。
(3)实验结束时,摘取鼠脑,经质量浓度10%的福尔马林固定,石蜡包埋,切片后,采用免疫组化法,检测Aβ1-40(痴呆蛋白)的阳性染色强度。
3、实验结果
小剂量组和大剂量组各有1只小鼠死亡。
Morris水迷宫试验是现广泛用于检测动物空间学习记忆的试验方法。各组结果的比较见表1。
注:与对照组比较*P<0.01;与大剂量组比较#P<0.05
由表1可知,与对照组相比,小剂量组及大剂量组小鼠找到平台的潜伏期明显缩短(均为P<0.01);其中大剂量组小鼠找到平台的潜伏期明显短于对照组及小剂量组(均P<0.05)。表明大剂量组、小剂量组小鼠的定向学习能力均较对照组小鼠明显提高,且大剂量组小鼠的定向学习能力提高尤为明显;
小剂量组和大剂量组小鼠的活动轨迹更倾向于停留在原平台所在的象限,而对照组小鼠的活动轨迹仍多是围绕着水池周围。由图3可知,与对照组(1)比较小剂量组(2)及大剂量组(3)小鼠穿越原平台所在位置的次数明显增加(P<0.05~0.01)。表明小剂量组和大剂量组小鼠的空间记忆能力均得到提高,尤以大剂量组的作用效果更为明显。
脑组织Aβ1-40蛋白含量的病理检查,采用市售Aβ免疫组化试剂盒,按常规方法进行。如图4所示,25mg/kg剂量组鼠脑组织极少有深褐色Aβ1-40阳性细胞表达,对照组则有大量的深褐色Aβ1-40阳性细胞表达,较大剂量组鼠脑组织明显增多。
由上述实验可知,本发明中的药物给予动物模型25mg/kg体重以上,能够减少鼠脑组织中的Aβ1-40痴呆蛋白表达,有助于抗痴呆。Morris水迷宫实验,动物模型给予25mg/kg体重以上药物,脑认知功能得到明显的改善。
SAMP8平均寿命为299天,4-6月龄达成熟期后出现明显衰老,是研究老年痴呆等相关疾病的动物模型。AD是老年痴呆最常见的类型,研究[孙亮等.临床神经病学杂志,2008,21:91.]发现,在发展为AD前即可发现患者简易精神状态检查(MMSE)量表评分明显低于正常对照组,其中空间定向和延迟记忆得分下降更为明显,其晚期除有认知功能障碍外,还伴有精神症状,这与SAMP8表现非常相似。
Morris水迷宫是现应用较广泛的用于检测动物空间学习记忆的试验方法。本研究发现,定位航行试验中,药物治疗组小鼠找到平台的平均潜伏期显著短于对照组(均P<0.05)。表明药物治疗组小鼠的定向学习能力均较对照组小鼠明显提高。在空间探索试验中,药物治疗组小鼠穿越原平台所在位置的次数较对照组明显增多(P<0.05)。表明药物治疗组小鼠的空间记忆能力得到提高。说明该药物治疗/干预能提高SAMP8的空间学习能力,发现其行为学能力显著改善。
总之,药物对APP表达影响的实验表明,5μM以上药物有减少Aβ淀粉样前体蛋白表达的突出效应。结合体内实验,水迷宫定位航行试验结果显示,给予25mg/kg/体重/天以上药物治疗组小鼠,不论其认知功能和空间学习能力均得到显著改善。病理检测结果显示:脑认知功能得到明显改善的原因在于药物治疗减少了脑组织中的Aβ淀粉样蛋白。由此,证明25-75mg/kg/体重/天的该药物治疗具有治疗老年痴呆的疗效。
Claims (7)
1.一种化合物在防治老年痴呆的应用,其特征在于:所述化合物为3-羟基-1,2-二甲基-4-(1H)-吡啶酮(英文名3-hydroxy-1,2-dimethylpyridin-4(1H)-one)。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述的化合物可作为药物用于防治老年痴呆。
3.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述化合物可透过血脑屏障与重金属结合成螯合物,抑制脑中淀粉状蛋白产生,阻断淀粉状蛋白聚合和堆积,溶解已形成的淀粉状蛋白斑块并促进淀粉状蛋白降解。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于:所述的重金属为铁、铜、铝、锌中的一种以上。
5.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:用药时,可在所述化合物中添加药物学上可接受的载体。
6.根据权利要求5所述的应用,其特征在于,所述的载体为淀粉、蔗糖、甘露醇、硅衍生物、羧甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、羧甲基淀粉钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、石蜡、季胺化合物、十六烷醇、单硬脂酸甘油酯、高岭土、膨润土、硬脂酸钙、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种以上。
7.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述化合物的使用剂量为2-75mg/kg体重/日。
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